Генетика человека изучает наследственность и изменчивость у человека. Из генетики человека выделяется медицинская генетика, в задачи которой входит исследование развития наследственных болезней, возможности их лечения и профилактики.
КАРИОТИП человека. Как и у всех эукариот, вся ядерная ДНК человека, включая участки (гены), кодирующие признаки, разделена между разными хромосомами. Оформленное состояние хромосомы приобретают только перед делением в профазе митоза или мейоза, причем каждая из них в это время представлена двумя копиями – хроматидами. В метафазе хромосомы выстраиваются в метафазную пластинку, и их структура становится хорошо различимой. Каждая метафазная хромосома состоит из двух хроматид, соединенных в области центромеры, к которой прикрепляются нити веретена деления. Цетромера делит хромосому поперек на две половины – плечи, которые могут быть короткими и длинными.
Число, размер и форма хромосом специфичны для каждого вида. При этом гомологичные хромосомы каждой пары совершенно идентичны друг другу. Совокупность всех признаков хромосомного набора носит название кариотип, который можно рассматривать как «паспорт» вида. Анализ кариотипа позволяет установить видовую принадлежность организма (если его кариотип ранее уже изучался), выявить изменение в числе и строении хромосом, которые могут приводить к наследственным болезням.
аутосомыполовымиРешающую роль в определении пола играет Y-хромосома. В ней содержатся гены, которые определяют развитие мужского пола, и передается она только от отца к сыну. В Х-хромосоме, помимо генов, определяющих пол, присутствуют и другие гены, например, ген, обуславливающий свертываемость крови, гены, определяющие нечувствительность к красному и зеленому цвету (дальтонизм), форму и объем зубов и др. Эти и другие признаки, которые «записаны» в генах, лежащих в половых хромосомах, наследуются по особым закономерностям, явление, обозначаемое как наследование, сцепленное с полом. Его специфика связана с неравнозначным распределением половых хромосом в женском и мужском организме.
методы изучения генетики человека
Близнецовый метод предполагает изучение проявления признаков у разнояйцевых (или неидентичных) и однояйцевых (или идентичных) близнецов. Первые рождаются в результате оплодотворения двух яйцеклеток двумя разными сперматозоидами и ничем не отличаются от братьев и сестер, родившихся от разных беременностей. Однояйцевые близнецы развиваются из одной яйцеклетки, которая после оплодотворения одним сперматозоидом дает начало двум эмбрионам. Иногда идентичные близнецы не разделяются полностью, а рождаются соединенными друг с другом – это так называемые сиамские близнецы. Однояйцевые близнецы обладают одинаковым генотипом, поэтому они так и похожи друг на друга. Различия между ними во многом определяются различиями в образе жизни, т.е. средой. Поэтому изучение однояйцевых близнецов позволяет установить роль наследственности (генотипа) и среды в характере проявления того или иного признака.
Цитогенетические методы основаны на изучении кариотипов и используются для диагностики ряда наследственных заболеваний, раннем определении пола и др. Широко применяются биохимические методы, которые позволяют выявить генетически обусловленные изменения в обмене веществ. Последние успехи в изучении генетики человека связаны с внедрением в нее молекулярно-биологических методов.
Хромосомный набор человека составляют 22 пары аутосом и пара половых хромосом – ХХ (женский пол) и ХУ (мужской пол). В половых хромосомах сосредоточены гены, определяющие пол, но также имеются гены, обуславливающие развитие других признаков. Их наследование происходит неодинаково у мужчин и женщин и обозначается как сцепленное с полом наследование.
Геном человека. В 2001 г. было объявлено о завершении международной программы «Геном человека». Это означает, что была определена последовательность нуклеотидов всей заключенной в хромосомах человека ДНК. Самое поразительное открытие состоит в том, что в геноме человека не так уж и много генов – около 30 тысяч. Белков же у человека в пять раз больше – около 150 тысяч. Чем объясняется подобное несоответствие? Дело в том, что белок это не только цепочка аминокислот, образующаяся при трансляции. Белки часто включают и другие компоненты. Они встраиваются в исходную цепочку аминокислот уже после ее биосинтеза на рибосоме. В результате такой пост-трасляционной модификации исходный белковый продукт может измениться до неузнаваемости.
Кроме того, выяснилось, что с одного гена может синтезироваться несколько различных белков. Это достигается благодаря преобразованиям мРНК перед ее поступлением на рибосому. Гены всех эукариот, в том числе и человека, имеют сложное строение – они складываются из отдельных блоков, одни из которых – экзоны – несут информацию о составе кодируемой данным геном белковой молекулы, другие же – интроны – таковой не несут и отделяют экзоны друг от друга. При транскрипции гена экзоны и интроны считываются вместе как одна большая молекула мРНК. Затем, при помощи специальных ферментов, интроны вырезаются, а экзоны сшиваются «торец в торец». Такая мРНК, состоящая только из экзонов, и поступает на рибосому. Иногда вместе с интронами вырезается один или несколько экзонов. Тогда состав мРНК будет другой, а соответственно, с нее на рибосоме будет синтезирована цепочка аминокислот, отличная от той, которая кодируется полным составом экзонов данного гена.
В геноме человека гены занимают около 5%, а если считать только экзоны (а именно они кодируют в конечном итоге белки!), то и того меньше, примерно 1%. Таким образом, 99% ДНК генома не имеют никакого выражения в белке.
Выяснение в полном объеме закономерностей функционирования генома – задача, над которой интенсивно работают молекулярные биологи. Именно на этом пути лежит решение проблемы лечения многих генетических заболеваний и в том числе разработка методов генной терапии. Это новое направление медицины, которое подразумевает коррекцию генетических дефектов методами генной инженерии. Зная последовательность нуклеотидов в нормально функционирующем гене (результат выполнения программы «Геном человека»), можно установить, с какими нарушениями связано развитие того или иного наследственного заболевания. Затем методами генной инженерии создается «терапевтический» ген, который кодирует белок, корректирующий генетический дефект. Этот ген доставляется к клеткам определенной ткани пациента с наследственным заболеванием, где с него считывается информация в виде мРНК и вырабатывается необходимый организму больного белок.
Гены, кодирующие белки, составляют малую часть генома человека и других эукариот. Большая часть генома представлена многократно повторяющимися последовательностями ДНК, функциональная нагрузка которых пока еще полностью не определена. Генная терапия, в основе которой лежат методы генной инженерии, позволяет корректировать работу дефектных генов.
www.ronl.ru
Вертьянов С. Ю.
Изучение наследственности человека связано с определенными трудностями. Человек развивается медленно, потомство имеет немногочисленное, поэтому достаточную статистику провести весьма сложно. И, конечно же, к людям неприменимы методы экспериментальной генетики. Интерес к изучению генетики человека в последнее время особенно возрос по причине резкого увеличения количества мутагенов (химические вещества, радиация). Количество наследственных патологий за последние 20 лет возросло в несколько раз.
Рассмотрим методы изучения наследственности человека
Генеалогический метод (греч.genealogia родословная) основан на изучении наследования признака в семьях на протяжении ряда поколений. Метод позволяет выяснить, наследуется ли данный признак, проследить расщепление признаков в потомстве, характер сцепления с полом, а также аллельность генов, вызывающих нарушения в организме.
Генеалогический метод показал, что большинство мутаций рецессивны. Существуют врожденные формы рецессивной глухоты и шизофрении. По рецессивному принципу наследуются тяжелые заболевания обмена веществ: сахарный диабет и фенилкетонурия. Рецессивный характер имеют многие непатологические мутации. Например, голубой цвет глаз. Если у темноглазых родителей родился голубоглазый ребенок, то это значит, что оба они имеют рецессивный ген по этому признаку в гетерозиготном состоянии.
Изучение родословных позволило установить причину семейной трагедии русского царя святого страстотерпца Николая II — тяжелой болезни царевича Алексия, гемофилии. В генеалогическом древе царевича болезнь появляется у детей королевы Виктории. Далее она передавалась в рецессивной форме по материнской линии. Среди европейцев 0,01 % мужчин больны гемофилией.
Генеалогическими методами установлена возможность наследования некоторых дарований человека, например способности к музыке, математике. Музыкальный талант в родословной Бахов проявлялся неоднократно. Степень проявления таланта, разумеется, зависит от сочетания других психофизических признаков в фенотипе и воздействия социальной среды.
Близнецовый метод
У человека в 1 % случаев рождаются близнецы. Они могут быть разнояйцевыми или однояйцевыми. Разнояйцевые близнецы развиваются из двух различных яйцеклеток, одновременно оплодотворенных двумя мужскими гаметами, а однояйцевые — из одной яйцеклетки, разъединившейся на ранней стадии дробления зиготы. Разнояйцевые близнецы, хотя и бывают очень похожими, но чаще всего напоминают друг друга не более обычных братьев и сестер, рожденных в разное время; они бывают и разнополыми.
Однояйцевые близнецы встречаются примерно вдвое реже разнояйцевых, по причине общего генотипа они почти неразличимы. Их организмы настолько идентичны, что приживаются даже пересаженные от одного близнеца другому участки кожи. Для других людей подобрать подходящего донора весьма непросто из-за наличия в поверхностном аппарате клеток специфичных для каждого человека белков, отвечающих за тканевую совместимость.
Изучение однояйцевых близнецов, проживающих в разных условиях, позволяет установить влияние среды на проявление наследственных задатков, а также выяснить, является ли данный признак наследуемым.
Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении хромосом. Метод позволяет изучать нормальный кариотип человека, а также выявлять наследственные болезни, вызванные геномными и хромосомными мутациями. Разработаны специальные методы, позволяющие окрашивать участки хромосом в зависимости от их строения. Это позволяет различать даже очень похожие по внешнему виду хромосомы. В цитогенетических исследованиях обычно используют лимфоциты крови, которые культивируют на искусственных питательных средах. Исследования хромосом проводят на стадии метафазы.
Тяжелое заболевание, вызванное нарушениями хромосом, — синдром Дауна (0,13 % новорожденных). Заболевание характеризуется умственной отсталостью, больные имеют низкий рост, короткие и короткопалые руки и ноги. Вследствие нарушений расхождения хромосом в мейозе в клетках больных не 46, а 47 хромосом (вместо двух — три 21-х хромосомы).
При синдроме Клайнфельтера в зиготе будущего мальчика (около 0,17 %) появляется лишняя Х-хромосома. Больные умственно отсталы и бесплодны, у них недоразвиты мужские половые признаки, широкий таз, узкие плечи и высокий рост.
Причиной синдрома Шерешевского—Тернера является отсутствие в зиготе будущей девочки (около 0,02 % новорожденных) второй Х-хромосомы. У больных недоразвиты женские половые органы, широкая грудная клетка и рост не выше 150 см.
Утрата фрагмента 5-й хромосомы приводит к развитию синдрома «кошачьего писка». У больных детей необычный плач, напоминающий мяуканье кошки, обусловленный нарушением строения гортани и голосовых связок. Синдром сопровождается умственным и физическим недоразвитием. Отсутствие небольшого участка 21-й хромосомы вызывает у человека острый лейкоз.
Биохимические методы
Основаны на изучении метаболизма. Эти методы широко применяют в диагностике наследственных болезней, обусловленных генными мутациями, и при выявлении гетерозиготных носителей заболеваний. Как мы уже знаем, гены не сами по себе формируют признаки, а посредством кодируемых ими белков. Белки формируют в организме взаимосвязанную систему биохимических реакций. Исследование этих реакций и позволяет выявлять многие заболевания.
Известны десятки наследственных нарушений обмена веществ. Так, сахарный диабет развивается при недостаточно активном синтезе поджелудочной железой инсулина, отвечающего за усвоение глюкозы клетками. Больному регулярно вводят недостающий инсулин, и обмен веществ нормализуется. Фенилкетонурия вызвана мутацией гена, расположенного в 12-й хромосоме, и характеризуется снижением активности фермента, превращающего аминокислоту фенилаланин в аминокислоту тирозин. Повышенная концентрация в крови фенилаланина сопровождается увеличением содержания других вредных для организма соединений. В результате гомозиготные по мутантному аллелю дети (около 0,01 %) при отсутствии диеты, исключающей продукты, содержащие фенилаланин, страдают умственной отсталостью.
Серповидно-клеточная анемия возникает в результате генной мутации, приводящей к замене в шестом положении цепи гемоглобина глутаминовой кислоты на валин. Вследствие этого нормальный гемоглобин А превращается в гемоглобин S, который в условиях недостатка кислорода полимеризуется с образованием кристаллов и волокон; эритроциты приобретают характерную серповидную форму и не в состоянии эффективно присоединять кислород. Гомозиготные по этому рецессивному гену больные погибают в раннем возрасте, а гетерозиготные (по причине неполного доминирования) — при больших физических нагрузках ощущают повышенную утомляемость.
Данные биохимических исследований позволяют излечивать или компенсировать последствия заболевания с помощью дополнительного введения ферментов, не синтезирующихся в организмах больных. Одновременно из их рациона по возможности исключают продукты, которые не могут быть усвоены из-за отсутствия перерабатывающих ферментов (например, углеводы — из рациона больных сахарным диабетом).
Одна из систем групп крови человека АВ0 определяется сочетанием трех аллельных генов, дающих 4 фенотипа — 4 группы крови, различающиеся белками на поверхности эритроцитов и в плазме крови. Другой важной системой групп крови является резус-система (Rh), отвечающая за наличие на поверхности эритроцитов резус-фактора (открытого при введении эритроцитов макак-резусов кроликам). Синтез резус-фактора контролируется тремя сцепленными генами, каждый из которых имеет не менее двух аллелей. Сочетания этих аллелей формируют генотипы с наличием (Rh+) или отсутствием (Rh-) резус-фактора. При переливании крови необходимо знать группу крови по системе АВ0 и по системе резус-фактор.
Если мать будущего ребенка имеет кровь с отрицательным резусом (Rh-), а отец — с положительным (Rh+), то в силу доминантности резус-положительного аллеля кровь эмбриона будет резус-положительной (если у отца нет резус-отрицательного аллеля). Несовместимость крови матери и ребенка вызывает в их организмах противодействие.
При первой беременности эритроциты плода проникают в кровь матери только в конце эмбриогенеза, поэтому значительных повреждений у ребенка не обнаруживается. При второй беременности накопившиеся антитела с самого начала проникают в кровь плода и вызывают разрушение его эритроцитов, имеющих резус-фактор. У ребенка развивается гемолитическая анемия. При последующих беременностях количество антител еще более увеличивается, и это приводит к гибели плода. Если женщине было сделано переливание резус-положительной крови еще до первой беременности, то в сочетании с гомозиготным резус-положительным мужем она оказывается бездетной.
После того, как выяснилась биохимическая природа этого явления, были разработаны медицинские методы, позволяющие матери благополучно вынашивать и рожать детей при любом сочетании резус-факторов. В Европе лишь 15 % людей имеют кровь Rh-, а остальные 85 % — Rh+.
Методы молекулярной генетики и генетической инженерии позволяют изучить организацию генетического аппарата, молекулярную структуру генов и генома, установить нуклеотидную последовательность — как говорят, секвенировать (? англ. sequence последовательность) геном человека и многих других организмов, выяснить молекулярные механизмы экспрессии генов. Разработаны методы определения функций генов, клонирования генов. Налажена ДНК-диагностика (выявление родства, идентификация личности), достигнуты успехи в генной терапии наследственных заболеваний.
Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяет многократно (до 107 раз) умножить (амплифицировать) желаемые фрагменты ДНК. Сначала специальные молекулы-праймеры присоединяются к ДНК на концах фрагмента, подлежащего амплификации. Затем ДНК-полимераза начинает размножать выделенные фрагменты. После каждого цикла размножения количество фрагментов удваивается, возрастая в геометрической прогрессии аналогично химическим цепным реакциям. Наличие электрического заряда на поверхности ДНК позволяет выделить такие фрагменты в электрическом поле (при электрофорезе). Методом ПЦР совместно с электрофорезом изучают генотипы живых организмов и человека. Этими методами удается обнаруживать даже единственную ДНК, например, вируса и соответственно выявлять многие болезни.
Вопросы учителя
1. Перечислите основные методы изучения наследственности человека, оцените возможности каждого из них.
2. Приведите примеры нарушений, обнаруженных цитогенетическим методом.
3. Как биохимические методы позволяют лечить наследственные заболевания?
4. Почему будущим родителям нужно знать свои резус-факторы?
www.ronl.ru
Генетика человека изучает наследственность и изменчивость у человека. Из генетики человека выделяется медицинская генетика, в задачи которой входит исследование развития наследственных болезней, возможности их лечения и профилактики.
КАРИОТИП человека. Как и у всех эукариот, вся ядерная ДНК человека, включая участки (гены), кодирующие признаки, разделена между разными хромосомами. Оформленное состояние хромосомы приобретают только перед делением в профазе митоза или мейоза, причем каждая из них в это время представлена двумя копиями – хроматидами. В метафазе хромосомы выстраиваются в метафазную пластинку, и их структура становится хорошо различимой. Каждая метафазная хромосома состоит из двух хроматид, соединенных в области центромеры, к которой прикрепляются нити веретена деления. Цетромера делит хромосому поперек на две половины – плечи, которые могут быть короткими и длинными.
Число, размер и форма хромосом специфичны для каждого вида. При этом гомологичные хромосомы каждой пары совершенно идентичны друг другу. Совокупность всех признаков хромосомного набора носит название кариотип, который можно рассматривать как «паспорт» вида. Анализ кариотипа позволяет установить видовую принадлежность организма (если его кариотип ранее уже изучался), выявить изменение в числе и строении хромосом, которые могут приводить к наследственным болезням.
аутосомыполовымиРешающую роль в определении пола играет Y-хромосома. В ней содержатся гены, которые определяют развитие мужского пола, и передается она только от отца к сыну. В Х-хромосоме, помимо генов, определяющих пол, присутствуют и другие гены, например, ген, обуславливающий свертываемость крови, гены, определяющие нечувствительность к красному и зеленому цвету (дальтонизм), форму и объем зубов и др. Эти и другие признаки, которые «записаны» в генах, лежащих в половых хромосомах, наследуются по особым закономерностям, явление, обозначаемое как наследование, сцепленное с полом. Его специфика связана с неравнозначным распределением половых хромосом в женском и мужском организме.
методы изучения генетики человека
Близнецовый метод предполагает изучение проявления признаков у разнояйцевых (или неидентичных) и однояйцевых (или идентичных) близнецов. Первые рождаются в результате оплодотворения двух яйцеклеток двумя разными сперматозоидами и ничем не отличаются от братьев и сестер, родившихся от разных беременностей. Однояйцевые близнецы развиваются из одной яйцеклетки, которая после оплодотворения одним сперматозоидом дает начало двум эмбрионам. Иногда идентичные близнецы не разделяются полностью, а рождаются соединенными друг с другом – это так называемые сиамские близнецы. Однояйцевые близнецы обладают одинаковым генотипом, поэтому они так и похожи друг на друга. Различия между ними во многом определяются различиями в образе жизни, т.е. средой. Поэтому изучение однояйцевых близнецов позволяет установить роль наследственности (генотипа) и среды в характере проявления того или иного признака.
Цитогенетические методы основаны на изучении кариотипов и используются для диагностики ряда наследственных заболеваний, раннем определении пола и др. Широко применяются биохимические методы, которые позволяют выявить генетически обусловленные изменения в обмене веществ. Последние успехи в изучении генетики человека связаны с внедрением в нее молекулярно-биологических методов.
Хромосомный набор человека составляют 22 пары аутосом и пара половых хромосом – ХХ (женский пол) и ХУ (мужской пол). В половых хромосомах сосредоточены гены, определяющие пол, но также имеются гены, обуславливающие развитие других признаков. Их наследование происходит неодинаково у мужчин и женщин и обозначается как сцепленное с полом наследование.
Геном человека. В 2001 г. было объявлено о завершении международной программы «Геном человека». Это означает, что была определена последовательность нуклеотидов всей заключенной в хромосомах человека ДНК. Самое поразительное открытие состоит в том, что в геноме человека не так уж и много генов – около 30 тысяч. Белков же у человека в пять раз больше – около 150 тысяч. Чем объясняется подобное несоответствие? Дело в том, что белок это не только цепочка аминокислот, образующаяся при трансляции. Белки часто включают и другие компоненты. Они встраиваются в исходную цепочку аминокислот уже после ее биосинтеза на рибосоме. В результате такой пост-трасляционной модификации исходный белковый продукт может измениться до неузнаваемости.
Кроме того, выяснилось, что с одного гена может синтезироваться несколько различных белков. Это достигается благодаря преобразованиям мРНК перед ее поступлением на рибосому. Гены всех эукариот, в том числе и человека, имеют сложное строение – они складываются из отдельных блоков, одни из которых – экзоны – несут информацию о составе кодируемой данным геном белковой молекулы, другие же – интроны – таковой не несут и отделяют экзоны друг от друга. При транскрипции гена экзоны и интроны считываются вместе как одна большая молекула мРНК. Затем, при помощи специальных ферментов, интроны вырезаются, а экзоны сшиваются «торец в торец». Такая мРНК, состоящая только из экзонов, и поступает на рибосому. Иногда вместе с интронами вырезается один или несколько экзонов. Тогда состав мРНК будет другой, а соответственно, с нее на рибосоме будет синтезирована цепочка аминокислот, отличная от той, которая кодируется полным составом экзонов данного гена.
В геноме человека гены занимают около 5%, а если считать только экзоны (а именно они кодируют в конечном итоге белки!), то и того меньше, примерно 1%. Таким образом, 99% ДНК генома не имеют никакого выражения в белке.
Выяснение в полном объеме закономерностей функционирования генома – задача, над которой интенсивно работают молекулярные биологи. Именно на этом пути лежит решение проблемы лечения многих генетических заболеваний и в том числе разработка методов генной терапии. Это новое направление медицины, которое подразумевает коррекцию генетических дефектов методами генной инженерии. Зная последовательность нуклеотидов в нормально функционирующем гене (результат выполнения программы «Геном человека»), можно установить, с какими нарушениями связано развитие того или иного наследственного заболевания. Затем методами генной инженерии создается «терапевтический» ген, который кодирует белок, корректирующий генетический дефект. Этот ген доставляется к клеткам определенной ткани пациента с наследственным заболеванием, где с него считывается информация в виде мРНК и вырабатывается необходимый организму больного белок.
Гены, кодирующие белки, составляют малую часть генома человека и других эукариот. Большая часть генома представлена многократно повторяющимися последовательностями ДНК, функциональная нагрузка которых пока еще полностью не определена. Генная терапия, в основе которой лежат методы генной инженерии, позволяет корректировать работу дефектных генов.
www.ronl.ru
