Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии. В предоперационном периоде на стороне поражения в лобно-височной области неволосистой части головы в покое и при проведении пробы Матаса осуществляют церебральную оксиметрию в течение двух минут. При значениях насыщения головного мозга кислородом в покое не более 55% и при снижении насыщения мозга кислородом менее 50% при проведении пробы Матаса прогнозируют необходимость использования противоишемической защиты мозга, применяя краниоцеребральную гипотермию, или временный каротидный шунт, или фармакологическую протекцию. Способ расширяет арсенал средств для прогнозирования необходимости проведения церебральной противоишемической защиты мозга при операциях на брахиоцефальных артериях.
Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано для предоперационного прогноза церебральной противоишемической защиты в ходе открытых операций на брахиоцефальных артериях.
Больные с окклюзирующими заболеваниями сосудов головного мозга являются группой риска при церебральной ишемии. Особенно высок риск церебрального ишемического повреждения у данной группы пациентов в ходе операций на брахиоцефальных артериях. Необходимо своевременное проведение церебральной противоишемической защиты - временного каротидного шунта, краниоцеребральной гипотермии или фармакологической протекции в ходе операций на брахиоцефальных артериях. Актуален прогноз, определение показаний или предоперационная диагностика необходимости церебральной противоишемической защиты при операциях на брахиоцефальных артериях.
Известен метод неинвазивной церебральной оксиметрии, позволяющий оценить насыщение головного мозга кислородом в предоперационном периоде [1, 2].
До операции больному проводят исследование в покое в положении лежа и при проведении пробы Матаса [3]. У больных определяют насыщение головного мозга кислородом на неволосистой части головы в лобно-височной области с ипси- и контрлатеральной сторон в покое и с проведением пробы Матаса в течение 2 минут.
Однако известные способы не позволяют достоверно определить необходимость проведения церебральной противоишемической защиты - временного каротидного шунта, краниоцеребральной гипотермии или фармакологической протекции в ходе операций на брахиоцефальных артериях.
Цель изобретения - своевременный (дооперационный) прогноз определения необходимости проведения церебральной противоишемической защиты мозга на брахиоцефальных артериях, обеспечение церебральной противоишемической защиты при открытых операциях на брахиоцефальных артериях и предупреждение ишемии головного мозга.
Способ осуществляется следующим образом.
До проведения оперативного вмешательства больному проводят исследования при комнатной температуре 22-25°С. В лобно-височной области на неволосистой части головы больного на стороне поражения (на стороне операции) в покое в положении лежа устанавливают датчик церебрального оксиметра и регистрируют насыщение головного мозга кислородом.
При стабилизации насыщения головного мозга кислородом 55% и более в покое и снижении насыщения головного мозга кислородом не менее 50% при поведении пробы Матаса противоишемическая защита головного мозга при проведении открытой операции на брахиоцефальных артериях не требуется.
При регистрации насыщения головного мозга кислородом не более 55% в покое и снижении насыщения головного мозга кислородом не менее 50% при проведении пробы Матаса необходимо использование противоишемической защиты головного мозга при открытых операциях на брахиоцефальных артериях.
Примеры выполнения способа
1. Больной Ж., 65 лет. Диагноз: атеросклероз брахиоцефальных артерий. Стеноз левой внутренней сонной артерии, ХНМК 2 (по А.В.Покровскому).
По данным дуплексного сканирования артерий шеи имеется атеросклеротическая гетерогенная бляшка в бифуркации левой общей сонной артерии с переходом на внутреннюю сонную артерию. Стеноз по площади 80%, по ECST 75%, лск до 2,3 м/с. По данным транскраниального доплера дефицит кровотока по среднемозговой артерии слева, Виллизиев круг замкнут. По данным МСКТ - ангиографии - признаки гемодинамически значимого стеноза левой внутренней сонной артерии, стеноз по площади 82%, по ECST 76%, по NASCET 68%.
По данным церебральной оксиметрии на стороне поражения насыщение головного мозга - в покое 63%, при проведении пробы Матаса снижение до 75%. На операции зарегистрировано ретроградное давление в левой внутренней сонной артерии 85/60 torr при системном 140/80 torr (индекс ретроградного давления 0.6). Противоишемическая защита головного мозга (краниоцеребральная гипотермия, временный каротидный шунт) не проводилась. Выполнена каротидная эндартерэктомия с пластикой заплатой из ксеноперикарда.
Послеоперационный период без осложнений.
2. Больной П., 58 лет. Диагноз: атеросклероз брахиоцефальных артерий. Стеноз правой внутренней сонной артерии, ХНМК 3 (по А.В.Покровскому).
По данным дуплексного сканирования артерий шеи имеется атеросклеротическая гетерогенная бляшка в бифуркации правой общей сонной артерии с переходом на внутреннюю сонную артерию. Стеноз по площади 88%, по ECST 80%, лск до 2,8 м/с.
По данным транскраниального доплера дефицит кровотока по среднемозговой артерии справа, Виллизиев круг замкнут. По данным МСКТ-ангиографии признаки гемодинамически значимого стеноза правой внутренней сонной артерии за счет осложненной (изъязвленной) бляшки, стеноз по площади 86%, по ECST 82%, по NASCET 76%.
По данным церебральной оксиметрии на стороне поражения насыщение мозга кислородом - оксигенация - в покое 46%, при проведении пробы Матаса - снижение насыщения головного мозга кислородом до 39%. На операции зарегистрировано ретроградное давление в левой внутренней сонной артерии 45/25 torr при системном 160/90 torr (индекс ретроградного давления 0,28). При операции была использована противоишемическая защита головного мозга - операция проводилась в условиях краниоцеребральной гипотермии. Выполнена каротидная эндартерэктомия с пластикой заплатой из ксеноперикарда. Удалена атеросклеротическая бляшка с изъязвлением и распадом.
Послеоперационный период без осложнений.
Способ позволяет увеличить достоверность прогнозирования использования церебральной противоишемической защиты при открытых операциях на брахиоцефальных артериях и обеспечить своевременное ее проведение, предотвращая гипоксию мозга.
Источники информации
1. Лебедева Р.Н., Гавриленко А.В., Караваев Б.И., Скрылев С.И. Интраоперационная диагностика церебральной ишемии при реконструктивных операциях на сонных артериях методом транскраниальной оксиметрии.//Ангиология и сосудистая хирургия. Том 5, №4. 1999 г. С.41-46.
2. Kirkpatrick P.J., Smielewski P., Whitfield P.S. An observational study of near-infrared spectroscopy during carotid endarterectomy. Neurosurg. 1995. Vol.82. №5. P.756-763.
3. Маят В.С., Островерхов Г.Е., Злотник Э.И., Боголепов Н.К.//Хирургия сонных артерий.//М., 1968 г. 272 с.
Способ прогнозирования необходимости проведения церебральной противоишемической защиты мозга при операциях на брахиоцефальных артериях, включающий измерение насыщения головного мозга кислородом, отличающийся тем, что в предоперационном периоде на стороне поражения в лобно-височной области неволосистой части головы в покое и при проведении пробы Матаса осуществляют церебральную оксиметрию в течение двух минут и при значениях насыщения головного мозга кислородом в покое не более 55% и при снижении насыщения мозга кислородом менее 50% при проведении пробы Матаса, прогнозируют необходимость использования противоишемической защиты мозга, применяя краниоцеребральную гипотермию, или временный каротидный шунт, или фармакологическую протекцию.
www.findpatent.ru
В настоящее время цереброваскулярные заболевания продолжают занимать лидирующее положение среди причин смертности и инвалидизации населения, уступая первенство лишь ишемической болезни сердца.
Клинические проявления нарушений мозгового кровообращения описаны давно. Существуют ссылки на знание данной патологии в древнем Египте, Греции времен расцвета античной культуры. Влияние, оказанное, данной группой заболеваний на мировую историю чрезвычайно велико. В настоящий момент документально подтверждено, что Леонард Да Винчи умер от нарушения мозгового кровообращения, сопровождавшегося левосторонним гемипарезом. В XX веке лидеры крупнейших государств: У. Черчилль, Ф. Рузвельт, И. Сталин умерли от нарушений мозгового кровообращения, причем У. Черчилль (герцог Мальборо) перенес серию малых инсультов, доведших его до выраженной сосудистой деменции. Не лишены были данного заболевания и лидеры Советского Союза времен развитого социализма. С 1900 года тринадцать президентов США умерли от поражения коронарных или каротидных артерий.
До 40-х годов 20-го века в мировой медицине ишемический инсульт рассматривался как & laquo-несчастный случай& raquo-, как неизбежное и непредсказуемое явление, неподдающееся ни консервативному, ни оперативному лечению. Сегодня, безусловно, это уже не так.
В настоящий момент существует множество протоколов профилактики и лечения больных с ишемическим инсультом, основанных на данных экспериментальных и многоцентровых клинических исследований. Хирургическая реконструкция брахиоцефальных артерий занимает неотъемлемое место в профилактике и лечении ишемического инсульта. Безусловно, операция каротидной эндартерэктомии, эффективность которой доказана множеством многоцентровых исследований у больных с признаками сосудисто-мозговой недостаточности, а также у асимптомных больных с атеросклеротическим поражением бифуркации сонных артерий, является наиболее распространенной. Другие реконструктивные операции на сонных и позвоночных артериях при их стенозах и избитостях, а также операция экстра-интракраниального анастомоза, по сути, шунтирующая анатомический кровоток головного мозга, также применяются в хирургической практике. Тем не менее, любая реконструктивная операция на брахиоцефальных сосудах несет в себе операционный риск, связанный в первую очередь, с ишемическим поражением головного мозга, хотя и применяется с целью его предотвращения.
В терапии ишемического инсульта доказана эффективность следующих различных групп препаратов, таких как антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, ангиопротекторы, биореологические препараты, блокаторы кальциевых каналов, антиоксиданты, препараты преимущественно нейротрофического действия, препараты, улучшающие энергетический тканевой метаболизм. Все они в той или иной степени эффективны в комбинированной медикаментозной терапии вместе с хирургической профилактикой ишемического инсульта. Особое место занимает группа антиоксидантов, так как механизм их действия основан на предотвращении одного из наиболее важных путей повреждения ткани мозга при ишемии — перекисного окисления липидов. Данный патофизиологический механизм развивается как в микроциркуляторном русле с повреждением эндотелия, так и веществе головного мозга, содержание липидов в котором огромно. Перекисное окисление липидов может развиваться при наступлении гипоксии при критическом снижении мозгового кровотока в момент нарушения гемодинамики или при церебральной эмболии, но особенно актуален этот механизм при реперфузии, возникающей при восстановлении системного уровня артериального кровообращения, при аутолизе церебрального эмбола, а также в момент пуска кровотока при операциях на ветвях дуги аорты.
Таким образом, применение антиоксидантов как в терапии ишемического инсульта, так и с целью нейропротекции в сердечнососудистой хирургии, патофизиологически обосновано и, безусловно, требует всестороннего изучения. Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилось улучшение результатов хирургического лечения больных с поражением брахиоцефальных сосудов при помощи метода защиты головного мозга от ишемического инсульта новым препаратом из группы нитронов, азуленил нитроном второго поколения, 8ТА2Ж[ (стилбазуленил нитрон). ЗАДАЧИ
1. Разработать метод интраоперационной защиты головного мозга от ишемического инсульта современным нейропротектором из группы антиоксидантов при операциях на ветвях дуги аорты в эксперименте.
2. Разработать методику оценки отдаленных результатов применения антиоксиданта азуленил нитрона второго поколения, 8ТА2Ы (стилбазуленил нитрон), на модели фокальной церебральной ишемии методом обратимой внутрисосудистой окклюзии СМА у крыс.
3. Изучить влияние препарата 8ТА2П^ на степень восстановления неврологического дефицита экспериментальных животных в течение 30 суток с момента проведения окклюзии СМА.
4. Изучить влияние препарата 8ТА2^ на степень распространения инфаркта головного мозга у экспериментальных животных в отдаленном периоде.
5. Оценить влияние препарата 8ТА23Ч на степень сохранения нормальной мозговой ткани у экспериментальных животных.
6. Изучить топографические особенности нейропротективного действия препарата БТт^М на структуры головного мозга у крыс в эксперименте.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
Новизна предполагаемого исследования заключается в оценке отдаленных результатов применения современного препарата — антиоксиданта из группы азуленил-нитронов второго поколения 8ТА2Ы на модели обратимой фокальной церебральной ишемии у крыс методом микрохирургической эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии (оСМА). Данное исследование ранее не проводилось ни при изучении нейропротективных свойств аналогов данного препарата, ни при изучении нейропротективных свойств исследуемого препарата. Изучение неврологического статуса экспериментальных животных в течение 30 дней с момента оСМА позволило оценить клиническую эффективность исследуемого препарата вне острого периода экспериментального инсульта, что позволяет более уверенно говорить о нейропротективных свойствах данного препарата. Гистологическое исследование препаратов экспериментальных животных в эти сроки дало возможность более достоверно оценить морфологическую картину поражения головного мозга и провести оценку участков мозга, не вовлеченных в инфаркт в период отсутствия отека головного мозга и острой глиальной реакции на патологический очаг, что существенно при морфометрическом исследовании размера инфаркта и сохранной нервной ткани.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Проведенное исследование позволяет говорить о возможности использования исследуемого антиоксиданта БТАТК в качестве эффективного нейропротектора. Изучение отдаленных результатов неврологического статуса экспериментальных животных говорит о потенциальной клинической эффективности данного препарата. Гистологическая оценка препаратов экспериментальных животных позволяет говорить о стойкой нейропротекции в зоне коры головного мозга, что особенно актуально в терапии ишемического инсульта у человека.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШИТУ
1. Разработанный метод защиты головного мозга от ишемического инсульта при операциях на ветвях дуги аорты современным нейропротектором из группы антиоксидантов БТАХИ оказался высоко эффективным в экспериментальных условиях.
2. Препарат БТАТЛЧ достоверно улучшает степень неврологического дефицита у экспериментальных животных на протяжении всего периода наблюдения в течение 30 суток с момента проведения окклюзии СМА.
3. Лечение препаратом 8ТА2^ приводит к достоверному увеличению количества сохраненной мозговой ткани в отдаленном периоде: на и 17% по площади и да 15% по объему, что позволяет говорить о выраженных нейропротективных свойствах исследуемого препарата.
4. Расчетный размер суммарной площади потери нормальной ткани достоверно меньше в группе лечения БТАХМ по сравнению с группой контроля БМ80 на 53%, расчетный объем потери нормальной ткани в группе лечения 8ТА2Л1 по сравнению с группой контроля БМ80 достоверно меньше на 52%.
5. Основная локализация зоны достоверной нейропротективной активности препарата 8ТА2Н у экспериментальных животных наблюдается в коре головного мозга.
выводы
1. Разработанный метод защиты головного мозга от ишемического инсульта при операциях на ветвях дуги аорты современным антиоксидантом STAZN оказался высоко эффективным в экспериментальных условиях.
2. Применение современного антиоксиданта STAZN при моделировании фокальной церебральной ишемии позволяет добиться достоверного улучшения отдаленных результатов после экспериментального инсульта.
3. Препарат STAZN достоверно улучшает степень неврологического дефицита у экспериментальных животных на протяжении всего периода наблюдения и на 30 сутки с момента проведения окклюзии СМА средний неврологический бал составил 4,1 ± 0,45 в группе лечения и 6,4 ± 0,72 в группе контроля (р=0,007).
4. Лечение препаратом STAZN приводит к достоверному увеличению количества сохраненной мозговой ткани в отдаленном периоде: на ~ 17% по площади и и 15% по объему, что позволяет говорить о выраженных нейропротективных свойствах исследуемого препарата.
5. Расчетный размер потери нормальной ткани достоверно меньше в группе лечения STAZN по сравнению с группой контроля DMSO
О О на 53% по суммарной площади (38,3 мм и 81,5 мм соответственно, р& lt-0,01 Student t-test) и на 52% по объему (50,3 мм³ и 104,5 мм³ соответственно, р& lt-0,01 Student t-test).
6. Основная локализация достоверной нейропротективной активности препарата STAZN у экспериментальных животных наблюдается в коре головного мозга.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДА
11 215
1. С целью профилактики периоперационных и ранних послеоперационных неврологических осложнений в хирургии брахиоцефальных артерий необходима защита головного мозга современными антиоксид антами.
2. Применение современных антиоксидантов из группы нитронов должно стать составной частью комплекса профилактических мер защиты головного мозга от ишемии во время операций на сердце и ветвях дуги аорты.
3. Применение современных антиоксидантов из группы нитронов должно являться неотъемлемой частью в терапии ишемического инсульта, как возникшего первично, так и явившегося следствием оперативного вмешательства на брахиоцефальных сосудах.
Показать СвернутьСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Экспериментальная модель Исследуемый препарат
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Подготовка экспериментальных животных и контроль физиологических функций Окклюзия средней мозговой артерии Экспериментальные группы и протокол эксперимента Неврологическое обследование Гистологическое исследование Статистическая обработка
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
Физиологические показатели Неврологическое обследование
Гистологический анализ площади и объема инфаркта
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Белов Ю. В., Степаненко А. Б. & quot-Острые тромбозы интраоперационного и раннего послеоперационного периодов& quot-. Тезисы научной конференции & quot-Послеоперационные осложнения в сосудистой хирургии& quot- Донецк, 1993 с. 1011.
2. Белоярцев Д. Ф., Покровский A.B. & quot-Прямая реваскуляризация при атеросклеротических поражениях брахиоцефальных артерий& quot-. Материалы 4 съезда сердечно-сосудистой хирургии, Москва, 1998, стр. 110.
3. Бокерия Л. А., В. А. Бухарин, В. С Работников, М. Д. Алшибая. Хирургическое лечение больных ишемической болезнью сердца с поражением брахиоцефальных артерий. М: Изд-во НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 1999.
4. Бокерия Л. А., Гудкова Р. Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2003. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. — М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2003. — стр. 4., 90.
5. Бураковский В. И. «Дальнейшие пути организации помощи больным с заболеваниями сосудов. 11 Тезисы Всесоюзной конф.: & quot-Актуальные вопросы организации, профилактики и хирургического лечения болезней магистральных сосудов& quot-- Москва. 1985 4.1 — стр. 3−14.
6. Верещагин Н. В., Борисенко В. В., Власенко А. Г. & quot-Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии& quot-. Москва, 1993 с. 11−12,13.
7. Верещагин Н. В., Магунов В. А, Гулевская Т. С. & quot-Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии. -М. 1997.
8. Ворлоу Ч. П., Денис М. С., Ван Гейн Ж., Ханкий Г. Ж., Сандеркок П.А.Г., Бамфорд Ж. М., Вордлау Ж., Инсульт, практическое руководство для ведения больных, перевод с англ. яз. СПб., Политехника, 1998 г.
9. Гельфанд В. Б. & quot-Неврологический анализ показаний и противопоказаний к оперативному лечению на брахиоцефальных сосудах& quot- Ангиология 2, 1995, с. 53.
10. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Ишемия головного мозга, Москва, Медицина, 2001 г.
11. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Платонова И. А., Терапия ишемического инсульта, том 05/№ 5/2003, Consilium Medicum
12. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Стаховская JI.B., Киликовский В. В., Айриян Н. Ю., Эпидемиология инсульта в России, том 05/№ 5/2003, Consilium Medicum
13. Дуданов И. П., Щеглов Э. А., Субботина Н. С., Мячин Н. Л. с соавт. «Неврологические осложнения операций на ветвях дуги аорты& quot-. 4 съезд ссх., Москва, 1998, стр. 114.
14. Каплан Л. & quot-Острое нарушение мозгового кровообращения& quot-. Кардиология-справочник перев. с англ., Москва, 1996, стр. 148−149.
15. Колтовер А. И., Верещагин Н. В., Людковская И. Г. с соавт. & quot-Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения& quot-, Москва, 1975, стр. 253.
16. Куперберг Е. Б. & quot-Современные показания к каротидной эндартерэктомии& quot- Ангиология и сосудистая хирургия 2. 1997, стр. 63−67.
17. Куперберг Е. Б. автореф. д.м.н. & quot-Клиника, диагностика и неврологические показания к хирургическому лечению больных с атеросклеротическим поражением ветвей дуги аорты& quot-. Москва, 1988.
18. Куперберг Е. Б., Ярустовский М. Б., с соавт. «Оюслюзирующее атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий. Хирургия или медикаментозное лечение& quot-. 2 съезд сердечно-сосудистых хирургов с. 31, С. Петербург, 1993.
19. Митрошин Г. Е., Антонов Г. И., Барсуков С. Ф., Мартынов В. А. «Хирургическая коррекция цереброваскулярных расстройств при мультифокальном атеросклерозе& quot-. Ангиология и сосудистая хирургия, 2−1995, стр. 98.
20. Петровский Б. В., Крылов B.C., Беличенко И. А. & quot-Хирургия ветвей дуги аорты& quot-, Москва, 1970.
21. Петровский Б. В., Крылов B.C., Беличенко И. А. & quot-Хирургия ишемического инсульта& quot-. В кн. & quot-Нарушение мозгового кровообращения& quot-, Москва, 1968, стр. 156−160.
22. Покровский А. В, Лисицын Ю. П., Харченко В. И., Куперберг Е. Б., с соавт., & quot-Ангиологическая служба в системе практического здравоохранения России& quot-, ангиология и сосудистая хирургия, 2'97, стр. 12−19.
23. Покровский A.B. & quot-Клиническая ангиология& quot- БПВ, М., 1979.
24. Покровский A.B., Буяновский B. JL, Нарлыев K.M., Нагиев & quot-Ранние повторные операции после каротидной ЭАЭ& quot- Донецк, 1993, с 89.
25. Покровский A.B., Кованева P.A., Федин А. И., Гусев Е. И. & quot-Диагностика и показания к хирургическому лечению окклюзирующих заболеваний брахиоцефальных артерий& quot- Москва, 1978.
26. Работников B.C. & quot-Окюпозирующие заболевания ветвей дуги аорты и их хирургическое лечение& quot-, докторская диссертация М, 1968.
27. Савельев B.C., Петросян Ю. С., Зингерман JI.C. & quot-Ангиографическая диагностика заболеваний аорты и её ветвей& quot-, 1975, стр. 55−58.
28. Сердечно-сосудистая хирургия. Руководство под редакцией В. И. Бураковского и JI.A. Бокерия. М.: Медицина, 1996.
29. Скворцова В. И., Стаховская JI.B., Айриян Н. Ю., Эпидемиология инсульта в Российской Федерации, том 07/№ 1/2005, Consilium Medicum
30. Спиридонов A.A., Грозовский Ю. Л., Куперберг Е. Б. & quot-Аспекты клинической классификации окклюзирующих поражений ветвей дуги аорты& quot-. Грудная хирургия, 4/88, стр. 19−25.
31. Спиридонов A.A., Куперберг Е. Б., Ярустовский М. Б. & quot-Эффективность хирургического лечения оклюзирующих поражений сонных артерий& quot-. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 1993, 2.
32. Стаховская Л. В., Скворцова В. И., Чазова Е. И., Вторичная профилактика ишемического инсульта, том 05/№ 5/2003, Consilium Medicum
33. Фокин A.A., Алехин Д. И., Владимирский В. В., Кузнецова М. Ю., Кисилева Т. Н. & quot-Методы обеспечения безопасности хирургического лечения множественных изменений ветвей дуги аорты& quot-. Ангиология и сосудистая хирургия. 2−1995, стр. 78.
34. Шахнович А. Р. с соавт. & quot-Резервы коллатерального кровообращения и микроэмболии при ишемии головного мозга& quot-. Современные методы ультразвуковой диагностики заболеваний сердца, сосудов и внутренних органов. М. 1996, стр. 98−100.
35. Шахнович А. Р., Шахнович В. А. & quot-Диагностика нарушений мозгового кровообращения& quot-. Транскараниальная допплерография, Москва, 1996.
36. Шмидт Е. В. & quot-Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга& quot- Ж. Невропатология и психиатрия, 1985- 9- 1281−1288.
37. Althaus JS, Fleck TJ, Becker DA, et al. Azulenyl nitrones: colorimetric detection of oxyradical end products and neuroprotection in the gerbil transient forebrain ischemia/reperfusion model. Free Radic Biol Med 1998- 24: 738 -744.
38. Autret A, Pourcelot L, Saudeau D, Marchal C, Bertrand P, de Boisvilliers S. Stroke risk in patients with carotid stenosis. Lancet. 1987- 1: 888−890.
39. Baas, A. S.- Berk, B. C. Differential activation of mitogen-activated protein kinases by h302 and 02 in vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 77: 29−36- 1995.
40. Barnes RW, Liebman PR, Marszalek PB, Kirk CL, Goldman MH. The natural history of asymptomatic carotid disease in patients undergoing cardiovascular surgery. Surgery. 1981- 90: 1075−1083.
41. Barnes RW, Nix ML, Sansonetti D, Turley DG, Goldman MR. Late outcome of untreated asymptomatic carotid disease following cardiovascular operations. J Vase Surg. 1995- 2: 843−849.
42. Beal MF. Oxidatively modified proteins in aging and disease. Free Radic Biol Med 2002- 32: 797- 803.
43. Becker DA, Natero R, Echegoyen L, Lawson RC. Redox behaviour of azulenyl nitrones: fully reversible one electron oxidation by cyclic voltammetry at potentials in the range of biological antioxidants. J Chem Soc, Perkin Trans 11 998- 2: 1289−1291.
44. Becker DA. Aspects of the chemistry and biology of azulenyl nitrones, a newly synthesized class of spin-trapping agents. In: Organic synthesis: theory and applications. Vol 4. Greenwich, CT: JAI, 1998: 155−177
45. Becker DA. Diagnostic and therapeutic applications of azulenyl nitrone spin traps. Cell Mol Life Sci 1999- 56: 626−633.
46. Becker DA. Highly sensitive colorimetric detection and facile isolation of diamagnetic free radical adducts of novel chromotropic nitrone spin trapping agents readily derived from guaiazulene. J Am Chem Soc 1996- 118: 905−906.
47. Bederson JB, Pitts LH, Tsuji M, Nishimura MC, Davis RL, Bartkowski H. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination. Stroke. 1986−17: 472−476.
48. Belayev L, Alonso OF, Busto R, et al. Middle cerebral artery occlusion in the rat by intraluminal suture. Neurological and pathological evaluation of an improved model. Stroke 1996−27: 1616−1622.
49. Belayev L, Becker DA, Alonso OF, et al. Stilbazulenyl nitrone, a novel azulenyl nitrone antioxidant: improved neurological deficit and reduced contusion size after traumatic brain injury in rats. JNeurosurg 2002- 96: 1077−1083.
50. Belayev L, Busto R, Ikeda M, et al. Protection against bloodbrain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study. Brain Res 1998−787: 277−285.
51. Belayev L, Busto R, Zhao W, Ginsberg MD. HU-211, a novel noncompetitive N-methyl-D-aspartate antagonist, improves neurological deficit and reduces infarct volume after reversible focal cerebral ischemia in the rat Stroke. 1995- 26: 2313−2320.
52. Belayev L, Liu Y, Zhao W, et al. Human albumin therapy of acute ischemic stroke: marked neuroprotective efficacy at moderate doses and with a broad therapeutic window. Stroke 2001- 32: 553−560.
53. Belayev L, Zhao W, Pattany PM, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging confirms marked neuroprotective efficacy of albumin therapy in focal cerebral ischemia. Stroke 1998- 29: 2587−2599.
54. Bernstein EF, Humber PB, Collins GM, Dilley RB, Devin JB, Stuart SH. Life expectancy and late stroke following carotid endarterectomy. Ann Surg. 1983- 198: 80−86.
55. Bernstein EF, Kaplan JH, Scala TE, Koziol JA, Dilley RB. CHAT analysis of the influence of specific risk factors on late results after carotid endarterectomy. J Vase Surg. 1992- 16: 75−87.
56. Bock RW, Gray-Weale AC, Mock PA, App Stats M, Robinson DA, Irwig L, Lusby RJ. The natural history of asymptomatic carotid artery disease. J Vase Surg. 1993- 17: 160−171.
57. Borg, J.- London, J. Copper/zinc superoxide dismutase overexpression promotes survival of cortical neurons exposed to neurotoxins in vitro. J. Neurosci. Res. 70: 180- 189- 2002.
58. Buchan AM, Xue D, Slivka A. A new model of temporary focal neocortical ischemia in the rat. Stroke. 1992−23: 273−279.
59. Buettner GR. The pecking order of free radicals and antioxidants: lipid peroxidation, alpha-tocopherol, and ascorbate. Arch Biochem Biophys 1993- 300: 535−543.
60. Busto R, Dietrich WD, Globus MY, et al. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab 1987- 7: 729 -738.
61. Caplan LR. Brain embolism, revisited. Neurology. 1993−43: 1281−1287.
62. Castagne V, Lefevre K, Natero R, et al. An optimal redox status for the survival of axotomized ganglion cells in the developing retina. Neuroscience 1999- 93: 313- 320.
63. Cebul RD, Whisnant JP. Carotid endarterectomy. Ann Intern Med. 2004- 111: 660−670.
64. Cebul RD, Whisnant JP. Indications for carotid endarterectomy. Ann Intern Med. 1999- 111: 675−677. Position paper.
65. Chan PH. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain. J Cereb Blood Flow Metab 2001- 21: 2−14.
66. Chris Gray, Hitoshi Nukada, David M. Jackson, P. Denise McMorran, A. Wu, F. Ma, Neuroprotective effects of nitrone radical scavenger S-PBN on reperfusion nerve injury in rats, Brain Research 982 (2003) 179−185
67. Committee on Health Care Issues, American Neurological Association. Does carotid endarterectomy decrease stroke and death in patients with transient ischemic attacks? Ann Neurol. 2002- 22: 72−76.
68. Coyle, J. T.- Puttfarcken, P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science 262: 689−695- 1993.
69. David A. Becker, James J. Ley, Luis Echegoyen, Robert Alvarado, Stilbazulenyl Nitrone (STAZN): A Nitronyl-Substituted Hydrocarbon with the Potency of Classical Phenolic Chain-Breaking Antioxidants, J. AM. CHEM. SOC. 2002,124,4678−4684
70. De Ryck M, Reempts JV, Borgers M, Wauquier A, Janssen PAJ. Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats. Stroke. 1989- 20: 1383−1390.
71. Edwards WH, Edwards WH Jr, Jenkins JM, Mulherin JL Jr. Analysis of a decade of carotid reconstructive operations. J Cardiovasc Surg (Torino). 2004- 30: 424−429.
72. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70−99%) or with mild (0−29%) carotid stenosis. Lancet. 1991- 337: 1235−1243.
73. Fode NC, Sundt TM Jr, Robertson JT, Peerless SJ, Shields CB. Multicenter retrospective review of results and complications of carotid endarterectomy in 1981. Stroke. 2003- 17: 70−76.
74. Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, Panak E, Roberts RS, Sicurella J, Turpie AG. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet. 1989- 1: 1215−1220.
75. Goldstone J, Moore WS. Emergency carotid artery surgery in neurologically unstable patients. Arch Surg. 2004- 111: 1284−1291.
76. Ginsberg MD, Busto R. Rodent models of cerebral ischemia. Stroke. 1989- 20: 1627−1642.
77. Grieco G.,. d’Hollosy M., Culliford A.T., Jonas S. Evaluating neuroprotective agents for clinical anti-ischemic benefit using neurological and neuropsychological changes after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass. Stroke 1996- 27: 858 874.
78. Heiss, W. D. Stroke-acute interventions. J. Neural Transm. Suppl.: 37- 57- 2002.
79. Heiss, W. D.- Sobesky, J.- Hesselmann, V. Identifying thresholds for penumbra and irreversible tissue damage. Stroke 35: 2671−2674- 2004.
80. Hensley K, Carney JM, Stewart CA, et al. Nitrone-based free radical traps as neuroprotective agents in cerebral ischaemia and other pathologies. Int Rev Neurobiol 1997- 40: 299−317.
81. Hertzer NR, Arison R. Cumulative stroke and survival ten years after carotid endarterectomy. J Vase Surg. 1985- 2: 61−68.
82. Hossmann KA. Animal models of cerebral ischemia, I: review of literature. Cerebrovasc Dis. 1991- l (suppl 1): 2−15.
83. Hou, S. T.- MacManus, J. P. Molecular mechanisms of cerebral ischemia-induced neuronal death. Int. Rev. Cytol. 221: 93- 148- 2002.
84. Huang WM, Gibson SJ, Facer P, Gu J, Polak JM. Improved section adhesion for immunocytochemistry using high molecular weight polymers of L-lysine as a slide coating. Histochemistry. 1983- 77: 275−279.
85. Huh PW, Belayev L, Zhao W, et al. Comparative neuroprotective efficacy of prolonged moderate intraischemic and postischemic hypothermia in focal cerebral ischemia. J Neurosurg 2000- 92: 91−99.
86. Isabelle Margaill*, Michel Plotkine, Dominique Lerouet. Antioxidant strategies in the treatment of stroke. Free Radical Biology & Medicine 39 (2005) 429−443
87. J. Cremer, M. Martin, H. Redl, S. Bahrami. Systemic inflammatory response syndrome after cardiac operations. Annals of Thoracic Surgery 1996- 61(6): 17 141 720.
88. J. Munis. New Trends in Neuroprotection. NeuroAnesthesia Notes 2000- 6.
89. Jaroslava Folbergrova, Qi Zhao, Ken-ichiro Katsura, Bo K. Siesjo, N-tert-butyl-tf-pheylnitrone improves recovery of brain energy state in rats following trancient focal ischemia, Procl. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 92, pp. 5057−5061, May 1995
90. Jenner P, Olanow CW. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson’s disease. Neurology 1996- 47: S161-S170.
91. K.R. Lees, MD, FRCP- A.K. Sharma, FRCP- D. Barer, MD, FRCP- G.A. Ford, FRCP- V. Kostulas, MD- Y. -F. Cheng, PhD- T. Odergren, MD, Tolerability and Pharmacokinetics of the Nitrone NXY-059 in Patients with Acute Stroke, Stroke. 2001−32: 675−680.
92. K.R. Lees, MD, FRCP- D. Barer, MD, FRCP- G.A. Ford, FRCP- W. Hacke, MD- V. Kostulas, MD- A.K. Sharma, FRCP- T. Odergren, MD- Tolerability of NXY-059 at Higher Target Concentrations in Patients With Acute Stroke, Stroke. 2003- 34: 482−487.
93. Klivenyi P, Matthews RT, Wermer M, et al. Azulenyl nitrone spin traps protect against MPTP neurotoxicity. Exp Neurol 1998- 152: 163−166.
94. Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, Ooneda G. Experimental studies of ischemic brain edema, I: a new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area. Jpn J Stroke. 1986- 8: 1−8.
95. Kuroda S, Tsuchidate R, Smith ML, et al. Neuroprotective effects of a novel nitrone, NXY-059, after transient focal cerebral ischemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1999- 19: 778−787.
96. Lefer DJ, Granger DN. Oxidative stress and cardiac disease. Am J Med 2000−109: 315−323.
97. LESTER A. REINKE, DANNY R. MOORE, HONG SANG, EDWARD G. JANZEN, YASHIGE KOTAKE, AROMATIC HYDROXYLATION IN PBN SPIN
98. TRAPPING BY HYDROXYL RADICALS AND CYTOCHROME P-450, Free Radical Biology & Medicine, Vol. 28, No. 3, pp. 345−350, 2000
99. Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 1989−20: 84 -91.
100. Makhoul RG, Moore WS, Colburn MD, Quinones-Baldrich WJ, Vescera CL. Benefit of carotid endarterectomy after prior stroke. J Vase Surg. 1993- 18: 666−671.
101. Markgraf CG, Green EJ, Watson B, McCabe PM, Schneiderman N, Dietrich WD, Ginsberg MD. Recovery of sensorimotor function after distal middle cerebral arteiy photothrombotic occlusion in rats. Stroke. 1994- 25: 153−159.
102. Mattson, M. P. Pathogenesis of neurodegenerative disorders. Totowa, NJ: Humana Press- 2001.
103. Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy Study Group. Results of a randomized controlled trial of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Mayo Clinic Proc. 1992−67: 13−18.
104. Mazia D, Schatten G, Sale W. Adhesion of cells to surfaces coated with polylysine. J Cell Biol. 1975- 66: 198−200.
105. McCord JM. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N Engl J Med 1985−312: 159 -163.
106. Molinari GF, Laurent JP. A classification of experimental models of brain ischemia. Stroke. 1976- 7: 14−17.
107. Moore WS, Mohr JP, Najafi H, Robertson JT, Stoney RJ, Toole JF. Carotid endarterectomy: practice guidelines: report of the Ad Hoc Committee to the Joint
108. Council of the Society for Vascular Surgery and the North American Chapter of the International Society for Cardiovascular Surgery. J Vase Surg. 1992−15: 469−479.
109. N. Marklund, F. Clausen, A. LeweAn, D. A. Hovda, Y. Olsson, and L. Hillered, a-Phenyl-tert-N-Butyl Nitrone (PBN) Improves Functional and Morphological Outcome After Cortical Contusion Injury in the Rat, Acta Neurochir (Wien) (2001) 143: 73±81
110. Nath KA, Norby SM. Reactive oxygen species and acute renal failure. Am J Med 2000- 109: 665−678.
111. Novelli GP, Angiolini P, Tani R, et al. Phenyl-T-butyl-nitrone is active against traumatic shock in rats. Free Radic Res Commun 1986- 1: 321−327.
112. Ogawa A, Yoshimoto T, Kikuchi H, et al. Ebselen in acute middle cerebral artery occlusion: a placebo-controlled, doubleblind clinical trial. Cerebrovasc Dis 1999−9: 112−118.
113. Pagni C.A., Couijon J. Electroencephalographic modification produced by moderate and deep hypothermia in man. Acta Neurochir. 1964- 13: 35−49.
114. Peter J. Crack T., Juliet M. Taylor. Reactive oxygen species and the modulation of stroke. Free Radical Biology & Medicine 38 (2005) 1433- 1444
115. Piotrowski JJ, Bernhard VM, Rubin JR, Mclntyre KE, Malone JM, Parent FN III, Hunter GC. Timing of carotid endarterectomy after acute stroke. J Vase Surg. 1990−11: 45−52.
116. Pratico D, Delanty N. Oxidative injury in diseases of the central nervous system: focus on Alzheimer’s disease. Am J Med 2000- 109: 577−585.
117. Ringelstein EB, Biniek R, Weiller C, Ammeling B, Nolte PN, Thron A. Type and extent of hemispheric brain infarctions and clinical outcome in early and delayed middle cerebral artery recanalization. Neurology. 1992−42: 289−298.
118. Robinson RG, Shoemaker WJ, Schlumpf M, Valk T, Bloom FE. Effect of experimental cerebral infarction in rat brain on catecholamines and behaviour. Nature. 1975−255: 332−334.
119. Rubin JR, Goldstone J, Mclntyre KE Jr, Malone JM, Bernhard VM. The value of carotid endarterectomy in reducing the morbidity and mortality of recurrent stroke. J Vase Surg. 1986−4: 443−449.
120. S. Westaby. Aprotinin in perspective. Annals of Thoracic Surgery 1993- 55: 1033−1041.
121. Sacco RL, Wolf PA, Kannel WB, McNamara PM. Survival and recurrence following stroke: the Framingham Study. Stroke. 1982−13: 290−295.
122. Schoenberg MH, Beger HG. Reperfusion injury after intestinal ischemia. Crit. Care Med 1993- 21: 1376 -1386.
123. Serracino-Inglott F, Habib NA, Mathie RT. Hepatic ischemia reperfusion injury. Am J Surg 2001- 181: 160−166.
124. Siesjo BK, Agardh CD, Bengtsson F. Free radicals and brain damage. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1989- 1: 165−211.
125. Simic MG. Antioxidant compounds: an overview. In: Oxidative damage and repair: chemical, biological, and medicinal aspects. New York: Pergamon Press, 1991: 47−56, Davies KJA (ed.)
126. Small DL, Morley P, Buchan AM. Biology of ischemic cerebral cell death. Prog Cardiovasc Dis 1999- 42: 185−207.
127. Stamp D.A., Newman S.P., Hammon J.W. Cerebral emboli and cognitive outcome after cardiac surgery. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 1996- 10(1): 113−118.
128. Stewart G, Ross-Russell RW, Browse NL. The long-term results of carotid endarterectomy for transient ischemic attacks. J Vase Surg. 1986−4: 600−605.
129. Sundaresan, M.- Yu, Z. X.- Ferrans, V. J.- Irani, K.- Finkel, T. Requirement for generation of h302 for platelet-derived growth factor signal transduction. Science 270: 296−299- 1995.
130. Sze PC, Reitman D, Pincus MM, Sacks HS, Chalmers TC. Antiplatelet agents in the secondary prevention of stroke: meta-analysis of the randomized control trials. Stroke. 1988−19: 36−42.
131. T. Aberg, M. Kihlgren. Cerebral protection during open-heart surgery.
132. Tamura A, Graham DI, McCulloch J, Teasdale GM. Focal cerebral ischaemia in the rat: description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion. J Cereb Blood Flow Metab. 1981−1: 53−60.
133. Tetsuyuki Yoshimoto, Tibor Kristian, Bingren Hu, Yi-Bing Ouyang, Bo K. Siesjo, Effect of NXY-059 on secondary mitochondrial dysfunction after transient focal ischemia- comparison with cyclosporin A, Brain Research 932 (2002) 99−109
134. The American-Canadian Co-Operative Study Group. Persantine Aspirin Trial in cerebral ischemia, II: endpoint results. Stroke. 1985−16: 406−415.
135. The Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Group. Study design for randomized prospective trial of carotid endarterectomy for asymptomatic atherosclerosis. Stroke. 1989−20: 44−49.
136. The CASANOVA Study Group. Carotid surgery versus medical therapy in asymptomatic carotid stenosis. Stroke. 1991−22: 29−35.
137. Tirilazad International Steering Committee. Tirilazad mesylate in acute ischemic stroke: a systematic review. Stroke 2000- 31: 2257−2265.
138. Turkoz, A. Cigli, K. But, N. Sezgin, R. Turkoz, O. Gulcan. The effects of aprotinin and steroids on generation of cytokines during coronary artery surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2000- 15(5): 603−610.
139. Verhaegen M., Iaizzo P.A., Todd M.M. A comparison of the effects of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on cerebral energy stores at the time of ischemic depolarization. Anesthesiology 1995- 82: 1209−1215.
140. Y. Tabardel, J. Duchateau, D. Schmartz, G. Marecaux, M. Shahla, L. Barvais, J.L. Leclerc. Corticosteroids increase blood interleukin-10 levels during cardiopulmonary bypass in men. Surgery 1996- 119(1): 76−80.
141. Young B, Runge JW, Waxman KS, et al. Effects of pegorgotein on neurologic outcome of patients with severe head injury. A multicenter, randomized controlled trial. JAMA 1996- 276: 538−543.
142. Zaidan J., Klochany A., Martin W. et al. Effect of thiopental on neurologic outcome following coronary artery bypass grafting. Anesthesiology 1991- 74: 406 411.
143. Zonghang Zhao, Mingshan Cheng, Kirk R. Maples, Jing Ying Ma, Alastair M. Buchan, NXY-059, a novel free radical trapping compound, reduces cortical infarction after permanent focal cerebral ischemia in the rat, Brain Research 909 (2001) 46−50
gugn.ru
Под ишемией органа понимают резкое снижение (неполная ишемия) или полное прекращение в нем кровотока. Эти состояния возникают при закупорке сосуда или его ветви тромбом, спазме сосуда (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз периферических сосудов и др.), а также в ситуациях, когда на определенный период сосуды необходимо пережать (операция на «сухом органе») или когда орган необходимо полностью иссечь для его трансплантации. В последнем случае существуют обстоятельства, увеличивающие сроки ишемии и вследствие этого усугубляющие ишемические повреждения в органах. К ним относится необходимость перевозки в другую больницу, отсрочка операции в связи с иммунологическим подбором наиболее «совместимой» пары донор - реципиент и поэтому транспортировка органа в другой город или даже в другую страну; и особенно широко практикуемое в настоящее время взятие органов для пересадки не от живого родственного донора, а от недавно погибшего человека.
Важно отметить, что если орган перенес длительную ишемию, восстановление в нем кровотока, то есть его реоксигенация, может вызвать не улучшение, а дальнейшее ухудшение его структуры и функции. Этот феномен получил название реоксигенационных повреждений, или «кислородного парадокса».
Повреждение органов во время ишемии, а также возможность возникновения реоксигенационных повреждений в постишемическом периоде, делают крайне важным поиск и разработку средств противоишемической защиты, особенно если учесть, что сердечно-сосудистые заболевания, вызывающие ишемию сердца, а также других жизненно важных органов, по частоте, тяжести и количеству летальных исходов на втором месте после онкологических заболеваний.
Противоишемическая защита может быть начата еще до создания ишемии, профилактически, что, естественно, возможно далеко не во всех случаях, а лишь при заранее планируемом оперативном вмешательстве, требующем пережатия сосудов органа, или ряде заболеваний, которые могут осложниться ишемией органа (например, атеросклерозе, состоянии стресса и др.). Поэтому очень важно, чтобы врачи располагали средствами не только профилактики, но и лечения уже поврежденного ишемией органа.
Естественно, что хорошие результаты будут давать лишь те методы, которые оказывают не заместительный или симптоматический эффекты, а обладают патогенетическим действием, то есть влияют на сами механизмы повреждающего действия ишемии. Лишь глубокие теоретические исследования, выяснение механизмов, лежащих в основе губительного действия ишемии на ткань, могут привести к новым подходам и обеспечить эффект воздействия.
Доктором медицинских наук, профессором М. Биленко во время ее работы в руководимой мною лаборатории по пересадке органов и тканей АМН СССР еще в 1972-1980 годах были начаты, а затем после создания под ее руководством лаборатории противоишемических средств в НИИ по биологическим испытаниям химических соединений были продолжены исследования новых и более эффективных путей профилактики и лечения ишемических повреждений в органах.
Наиболее интересны и результативны три таких новых направления:
1) профилактика интенсификации в мембранных структурах органа процессов перекисного окисления липидов с помощью фармакологических ингибиторов этих процессов;
2) поиск средств для «экономии» энергии в органе в постишемическом периоде и переключения ее на восстановительные процессы в органе;
3) стимуляция наиболее функционально важных структур в доишемическом периоде (подготовка к ишемии) и репаративных процессов в постишемическом (лечение ишемии).
Первое направление исследований, а именно поиск путей профилактики повреждений мембран в процессе ишемии и при реоксигенции органа предполагает знание конкретных механизмов возникновения повреждений на мембранном и молекулярном уровне.
Известно, что бесперебойная работа нормального организма обеспечивается функционированием отдельных его составляющих элементов - клеток, скомпонованных в органы и системы. Работу каждой клетки организма можно сравнить со сложнейшим механизмом, разделенным на отсеки, в каждом из которых кипит работа по обеспечению клеток, а в целом органа и организма, жизненно важными элементами - энергией, веществами для питания клетки и для построения новых клеток, а также веществами, необходимыми для выполнения органом его специфической функции, например, гормонами, медиаторами.
Хотя клетки различных органов имеют в строении различия, обусловленные выполнением ими разных функций, принцип построения их мембран, окружающих клетку в виде оболочки и разделяющих ее «перегородками» на отсеки, принципиально одинаков. Все мембраны состоят из двойного слоя молекул липидов, содержащих фосфор (фосфолипидов) с вкраплением в них молекул белков и Сахаров. Мембраны обладают свойствами полупроницаемого барьера - крупные молекулы не могут проникать за такую «ограду», тогда как вода и растворенные в ней ионы могут преодолевать этот барьер.
Все барьерные свойства мембран и лежат в основе нормального функционирования клеток и организма в целом.
Теперь уже известно, что большинство патологических процессов сопровождается нарушением структуры и барьерной функции их мембран. Такое нарушение связано с повреждением как белкового, так и липидного компонентов мембран, но, как сейчас показано, повреждению структуры и организации фосфолипидов при большинстве заболеваний принадлежит доминирующая роль.
Снижение и прекращение кровообращения в органе, возникновение его ишемии, очень рано приводит к нарушению функционирования мембран. Применение метода электронной микроскопии показало, что при этом возникают деформация, разрывы и даже полное исчезновение мембранных структур клетки. Длительная ишемия органов, в частности, инфаркт миокарда, приводит к выходу внутриклеточных ферментов из органа в кровь, что свидетельствует о появлении крупных дефектов в мембранах.
Каким же образом может нарушаться целостность и функциональная полноценность мембран? Работами, проведенными на изолированных биологических и на искусственных мембранах, было установлено, что существенные нарушения структуры и функции мембран могут возникать при усилении в них аномально протекающего окисления, так называемого перекисного окисления. При таком окислении в структуре фосфолипида появляется перекисная группа, которая резко меняет барьерные свойства мембраны, что ведет к нарушению концентрации различных ионов (калия, натрия, кальция и других) вне и внутри клетки, вызывает отек клетки, нарушение ее метаболизма (обмена веществ).
В нормальных физиологических условиях активность перекисного окисления липидов (сокращенно его называют ПОЛ) контролируется целым набором средств: специальными «антиокислительными» ферментами, витаминами Е, А, В, обладающими способностью «тушить» эти процессы. При ряде болезней - облучении, раке, Е-авитаминозе, кислородной интоксикации, перекисный процесс становится неуправляемым и приводит к повреждению мембран.
Основной принципиальный вопрос заключается в том, возможно ли такое протекание или даже усиление такого кислородзависимого процесса, как перекисное окисление липидов, в условиях ишемии, при которой содержание кислорода, доставляемого кровью в орган, значительно снижено. Очень долго возможность участия перекисных процессов в повреждении мембран при ишемии либо казалась сомнительной, либо вообще отрицалась, что существенно задержало исследования в данной области.
М. Биленко и ее сотрудники впервые показали, что перекисный процесс может усиливаться не только в условиях избыточного, но и в условиях сниженного содержания кислорода, возникающего в органах при ишемии, я доказали, что именно усиление переокисления мембран является одной из существенных причин их повреждения во время и после реоксигенации.
О результатах исследований впервые доложила Биленко в ноябре 1973 года на Всесоюзной конференции по острой ишемии органов и мерам борьбы с постишемическими расстройствами. Впоследствии данные были значительно расширены и дополнены.
Предпосылкой для проведения, казалось бы, бесперспективных и парадоксальных, по существовавшим ранее представлениям, исследований явились собственные наблюдения авторов, говорящие о том, что даже при полной и длительной ишемии в органах сохраняется некоторое количество кислорода, которое может оказаться достаточным для перекисных процессов, особенно если одновременно снижается активность антиокислительных систем и накапливаются метаболиты, стимулирующие этот процесс.
Смелое предположение и кропотливая работа были вознаграждены сполна.
Было доказано, что после наложения зажимов на сосуды почек крыс (как делают при обширных операциях на почечных сосудах или самих почках) или полного иссечения и хранения в консерванте изолированных почек собак (как это делают при пересадке почки) в почечной ткани уже через 1 час в 5 раз возрастало содержание перекисей липидов, а также резко падала антиокислительная способность липидов. Восстановление кровотока в таких почках путем снятия зажима с почечных сосудов или пересадки почки донору не приводило к нормализации содержания перекисей и не восстанавливало антиокислительную способность ткани, причем выживаемость животных после разных сроков ишемии почек коррелировала со степенью интенсификации перекисных процессов и возрастала после интибирования перекисных процессов искусственными антиокислителями.
Таким образом, впервые было экспериментально доказано, что процессы перекисного окисления усиливаются во время ишемии органа и продолжают активно протекать после восстановления в нем кровотока и что эти процессы оказывают повреждающее действие на ишемизированный орган.
Полученные результаты послужили началом дальнейшей многолетней работы. Аспирантами Л. Дудник, Д. Велихановой и старшим научным сотрудником П. Комаровым было показано, что аналогичное усиление процессов ПОЛ происходит при ишемии и реоксигенации печени; Л. Шеленковой и Т. Чураковой - при ишемии конечностей; В. Булгаковым - при ишемии и пересадке сердца. Недавно совместно с сотрудником академической группы В. Тельпуховым этот факт с помощью микрохирургической модели ишемии мозга был подтвержден и для головного мозга.
Сопоставление интенсивности протекания перекисных процессов при ишемии различных органов показало, что она соответствует чувствительности органов к ишемии и резче всего выражена в головном мозге, затем в печени, сердце и почках, позже всего - в мышцах конечностей. Помимо доказательства самого факта интенсификации ПОЛ при ишемии и реоксигенации, была проведена серия работ на изолированных из различных органов мембранах, и было показано, что накопление в них липидных перекисей коррелирует со снижением специфических мембранных функций.
Для выявления механизма действия липидных перекисей был разработан оригинальный метод выделения и окисления фосфолипидов из яичных желтков. Эти фосфолипиды близки к мембранным фосфолипидам клеток животных и человека. Добавление таких липидных перекисей к мембранам, выделенным из клеток животных (крыс, кроликов, собак), вызвало существенный рост проницаемости мембран, причем выяснилось, что причиной является образование в мембране каналов, пропускающих ионы (каналов «утечки» ионов),
Важным и новым фактом является также получение данных о том, что липидные перекиси вызывают спазм периферических сосудов и сосудов сердца, а также ослабляют сократительную функцию сердца, то есть происходят изменения, сопутствующие ишемии.
В настоящее время данные об интенсификации перекисных процессов при ишемии различных органов подтверждены многими исследователями в Советском Союзе и за рубежом. Они явились серьезным стимулом для целенаправленного синтеза новых лекарственных препаратов и поиска эффективных средств среди старых препаратов, ранее применявшихся при других видах патологии.
Какими же средствами бороться с повреждениями, возникающими в клетке в результате усиления перекисного окисления мембран? Естественно предположить, что эффективными могут оказаться методы, прицельно действующие на мембраны. Среди лекарственных препаратов или природных веществ требуемым эффектом могут обладать стабилизаторы мембран, укрепляющие их структуру и механически затрудняющие протекание реакций ПОЛ, а также антиокислители, блокирующие процессы перекисного окисления в мембранах.
Таким антиокислительным (его называют антиоксидантным) действием обладают многие вещества, вырабатываемые самой клеткой, и вещества, поступающие в организм с пищей, из них наиболее активен витамин Е. Химики на основе природных антиоксидантов создают новые синтетические препараты, причем оказалось, что многие лекарственные средства, такие, как анальгин, производные пиразолина, фенотиазина, противовоспалительные средства, обладают также антиокислительными свойствами, вероятно частично обусловливающими их эффект. Испытание препаратов с антиоксидантными свойствами в качестве противоишемических средств проведено на моделях ишемии и реперфузии почек, печени, сердца, мозга и мышц конечности. Среди многих испытанных в лаборатории М. Биленко препаратов (α-токоферол, дибунол, дилудин, 6-меркураскан, фенозан, пэгинол) наиболее эффективными при ишемии оказались дибунол и дилудин - синтетические антиоксиданты.
Дибунол как антиоксидант известен уже давно, и возможности его использования при других патологиях широко изучаются. Но оказывается, что введение дибунола до появления ишемии оказывает мощный противоишемический эффект, увеличивая количество выживших животных на семьдесят процентов при ишемии печени и мышц конечности, на 32 процента - при ишемии почек и, как недавно показано В. Тельпуховым, на 40 процентов - при ишемии мозга. Введение дибунола способствует сохранению сократительной функции сердца, снижает тяжесть ишемического шока, сохраняет структурно-функциональную целостность мембранных структур клетки. В настоящее время дибунол апробирован в качестве противоишемического средства для лечения обширных острых инфарктов миокарда. Обнаружено, что при его применении снижаются показатели ишемического повреждения миокарда, уменьшается частота рецидивов болей и нарушений ритма сердца.
Особый интерес представляет использование в качестве антиоксиданта при ишемии α-токоферола (витамина Е), поскольку этот антиоксидант является природным и в организме присутствует во многих органах. Токоферол применяют в клинике при острых инфарктах миокарда: он улучшает параметры сердечной деятельности. При ишемии других органов применение α-токоферола только разрабатывается, но японскими учеными уже получены обнадеживающие результаты при экспериментальной ишемии мозга, когда профилактическое введение α-токоферола улучшало неврологический статус и ресинтез энергии.
К перспективным протекторам (защитникам) от ишемических и реперфузионных повреждений относятся также и соединения из группы убихинонов - природных соединений, близких по строению к токоферолам. Работа по изучению противоишемического эффекта этих соединений начата недавно и проводится в основном японскими исследователями на моделях ишемии миокарда; наличие защитного эффекта убихинонов при ишемии миокарда позволяет надеяться, что эффект будет проявляться и при ишемии других органов.
Таким образом, показано, что препараты с антиоксидантной активностью оказывают выраженный противоишемический эффект, что делает перспективным дальнейшую работу по поиску препаратов, защищающих органы от ишемических и реперфузионных повреждений среди антиоксидантов.
Перспективность второго нового направления исследований, а именно поиск путей «экономии» энергии в ишемизированном органе, станет понятным, если вспомнить роль, которую играет энергия в функционировании клетки. Эту энергию клетка производит из поступающих с пищей субстратов окисления; жиров, белков и углеводов - в специализированных субклеточных частицах - митохондриях, и запасает в виде химического соединения - АТФ, легко и по первому требованию отдающего ее органу. Для образования в митохондриях АТФ нужен кислород, поэтому при резком снижении поступления кислорода этот более чувствительный к дефициту кислорода, чем перекисное окисление, путь синтеза энергии резко снижается или даже прекращается. Ему на смену приходит запасной бескислородный путь синтеза АТФ с помощью гликолиза. Однако такой путь малопродуктивен (в 18 раз слабее, чем кислородное окисление) и поэтому не может обеспечить клетку энергией. Не хватает и ранее запасенного АТФ, в клетке возникает резкий «энергетический кризис».
Несмотря на прекращение во время ишемии функции (почка перестает продуцировать мочу, мышечные волокна сердца - сокращаться, печень - проводить детоксикацию ядов и синтез различных субстратов), органу не хватает энергии на сохранение в клетках стабильного содержания электролитов (калия, натрия, кальция и других), на необходимое и постоянно текущее замещение «постаревших» белковых и жировых молекул, входящих в структуру клетки, новыми молекулами.
Если учесть, что при полной остановке кровообращения прекращается доставка в орган не только кислорода, но и субстратов окисления, а также тот факт, что гликолиз - процесс временный и быстро затухает в результате накопления в ткани образующихся при этом кислых продуктов, то станет очевидным, что орган к концу ишемии испытывает острую потребность в энергии.
Ранее предпринимались попытки «подкормить» оставшийся на резко редуцированном кровообращении орган введением в него субстратов гликолиза, готовой («коммерческой») АТФ, проводилось введение данных веществ в перфузат во время изолированного хранения готовящегося к пересадке органа, однако этот путь был лишь частично успешным. Более успешно создание в таком органе гипотермии, что снижает его потребность в энергии, что, однако, не всегда возможно и недостаточно для сохранения органа.
При восстановлении кровотока в органе (после его пересадки, окончания операции на сосудах или полостях «сухого» органа, в условиях реанимации и др.) возобновляется приток в него кислорода и субстратов, а из органа вымываются накопившиеся там кислые продукты. Однако, несмотря на это, синтез энергии АТФ в первые часы или даже дни постишемического периода восстанавливается резко поврежденными ишемией митохондриями крайне медленно и неполноценно. Вместе с тем приток крови заставляет бездействующий во время ишемии орган включиться в работу - сердце начинает сокращаться, почка - выделять мочу, печень стремится выполнить свою детоксшсационную и синтетическую функции. Энергии снова не хватает, что может привести к дальнейшим структурным повреждениям, декомпенсации органа, его гибели уже в постишемическом периоде.
Вот тут и возникла мысль временно разгрузить ишемизированный орган в раннем постишемическом периоде от его обычной функции, чтобы он смог «накопить» энергию и истратить ее не на внешнюю работу, а на восстановление мембранных, в том числе митахондриальных, структур, ресинтез белков и жиров и другие «внутренние дела». Снизить функцию сердца можно, избавив человека (труднее - экспериментальное животное) от физической нагрузки и поместив его в условия покоя. Снизить функцию печени, пищеварительных желез и кишечника можно диетой, голодом. Но как это сделать для почек, которые, как только в них попадает кровь, начинают ее фильтровать и продуцировать мочу? Так как в клиническую практику вошла пересадка именно почки, и почки ишемизированной, взятой от трупного донора, задача снижения в ней функции в раннем постишемическом периоде стала весьма актуальной.
Биленко высказала мысль использовать хорошо известный клиницистам препарат фуросемид, являющийся мочегонным средством и получивший широкое распространение при сердечных отеках, интоксикации, необходимости усиленного выделения жидкости из организма. Сначала ее предложение многим показалось парадоксальным. Как может препарат одновременно и усиливать выделение мочи почками, и снижать почечную функцию? Оказалось, что может, если под почечной функцией понимать не проходящий без затрат энергии процесс фильтрации жидкости (будущей мочи) в почечных клубочках, а энергозависимый процесс обратного всасывания (реабсорбции) из мочи профильтровавшихся в нее электролитов (главным образом натрия и хлора), на что, как известно, уходит около 50-80 процентов всей синтезируемой почкой энергии. Фуросемид, так же как и ряд других диуретиков (этакриновая кислота, гипотиазид и др.), осуществляет свой мочегонный эффект путем блокирования в почечных канальцах процессов реабсорбции электролитов, которые, в свою очередь, выводят воду. Следовательно, удаление большого количества мочи под влиянием таких диуретиков (точнее - салуретиков) - процесс вторичный. Он возникает как следствие не усиления, а ослабления энергозависимой функции почек, не накладывает на нее дополнительную нагрузку, как думали ранее, а наоборот, создает ей функциональный покой и возможность спокойно «залечить» раны, нанесенные ишемией.
Правильность такой концепции была подтверждена экспериментально И. Гущей на лабораторных животных, у которых в течение двух часов были пережаты микрозажимами сосуды обеих почек. Было показано, что введение фуросемида увеличивает количество выживших крыс до 64-100 процентов вместо 13 в контроле. Одновременно в крови этих крыс снижалось количество выводимых почками шлаков и, что самое главное, в самой почечной ткани (исследования И. Волковой) быстрее восстанавливалось содержание АТФ и улучшалась морфологическая структура органа. Такой лечебный эффект фуросемида имел место в тех случаях, когда были введены достаточно высокие дозы препарата (ГО мг/кг), когда его введение было начато непосредственно до восстановления кровотока в почках (почки должны начать функционировать на фоне высокой концентрации препарата в крови) и в тех случаях, когда препарат продолжали вводить не менее 3-7 дней в постишемическом периоде.
В настоящее время возможность применения фуросемида по новым показаниям - в качестве не разгружающего организм от избыточной воды, а противоишемического средства, исследуется в Институте трансплантации и искусственных органов при пересадке почек больным с необратимой хронической почечной недостаточностью.
Представляет интерес и третье направление поиска - попытка стимулировать наиболее важные функциональные структуры в органах в доишемическом периоде и усиливать репаративные процессы в органах в постйшемическом периоде, хотя оно в отличие от предыдущих направлений касается в основном ишемии печени и находится пока еще в стадии разработки.
Данное направление основано на некоторых уникальных свойствах печени и ее функциональных систем.
Среди множества функциональных систем печени, этой сложнейшей биохимической «фабрики», особую роль играет ферментная система окислительного метаболизма чужеродных для организма веществ, так называемых ксинобиотиков. В ней протекают реакции окисления огромного числа органических соединений, попадающих в организм (большинства лекарств и загрязнителей окружающей среды), а также ряда природных соединений (холестерина, стероидных гормонов, жирных кислот и др.). Эта система обладает удивительным свойством: в ответ на поступление в организм химических соединений содержание ее основных компонентов увеличивается - происходит индукция системы, что обеспечивает ускоренную переработку поступивших соединений. Этот сложный ферментный ансамбль, основным компонентом которого является белок - цитохром Р-450, прочно связанный с внутриклеточными «перегородками» - фосфолипидными мембранами, сильно подвержен ишемическим повреждениям. Очевидно, что поиск способов противоишемической защиты данной системы имеет особое значение, ибо от ее состояния во многом зависит уровень переработки лекарств в организме в один из самых ответственных периодов - интенсивной послеоперационной терапии.
С целью коррекции ишемических повреждений Биленко и ее сотрудниками (П. Комаровым, Д. Велихановой) до создания ишемии проводилось увеличение содержания цитохрома Р-450 путем введения животным известного индуктора этой системы - фенобарбитала. Оказалось, что такое предварительное увеличение содержания цитохрома позволяло сохранить его уровень достаточно высоким в постйшемическом периоде, что в сочетании с антиоксидантом дибунолом позволило значительно повысить выживаемость животных с тяжелой (смертельной) ишемией печени.
Другое уникальное свойство печени заключается в ее способности интенсивно регенерировать в ответ на повреждение, например, на удаление ее части (как в древнем мифе о Прометее, которому орел клевал печень, а она снова восстанавливалась в прежнем размере). После ишемии в процессы регенерации включаются неповрежденные и обратимо поврежденные клетки, интенсивность процессов в итоге и определяет функциональную полноценность ишемизированной печени. Однако процессы регенерации печени после ишемического повреждения, а также способы их дополнительной стимуляции в постйшемическом периоде изучены недостаточно.
В исследованиях, проведенных в 50-х годах, было выявлено, что введение грубых препаратов из измельченной регенерирующей (после удаления части) печени или из печени новорожденных стимулирует рост печеночной ткани у взрослых животных. Позднее к этим исследованиям вернулись, и препараты из регенерирующей печени были названы «стимулирующей субстанцией». Наблюдалось стимулирующее действие на патологически измененную печень (цирроз, удаление большей части печени и др.), однако возможность ускорения процессов регенерации печени после ее ишемии доказана не была. В лаборатории профессора Биленко аспиранткой Л. Серегиной было показано, что печень сохраняет способность к регенерации даже после длительного и очень тяжелого ишемического повреждения. Была сделана попытка ускорить процесс введением стимулирующей субстанции. Действительно, введение субстанции интенсифицировало регенерационные процессы и увеличивало продолжительность жизни животных после летального срока ишемии. В настоящее время ведется дальнейшее изучение этого эффекта, причем усилия направлены на анализ природы стимулирующей субстанции, что, возможно, позволит в будущем применить ее и в клинике.
litresp.ru
Кроме прекардиального удара и непрямого массажа сердца в стационаре троекратно выполняют электрическую дефибрилляцию. Непрямой массаж сердца можно выполнять при помощи специальных устройств-жилетов грудной и абдоминальной компрессии. Прямой массаж сердца применяют при клинической смерти: в процессе внутрибрюшных и внутригрудных операций, на фоне травмы или деформации грудной клетки, мешающей проведению непрямого массажа сердца, при неэффективности непрямого массажа сердца в течение 2-3 минут, при тромбоэмболии легочной артерии, тампонаде сердца, напряженном пневмотораксе. При этом производят торакотомию в IV межреберье слева и ритмично сжимают сердце между первым и остальными пальцами. При этом возможна травма сердца.
4. Медикаментозная терапия расширяется за счет антиаритмических средств, кортикостероидных гормонов, комплексного восполнения ОЦК.
5. Противоишемическая защита мозга включает применение локальной гипотермии, нейролептиков (дроперидол), антигипоксантов (ГОМК), препаратов, улучшающих микроциркуляцию (трентал), средств, снижающих проницаемость гематоэнцефалического барьера (глюкокортикоиды, аскорбиновая кислота, атропин) и нейровегетативной блокады (аминазин).
Проведение сердечно легочной реанимации следует прерывать каждые несколько минут для контроля ее эффективности. Признаками эффективности реанимации являются:
Восстановление ритма сердца, что проявляется появлением пульса на сонных артериях.
Сужение зрачка.
Изменение цвета кожи.
Появление двигательной реакции.
Появление спонтанного дыхания. Данный критерий необязателен, так как порой для восстановления адекватной вентиляции легких требуется значительное время, на протяжении которого больные нуждаются в продленной искусственной вентиляции легких.
Сердечно-легочную реанимацию прекращают: при достижении положительного эффекта, если по ходу проведения выяснилось, что реанимация не показана, если реанимация в полном объеме не эффективна в течение 30 минут, если остановки сердца наступают многократно на фоне полного комплекса реанимационных мероприятий, а также при появлении признаков биологической смерти.
Признаками биологической смерти являются:
Трупные пятна – скопление крови в отлогих местах сосудистой системы после остановки кровотока. Локализуются в нижних точках тела, появляются через 2-4 часа после смерти. При анемии выражены хуже. Начальная стадия образования трупных пятен – гипостаз, когда половина тела находящаяся внизу при данном положении заметно полнокровнее, розовее, чем верхняя бледная половина. Гипостаз заметен уже через 30-40 минут после остановки кровообращения.
Трупное окоченение – результат взаимодействия актина и миозина при выходе кальция из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму миоцитов. Появляется через 2-4 часа.
Трупное охлаждение. Скорость зависит от температуры окружающей среды.
Трупное высыхание – испарение воды со слизистых. Ранним проявлением является помутнение склер через 30-40 минут после остановки кровотока.
Трупное разложение. Поздний признак биологической смерти.
Биологическую смерть констатируют через 30 минут после прекращения кровообращения при неэффективности реанимации, после остановки кровообращения, если реанимация не показана, а также при выраженных трупных изменениях.
studfiles.net
