О смешанных дистрофиях говорят в тех случаях, когда проявления нарушенного метаболизма выявляются как в паренхиме, так и строме, стенке сосудов органов и тканей.
Хромопротеиды – окрашенные белки, или эндогенные пигменты, играют важную роль в организме. С помощью гемоглобина и цитохромов осуществляется дыхание, с помощью хромопротеидов происходит выработка секретов (желчь) и инкретов (серотонин), защита организма от воздействия ультрафиолетового излучения (меланин), пополнение запасов железа (ферритин), баланс витаминов (липохромы) и т.д. Обмен пигментов регулируется вегетативной нервной системой, эндокринными железами, он тесно связано с функцией органов кроветворения и системы моноцитарных фагоцитов.
Классификация:
В результате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина образуются пигменты ферритин, гемосидерин и билирубин. В патологических условиях гемолиз может быть резко усилен. В этих условиях может появляться ряд новых пигментов: гематоидин, гематины, порфирин.
Пигменты:
-гемоглобин – железопротеид, содержит двухвалентное железо
-ферритин – железопротеид, в составе двухвалентное железо. В норме обладает дисульфидным мостиком. При недостатке кислорода происходит восстановление ферритина в активную форму SH-ферритин, который обладает вазопаралитическим и гипотензивными действиями.
-гемосидерин – полимер ферритина.
-билирубин – желчный пигмент. Не содержит железа, представлен красно-желтыми кристаллами.
-гематоидин – не содержащий железа пигмент, кристаллы которого имеют вид ярко-оранжевых ромбических пластинок или иголок. Возникает при распаде эритроцитов и гемоглобина внутриклеточно, но при гибели клеток оказывается свободно лежащим среди некротических масс.
-гематины – окисленная форма гема. Имеют вид темно-коричневых или черных ромбовидных кристаллов или зерен, содержат железо в связанном состоянии.
а) гемомеланин (малярийный пигмент). Возникает из простетичской части гемоглобина под влиянием плазмодиев малярии, паразитирующих в эритроцитах. При разрушении эритроцитов малярийный пигмент попадает в кровь и подвергается фагоцитозу макрофагами селезенки, печени, костного мозга и т.д.
б) солянокислый гематин – гемин – пигмент эрозии и язв желудка. Область дефекта слизистой приобретает буро-черный цвет.
в) формалиновый пигмент – в виде черно-коричневых игл или гранул встречается в тканях при фиксации их в кислом формалине
-Порфирины – предшественники простетической части гемоглобина, имеют гем и тетрапиррольное колько (но без железа).
Железосодержащие пигменты выделяют с помощью окраской гематоксилином-эозином (окрашивание в оранжевый) и с помощью окраски по Перлсу (с образованием берлинской лазури).
Наблюдается избыточное образование гемосидерина, однако, обнаруживаются почти все гемоглобиногенные пигменты.
Общий или распространенный гемосидероз наблюдается при внутрисосудистом разрушении эритроцитов (интраваскулярный гемолиз) и встречается при болезнях системы кроветворения (Анемии, гемобластозы), интоксикациях гемолитическими ядами, некоторых инфекционных заболеваниях и т.д. Обломки эритроцитов, гемоглобин идут на построение гемосидерина. Появляется большое число сидерофагов, которые не успевают поглощать гемосидерин, загружающий межклеточное вещество. В результате коллагеновые и эластические волокна пропитываются железом. Селезенка, печень, костный мозг и лимфатические узлы при этом становятся ржаво-коричневыми.
Местный гемосидероз
При местном гемосидерозе наблюдается экстраваскулярное разрушение эритроцитов. Примером может служить обычный синяк.
Первичный гемохроматоз – самостоятельное заболевание из группы болезней накопления. Передается доминантно-аутосомным путем и связано с наследственным дефектом ферментов тонкой кишки, что ведет к повышенному всасыванию пищевого железа, которое в виде сидерина откладывается в большом количестве в органах. Одновременно в органах растет содержание ферритина, меланина. Основные симптомы: бронзовая окраска кожи, пигментный цирроз печени, пигментная кардиомиопатия с нарастающей недостаточностью.
Вторичный гемохроматоз – заболевание, развивающееся при приобретенной недостаточности ферментных систем, обеспечивающих обмен пищевого железа, что ведет к распространенному гемосидерозу.
-надпеченочная (гемолитическая)
Характеризуется повышенным образование билирубина в связи с увеличенным распадом эритроцитов. Вследствие недостаточности захвата билирубина гепатоцитами его уровень в крови остается повышенным. Наблюдается при инфекциях (сепсис, малярия, возвратный тиф) и интоксикациях (гемолитические яды), при аутоиммунных заболеваниях. Может развиваться и при массивных кровоизлияниях, геморрагических инфарктах.
-печеночная (паренхиматозная)
Возникает при поражении гепатоцитов, в результате чего нарушается захват ими билирубина, конъюгация его с глюкуроновой кислотой и экскреция. Наблюдается при остром и хроническом гепатитах, циррозах печени, медикаментозных повреждениях, беременности.
-подпеченочная (механическая)
Связана с нарушением проходимости желчных протоков, что затрудняет экскрецию и определяет регургитацию желчи. Развивается при обтурации протоков камнями, при опухолях.
При застое желчи в печени возникают очаги некроза с последующим замещением их соединительной тканью и развитием цирроза (вторичный билиарный цирроз).
Характерны порфиринемия и порфиринурия, резкое повышение чувствительности к ультрафиолетовым лучам.
Приобретенная порфирия наблюдается при интоксикациях (свинец, сульфазол, барбитураты), авитаминозах (пеллагра), некоторых заболеваниях печени. Отмечаются нарушения функций нервной системы, повышенная чувствительность к свету, нередко развивается желтуха, пигментация кожи, в моче обнаруживаются порфирины.
Врожденная порфирия – редкое наследственное заболевание. При нарушении синтеза порфирина в эритробластах развивается эритропоэтическая форма (гемолитическая анемия, поражение ЦНС и ЖКТ, коричневые зубы, кости, желто-красная моча), а при нарушении синтеза порфирина в гепатоцитах – печеночная форма порфирии (печень увеличена, серо-коричневого цвета, в ожиревших гепатоцитах – отложения порфиринов и гемосидерина).
-ферритинемия
Повышение содержания ферритина в крови. Вызывает сосудистый коллапс из-за нарушения дисульфидного мостика.
-гемоглобинемия
Повышенное содержание свободного гемоглобина в плазме крови, указывает на гемолиз.
К протеиногенным пигментам относятся:
-меланин
Буро-черный пигмент, с которым у человека связана окраска кожи, волос, глаз. Синтез происходит в меланоцитах, имеющих нейроэктодермальное происхождение.
-пигмент гранул энтерохромаффинных клеток
-адренохром.
Накопление этих пигментов служит проявлением ряда заболеваний.
Нарушение заключается в усиленном образовании меланина.
а) распространённые
-кахектическая меланодермия – возникает при изнуряющих заболеваниях
- авитаминозная меланодермия – пеллагра, скорбут
- токсическая – отравления углеводородами
- эндокринная – при болезни Аддисона. Обусловлен поражением надпочечников (туберкулезной или опухолевой природы). В ответ на уменьшение адреналина в крови усиливается продукция АКТГ, который стимулирует синтез меланина.
- врожденная – пигментная ксеродерма. Связана с повышенной чувствительностью кожи к УФ и выражается в пятнистой пигментации кожи с явлениями гиперкератоза и отека.
б) локальные
-меланоз толстой кишки. Встречается у людей, страдающих хроническим запором, сахарном диабете, гипертиреоидизме.
-невусы. Пигментные пятна. Относительные пороки развития кожи.
а) распространенный гипомеланоз – альбинизм. Связан с наследственной недостаточностью тирозиназы. Проявляется отсутствием меланина в волосяных луковицах, эпидермисе, дерме, сетчатке и радужке.
б) очаговый гипомеланоз – витилиго (лейкодерма). Возникает при нарушении нейроэндокринной регуляции меланогенеза (лепра, гиперпаратиреоидизм), образовании антител к меланину, воспалительных и некротических поражениях кожи.
В эту группу входят:
-липофусцин - гликопротеид, представлен зернами золотистого или коричневого цвета. Липопигмент паренхиматозных и нервных клеток.
-пигмент недостаточности витамина Е
а) вторичный липофусциноз
Развивается в старости, при истощающих заболеваниях, ведущих к кахексии, при повышении функциональной нагрузки (липофусциноз миокарда при пороке сердца, печени – при язвенной болезни желудка), при злоупотреблении анальгетиками, при недостаточности витамина Е.
б) первичный (наследственный) липофусциноз
Избирательное накопление пигмента в клетках определенного органа или системы. Проявляется в виде наследственного гепатоза или доброкачественной гипербилирубинемии (синдром Жильбера) с избирательным липофусцинозом гепатоцитов, а также нейронального липофусциноза (синдром Кафа), когда пигмент накапливается в нервных клетках.
Липопигмент мезенхимальных клеток, главным образом, макрофагов. Образование цероида в условиях патологии чаще всего отмечается при некрозе тканей. Образуется в макрофагах путем гетерофагии при резорбции липидов.
Липиды, в которых присутствуют каротиноиды, являющиеся источником витамина А.
В условиях патологии может наблюдаться избыточное накопление липохромы.
Нуклеопротеиды построены из белка и нуклеиновых кислот – ДНК и РНК. ДНК выделяется с помощью метода Фельгена, РНК – метода Браше. Эндогенная продукция и поступление нуклеопротеидов с пищей уравновешивается их распадом и выведением в виде конечных продуктов обмена – мочевой кислоты и ее солей.
При нарушениях обмена нуклеопротеидов и избыточном образовании мочевой кислоты ее соли могут выпадать в тканях.
1) подагра
Характеризуется периодическим выпадением в суставах мочекислого натрия, что сопровождается болевым приступом. У больных обнаруживается гиперурикемия повышенное содержание солей мочевой кислоты в крови) и моче (гиперурикурия). Соли обычно откладываются в синовии и хрящах мелких суставов рук и ног. Вокруг отложений солей возникает воспалительная реакция, возможен некроз тканей.
Изменения почек заключаются в скоплении мочевой кислоты и солей мочекислого натрия в канальцах и собирательных трубочках с обтурацией их просвета, развитии воспалительных реакций.
2) мочекаменная болезнь
В почках и мочевыводящих путях образуются преимущественно ли исключительно ураты.
3) мочекислый инфаркт
Встречается у новорожденных, проявляется выпадение в канальцах и собирательных трубочках почек аморфных масс мочекислых натрия и аммония. Отложения солей выглядят на разрезе почек в виде желто-красных полос, сходящихся у сосочков мозгового слоя почки.
Кальций связан с процессами проницаемости клеточных мембран, возбудимости нервно-мышечных приборов, свертывания крови, регуляции кислотно-основного состояния, формирования скелета и т.д.
Кальций абсорбируется с пищей в виде фосфатов в верхнем отрезке тонкой кишки, кислая среда которой обеспечивает всасывание. Большое значение для абсорбции имеет витамин D,который катализирует образование растворимых фосфорных солей кальция.
1) рахит
Вымывание кальция, нарушение обмена витамина D.
2) обызвествление (кальциноз, известковая дистрофия)
В его основе лежит выпадение солей кальция из растворенного состояния и отложение их в клетках или межклеточного веществе. Матрицей обызвествления могут быть митохондрии и лизосомы клеток, гликозаминогликаны основного вещества, коллагеновые или эластические волокна.
Различают три формы:
а) метастатическая
Основная причина – гиперкальциемия, связанная с усиленным выходом солей кальция из депо, пониженным их выведением из организма, нарушением эндокринной регуляции (гиперпродукция паратгормона, недостаток кальцитонина). Поэтому возникновение известковых метастазов отмечают при разрушении костей, остеомаляции, поражении толстой кишки и почек, избыточном введении в организм витамин D.
Наиболее часто выпадают в легких, слизистой желудка, почках, миокарде, стенке артерий. Это объясняется тем, что легкие, желудок и почки выделяют кислые продукты и их ткани имеют повышенный рН, а значит, менее способны удерживать соли кальция в растворе. В миокарде и стенке артерий кальций откладывается потому, что их ткани омываются артериальной кровью, значит, бедны углекислотой.
Иногда на поверхности разреза органа видны беловатые плотные частицы.
б) дистрофическая
Отложения солей имею местный характер. Обычно обнаруживаются в омертвевших тканях или тканях, находящихся в состоянии глубокой дистрофии. Гиперкальциемия отсутствует. Происходит ощелачивание среды и усиление активности фосфатаз, высвобождающихся из некротизированных тканей.
в) метаболическая
Гиперкальциемии нет, дистрофии/некроза/склероза тоже нет.
Исход, как правило, неблагоприятен
Ярко проявляется при гепато-церебральной дистрофии или болезни Вильсона-Коновалова. При этом наследственном заболевании медь депонируется в печени, мозг, почках, роговице (патогномично кольцо Кайзера-Флейшера – зеленовато-бурое по периферии роговицы), поджелудочной железе, яичках и т.д. Развиваются цирроз печени, содержание меди в плазме крови понижено, а в моче – повышено.
Гиперкалиемия отмечается при болезни Аддисона, связано с поражением коры надпочечников, гормоны которых контролируют электролитный баланс.
Гипокалиемия ведет к периодическому параличу – наследственному заболеванию, проявляющемуся приступами слабости.
Нарушения обмена гемоглобиногенных пигментов - типичный пример нарушения обмена железа.
Камни – конкременты – плотные образования, свободно лежащие в полостных органах или выводных протоках желез.
Факторы образования:
а) нарушения обмена минералов, жиров, нуклеопротеидов
б) застойные явления
в) нарушения секреции
г) воспалительные процессы
Застой и нарушение секреции ведут к увеличения концентрации веществ и осаждению их из раствора, чему способствует усиление реабcорбции и сгущение секрета. При воспалении создаются белковые вещества, что является матрицей, на которую откладываются соли.
fundamed.ru
Нарушение обмена хромопротеидов касается как экзогенных, так и эндогенных пигментов. Эндогенные пигменты (хромопротеиды) делятся на три вида: гемоглобиногенные, протеиногенные и липидогенные. Нарушения состоят в уменьшении или увеличении количества пигментов, образующихся в норме, или появлении пигментов, образующихся в патологических условиях.
Различают местные и общие нарушения пигментов, первичные, большей частью генетически обусловленные, и вторичные, связанные с различными патологическими процессами.
Гемоглобиногенные пигментации развиваются в связи с появлением в тканях производных гемоглобина. Гемоглобин состоит из белка глобина и простетической части - гема, в основе которого лежит протопорфириновое кольцо, связанное с железом. В результате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина в мононуклеарных фагоцитах образуются пигменты: ферритин, гемосидерин и билирубин.
Ферритин - железопротеид, содержащий до 23 % железа, связанного с белком. В норме ферритин в большом количестве находится в печени, селезенке, костном мозге и лимфатических узлах, где обмен его связан с синтезом гемосидерина, гемоглобина и цитохромов. В патологических условиях количество ферритина в тканях может увеличиваться, например при гемосидерозах.
Гемосидерин образуется при расщеплении гема, является полимером ферритина. Он представляет собой коллоидную гидроокись железа, связанную с белками, мукополисахаридами и липидами клеток. Гемосидерин образуется всегда внутриклеточно в сидеробластах - мезенхимальных клетках, в сидеросомах которых происходит синтез гранул гемосидерина. При появлении гемосидерина в межклеточном веществе он подвергается фагоцитозу сидерофагами. Наличие гемосидерина в тканях определяют с помощью реакции Перлса. По результатам этой реакции можно отличить гемосидерин от гемомеланина, меланина и липофусцина. В патологических условиях наблюдается избыточное образование гемосидерина (гемосидероз). Общий гемосидероз развивается при внутрисосудистом разрушении эритроцитов (интраваскулярный гемолиз), при болезнях органов кроветворения, интоксикациях и некоторых инфекциях (грипп, сибирская язва, чума). Местный гемосидероз возникает при внесосудистом разрушении эритроцитов (экстраваскулярный гемолиз), например в очагах мелких и крупных кровоизлияний.
В коже гемосидероз наблюдается довольно часто (при хронических капилляритах, хронической венозной недостаточности и др.). Клинически характеризуется появлением преимущественно на нижних конечностях точечных геморрагии, пигментации, реже - телеангиэктазий.
Гемохроматоз может быть первичным (идиопатический) и вторичным. Изменения имеют много общего с гемосидерозом. Первичный гемохроматоз относится к тезаурисмозам, наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу, обусловлен дефектом ферментов, обеспечивающих всасывание железа в тонкой кишке. Повышение всасывания пищевого железа приводит к его накоплению в большом количестве в различных органах и тканях. При этом в классическую триаду симптомов входят пигментация кожи, цирроз печени и сахарный диабет. Указывается на возможность преимущественного поражения сердца. Кожа бронзового цвета, что обусловлено повышением количества меланина, наиболее выражена пигментация на открытых частях тела. Та же картина может наблюдаться при вторичном гемохроматозе. Гистологически отмечаются повышение содержания меланина в клетках базального слоя эпидермиса, а в дерме - отложение гемосидерина в периваскулярных элементах и вокруг потовых желез.
Порфирины - предшественники гема гемоглобина, они не содержат железа. В небольших количествах обнаруживаются и в норме (в моче, крови и тканях), обладают способностью повышать чувствительность организма к свету. При нарушении обмена порфиринов возникают порфирии, характеризующиеся увеличением количества порфиринов в крови, моче и кале, а также резким повышением чувствительности кожи к ультрафиолетовым лучам.
L.C. Harber и S. Bickar (1981) различают эритропоэтические и гепатические формы порфирии. Среди эритропоэтических форм выделяют врожденную эритропоэтическую порфирию Понтера, эритропоэтическую протопорфирию, а среди гепатических - позднюю кожную порфирию, порфирию смешанную, наследственную копропорфирию, а также острую перемежающуюся порфирию, которая протекает без кожных изменений.
Врожденная эритропоэтическая порфирия Гюнтера - очень редкая форма порфирии, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлена дефектом уропорфириноген-III-ко-синтазы, что ведет к избыточному образованию уропорфириногена I. Характерна высокая чувствительность к свету, связанная с фотодинамическим действием порфиринов. Сразу после рождения ребенка под воздействием солнечных лучей появляется эритема и образуются пузыри. Инфицирование и изъязвление в очагах поражения ведут к тяжелой деформации лица и кистей, склеродермоподобным изменениям. Часто находят гипертрихоз, выворот век, кератит. Зубы окрашены в красный цвет.
При гистологическом исследовании кожи обнаруживают субэпидермальные пузыри, а в волокнистых субстанциях ее можно видеть флюоресцирующие отложения.
Эритропоэтическая протопорфирия протекает менее тяжело, наследуется аутосомно-доминантно, обусловлена дефектом фермента феррохелатазы, что ведет к накоплению протопорфирина в костном мозге, эритроцитах, плазме крови, печени и коже. Болезнь проявляется в грудном или раннем детском возрасте, когда под действием света появляются ощущение жжения, покалывания, боли, эритема главным образом на лице и кистях, выраженный отек, пурпура, везикуляция, реже - пузыри. С течением времени кожа становится плотной, красно-коричневатого цвета, появляются рубцовые изменения. Возможно нарушение функции печени вплоть до быстро прогрессирующей тяжелой декомпенсации.
При гистологическом исследовании кожи обнаруживают утолщение эпидермиса, а в дерме, особенно в ее верхней части, имеется отложение гомогенных, эозинофильных, ШИК-положительных, диастазорезистентных масс, которые окружают сосуды в виде муфт, и колбообразные расширения сосочков дермы. Многочисленные сосуды с узкими просветами выглядят как широкие гомогенные тяжи. В их стенках и субэпидермальных отделах выявляются мукоидные субстанции. Здесь имеются липидные отложения, а также нейтральные мукополисахариды и гликозаминогликаны.
При электронной микроскопии выявлено, что гиалиновые тяжи состоят из многорядных базальных мембран сосудов и мелкофибриллярного материала, в котором можно различить отдельные коллагеновые фибриллы. Исследования F.G. Schnait и соавт. (1975) показали, что первично повреждается эндотелий сосудов, вплоть до разрушения эндотелиоцитов, а в периваскулярных областях находятся эритроциты и клеточный детрит, которые участвуют в синтезе гиалина.
Поздняя кожная порфирия представляет собой обычно ненаследственную форму порфирии, обусловленную главным образом повреждением печени с последующим нарушением порфиринового обмена. Первичный дефект заключается в недостаточности уропорфириноген-III-декарбоксилазы, однако он проявляется под воздействием неблагоприятных факторов, прежде всего гепатотоксических (алкоголь, свинец, тяжелые металлы, мышьяк и др.). Имеются сообщения о развитии поздней кожной порфирии у больных с почечной недостаточностью, леченных гемодиализом, после длительного приема эстрогенов, тетрациклина, антидиабетических средств, противотуберкулезных и сульфаниламидных препаратов. Иногда это состояние наблюдается при раке печени. Лабораторно при этом наблюдается увеличение выделения уропорфиринов и (в меньшей мере) копропорфиринов с мочой. Чаще болеют мужчины в возрасте от 40 до 60 лет. Основными клиническими симптомами является образование пузырей и рубцов после инсоляции или травмы. Часто наблюдается гипертрихоз. Могут быть гиперпигментации, склеродермоподобные изменения. Описано сочетание склеродермоподобных и склеровитилигинозных проявлений с поражением глаз. Пузыри обычно напряженные, содержимое их серозное, редко серозно-геморрагическое. Вскрывающиеся пузыри быстро покрываются серозно-геморрагическими корочками, после отторжения которых остаются поверхностные рубчики. На тыле кистей часто образуются эпидермальные кисты в виде маленьких белых узелков. Наличие участков гиперпигментации и депигментации придает коже пестрый вид.
Смешанная порфирия характеризуется общими симптомами (абдоминальные кризы, нейропсихические расстройства), сходными с симптомами острой перемежающейся порфирии, а кожные проявления идентичны таковым при поздней кожной порфирии. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Первичный дефект - снижение активности фермента протопорфириногеноксидазы. Имеются данные о структурных изменениях феррохелатазы. Во время приступов в моче повышено количество копро- и уропорфирина, 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, в моче и кале - Х-порфирин-пептидов, что имеет диагностическое значение, в кале - прото- и копропорфиринов. Провоцируют приступ инфекции, лекарственные препараты, особенно барбитураты, сульфамиды, гризеофульвин, транквилизаторы и эстрогены.
Сходна по клинической картине наследственная копропорфирия, отличающаяся по первичному дефекту (недостаточность копропорфириногеноксидазы) и экскреции копропорфирина с мочой и калом.
При очень редко встречающейся гепатоэритропоэтической порфирии лабораторные показатели нарушения порфиринового обмена сходны с наблюдаемыми при поздней кожной порфирии, однако имеется повышение уровня протопорфирина в эритроцитах. Причина нарушения порфиринового обмена пока не выяснена. Е.Н. Edler и соавт. (1981) обнаружили снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы и предположили, что больные гепатоэритропоэтической порфирией являются гомозиготами по гену, вызывающему позднюю кожную порфирию в гетерозиготном состоянии. Клинически проявляется фоточувствительностью в раннем детском возрасте, пузырными высыпаниями, рубцеванием с мутиляциями, гипертрихозом и скдеродермиформными изменениями, стойкой дисхромией. Часто наблюдаются поражение печени и анемия.
Патоморфология кожи при всех видах порфирии характеризуется появлением субэпидермальных пузырей. Инфильтрат под пузырем состоит в основном из малодифференцированных фибробластов. В дерме имеются отложения гиалина, по виду напоминающие таковые при colloid milium. При врожденной эритропоэтической порфирии гиалин Гюнтера выявляют в верхней части дермы и утолщенных стенках капилляров, при эритропоэтической протопорфирии - вокруг капилляров верхней трети дермы. Гистохимически в стенках сосудов при поздней кожной порфирии выявляются ШИК-положительные диастазорезистентные вещества, а методом иммунофлюоресценции - иммуноглобулины, в основном IgG. При электронной микроскопии обнаружены редупликация базальной мембраны сосудов и наличие вокруг них масс нежнофибриллярного вещества. На основании этого авторы пришли к заключению, что первичные изменения при поздней кожной порфирии развиваются в сосудах капиллярного типа в сосочках дермы. В гистогенезе поздней кожной порфирии, кроме повреждения печени экзогенными веществами, играют роль нарушения в иммунной системе.
Изменения кожи при метаболических нарушениях аминокислот наблюдаются при пеллагре, охронозе (алкаптонурии), фенилкетонурии, гипертирозиназемии.
Пеллагра развивается в результате дефицита в организме никотиновой кислоты и ее предшественника аминокислоты триптофана эндогенного или экзогенного происхождения (длительное голодание или неполноценное питание с избыточным количеством углеводов, хронические болезни пищеварительного тракта, длительное применение лекарственных препаратов, особенно антагонистов витаминов РР и В6). Пеллагра проявляется синдромом, характеризующимся дерматитом, диареей, деменцией. Изменения кожи обычно являются самым ранним симптомом, желудочно-кишечные расстройства и психические нарушения появляются при более тяжелом течении болезни. Изменения кожи наиболее выражены на открытых частях тела. Поражаются в основном тыльная часть кистей, запястья, предплечья, лицо, затылочная область шеи, где появляется резко ограниченная эритема, иногда образуются пузыри, позднее кожа уплотняется, утолщается, пигментируется.
Пеллагроидные явления наблюдаются у больных с синдромом Хартнупа, представляющим собой генетически детерминированное нарушение обмена триптофана, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. При этом кроме изменений кожи отмечаются аминоацидурия, стоматит, глоссит, диарея, мозжечковая атаксия, реже - глазная патология (нистагм, диплопия и др.), нарушение психики.
Патоморфология. В свежих высыпаниях имеется воспалительный инфильтрат в верхней части дермы, иногда сопровождающийся появлением субэпидермальных пузырей. В длительно существующих очагах отмечаются умеренный акантоз, гиперкератоз и очаговый паракератоз. Количество меланина в клетках эпидермиса увеличено. В некоторых случаях могут наблюдаться гиалиноз и фиброз глубоких отделов дермы. В конечной стадии процесса гиперкератоз и гиперпигментация ослабевают, эпидермис атрофируется, в дерме развивается фиброз.
Охроноз (алкаптонурия) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, развивается вследствие дефекта оксидазы гомогентизиновой кислоты, отчего происходит накопление метаболитов последней в различных органах и тканях (суставные хрящи, уши, нос, связки, сухожилия, склера). Клинически наблюдаются гиперпигментация, наиболее выраженная на лице, в подмышечных впадинах и области склер, а также прогрессирующее поражение главным образом крупных суставов и позвоночника.
Патоморфология. В дерме, а также в макрофагах, эндотелиоцитах, базальной мембране, потовых железах, обнаруживают большие внеклеточные отложения желтовато-коричневого пигмента. В результате ингибирования гомогентизиновой кислотой лизилоксидазы наблюдаются значительные изменения в коллагеновых волокнах.
Фенилкетонурия обусловлена недостаточной активностью фенилаланин-4-гидроксилазы, блокирующей превращение фенилаланина в тирозин, основные изменения заключаются в уменьшении пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаз. Могут быть экземо- и склероподобные изменения, атипический дерматит. Наиболее тяжелым проявлением заболевания является умственная отсталость. Гистологические изменения кожи соответствуют клиническим.
Тирозинемия II типа (синдром Рихнера-Ханхарта) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание обусловлено недостаточностью печеночной тирозинаминотрансферазы. Основными симптомами являются ладонно-подошвенные поверхностные ограниченные кератозы, кератит, иногда умственная отсталость. W. Zaeski и соавт. (1973) наблюдали ограниченный эпидермолитический гиперкератоз.
К протеиногенным пигментам относятся меланин, адренохром и пигмент энтерохромаффинных клеток. Наиболее часто встречается, особенно в коже, пигмент меланин. Он образуется из тирозина под действием тирозиназы. Синтез меланина осуществляется в меланоцитах кожи, сетчатки глаза, волосяных луковиц, мягкой мозговой оболочки. Нарушение меланогенеза приводит к избыточному образованию меланина либо к значительному понижению его содержания или полному его исчезновению - депигментации.
Липидогенные пигменты (липопигменты) составляют группу жиробелковых пигментов. К ней относятся липофусцин, гемофусиин, цероид и липохромы. Однако в связи с тем, что все эти пигменты имеют одинаковые физические и химические свойства их считают разновидностями одного пигмента - липофусцина.
Липофусцин - гликопротеид, в котором преобладают жиры, а именно фосфолипиды. При электронной микроскопии выявлено, что липофусцин состоит из электронно-ллотных гранул, окруженных трехконтурной мембраной, которая содержит миелиноподобные структуры и молекулы ферритина. Липофусцин синтезируемся в клетке вблизи ядра, где образуются первичные гранулы пропигмента, которые затем поступают в зону комплекса Гольджи, Эти гранулы перемещаются в периферические отделы цитоплазмы клетки и абсорбируются лизосомами, в которых образуется зрелый липофусцин. Липофусцин в коже чаше всего появляется при старении: он выявляется в фибробластах, макрофагах, сосудах, нервных образованиях и почти во всех клетках эпидермиса.
В фибробластах липофусцин имеет своеобразное строение. Он состоит из плотных гранул и капель жира, между которыми можно видеть узкие трубчатые образования, возможно, представляющие собой цистерны эндоплазматической сети. Форма и размер их вариабельны, с возрастом их количество увеличивается. Образование гранул липофусцина некоторые авторы связывают с участием в этом процессе лизосом. Липофусцин накапливается в клетках при резком истощении организма (кахексии), в старости (приобретенный липофусциноз).
К наследственным липофуецинозам относят нейрональные липофусцинозы - тезаурисмозы.
ilive.com.ua
(эндогенных пигментов).
Эндогенные пигменты бывают трех видов: производные гемоглобина (гемоглобиногенные), протеиногенные и производные обмена жиров (липидогенные).
Основные из гемоглобиногенныхпигментов - это образующиеся в результате физиологического старения и распада эритроцитов ферритин, гемосидерин и билирубин.При различных видах патологии происходит усиление распада эритроцитов; в этом случае появляются новые пигменты - гематоидин, гематин и порфирин,может также происходить усиленное образование гемосидерина.
Билирубин захватывается клетками печени, соединяется в них с глюкуроновой кислотой и выделяется в желчные протоки; в кишечнике он частично всасывается, часть его выделяется с калом в виде стеркобилина,часть - с мочой в виде уробилина.
Нарушение обмена билирубина выражается в виде его накопления в крови - желтухи.Желтуха бывает трех видов: надпеченочная (гемолитическая)- причина ее заключена в повышенном распаде эритроцитов, печеночная (паренхиматозная) - возникает из-за поражения клеток печени и нарушения захвата ими билирубина, а также подпеченочная (обтурационная, или механическая),причина которой заключается в затруднении оттока желчи по желчным путям.
Протеиногенные пигменты.Основной из этих пигментов - меланин -определяет окраску кожи, волос и цвет глаз человека. Пониженное его содержание ведет к альбинизму,или очаговому исчезновению, - белым пятнам на коже, или витилиго.Повышенное содержание меланина в коже встречается при эндокринных заболеваниях (Адиссонова болезнь - поражение надпочечников), очаговые изменения его отложения отмечаются в родимых пятнах (невусах).
Липидогенные пигменты,основным из которых является липофусцин,могут усиленно откладываться в клетках печени и миокарда в старости, при истощении, при пороках сердца и других заболеваниях.
Нарушение минерального обмена (минеральные дистрофии).
Минеральные дистрофии чаще всего проявляются в виде нарушений обмена солей кальция, натрия и калия.
Нарушения обмена кальция.
Нарушения кальциевого обмена проявляются в виде:
1. изменения содержания кальция в крови;
2. деминерализация костей и зубов;
3. избыточного отложения кальция в тканях;
4. выпадения извести в органах и тканях;
5. образования камней.
Изменение концентрации кальцияв крови проявляется в виде ее понижения - гипокальциемии(при повышении продукции тиреокальцитонина, снижении секреции паратгормона, гиповитаминозе Д), следствием чего является возникновение судорог из-за нарушения процессов нормального сокращения мышечных волокон.
Повышение концентрации кальцияв крови (гиперкальциемия)возникает при избытке паратгормона и витамина Д, а также при недостатке тиреокальцитонина и ацидозе. При этом происходит снижение нервно-мышечной возбудимости и возникновение парезов и параличей.
Деминерализация костей и зубовпроисходит из-за усиленного поступления кальция в кровь из костной ткани и дентина при дефиците гормона роста (тормозится костеобразование) и тиреокальцитонина, повышении секреции парагормона и т.д.
Все это приводит к рахиту у детей и разрушению зубов у взрослых.
Выпадение извести в органах и тканях называется обызвествлением,или петрификацией.В ряде случаев, когда в участках обызвествления отмечают появление костной ткани, говорят об оссификации.
Образование камней (конкрементов).Камни - это плотные образования, которые могут возникать в тех или иных полых органах или в выводных протоках желез. Это является, как правило, следствием комбинации трех видов причин: нарушения обмена солей, нарушения секреции и застоя секрета, а также воспалительных процессов в органах, где образуются камни (чаще всего, это почки и желчный пузырь).
Нарушение обмена натрия.
Повышение концентрации натрия в крови (гипернатриемия) может возникнуть при избыточном его поступлении с пищей, относительном переизбытке при потерях воды, при задержке его выведения при заболеваниях сердца, почек, надпочечников.
Гипернатриемия может способствовать возникновению гипертонии, повышение осмотического давления плазмы и тканевой жидкости может вести к обезвоживанию клеток и нарушению их функции.
Понижение концентрации натрия в крови (гипонатриемия)возникает при потере жидкости с электролитами, нарушении функции надпочечников (недостаток минералокортикоидов), недостаточной реабсорбции натрия в почечных канальцах при почечной недостаточности. При этом снижается осмотическое давление в крови и внеклеточной жидкости, снижается АД, возникает ацидоз и набухание клеток, что приводит к гемолизу эритроцитов, отеку головного мозга.
Нарушение обмена калия.
Повышение концентрации калия в крови (гиперкалиемия) возникает при избыточном поступлении его с пищей, переливании крови после ее длительного хранения (калий выходит из эритроцитов в плазму), нарушении выведения калия из организма при недостатке гормонов коры надпочечников, перераспределении калия между клеткой и внеклеточным пространством при травмах, шоке, инфекциях.
Гиперкалиемия ведет к нарушению нервно-мышечной возбудимости и судорогам, нарушению сократительной функции миокарда и возникновению сердечных блокад (вплоть до остановки сердца, что нужно помнить при внутривенном введении препаратов калия).
Пониженная концентрация калия в крови (гипокалиемия)возникает при недостаточном поступлении калия с пищей, потере калия при поносе и рвоте, повышенной продукции гормонов коры надпочечников, при применении каливыводящих мочегонных препаратов (потере калия с мочой). При этом подавляются процессы нервно - мышечного возбуждения, что приводит к мышечной слабости и нарушению сердечного ритма.
Нарушение обмена нуклеопротеидов.
Нуклеопротеиды- это соединение белка с ДНК и РНК. Результатом нарушения их обмена является избыточное накопление мочевой кислоты и ее солей. Это бывает при подагре,когда выпадающие в суставных полостях кристаллы мочевой кислоты вызывают воспаление суставов, а также при образовании камней в почках.
Голодание.
Голоданием называется прекращение или неполное поступление питательных веществ в организм.
Различают полноеголодание, когда прием пищи полностью прекращен (если к этому добавляется и отсутствие поступления воды, то это абсолютноеголодание), неполноеголодание, когда имеет место недостаточное по количеству калорий поступление пищи, и частичноеголодание, при котором калорийность рациона соответствует необходимой потребности, но имеется недостаточное поступление тех или иных питательных веществ.
Полное голоданиесостоит из трех периодов.
Первый период голодания(1-2 суток) характеризуется уменьшением процессов синтеза, потребность организма в энергии компенсируется за счет резервов углеводов.
Второй период голодания(длительность его может быть самой различной) характеризуется снижением обменных процессов и выработкой энергии за счет тех тканей и органов, которые имеют меньшее значение (жировая ткань, почки, мышцы, печень, селезенка).
Третий (терминальный) период голодания,продолжается 2-3 дня и в течении которого резко усиливается процесс распада белков, заканчивается гибелью организма.
pdnr.ru
БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАТИКИ И РАДИОЭЛЕКТРОНИКИ
Кафедра ЭТТ
РЕФЕРАТ
На тему:
«Биохимические подходы к анализу нарушений обмена гемоглобина. Биохимия и патобиохимия печени»
МИНСК, 2008
Биохимические подходы к анализу нарушений обмена гемоглобина.
Гемоглобин - олигомерный белок, ставший первым объектом рентгеноструктурного анализа. М.в.=66000. Это сложный белок, относящийся к группе хромопротеидов. Хромопротеиды состоят из простого белка и связанного с ним окрашенного небелкового компонента. Последний называют простетической группой. Он, как правило, прочно связан с белковой молекулой. Содержит 4 полипептидные цепи и 4 простетические группы, в которых атомы железа находятся в закисной форме. Белковая часть (96%) глобин, 4% -гем. Глобин состоит из 2 альфа- и 3 ?-цепей. Среди хромопротеидов различают гемопротеиды - они содержат в качестве простетической группы железо. Хромопротеиды наделены рядом уникальных биологических функций - они участвуют в таких фундаментальных процессах жизнедеятельности как дыхание клеток и целостного организма, транспорт кислорода и углекислоты.
Таким образом, хромопротеиды играют исключительно важную роль в процессах жизнедеятельности. Достаточно, например, подавить дыхательную функцию гемоглобина путем введения окиси углерода или подавить утилизацию (потребление) кислорода в тканях введением синильной кислоты или ее солей (цианидов), ингибирующих ферментные системы клеточного дыхания, как моментально наступает смерть организма.
В организме человека содержится 5-6 л крови, в ней имеется 4,5-5г железа. Почти половина объема крови приходится на эритроциты, которые взвешены в богатой белками плазме крови. Кровь переносит от легких к тканям около 600л кислорода. Почти весь переносимый кровью кислород связан с гемоглобином эритроцитов. Гемоглобин, содержащийся в 100 мл крови связывает около 20 мл газообразного кислорода. Содержание гемоглобина в цельной крови зависит от количества эритроцитов. Эритроциты представляют собой двояковыпуклые диски, в них нет ни ядра, ни митохондрий и каких-либо других органелл. Эритроциты образуются из клеток предшественников- ретикулоцитов. Кроме переноса кислорода от легких к тканям, гемоглобин осуществляет перенос двух конечных продуктов тканевого дыхания, водорода и углекислого газа, доставляемых из ткани к легким и почкам.
Таким образом, кровь осуществляет свою дыхательную функцию благодаря наличию в ней гемоглобина. Физиологическая функция гемоглобина как переносчика кислорода основана на способности обратимо связывать кислород в зависимости от его напряжения в крови. Поэтому в легочных капиллярах происходит насыщение крови кислородом, а в тканевых капиллярах, где парциальное давление кислорода резко снижено, осуществляется отдача кислорода тканям. В состоянии покоя ткани и органы человека потребляют около 20 мл кислорода в минуту. При тяжелой физической работе количество потребляемого тканями кислорода возрастает в 10 раз. Гипоксия - кислородное голодание - состояние, возникающее при недостаточном снабжении тканей организма кислородом или нарушением его утилизации в процессе биологического окисления. Количество эритроцитов в крови при гипоксии уменьшается, а при гипероксии - увеличивается. В соответствии с этим содержание гемоглобина в цельной крови при гипоксии возрастает, а при гипероксии снижается.
К группе гемопротеидов относится гемоглобин и его производные, миоглобин. Все они содержат в качестве небелкового компонента железо-порфирины и различные по составу и структуре белки, обеспечивая тем самым разнообразие их биологических функции. Гемоглобин в качестве белкового компонента содержит глобин, а небелкового - гем. Видовые различия гемоглобина обуславливаются глобином.
Содержание железа в организме человека и животных регулируется интенсивностью всасывания пищевого железа в кишечнике. Избыток его просто не всасывается. Потребность в железе резко возрастает при анемиях различного происхождения. Недостаток железа в организме может вызвать нарушение последнего этапа синтеза гема - превращение протопорфирина в гем. Пищевое железо всасывается в кишечнике в виде неорганического двухвалентного железа после освобождения его из комплексов с белками. В клетках слизистой оболочки кишечника железо уже трехвалентное и соединяется с белком с образованием стабильного комплекса ферритина. В цельной крови железо содержится в основном в эритроцитах (18,5 ммоль/л), в плазме его концентрация составляет в среднем 0,02 ммоль/л. Ежедневно в процессе распада гемоглобина эритроцитов в селезенке и печени освобождается около 25 мг железа и столько же потребляется при синтезе гемоглобина в клетках кроветворных тканей. В костном мозге имеется лабильный запас железа, превыщающий в 5 раз суточную его потребность. Повышение содержания железа наблюдается при ослаблении синтеза гемоглобина или усиленном распаде эритроцитов.
В основе структуры простетической группы лежит порфириновое кольцо - производное порфирина. Порфирин состоит из 4 замещенных пирролов, соединенных между собой метиновыми мостиками. Протопорфирин, присоединяя железо, превращается в гем. Протопорфирин образует комплексы с ионами таких металлов как железо, магний, цинк, никель, кобальт и медь. Хелатный комплекс протопорфирина с двухвалентным железом называется протогемом или просто гемом. Аналогичный комплекс с трехвалентным железом носит название гемина. В геме 4 лигандные группы порфирина образуют комплекс с железом. Валентность железа не меняется в гемоглобине и миоглобине при присоединении или потере кислорода, оно всегда остается двухвалентным. При этом при действии таких окислителей как феррицианид, гемоглобин и миоглобин могут окисляться с переходом железа в трехвалентное состояние, т.е. в геминовую форму. Продукты окисления гемоглобина и миоглобина , называемые соответственно метгемоглобином и метмиоглобином не способны обратимо функционировать в качестве переносчиков кислорода. Гемоглобин - единственный олигомерный белок, для которого при помощи рентгеноструктурного анализа удалось установить третичную и четвертичную структуру. Гемоглобин и оксигемоглобин различаются по своей четвертичной структуре. В результате присоединения кислорода расстояние между двумя ? -цепями гемоглобина уменьшаеься, хотя при всём этом не происходит изменения третичной структуры бетта-цепей.
Что такое гем? Гем представляет собой комплекс железа и азотсодержащего порфиринового кольца. Гем является функциональной группой таких переносящих кислород белков, как гемоглобин эритроцитов и миоглобин мышц, а также таких окислительных ферментов, как оксигеназы и гидроксилазы печени или широко распространенные в тканях цитохромы митохондрий. Поддержание постоянства и регуляция нормальной скорости образования и распада гема имеют решающее значение не только в связи с жизненно важной ролью гемопротеидов в организме, но и потому, что метаболиты и побочные продукты, возникающие при нарушениях обмена гема, оказывают тяжелые токсические воздействия.
Такие кроветворные ткани, как костный мозг, селезенка играют важную роль в метаболизме гема, но печень, благодаря ее регуляторной функции в биосинтезе порфиринов, а также в выведении желчных пигментов как конечных продуктов обмена является ключевым органом, в котором осуществляется метаболизм гема.
Аллостерические эффекты присущи всем белкам. Механизм действия гемоглобина: ключевой момент - перемещение двухвалентного железа в плоскость группы гема при связывании кислорода. Это перемещение иона железа вызывает изменение положения гистидиновой группы, у которой ионы железа вызывают изменение положения гистидиновой группы, с которой ион железа гема связан координационной связью. Помимо кооперативности при связывании гемоглобин способен изменять свою структуру и при взаимодействии с другим соединением, присутствующим в эритроцитах глицерол-2-3-дифосфатом. Он понижает сродство гемоглобина к кислороду. Установлено, что он играет важную физиологическую роль, поскольку вызывает освобождение связанного кислорода.
В настоящее время известно более 30 типов Hb: нормальные A (гемоглобин взрослого), P (примитивный, в крови эмбриона человека),. F(фетальный, эмбриональный). Продолжительность жизни эритроцитов - 120-125 дней, после чего происходит их разрушение и освобождение гемоглобина (в селезенке и печени) Зрелые эритроциты человека лишены ядра и почти целиком заполнены гемоглобином.
Проблему биосинтеза гемоглобина можно свести к синтезу его простетической группы, в частности к синтезу гема. Гем синтезируется из гликокола и активной формы янтарной кислоты (сукцинил КоА). Синтез гемоглобина начинается в клетках костного мозга еще на стадии образования нормобласта. Гемоглобин сначала синтезируется вокруг ядра, а затем распространяется по всей цитоплазме клетки. На 1 стадии, протекающей в 2 этапа, сукцинил КоА и глицин взаимодействуют. 2 стадия - конденсация 2 молекул дельта-аминолевуленовой кислоты с образованием порфобилиногена. В следующей многоступенчатой стадии синтезируется протопорфирин из 4 порфобилиногенов, являющийся предшественником гема. В заключительной стадии протопорфирин присоединяет молекулу двухвалентного железа при участии гемсинтетазы и образуется гем. Последний (гем) и используется для биосинтеза всех гемсодержащих хромопротеидов. Источником железа для этой реакции является ферритин, который является резервным гемопротеидом, откладывающимся в клетках костного мозга, печени и селезенки. В синтезе гема участвуют некоторые кофакторы, витамин В 12, ионы меди и т.д. Первая и последняя реакции протекают в митохондриях, промежуточные этапы в цитозоле. Гем - конечный продукт, ингибитор, действующий по принципу обратной связи. Стероидные гормоны (эстрогены и глюкокортикоиды, а также некоторые лекарственные средства (сульфамиды, барбитураты) стимулируют биосинтез аминолевуленовой синтетазы в печени, тогда как высокие концентрации глюкозы, подобно гему, предотвращают индукцию фермента.
Синтез белкового компонента - глобина, как и всех других белков, осуществляется в соответствии с наследственной информацией, заложенной в ДНК эритробласта.
Обмен хромопротеидов.
Поступающий с пищей гемоглобин в желудочно-кишечном тракте распадается на глобин и гем. Глобин как белок гидролизуется до АК. Гем окисляется в гематин и выводится с калом.
Эндогенный гемоглобин разрушается главным образом в печени, а также в селезенке, костном мозге и других органах. Начальный этап распада гемоглобина - разрыв метинового мостика и образование вердоглобина. Вердоглобин еще содержит в соем составе железо и глобин. Процесс начинается с окисления гема и разрыва системы порфириновых колец. Двухвалентное железо гемоглобина превращается при всём этом в трехвалентное. Это вердоглобин - от него спонтанно отщепляется белок глобин и освобождается железо. Дальнейшие превращения приводят к потере железа и глобина, в результате чего происходит развертывание порфиринового кольца и образование желчного пигмента биливердина. Глобин гидролизуется до АК, а железо соединяется с белком и под названием ферритина откладывается в организме как запасная форма железа. Оставшаяся небелковая часть биливердина восстанавливается в билирубин. Билирубин транспортируется кровью в печень, где освобождается от белка и обезвреживается путем образования диглюкуронидов. Образующийся же в печени билирубин находится в связанной форме. Из печени билирубин поступает в желчный пузырь и подвергается превращениям. Дальнейшие продукты восстановления получили название уробилиногеновых тел. Почти весь выделяющийся печенью билирубин превращается в стеркобилиноген. У здорового человека ежедневно образуется 250-300 мг билирубина, который почти полностью удаляется из организма. содержание его в крови 0,4-0,8 мг%. повышение содержания билирубина в крови свыше 2 мг% сопровождается развитием желтухи. Железо, освобождающееся в клетках ретикуло-эндотелия при распаде гемоглобина и других хромопротеидов не удаляется из организма, а используется в синтезе нового хромопротеида - ферритина, выполняющего роль депо железа в организме. 2/3 общего количества ферритина содержится в печени. Из печени железо ферритина транспортируется в место синтеза гемоглобина (костный мозг) в виде железосодержащего белка - трансферина.
Изменения в первичной структуре цепей гемоглобина, т.е. замена отдельных АК остатков на другие, является причиной возникновения ряда врожденных заболеваний. Образование значительных количеств аномальных гемоглобинов может обусловливать нарушение дыхательной функции крови.
При нарушении обмена хромопротеидов возникают заболевания:
Серповидноклеточная анемия - это наследственное заболевание. При этом заболевании эритроциты изменяют свою форму за счет выпадения гемоглобина в осадок внутри эритроцитов, в результате чего нарушается функция переноса кислорода.
Желтухи - гемолитическая, механическая и паренхиматозная. гемолитическая желтуха возникает в результате образования избытка билирубина, превосходящего способность нормальных печеночных клеток к конъюгации, при всём этом в крови накапливается неконъюгированный билирубин.
Порфирии - нарушение процессов синтеза гемоглобина и накопление побочных продуктов. Обусловлены наследственными нарушениями обмена веществ в костном мозгу - эритропоэтические порфирии. Также бывают порфирии, обусловленные аномалией печени - печеночные порфирии. При всех формах имеются поражения кожи, иногда симптомы со стороны нервной системы.
Желчные пигменты - биливердин и билирубин придают окраску желчи. Поступление в желчь служит нормальным путем выведения желчных пигментов, которые являются конечными продуктами катаболизма порфириновых компонентов гемопротеидов. Если желчные пигменты накапливаются в крови и других жидкостях тела, либо при избыточном их образовании, либо в результате недостаточного их выведения с желчью, они придают интенсивную желтую окраску кожи. Это заболевание - желтуха.
В некоторых тканях происходит катаболизм гемопротеидов. Всем знакомо появление целой “радуги”, образуемой желчными пигментами после кровоизлияний и местного распада гемоглобина в коже и подкожной клетчатке, например, при синяках и ссадинах. В норме печень осуществляет эффективное удаление желчных пигментов из циркулирующей крови. После ряда окислительно-восстановительных реакций, катализируемых микроорганизмами кишечника продукты превращения желчных пигментов - уробилины выводятся с фекалиями. Количество билирубина в крови имеет важное значение для этиологии желтухи.
Злокачественная анемия, авитаминоз B12, связаны с нарушением синтеза ДНК и обмена нуклеопротеидов. При этом заболевании снижено количество эритроцитов и, соответственно, гемоглобина. Анемия, развивающаяся при действии ионизирующей радиации: нарушение синтеза ДНК и подавление митотической активности клеток в кроветворных органах и тканях.
Приобретенная аутоагрессивная гемолитическая анемия: в селезенке происходит разрушение и растворение (лизис) эритроцитов.
Биохимия и патобиохимия печени.
Рассмотрим основные представления о биохимических процессах, протекающих в печени. На пути между кишечником и внутренней средой организма - системой крови и лимфы - находится печень. В печени протекает основная часть биохимических процессов, осуществление которых направлено на поддержание постоянства внутренней среды организма.
Печень выполняет крайне важную экскреторную функцию, теснейшим образом связанную с ее детоксикационной функцией. Таким образом, осуществление основных жизненных процессов во всех клетках живого организма зависит от нормального функционирования печени. Роль печени в обмене веществ определяется ее анатомическим положением в организме. Она служит как бы посредником между кишечником, из которого поступают пищевые вещества, и другими органами и тканями. Особая роль печени в организме определяет и своеобразие ее кровоснабжения. Кровь поступает в печень как по воротной вене, так и по печеночной артерии. Система воротной вены собирает кровь от органов пищеварения и доставляет в печень различные пищевые вещества, подлежащие там дальнейшим превращениям. Печеночная артерия обеспечивает клетки печени кислородом и другими необходимыми для их нормальной функции веществами. Обе эти системы образуют в печени мощную капиллярную сеть, поверхность которой достигает 400 м2. Такая разветвленная капиллярная сеть обеспечивает прохождение через печень около 2000 л крови в сутки, причем 80 % ее поступает по системе воротной вены, а 20 % - через печеночную артерию.
Основную массу печени составляют печеночные клетки. Сотни тысяч таких клеток образуют функциональную единицу - печеночную дольку, таких долек в ней - несколько миллионов. Около 30 % клеток приходится на клетки другого типа - купферовских клеток. Они относятся к ретикулоэндотелиальной системе. Эти клетки поглощают из протекающей через печень крови чужеродные вещества, в них также происходит разрушение эритроцитов.
Печень богата различными ферментативными белками, она содержит ферменты, присущие только ей. Она состоит на 70% из воды, около 5% веса печени составляет гликоген, 5% липиды (нейтральные жиры, фосфолипиды и холестерин). Около половины сухого остатка - это белки, 90% из них составляет глобулин. Печень богата витаминами. Имеет разнообразный минеральный состав.(натрий, калий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, мышьяк и др.) Печень человека содержит около 12 г РНК и 4 г ДНК.
Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией соотношения между синтезом и распадом гликогена.
Синтез гликогена в печени может происходить не только из моносахаридов, но и из других продуктов обмена (молочной кислоты). Распад гликогена происходит как гидролитическим, так и фосфоролитическим путем.
Печень участвует во всех этапах обмена жиров. Для нормального переваривания и всасывания жиров необходима желчь, которая вырабатывается печенью. У человека за сутки выделяется 500-700 мл желчи. Желчь - желтовато-зеленоватая жидкость, состоит из 90% из воды, рН=6-8. Из ферментов в желчи имеется щелочная фосфатаза.
Основной составной частью сухого остатка желчи являются желчные кислоты. Они образуются в печени из холестерина. С желчными кислотами жирные кислоты образуют растворимые комплексы - холеиновые кислоты, которые и всасываются стенкой кишки. Соли желчных кислот, будучи поверхностно-активными веществами снижают поверхностное натяжение на границе двух фаз (вода-жир). Благодаря этому частицы жира распадаются на более мелкие, причем наличие солей желчных кислот препятствует слиянию этих мелких капелек. Таким образом, желчные кислоты эмульгируют жиры, и, создавая большую поверхность соприкосновения субстрата и фермента, облегчают действие липолитических ферментов. При этом роль желчи не ограничивается этим. Образующиеся в результате действия липазы жирные кислоты не могут всасываться стенкой кишечника, т.к. они не растворяются в воде. С желчными кислотами жирные кислоты образуют растворимые комплексы - холеиновые кислоты, которые и всасываются стенкой кишечника.
С желчью из организма удаляется ряд веществ, которые не могут выделяться через почки с мочой (некоторые красители). Они образуют прочные соединения с белком. В силу чего не проходят через капсулу почечных клубочков. Эти красители нашли применение для оценки экскреторной функции печени и состояния внутрипеченочного кровообращения (бромсульфаленовая проба). При паренхиматозных поражениях печени удаление красителя нарушено.
Печень участвует не только в переваривании и всасывании жиров, но и в их интермедиарном обмене.
Синтезированный жир с током крови поступает в печень. Нейтральный жир поступает непосредственно по системе воротной вены. При патологических процессах наступает нарушение синтеза фосфолипидов. Этот процесс лимитируется синтезом азотистых оснований. Недостаток (нарушение) синтеза фосфолипидов объясняется не только недостатком липотропных факторов. Но и недостаточным образованием в клетках печени АТФ, дающего энергию для синтетических процессов. Жировая инфильтрация может быть вызвана усиленным транспортом жиров из жировых депо в печень в связи с энергетическими нуждами организма, когда организм не может наблюдаться и при усилении синтеза жиров из углеводов, также это бывает при избыточном содержании углеводов в печени.
Роль печени в обмене стеринов.
Холестерин поступает в организм с пищей. Также он постоянно синтезируется из ацетил КоА. Синтез холестерина превышает его пищевое поступление. Избыток его выделяется через кишечник с желчью, часть его превращается в желчные кислоты, а также используется в качестве исходного материала для синтеза стероидных гормонов.
В печени превращениям подвергаются также гормоны коры надпочечника (кортикостероиды) и половые гормоны.
В печени с большой интенсивностью протекают процессы распада жирных кислот. Жирные кислоты распадаются главным образом путем ? -окисления. Этот процесс требует наличия АТФ для активации жирных кислот и НАД - для окисления жирной кислоты. Печень является также основным местом синтеза ацетоновых тел.
Печень участвует как в синтезе, так и в распаде белков. Все альбумины плазмы, 75 % альфа- глобулинов и 50 ? - глобулинов синтезируются в печени. Здесь синтезируются протромбин, проконвертин и фибриноген. Эти процессы требуют затраты энергии. Синтез протромбина, проконвертина происходит при участии витамина К. При болезнях печени имеет место гиповитаминоз К. В результате нарушается синтез ряда факторов системы свертывания крови.
Участие печени в распаде белка.
В результате протеолиза белка аминокислоты подвергаются дезаминированию , которое происходит главным образом в печени. При тяжелых нарушениях процесс дезаминирования нарушается, что приводит к увеличению концентрации АК в крови и моче. Дезаминирование АК сопровождается образованием аммиака, являющегося сильным клеточным ядом. Обезвреживание его происходит путем синтеза мочевины. Этот процесс происходит в печени, это одна из важнейших ее функций. Синтез мочевины связан с затратой довольно значительного количества энергии.: 1 молекула мочевины требует наличия 3 молекул АТФ. Мочевая кислота образуется у человека тоже в печени.
Основным источником для биосинтеза мочевины являются аминокислоты. Аммиак образуется при окислительном и неокислительном дезаминировании АК, при гидролизе амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот. Аммиак выделяется при распаде пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Важнейшая роль в образовании мочевины принадлежит печени.
АК в печени подвергаются переаминированию. Повышение активности трансаминаз наблюдается при различных деструктивных изменениях (инфаркте миокарда, гепатитах).
Кроме дезаминирования и переаминирования, некоторые АК подвергаются в печени особым превращениям, свойственным только данной аминокислоте. Нарушение функции печени в этих случаях существенно меняет путь распада АК.
Роль печени в обезвреживании различных веществ.
Механизм обезвреживания токсических веществ в печени может быть различным: окисление, восстановление, метилирование, ацетилирование, коньюгация с различными веществами.
Широко представлены защитные синтезы, например, синтез мочевины, в результате которого обезвреживается аммиак. Дезаминирование аминокислот сопровождается образованием аммиака, являющегося сильным клеточным ядом. Обезвреживание его происходит путем синтеза мочевины. Этот процесс происходит в печени, эта одна из важнейших ее функций.
Аммиак постоянно содержится в крови (12-65 мкмоль/л). Он поступает в кровь из органов и тканей, где постоянно образуется в процессе белкового обмена, а также из толстого кишечника, в котором аммиак освобождается при разложении азотсодержащих веществ гнилостными бактериями. Будучи направлен по системе воротной вены в печень, он превращается в ней в мочевину. Поэтому печеночная недостаточность может приводить к повышению уровня аммиака в крови. Определение аммиака должно проводиться немедленно после взятия крови. Особенно чувствительны к действию аммиака в крови клетки ЦНС. Определение аммиака в крови имеет большое прогностическое значение при заболеваниях печени, которая при тяжелых паренхиматозных повреждениях не в состоянии обезвредить поступающий аммиак. Содержание аммиака в моче является важным показателем состояния кислотно-основного равновесия. Количество аммиака в моче повышается как при респираторном так и метаболическом ацидозе, при гиперфункции коры надпочечников, лихорадочных состояниях. Снижается аммиак при алкалозах и гипофункции коры надпочечников.
Аммиак, образующийся в организме, представляет собой конечный продукт распада аминокислот. Он является токсичным и поэтому организм выработал механизмы его обезвреживания. К ним относятся образование мочевины, амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот - глутамина и аспарагина, восстановительное аминирование альфа-кетоглутаровой кислоты и связывание аммиака кислотами в виде аммонийных солей. В основе этого метода лежит реакция разложения аммонийных солей с выделением свободного аммиака.
Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований, входящих в состав нуклеопротеидов. При окислении мочевой кислоты образуется пурпурная кислота, которая при взаимодействии с аммиаком образует окрашенное соединение, аммонийную соль пурпурной кислоты.
Кроме дезаминирования и переаминирования некоторые АК подвергаются в печени особым превращениям, свойственным только данной АК. Нарушение функции печени в этих случаях существенно меняет путь распада АК.
Токсические вещества из кишечника (продукты распада - фенол, крезол, скатол, индол) в печени подвергаются обезвреживанию. Механизм заключается в образовании парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Примером обезвреживания токсических продуктов путем их восстановления является превращение хлоралгидрата в трихлорэтиловый спирт. Ароматические углеводы обезвреживаются путем окисления с образованием соответствующих карбоновых кислот.
В печени происходит распад и некоторых сильнодействующих физиологических агентов (адреналин, гистамин), инактивируются гормоны (эстрадиол - эстрон и эстриол), образуются конъюгаты гормонов с другими веществами. Печень принимает участие в синтезе и распаде пигментов: гемоглобина, миоглобина, цитохромов.
Многообразие функций печени находит отражение в обилии лабораторных исследований, предложенных для оценки функционального состояния этого органа. Наиболее чувствительными и точными методами определения мочевины являются уреазный (ферментативный). Принцип уреазного метода заключается в следующем: мочевина под действием уреазы разлагается на углекислый газ и аммиак. Последний определяется колориметрически по образованию окрашенных продуктов с реактивом Несслера. Количество мочевины в крови и моче снижено при циррозах печени, отравлениях фосфором, мышьяком и другими ядами.
Синтез и распад гликогена в печени - эти 2 процесса обеспечивают постоянство концентрации сахара в крови. Соотношение между синтезом и распадом гликогена регулируется нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции. Такие гормоны, как АКТГ, глюкокортикоиды и инсулин, увеличивают содержание гликогена в печени. Что касается адреналина, глюкагона, соматотропного гормона гипофиза и тироксина, то они стимулируют распад гликогена.
Экспресс-методы определения сахара и ацетона в моче.
Метод определения сахара в моче основан на способности глюкозы в щелочной среде восстанавливать двухвалентную гидроокись меди, имеющую синий цвет в желтую одновалентную гидроокись меди и в конце концов в красного цвета закись меди.
Экспресс метод определения ацетона основан на нитропруссидной пробе. Химизм этой пробы заключается в следующем: ацетоуксусная кислота и ацетон реагируют в щелочной среде нитрозогруппой нитропруссида натрия, образуя четырехвалентные комплексные анионы красно-коричневого цвета.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мецлер Д. Биохимия. Т. 1, 2, 3. “Мир” 2000
2. Ленинджер Д. Основы биохимии. Т.1, 2, 3. “Мир” 2002
3. Фримель Г. Иммунологические методы. М. “Медицина” 2007
4. Медицинская электронная аппаратура для здравоохранения. М. 2001
5. Резников А.Г. Методы определения гормонов. Киев “Наукова думка” 2000
6. Бредикис Ю.Ю. Очерки клинической электроники. М. “Медицина” 1999
referatwork.ru
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ № 6
Нарушение
Тема: Нарушение обмена хромопротеидов. обмена кальция. Камнеобразование.
Цель занятия:
1. Изучить морфологию, механизмы и причины общих нарушений обмена гемоглобиногенных пигментов у детей, в основе которых лежит интраваскулярный гемолиз. Особое внимание уделить разбору механизма и патологической анатомии различных видов желтух у детей, имея в виду токсическое влияние некоторых гемоглобиногенных желчных пигментов на ткани ребенка («ядерная» желтка, некроз эпителия извитых канальцев почки и
2. Изучить механизмы и морфологию процессов превращения гемоглобина в очагах кровоизлияний при экстраваскулярном^
гемолизе.
3. Изучить морфологию, механизмы и функциональное
значение общих и местных нарушений обмена протеиногенных пигментов - меланина, познакомиться с редкими формами этой
патологии у детей. Изучить основные виды нарушений обмена
липидогенных пигментов.
4. Изучить различные варианты нарушения обмена кальция, остановившись на многочисленных примерах дистрофического обызвествления у детей и примерах метастатического обызвествления (гипервитаминоз, остеопороз при леченых лейкозах, наследственные заболевания почек).
5. Познакомиться с морфологией, механизмами и осложнениями камнеобразования в мочевых и желчных путях, уделив особое внимание нефролитиазу у детей как тяжелой патологии, в основе которой лежит наследственный энзимный дефект в системе реабсорбции аминокислот.
Знать значение и определение следующих терминов:
7. Порфиринурия.
8. Желтуха.
9.Надпеченочная (гемолитическая)
1. Гемоглобинемия.
2. Гемоглобинурия.
3. Билирубинемия.
10. Печеночная (паренхиматозная)
4. Билирубинурия.
5. Ферритинемия.
6. Порфиринемия.
11. Подпеченочная (механическая) желтуха.
12. Ядерная желтуха.
13. Билирубинемическая энцефалопатия.
14. Холемия.
15. Гемосидероз.
16. Гемохроматоз.
17. Гемомеланоз.
18. Гипермеланоз.
19. Гипомеланоз.
20. Невус.
21. Альбинизм.
22. Лейкодерма.
23. Витилиго.
24. Липофусциноз.
25. Гиперкальциемия.
26. Петрификация.
27. Метастатическое обызвествление.
28.Известковые метастазы.
29. Дистрофическое обызвествление.
30. Метаболическое обызвествление.
31. Желчные камни.
МАКРОСКОПИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
32. Мочевые камни.
Изучить:
1.Наиболее часто встречающиеся примеры;экстраваскулярного разрушения эритроцитов у детей ивзрослых: разной давности кровоизлияния в мозг и мозговыеоболочки (родовая травма, асфиксия новорожденных,токсоплазмоз, атеросклероз, гипертоническая болезнь), внадпочечники, под надкостницу костей черепа - кефалогематома, вткань легких - «бурая индурация» легких (идиопатическая и припороках сердца).
2. Морфологическую картину общего гемосидероза (гемосидероз печени, лимфатических узлов, селезенки и других органов), наблюдающегося при интраваскулярном гемолизе, разобрав подробно причины и механизм этого процесса
3. Морфологические признаки малярийной пигментации селезенки, печени, костного мозга, лимфатических узлов, головного мозга.
4. Морфологическую картину при различных видах желтух у детей: желтуха кожи, склер, слизистых оболочек, прокрашивание билирубином вещества головного мозга («ядерная желтуха»), желтуха печени при атрезии желчных ходов, геморрагический диатез, желтушный нефроз.
5. Последствия гемосидероза печени и длительной обтурационной желтухи - фиброз печени и билиарный цирроз.
6. Морфологические проявления при различных видах нарушения обмена меланина у детей кожа при общем
30
31
Другие похожие работы, которые могут вас заинтересовать.вшм>
refleader.ru
108 | Общая патологическая анатомия |
Исход. Процесс может быть обратимым, однако прогрессирование его приводит к колликвации и некрозу ткани с образованием полостей, запол ненных слизью.
Функциональное значение определяется тяжестью процесса, его продол жительностью и характером ткани, подвергшейся дистрофии.
Наследственные нарушения обмена гликозаминогликанов (мукополисахаридов) представлены большой группой болезней накопления — мукополисахаридозов. Основное клиническое значение имеет гаргоилизм, или болезнь Пфаундлера-Гурлера,для которой характерны непропорциональ ный рост, деформация черепа (массивный череп), других костей скелета, пороки сердца, паховая и пупочная грыжи, помутнение роговицы, гепато- и спленомегалия. Основа мукополисахаридозов — недостаточность специ фического фактора, определяющего обмен гликозаминогликанов.
О смешанных дистрофиях говорят в тех случаях, когда морфологиче ские проявления нарушенного метаболизма выявляют как в паренхиме, так и в строме, стенке сосудов органов и тканей. Они возникают при нарушениях обмена сложных белков — хромопротеидов, нуклеопротеидов и липопротеидов, а также минералов.
Хромопротеиды — окрашенные белки, или эндогенные пигменты, — играют важную роль в жизни организма. Они участвуют в дыхании (гемо глобин, цитохромы), выработке секретов (желчь) и инкретов (серотонин), защите организма от действия лучевой энергии (меланин), пополнении запасов железа (ферритин), витаминов (липохромы). Обмен пигментов регулируется вегетативной нервной системой, эндокринными железами, он тесно связан с функцией органов кроветворения и системы моноцитарных фагоцитов.
Классификация. Эндогенные пигменты делят на 3 группы: гемогло биногенные — различные производные гемоглобина; протеиногенные, или тирозиногенные, — связаны с обменом тирозина; и липидогенные, или липопигменты, — образуются при обмене жиров.
В норме гемоглобин проходит ряд циклических превращений, обеспе чивающих его ресинтез и образование необходимых для организма про дуктов. Эти превращения связаны со старением и разрушением эритроци тов (гемолиз, эритрофагия), постоянным обновлением эритроцитной массы. В результате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина обра зуются пигменты ферритин, гемосидерин и билирубин. В патологических
Глава 2. Дистрофии | 109 |
условиях вследствие многих причин гемолиз резко усилен и происходит как
вциркулирующей крови (интраваскулярно), так и в очагах кровоизлияний (экстраваскулярно). В этих условиях, помимо увеличения образующихся
внорме гемоглобиногенных пигментов, появляется ряд новых пигментов — гематоидин, гематины и порфирин.
Всвязи с накоплением гемоглобиногенных пигментов в тканях возни кают разные виды эндогенной пигментации, которые становятся проявле нием ряда заболеваний и патологических состояний.
Ферритин — железопротеид, содержащий до 23% железа. Железо ферритина связано с белком — апоферритин. В норме ферритин обладает дисульфидной группой — неактивная (окисленная) форма ферритина — SS-ферритин.При недостаточности кислорода происходит восстановление ферритина в активную форму —SH-ферритин,который обладает вазопа ралитическим и гипотензивным свойствами. В зависимости от происхожде ния различают анаболический и катаболический ферритин. Анаболический ферритин образуется из железа, всасывающегося в кишечнике, катаболиче ский — из железа гемолизированных эритроцитов. Ферритин (апоферри тин) обладает антигенными свойствами. Ферритин образует берлинскую лазурь (железосинеродистое железо) под действием железосинеродисто
го калия и соляной, или хлористоводородной, кислоты (реакция Перлса) и может быть идентифицирован специфической антисывороткой при иммунофлюоресцентном исследовании. Большое количество ферритина содер жится в печени (депо ферритина), селезенке, костном мозге и лимфати ческих узлах, где его обмен связан с синтезом гемосидерина, гемоглобина
ицитохромов.
Вусловиях патологии количество ферритина может увеличиваться как в тканях, так и в крови. Повышение содержания ферритина в тканях наблю дают при гемосидерозе, так как полимеризация ферритина ведет к образова нию гемосидерина. Ферритинемией объясняют необратимость шока, сопро вождаемого сосудистым коллапсом, так как SH-ферритиниграет роль анта гониста адреналина.
Гемосидерин — полимер ферритина, образуется при расщеплении гема, представляет коллоидную гидроокись железа, связанную с белками, гликозаминогликанами и липидами клетки. Клетки, в которых образуется гемосидерин, называются сидеробластами, которые могут быть как мезен химальной, так и эпителиальной природы. В их сидеросомах происходит синтез гранул гемосидерина (рис. 2-18),который постоянно обнаружива ют в ретикулярных и эндотелиальных клетках селезенки, печени, костно го мозга, лимфатических узлах. В межклеточном веществе он подвергается фагоцитозу сидерофагами.
Присутствие в гемосидерине железа позволяет выявлять его характер ными реакциями: образованием берлинской лазури (реакция Перлса), турнбулевой сини (обработка срезов сульфидом аммония, а затем железо синеродистым калием и хлористоводородной кислотой). Положительные реакции на железо отличают гемосидерин от схожих пигментов — гемоме ланина, липофусцина, меланина.
110 | Общая патологическая анатомия |
В условиях патологии наблю дают избыточное образование гемосидерина — гемосидероз, кото рый имеет как общий, так и мест ный характер.
Общий, или распростра ненный, гемосидероз наблюдают при внутрисосудистом разру шении эритроцитов — интраваскулярный гемолиз. Он встреча ется при болезнях системы кровет ворения (анемии, гемобластозах), отравлениях гемолитическими ядами, некоторых инфекционных заболеваниях (возвратном тифе, бруцеллезе, малярии), перелива ниях иногруппной крови, резусконфликте. Разрушенные эритро
Рис. 2-18.Сидеробласт. Крупное ядро (Я), циты, их обломки, гемоглобин
узкийободок цитоплазмыс больши м коли- идут на построение гемосиде чеством сидеросом (Сс). Электронограмма,рина. Сидеробластами становятся
х20ООО. ретикулярные, эндотелиальные и гистиоцитарные элементы селе зенки, печени, костного мозга, лимфатических узлов, эпителиальные клетки
печени, почек, легких, потовых и слюнных желез. Появляется большое коли чество сидерофагов, которые не успевают поглощать гемосидерин, загружа ющий межклеточное вещество. В результате этого коллагеновые и эластиче ские волокна пропитываются железом. При этом селезенка, печень, костный мозг и лимфатические узлы становятся ржаво-коричневыми.
К общему гемосидерозу близко своеобразное заболевание — гемохроматоз, который может быть первичным (наследственный гемохроматоз) или вторичным.
Первичный гемохроматоз — самостоятельное заболевание из группы болез ней накопления, передаетсядоминантно-аутосомнымпутем и связано с наследственным дефектом ферментов тонкой кишки. Это ведет к повы шенному всасыванию пищевого железа, которое в виде гемосидерина откла дывается в органах в большом количестве. Обмен железа эритроцитов при этом не нарушен. Содержание железа в организме увеличивается в десят ки раз, достигая50—60г. Развивается гемосидероз печени, поджелудочной железы, эндокринных органов, сердца, слюнных и потовых желез, слизи стой оболочки кишечника, сетчатки глаза и даже синовиальных оболо чек. Одновременно в органах увеличивается содержание ферритина, в коже и сетчатке глаз — содержание меланина, что связано с поражением эндо кринной системы и нарушением регуляции меланинобразования. Основные симптомы болезни — бронзовая окраска кожи, сахарный диабет (бронзо
Глава 2. Дистрофии | 111 |
вый диабет) и пигментный цирроз печени. Возможно развитие и пигмент ной кардиомиопатии с нарастающей сердечной недостаточностью.
Вторичный гемохроматоз — заболевание, развивающееся при приобретен ной недостаточности ферментных систем, обеспечивающих обмен пище вого железа, что ведет к распространенному гемосидерозу. Причина этой недостаточности — избыточное поступление железа с пищей (железосодер жащими препаратами), резекция желудка или тонкой кишки, хронический алкоголизм, повторные переливания крови, гемоглобинопатии (наслед ственные заболевания, в основе которых лежит нарушение синтеза гема или глобина). При вторичном гемохроматозе содержание железа повыше но не только в тканях, но и в сыворотке крови. Накопление гемосидерина и ферритина, наиболее выраженное в печени, поджелудочной железе и сердце, приводит к циррозу печени, сахарному диабету и кардиомиопатии.
Местный гемосидероз — состояние, развивающееся при внесосудистом разрушении эритроцитов (экстраваскулярном гемолизе) в очагах кровоиз лияний. Оказавшиеся вне сосудов эритроциты теряют гемоглобин и превра щаются в бледные круглые тельца («тени» эритроцитов), свободный гемогло бин и обломки эритроцитов идут на построение пигмента. Сидеробластами
исидерофагами становятся лейкоциты, гистиоциты, ретикулярные клетки, эндотелий, эпителий. Сидерофаги могут долго сохраняться на месте быв шего кровоизлияния, нередко они переносятся током лимфы в близлежа щие лимфатические узлы, где задерживаются, и узлы становятся ржавыми. Часть сидерофагов разрушается, пигмент высвобождается и в дальнейшем снова подвергается фагоцитозу.
Гемосидерин образуется при всех кровоизлияниях, как мелких, так
икрупных. В небольших кровоизлияниях, которые чаще имеют характер диапедезных, обнаруживают только гемосидерин. По периферии крупных кровоизлияний в живой ткани образуется гемосидерин, а в центре крово излияния, где аутолиз происходит без доступа кислорода и участия клеток, появляются кристаллы гематоидина.
Взависимости от условий развития местный гемосидероз может возни кать в пределах не только участка ткани (гематома), но и целого органа. Таков гемосидероз легких, наблюдаемый при ревматическом митральном пороке сердца, кардиосклерозе (рис. 2-I9).Хронический венозный застой
влегких ведет к множественным диапедезным кровоизлияниям, всвязи с чем
вмежальвеолярных перегородках, альвеолах, лимфатических сосудах и узлах легких появляется большое количество нагруженных гемосидерином клеток.
Билирубин — желчный пигмент, образование которого начинается в гистиоцитарно-макрофагальнойсистеме при разрушении гемоглобина и отщеплении от него гема. Гем теряет железо и превращается вбиливердин, при восстановлении которого образуется билирубин в комплексе с белком. Гепатоциты захватывают пигмент, соединяют его с глюкуроновой кислотой и выделяют в желчные капилляры. С желчью билирубин посту пает в кишечник, где часть его всасывается и вновь попадает в печень, дру гая часть выводится с калом в видестеркобилина и с мочой в видеуроби-
112 | Общая патологическая анатомия |
Рис. 2-19.Гемосидероз легких. Цитоплазма гистиоцитов и альвеолярного эпителия (сидеробластов и сидерофагов) нагружена зернами пигмента. Реакция Перлса
лина. В норме билирубин встречается в растворенном состоянии в желчи и в небольшом количестве в плазме крови.
Билирубин (красно-желтыекристаллы) не содержит железа. Для его выявления употребляют реакции, основанные на способности пигмента легко окисляться с образованием окрашенных продуктов. Например, реак ция Гмелина, при которой под действием концентрированной азотной кис лоты билирубин дает сначала зеленое, а затем синее или пурпурное окра шивание.
Нарушение обмена билирубина связано с расстройством его образования
ивыделения. Это ведет к повышенному содержанию билирубина в плазме крови и желтому окрашиванию им кожи, склер, слизистых и серозных обо лочек и внутренних органов — развивается желтуха.
Механизм развития желтухи различен, что позволяет выделять три ее вида: надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную)
иподпеченочную (механическую).
Надпеченочная (гемолитическая) желтуха— повышенное образование билирубина в связи с увеличенным распадом эритроцитов. Печень в этих условиях образует большее, чем в норме, количество пигмента, однако вследствие недостаточности захвата билирубина гепатоцитами уровень его в крови остается повышенным. Гемолитическую желтуху наблюдают при инфекциях (сепсисе, малярии, возвратном тифе) и интоксикациях (гемолитическими ядами), при изоиммунных (гемолитической болез ни новорожденных, переливании несовместимой крови) и аутоиммун
Глава 2. Дистрофии | 113 |
ных (гемобластозах, системных заболеваниях соединительной ткани) кон фликтах. Она может развиваться и при массивных кровоизлияниях, гемор рагических инфарктах в связи с избыточным поступлением билирубина
вкровь из очага распада эритроцитов, где желчный пигмент выявляют
ввиде кристаллов. С образованием в гематомах билирубина связано изме нение их окраски.
Гемолитическая желтуха может быть обусловлена дефектом эритроцитов. Это наследственные ферментопатии (микросфероцитоз, овалоцитоз), гемо глобинопатии или гемоглобинозы (талассемия или гемоглобиноз F; сер повидноклеточная анемия или гемоглобиноз S), пароксизмальная ночная гемоглобинурия, так называемые шунтовые желтухи при дефиците вита мина В12, некоторых гипопластических анемиях.
Печеночная (паренхиматозная) желтуха возникает при поражении гепа тоцитов. В результате нарушены захват ими билирубина, конъюгация его
сглюкуроновой кислотой и экскреция. Такую желтуху наблюдают при остром и хроническом гепатите, циррозе печени, медикаментозных ее повреждениях и аутоинтоксикации, при беременности, ведущих к внутрипеченочному холестазу. Особая группа — ферментопатические печеночные желтухи, возникающие при наследственных пигментных гепатозах, при которых нарушена одна из фаз внутрипеченочного обмена билирубина.
Подпеченочная (механическая)желтуха связана с нарушением проходимо сти желчных протоков, что затрудняет экскрецию желчи и определяет ее регургитацию. Эта желтуха развивается при наличии препятствий оттоку желчи из печени, лежащих внутри или вне желчных протоков, что наблю дают при желчнокаменной болезни, раке желчных путей, головки поджелу дочной железы и сосочка двенадцатиперстной кишки, атрезии (гипоплазии) желчных путей, метастазах рака в перипортальные лимфатические узлы и печень. При застое желчи в печени возникают очаги некроза с последу ющим замещением их соединительной тканью и развитием цирроза (вто ричного билиарного цирроза). Застой желчи приводит к расширению желч ных протоков и разрыву желчных капилляров. Развивается холемия, кото рая вызывает не только интенсивную окраску кожи, но и общую интокси кацию, главным образом от действия на организм циркулирующих в крови желчных кислот. В связи с интоксикацией понижается способность крови к свертыванию, появляются множественные кровоизлияния — геморраги ческий синдром. С аутоинтоксикацией связаны поражение почек, развитиепеченочно-почечнойнедостаточности.
Гематоидин — не содержащий железо пигмент, кристаллы которого имеют вид ярко-оранжевыхромбических пластинок или иголок, реже зерен. Он образуется внутриклеточно при распаде эритроцитов и гемогло бина, но в отличие от гемосидерина в клетках не остается и при их гибе ли оказывается свободно лежащим среди некротических масс. Химически он идентичен билирубину.
Скопления гематоидина находят в старых гематомах, рубцующихся инфарктах, причем в центральных участках кровоизлияний, вдали от жи вых тканей.
114 | Общая патологическая анатомия |
Гематины — окисленная форма гема, они образуются при гидролизе оксигемоглобина, имеют видтемно-коричневыхили черных ромбовидных кристаллов или зерен, дают двойное лучепреломление в поляризованном свете (анизотропны), содержат железо в связанном состоянии.
Выявляемые в тканях гематины — гемомеланин (малярийный пигмент), солянокислый гематин (гемин) и формалиновый пигмент. Гистохимические свойства этих пигментов идентичны.
Гемомеланин (малярийный пигмент) образуется из простетической части гемоглобина под влиянием плазмодиев малярии, паразитирующих в эри троцитах. При разрушении эритроцитов малярийный пигмент попадает в кровь. Его фагоцитируют макрофаги селезенки, печени, костного мозга, лимфатических узлов, головного мозга. Развивается гемомеланоз, органы приобретаютаспидно-серыйцвет. В них, наряду с малярийным пигмен том, наблюдают отложение гемосидерина.
Солянокислый гематин (гемин) находят в эрозиях и язвах желудка, где он образуется в результате действия на гемоглобин ферментов желудочного сока и хлористоводородной кислоты. Область дефекта слизистой оболочки желудка приобретаетбуро-черныйцвет.
Формалиновый пигмент в видетемно-коричневыхигл или гранул встре чается в тканях при фиксации их в кислом формалине. Этот пигмент не образуется, если формалин имеет pH >6,0. Его считают производным гематина.
Порфирины — предшественники простетической части гемоглобина, име ющие, как и гем, то же тетрапиррольное кольцо, но лишенное железа. По химической природе порфирины близки к билирубину, они раствори мы в хлороформе, эфире, пиридине. Метод выявления порфиринов основан на способности их растворов флюоресцировать в ультрафиолетовом свете (флюоресцирующие пигменты). В норме порфирины обнаруживают в крови, моче, тканях. Они обладают свойством повышать чувствительность организ ма, прежде всего кожи, к свету и являются антагонистами меланина.
При нарушении обмена порфирина возникает порфирия — увеличе ние содержания пигментов в крови (порфиринемия) и моче (порфиринурия), резкое повышение чувствительности к ультрафиолетовым лучам (свето боязнь, эритема, дерматит). Различают приобретенную и врожденную порфирию.
Приобретенная порфирия возникает при отравлении свинцом, сульфа золом, барбитуратами, авитаминозах (пеллагре), пернициозной анемии, некоторых заболеваниях печени. Отмечают нарушения функции нервной системы, повышенную чувствительность к свету, нередко развиваются желтуха, пигментация кожи, в моче обнаруживают большое содержание порфиринов.
Врожденная порфирия — редкое наследственное заболевание. При нару шении синтеза порфирина в эритробластах (недостаточности уропорфириногенаIII—косинтетазы)развивается эритропоэтическая форма, при нарушении синтеза порфирина в клетках печени (недостаточности уропорфирина11l-косинтетазы)— печеночная форма порфирии, при эритропо-
studfiles.net
Биохимические подходы к анализу нарушений обмена гемоглобина. Гемоглобин – олигомерный белок, ставший первым объектом рентгеноструктурного анализа. М.в.=66000. Это сложный белок, относящийся к группе хромопротеидов. Хромопротеиды состоят из простого белка и связанного с ним окрашенного небелкового компонента. Последний называют простетической группой. Он, как правило, прочно связан с белковой молекулой. Содержит 4 полипептидные цепи и 4 простетические группы, в которых атомы железа находятся в закисной форме. Белковая часть (96%) глобин, 4% -гем. Глобин состоит из 2 альфа- и 3 β-цепей. Среди хромопротеидов различают гемопротеиды – они содержат в качестве простетической группы железо. Хромопротеиды наделены рядом уникальных биологических функций – они участвуют в таких фундаментальных процессах жизнедеятельности как дыхание клеток и целостного организма, транспорт кислорода и углекислоты. Таким образом, хромопротеиды играют исключительно важную роль в процессах жизнедеятельности. Достаточно, например, подавить дыхательную функцию гемоглобина путем введения окиси углерода или подавить утилизацию (потребление) кислорода в тканях введением синильной кислоты или ее солей (цианидов), ингибирующих ферментные системы клеточного дыхания, как моментально наступает смерть организма. В организме человека содержится 5-6 л крови, в ней имеется 4,5-5г железа. Почти половина объема крови приходится на эритроциты, которые взвешены в богатой белками плазме крови. Кровь переносит от легких к тканям около 600л кислорода. Почти весь переносимый кровью кислород связан с гемоглобином эритроцитов. Гемоглобин, содержащийся в 100 мл крови связывает около 20 мл газообразного кислорода. Содержание гемоглобина в цельной крови зависит от количества эритроцитов. Эритроциты представляют собой двояковыпуклые диски, в них нет ни ядра, ни митохондрий и каких-либо других органелл. Эритроциты образуются из клеток предшественников- ретикулоцитов. Кроме переноса кислорода от легких к тканям, гемоглобин осуществляет перенос двух конечных продуктов тканевого дыхания, водорода и углекислого газа, доставляемых из ткани к легким и почкам. Таким образом, кровь осуществляет свою дыхательную функцию благодаря наличию в ней гемоглобина. Физиологическая функция гемоглобина как переносчика кислорода основана на способности обратимо связывать кислород в зависимости от его напряжения в крови. Поэтому в легочных капиллярах происходит насыщение крови кислородом, а в тканевых капиллярах, где парциальное давление кислорода резко снижено, осуществляется отдача кислорода тканям. В состоянии покоя ткани и органы человека потребляют около 20 мл кислорода в минуту. При тяжелой физической работе количество потребляемого тканями кислорода возрастает в 10 раз. Гипоксия - кислородное голодание - состояние, возникающее при недостаточном снабжении тканей организма кислородом или нарушением его утилизации в процессе биологического окисления. Количество эритроцитов в крови при гипоксии уменьшается, а при гипероксии - увеличивается. В соответствии с этим содержание гемоглобина в цельной крови при гипоксии возрастает, а при гипероксии снижается. К группе гемопротеидов относится гемоглобин и его производные, миоглобин. Все они содержат в качестве небелкового компонента железо-порфирины и различные по составу и структуре белки, обеспечивая тем самым разнообразие их биологических функции. Гемоглобин в качестве белкового компонента содержит глобин, а небелкового – гем. Видовые различия гемоглобина обуславливаются глобином. Содержание железа в организме человека и животных регулируется интенсивностью всасывания пищевого железа в кишечнике. Избыток его просто не всасывается. Потребность в железе резко возрастает при анемиях различного происхождения. Недостаток железа в организме может вызвать нарушение последнего этапа синтеза гема - превращение протопорфирина в гем. Пищевое железо всасывается в кишечнике в виде неорганического двухвалентного железа после освобождения его из комплексов с белками. В клетках слизистой оболочки кишечника железо уже трехвалентное и соединяется с белком с образованием стабильного комплекса ферритина. В цельной крови железо содержится в основном в эритроцитах (18,5 ммоль/л), в плазме его концентрация составляет в среднем 0,02 ммоль/л. Ежедневно в процессе распада гемоглобина эритроцитов в селезенке и печени освобождается около 25 мг железа и столько же потребляется при синтезе гемоглобина в клетках кроветворных тканей. В костном мозге имеется лабильный запас железа, превыщающий в 5 раз суточную его потребность. Повышение содержания железа наблюдается при ослаблении синтеза гемоглобина или усиленном распаде эритроцитов. В основе структуры простетической группы лежит порфириновое кольцо - производное порфирина. Порфирин состоит из 4 замещенных пирролов, соединенных между собой метиновыми мостиками. Протопорфирин, присоединяя железо, превращается в гем. Протопорфирин образует комплексы с ионами таких металлов как железо, магний, цинк, никель, кобальт и медь. Хелатный комплекс протопорфирина с двухвалентным железом называется протогемом или просто гемом. Аналогичный комплекс с трехвалентным железом носит название гемина. В геме 4 лигандные группы порфирина образуют комплекс с железом. Валентность железа не меняется в гемоглобине и миоглобине при присоединении или потере кислорода, оно всегда остается двухвалентным. Однако при действии таких окислителей как феррицианид, гемоглобин и миоглобин могут окисляться с переходом железа в трехвалентное состояние, т.е. в геминовую форму. Продукты окисления гемоглобина и миоглобина , называемые соответственно метгемоглобином и метмиоглобином не способны обратимо функционировать в качестве переносчиков кислорода. Гемоглобин - единственный олигомерный белок, для которого при помощи рентгеноструктурного анализа удалось установить третичную и четвертичную структуру. Гемоглобин и оксигемоглобин различаются по своей четвертичной структуре. В результате присоединения кислорода расстояние между двумя β -цепями гемоглобина уменьшаеься, хотя при этом не происходит изменения третичной структуры бетта-цепей. Что такое гем? Гем представляет собой комплекс железа и азотсодержащего порфиринового кольца. Гем является функциональной группой таких переносящих кислород белков, как гемоглобин эритроцитов и миоглобин мышц, а также таких окислительных ферментов, как оксигеназы и гидроксилазы печени или широко распространенные в тканях цитохромы митохондрий. Поддержание постоянства и регуляция нормальной скорости образования и распада гема имеют решающее значение не только в связи с жизненно важной ролью гемопротеидов в организме, но и потому, что метаболиты и побочные продукты, возникающие при нарушениях обмена гема, оказывают тяжелые токсические воздействия. Такие кроветворные ткани, как костный мозг, селезенка играют важную роль в метаболизме гема, но печень, благодаря ее регуляторной функции в биосинтезе порфиринов, а также в выведении желчных пигментов как конечных продуктов обмена является ключевым органом, в котором осуществляется метаболизм гема. Аллостерические эффекты присущи всем белкам. Механизм действия гемоглобина: ключевой момент - перемещение двухвалентного железа в плоскость группы гема при связывании кислорода. Это перемещение иона железа вызывает изменение положения гистидиновой группы, у которой ионы железа вызывают изменение положения гистидиновой группы, с которой ион железа гема связан координационной связью. Помимо кооперативности при связывании гемоглобин способен изменять свою структуру и при взаимодействии с другим соединением, присутствующим в эритроцитах глицерол-2-3-дифосфатом. Он понижает сродство гемоглобина к кислороду. Установлено, что он играет важную физиологическую роль, поскольку вызывает освобождение связанного кислорода. В настоящее время известно более 30 типов Hb: нормальные A (гемоглобин взрослого), P (примитивный, в крови эмбриона человека),. F(фетальный, эмбриональный). Продолжительность жизни эритроцитов - 120-125 дней, после чего происходит их разрушение и освобождение гемоглобина (в селезенке и печени) Зрелые эритроциты человека лишены ядра и почти целиком заполнены гемоглобином. Проблему биосинтеза гемоглобина можно свести к синтезу его простетической группы, в частности к синтезу гема. Гем синтезируется из гликокола и активной формы янтарной кислоты (сукцинил КоА). Синтез гемоглобина начинается в клетках костного мозга еще на стадии образования нормобласта. Гемоглобин сначала синтезируется вокруг ядра, а затем распространяется по всей цитоплазме клетки. На 1 стадии, протекающей в 2 этапа, сукцинил КоА и глицин взаимодействуют. 2 стадия – конденсация 2 молекул дельта-аминолевуленовой кислоты с образованием порфобилиногена. В следующей многоступенчатой стадии синтезируется протопорфирин из 4 порфобилиногенов, являющийся предшественником гема. В заключительной стадии протопорфирин присоединяет молекулу двухвалентного железа при участии гемсинтетазы и образуется гем. Последний (гем) и используется для биосинтеза всех гемсодержащих хромопротеидов. Источником железа для этой реакции является ферритин, который является резервным гемопротеидом, откладывающимся в клетках костного мозга, печени и селезенки. В синтезе гема участвуют некоторые кофакторы, витамин В 12, ионы меди и т.д. Первая и последняя реакции протекают в митохондриях, промежуточные этапы в цитозоле. Гем - конечный продукт, ингибитор, действующий по принципу обратной связи. Стероидные гормоны (эстрогены и глюкокортикоиды, а также некоторые лекарственные средства (сульфамиды, барбитураты) стимулируют биосинтез аминолевуленовой синтетазы в печени, тогда как высокие концентрации глюкозы, подобно гему, предотвращают индукцию фермента. Синтез белкового компонента – глобина, как и всех других белков, осуществляется в соответствии с наследственной информацией, заложенной в ДНК эритробласта.
Обмен хромопротеидов. Поступающий с пищей гемоглобин в желудочно-кишечном тракте распадается на глобин и гем. Глобин как белок гидролизуется до АК. Гем окисляется в гематин и выводится с калом. Эндогенный гемоглобин разрушается главным образом в печени, а также в селезенке, костном мозге и других органах. Начальный этап распада гемоглобина - разрыв метинового мостика и образование вердоглобина. Вердоглобин еще содержит в соем составе железо и глобин. Процесс начинается с окисления гема и разрыва системы порфириновых колец. Двухвалентное железо гемоглобина превращается при этом в трехвалентное. Это вердоглобин - от него спонтанно отщепляется белок глобин и освобождается железо. Дальнейшие превращения приводят к потере железа и глобина, в результате чего происходит развертывание порфиринового кольца и образование желчного пигмента биливердина. Глобин гидролизуется до АК, а железо соединяется с белком и под названием ферритина откладывается в организме как запасная форма железа. Оставшаяся небелковая часть биливердина восстанавливается в билирубин. Билирубин транспортируется кровью в печень, где освобождается от белка и обезвреживается путем образования диглюкуронидов. Образующийся же в печени билирубин находится в связанной форме. Из печени билирубин поступает в желчный пузырь и подвергается превращениям. Дальнейшие продукты восстановления получили название уробилиногеновых тел. Почти весь выделяющийся печенью билирубин превращается в стеркобилиноген. У здорового человека ежедневно образуется 250-300 мг билирубина, который почти полностью удаляется из организма. содержание его в крови 0,4-0,8 мг%. повышение содержания билирубина в крови свыше 2 мг% сопровождается развитием желтухи. Железо, освобождающееся в клетках ретикуло-эндотелия при распаде гемоглобина и других хромопротеидов не удаляется из организма, а используется в синтезе нового хромопротеида - ферритина, выполняющего роль депо железа в организме. 2/3 общего количества ферритина содержится в печени. Из печени железо ферритина транспортируется в место синтеза гемоглобина (костный мозг) в виде железосодержащего белка - трансферина. Изменения в первичной структуре цепей гемоглобина, т.е. замена отдельных АК остатков на другие, является причиной возникновения ряда врожденных заболеваний. Образование значительных количеств аномальных гемоглобинов может обусловливать нарушение дыхательной функции крови. При нарушении обмена хромопротеидов возникают заболевания: Серповидноклеточная анемия – это наследственное заболевание. При этом заболевании эритроциты изменяют свою форму за счет выпадения гемоглобина в осадок внутри эритроцитов, в результате чего нарушается функция переноса кислорода. Желтухи - гемолитическая, механическая и паренхиматозная. гемолитическая желтуха возникает в результате образования избытка билирубина, превосходящего способность нормальных печеночных клеток к конъюгации, при этом в крови накапливается неконъюгированный билирубин. Порфирии – нарушение процессов синтеза гемоглобина и накопление побочных продуктов. Обусловлены наследственными нарушениями обмена веществ в костном мозгу - эритропоэтические порфирии. Также бывают порфирии, обусловленные аномалией печени - печеночные порфирии. При всех формах имеются поражения кожи, иногда симптомы со стороны нервной системы. Желчные пигменты - биливердин и билирубин придают окраску желчи. Поступление в желчь служит нормальным путем выведения желчных пигментов, которые являются конечными продуктами катаболизма порфириновых компонентов гемопротеидов. Если желчные пигменты накапливаются в крови и других жидкостях тела, либо при избыточном их образовании, либо в результате недостаточного их выведения с желчью, они придают интенсивную желтую окраску кожи. Это заболевание - желтуха. В некоторых тканях происходит катаболизм гемопротеидов. Всем знакомо появление целой “радуги”, образуемой желчными пигментами после кровоизлияний и местного распада гемоглобина в коже и подкожной клетчатке, например, при синяках и ссадинах. В норме печень осуществляет эффективное удаление желчных пигментов из циркулирующей крови. После ряда окислительно-восстановительных реакций, катализируемых микроорганизмами кишечника продукты превращения желчных пигментов - уробилины выводятся с фекалиями. Количество билирубина в крови имеет важное значение для этиологии желтухи. Злокачественная анемия, авитаминоз B12, связаны с нарушением синтеза ДНК и обмена нуклеопротеидов. При этом заболевании снижено количество эритроцитов и, соответственно, гемоглобина. Анемия, развивающаяся при действии ионизирующей радиации: нарушение синтеза ДНК и подавление митотической активности клеток в кроветворных органах и тканях. Приобретенная аутоагрессивная гемолитическая анемия: в селезенке происходит разрушение и растворение (лизис) эритроцитов.
Биохимия и патобиохимия печени. Рассмотрим основные представления о биохимических процессах, протекающих в печени. На пути между кишечником и внутренней средой организма – системой крови и лимфы – находится печень. В печени протекает основная часть биохимических процессов, осуществление которых направлено на поддержание постоянства внутренней среды организма. Печень выполняет крайне важную экскреторную функцию, теснейшим образом связанную с ее детоксикационной функцией. Таким образом, осуществление основных жизненных процессов во всех клетках живого организма зависит от нормального функционирования печени. Роль печени в обмене веществ определяется ее анатомическим положением в организме. Она служит как бы посредником между кишечником, из которого поступают пищевые вещества, и другими органами и тканями. Особая роль печени в организме определяет и своеобразие ее кровоснабжения. Кровь поступает в печень как по воротной вене, так и по печеночной артерии. Система воротной вены собирает кровь от органов пищеварения и доставляет в печень различные пищевые вещества, подлежащие там дальнейшим превращениям. Печеночная артерия обеспечивает клетки печени кислородом и другими необходимыми для их нормальной функции веществами. Обе эти системы образуют в печени мощную капиллярную сеть, поверхность которой достигает 400 м2. Такая разветвленная капиллярная сеть обеспечивает прохождение через печень около 2000 л крови в сутки, причем 80 % ее поступает по системе воротной вены, а 20 % - через печеночную артерию. Основную массу печени составляют печеночные клетки. Сотни тысяч таких клеток образуют функциональную единицу – печеночную дольку, таких долек в ней – несколько миллионов. Около 30 % клеток приходится на клетки другого типа – купферовских клеток. Они относятся к ретикулоэндотелиальной системе. Эти клетки поглощают из протекающей через печень крови чужеродные вещества, в них также происходит разрушение эритроцитов. Печень богата различными ферментативными белками, она содержит ферменты, присущие только ей. Она состоит на 70% из воды, около 5% веса печени составляет гликоген, 5% липиды (нейтральные жиры, фосфолипиды и холестерин). Около половины сухого остатка – это белки, 90% из них составляет глобулин. Печень богата витаминами. Имеет разнообразный минеральный состав.(натрий, калий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, мышьяк и др.) Печень человека содержит около 12 г РНК и 4 г ДНК. Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией соотношения между синтезом и распадом гликогена. Синтез гликогена в печени может происходить не только из моносахаридов, но и из других продуктов обмена (молочной кислоты). Распад гликогена происходит как гидролитическим, так и фосфоролитическим путем. Печень участвует во всех этапах обмена жиров. Для нормального переваривания и всасывания жиров необходима желчь, которая вырабатывается печенью. У человека за сутки выделяется 500-700 мл желчи. Желчь – желтовато-зеленоватая жидкость, состоит из 90% из воды, рН=6-8. Из ферментов в желчи имеется щелочная фосфатаза. Основной составной частью сухого остатка желчи являются желчные кислоты. Они образуются в печени из холестерина. С желчными кислотами жирные кислоты образуют растворимые комплексы – холеиновые кислоты, которые и всасываются стенкой кишки. Соли желчных кислот, будучи поверхностно-активными веществами снижают поверхностное натяжение на границе двух фаз (вода-жир). Благодаря этому частицы жира распадаются на более мелкие, причем наличие солей желчных кислот препятствует слиянию этих мелких капелек. Таким образом, желчные кислоты эмульгируют жиры, и, создавая большую поверхность соприкосновения субстрата и фермента, облегчают действие липолитических ферментов. Однако роль желчи не ограничивается этим. Образующиеся в результате действия липазы жирные кислоты не могут всасываться стенкой кишечника, т.к. они не растворяются в воде. С желчными кислотами жирные кислоты образуют растворимые комплексы – холеиновые кислоты, которые и всасываются стенкой кишечника. С желчью из организма удаляется ряд веществ, которые не могут выделяться через почки с мочой (некоторые красители). Они образуют прочные соединения с белком. В силу чего не проходят через капсулу почечных клубочков. Эти красители нашли применение для оценки экскреторной функции печени и состояния внутрипеченочного кровообращения (бромсульфаленовая проба). При паренхиматозных поражениях печени удаление красителя нарушено. Печень участвует не только в переваривании и всасывании жиров, но и в их интермедиарном обмене. Синтезированный жир с током крови поступает в печень. Нейтральный жир поступает непосредственно по системе воротной вены. При патологических процессах наступает нарушение синтеза фосфолипидов. Этот процесс лимитируется синтезом азотистых оснований. Недостаток (нарушение) синтеза фосфолипидов объясняется не только недостатком липотропных факторов. Но и недостаточным образованием в клетках печени АТФ, дающего энергию для синтетических процессов. Жировая инфильтрация может быть вызвана усиленным транспортом жиров из жировых депо в печень в связи с энергетическими нуждами организма, когда организм не может наблюдаться и при усилении синтеза жиров из углеводов, также это бывает при избыточном содержании углеводов в печени. Роль печени в обмене стеринов. Холестерин поступает в организм с пищей. Также он постоянно синтезируется из ацетил КоА. Синтез холестерина превышает его пищевое поступление. Избыток его выделяется через кишечник с желчью, часть его превращается в желчные кислоты, а также используется в качестве исходного материала для синтеза стероидных гормонов. В печени превращениям подвергаются также гормоны коры надпочечника (кортикостероиды) и половые гормоны. В печени с большой интенсивностью протекают процессы распада жирных кислот. Жирные кислоты распадаются главным образом путем β -окисления. Этот процесс требует наличия АТФ для активации жирных кислот и НАД – для окисления жирной кислоты. Печень является также основным местом синтеза ацетоновых тел. Печень участвует как в синтезе, так и в распаде белков. Все альбумины плазмы, 75 % альфа- глобулинов и 50 β - глобулинов синтезируются в печени. Здесь синтезируются протромбин, проконвертин и фибриноген. Эти процессы требуют затраты энергии. Синтез протромбина, проконвертина происходит при участии витамина К. При болезнях печени имеет место гиповитаминоз К. В результате нарушается синтез ряда факторов системы свертывания крови. Участие печени в распаде белка. В результате протеолиза белка аминокислоты подвергаются дезаминированию , которое происходит главным образом в печени. При тяжелых нарушениях процесс дезаминирования нарушается, что приводит к увеличению концентрации АК в крови и моче. Дезаминирование АК сопровождается образованием аммиака, являющегося сильным клеточным ядом. Обезвреживание его происходит путем синтеза мочевины. Этот процесс происходит в печени, это одна из важнейших ее функций. Синтез мочевины связан с затратой довольно значительного количества энергии.: 1 молекула мочевины требует наличия 3 молекул АТФ. Мочевая кислота образуется у человека тоже в печени. Основным источником для биосинтеза мочевины являются аминокислоты. Аммиак образуется при окислительном и неокислительном дезаминировании АК, при гидролизе амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот. Аммиак выделяется при распаде пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Важнейшая роль в образовании мочевины принадлежит печени. АК в печени подвергаются переаминированию. Повышение активности трансаминаз наблюдается при различных деструктивных изменениях (инфаркте миокарда, гепатитах). Кроме дезаминирования и переаминирования, некоторые АК подвергаются в печени особым превращениям, свойственным только данной аминокислоте. Нарушение функции печени в этих случаях существенно меняет путь распада АК. Роль печени в обезвреживании различных веществ. Механизм обезвреживания токсических веществ в печени может быть различным: окисление, восстановление, метилирование, ацетилирование, коньюгация с различными веществами. Широко представлены защитные синтезы, например, синтез мочевины, в результате которого обезвреживается аммиак. Дезаминирование аминокислот сопровождается образованием аммиака, являющегося сильным клеточным ядом. Обезвреживание его происходит путем синтеза мочевины. Этот процесс происходит в печени, эта одна из важнейших ее функций. Аммиак постоянно содержится в крови (12-65 мкмоль/л). Он поступает в кровь из органов и тканей, где постоянно образуется в процессе белкового обмена, а также из толстого кишечника, в котором аммиак освобождается при разложении азотсодержащих веществ гнилостными бактериями. Будучи направлен по системе воротной вены в печень, он превращается в ней в мочевину. Поэтому печеночная недостаточность может приводить к повышению уровня аммиака в крови. Определение аммиака должно проводиться немедленно после взятия крови. Особенно чувствительны к действию аммиака в крови клетки ЦНС. Определение аммиака в крови имеет большое прогностическое значение при заболеваниях печени, которая при тяжелых паренхиматозных повреждениях не в состоянии обезвредить поступающий аммиак. Содержание аммиака в моче является важным показателем состояния кислотно-основного равновесия. Количество аммиака в моче повышается как при респираторном так и метаболическом ацидозе, при гиперфункции коры надпочечников, лихорадочных состояниях. Снижается аммиак при алкалозах и гипофункции коры надпочечников. Аммиак, образующийся в организме, представляет собой конечный продукт распада аминокислот. Он является токсичным и поэтому организм выработал механизмы его обезвреживания. К ним относятся образование мочевины, амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот – глутамина и аспарагина, восстановительное аминирование альфа-кетоглутаровой кислоты и связывание аммиака кислотами в виде аммонийных солей. В основе этого метода лежит реакция разложения аммонийных солей с выделением свободного аммиака. Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований, входящих в состав нуклеопротеидов. При окислении мочевой кислоты образуется пурпурная кислота, которая при взаимодействии с аммиаком образует окрашенное соединение, аммонийную соль пурпурной кислоты. Кроме дезаминирования и переаминирования некоторые АК подвергаются в печени особым превращениям, свойственным только данной АК. Нарушение функции печени в этих случаях существенно меняет путь распада АК. Токсические вещества из кишечника (продукты распада – фенол, крезол, скатол, индол) в печени подвергаются обезвреживанию. Механизм заключается в образовании парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Примером обезвреживания токсических продуктов путем их восстановления является превращение хлоралгидрата в трихлорэтиловый спирт. Ароматические углеводы обезвреживаются путем окисления с образованием соответствующих карбоновых кислот. В печени происходит распад и некоторых сильнодействующих физиологических агентов (адреналин, гистамин), инактивируются гормоны (эстрадиол – эстрон и эстриол), образуются конъюгаты гормонов с другими веществами. Печень принимает участие в синтезе и распаде пигментов: гемоглобина, миоглобина, цитохромов. Многообразие функций печени находит отражение в обилии лабораторных исследований, предложенных для оценки функционального состояния этого органа. Наиболее чувствительными и точными методами определения мочевины являются уреазный (ферментативный). Принцип уреазного метода заключается в следующем: мочевина под действием уреазы разлагается на углекислый газ и аммиак. Последний определяется колориметрически по образованию окрашенных продуктов с реактивом Несслера. Количество мочевины в крови и моче снижено при циррозах печени, отравлениях фосфором, мышьяком и другими ядами. Синтез и распад гликогена в печени – эти 2 процесса обеспечивают постоянство концентрации сахара в крови. Соотношение между синтезом и распадом гликогена регулируется нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции. Такие гормоны, как АКТГ, глюкокортикоиды и инсулин, увеличивают содержание гликогена в печени. Что касается адреналина, глюкагона, соматотропного гормона гипофиза и тироксина, то они стимулируют распад гликогена. Экспресс-методы определения сахара и ацетона в моче. Метод определения сахара в моче основан на способности глюкозы в щелочной среде восстанавливать двухвалентную гидроокись меди, имеющую синий цвет в желтую одновалентную гидроокись меди и в конце концов в красного цвета закись меди. Экспресс метод определения ацетона основан на нитропруссидной пробе. Химизм этой пробы заключается в следующем: ацетоуксусная кислота и ацетон реагируют в щелочной среде нитрозогруппой нитропруссида натрия, образуя четырехвалентные комплексные анионы красно-коричневого цвета.
ЛИТЕРАТУРА 1. Мецлер Д. Биохимия. Т. 1, 2, 3. “Мир” 20002. Ленинджер Д. Основы биохимии. Т.1, 2, 3. “Мир” 20023. Фримель Г. Иммунологические методы. М. “Медицина” 20074. Медицинская электронная аппаратура для здравоохранения. М. 20015. Резников А.Г. Методы определения гормонов. Киев “Наукова думка” 20006. Бредикис Ю.Ю. Очерки клинической электроники. М. “Медицина” 1999
bukvasha.ru
