Регуляция содержания глюкозы в крови
и метаболизма углеводов в организме
Контроль метаболизма углеводов в организме осуществляется
единой нейро-гуморальной системой, однако в её работе можно выделить три группы механизмов:
а) Контроль с помощью нервных механизмов: возбуждение того или иного отдела ЦНС ─> передача импульсов по нервным стволам ─>выделение медиаторов ─> воздействие на обмен углеводов в клетках.
б) Контроль с помощью нейро-гормональных механизмов: возбуждение подкорковых метаболических центров ─> выделение гормонов гипотпламуса ─> выделение гормонов гипофиза ─> выделение гормонов переферических желез внутренней секреции ─> воздействие гормонов на метаболизм углеводов в клетках.
г) Контроль с помощью метаболитно-гуморальных механизмов типа: повышение концентрации глюкозы в крови ─> повышение продукции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы ─> активация процессов усвоения глюкозы клетками.
Одной из важнейших задач системы регуляции обмена углеводов является поддержание концентрации глюкозы на определенном уровнев пределах 3,3 - 5,5 мМ/л - обеспечивающей нормальное снабжение клеток различных органов и тканей этим моносахаридом, служащим для них и энергетическим топливом и источником пластического материала для различных биосинтезов. Постоянная концентрация глюкозы в крови есть результат достаточно сложного баланса процессов поступления глюкозы в кровь и процессов её утилизации в органах и тканях.
Важную роль в поддержании постоянной концентрации глюкозы в крови играет эндокринная система организма. Целый ряд гормонов повышает содержание глюкозы в крови: глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды / для человека это в основном кортизол /, соматотропный гормон, тироксин.
Глюкагон повышает содержание глюкозы в крови за счет главным образом стимуляции процесса "мобилизации" гликогена в печени. Кроме того, глюкагон стимулирует до некоторой степени процесс глюконеогенеза, причем стимуляция идет за счет повышения активности одного из ферментов глюконеогенеза ── фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Глюкагон выделяется альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы при снижении содержания глюкозы в крови. Поскольку ответная реакция на повышение содержания глюкагона в крови базируется на изменении активности уже имеющихся в клетках ферментов, наблюдается быстрое повышение концентрации глюкозы в крови. Следует отметить, что глюкагон не влияет на скорость расщепления гликогена в мышцах.
Адреналин секретируется в кровь мозговым веществом надпочечников в экстремальных ситуациях. В первую очередь адреналин стимулирует расщепление гликогена в мышцах, обеспечивая таким образом миоциты энергетическим топливом, однако, как мы уже знаем, в мышцах нет глюкозо-6-фосфатазы, поэтому свободная глюкоза в миоцитах не образуется и в кровь не поступает. В то же время адреналин способен ускорять расщепление гликогена в печени за счет активации фосфорилазы; образующаяся глюкоза поступает из гепатоцитов в кровь, где её концентрация повышается. Повышение содержания глюкозы в крови в ответ на выброс в кровь из надпочечников адреналина также развивается быстро, так как обусловлено повышением
активности имеющихся в гепатоцитах ферментов.
Кортизол, как и другие глюкокортикоиды, вызывают повышение содержания глюкозы в крови за счет двух эффектов: во-первых, он тормозит поступление глюкозы из крови в клетки ряда периферических тканей, таких как мышечная или соединительная ткани; во-вторых, кортизол является основным стимулятором глюконеогенеза, причем стимуляция глюконеогенеза является главным механизмом, ответственным за увеличение концентрации глюкозы крови. Стимуляция глюконеогенеза идет за счет увеличения скорости расщепления белков в периферических тканях, увеличения потребления аминокислот печенью и увеличения в гепатоцитах количества ферментов, принимающих участие в глюконеогенезе. Эффект кортизола развивается медленно: содержание глюкозы в крови начинает повышаться через 4 – 6 часов после введения кортизола и достигает максимума где то через сутки. Интересно, что повышение содержания глюкозы в крови при введении кортизола сопровождается и нарастанием содержания гликогена в печени, тогда как при введении глюкагона содержание гликогена в печени снижается.
Соматотропный гормон гипофиза также в целом вызывает повышение содержания глюкозы в крови, но следует помнить что его введение вызывает двухфазный ответ: в течение первой четверти часа содержание глюкозы в крови снижается, а затем развивается продолжительное повышение её уровня в крови. Механизм этой ответной реакции окончательно не выяснен. Предполагают, что на первом этапе происходит небольшое нарастание содержание инсулина в сыворотке крови, за счет чего и происходит снижение содержания в ней глюкозы. В более отдаленном периоде, повышение содержания глюкозы в крови является следствием нескольких эффектов: уменьшения поступления глюкозы в некоторые ткани, например, в мышцы; повышения поступления в кровь глюкагона из поджелудочной железы; уменьшения скорости окисления глюкозы в клетках в результате повышенного поступления в клетки более эффективного энергетического топлива - жирных кислот, последние ингибируют пируваткиназу. Длительное введение соматотропного гормона приводит к развитию сахарного диабета.
Тироксин также вызывает повышение содержания глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта до настоящего времени не ясен. Известно, что при гипертиреозе окисление глюкозы идет с нормальной или повышенной скоростью, содержание глюкозы натощак повышено, одновременно у больных с гипертиреозом снижено содержание гликогена в печени.
Гормоном, снижающим содержание глюкозы в крови, является инсулин, он выделяется в кровь бета-клетками островков Лангерганса в ответ на повышение содержания глюкозы в крови. Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено тремя группами эффектов: во-первых, инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, способствуя переходу глюкозы из крови и межклеточной жидкости в клетки; во-вторых, инсулин улучшает усвоение глюкозы клетками, стимулируя фосфорилирование глюкозы, её окислительный распад, а также ускоряя процессы перевода глюкозы в гликоген и превращения её в триглицериды; в третьих, инсулин тормозит процессы глюконеогенеза и расщепления гликогена в гепатоцитах до глюкозы. Ответная реакция на введение инсулина развивается быстро.
Следует заметить, что в физиологическом плане гормоны глюкагон и инсулин не являются антагонистами: глюкагон обеспечивает перевод резервного гликогена печени в глюкозу, а инсулин обеспечивает поступление этой глюкозы из крови в клетки периферических тканей и её последующую утилизацию в клетках.
Синтез гликозаминогликанов стимулируется тестостероном и
соматотропным гормоном, причем под действием соматотропина в печени синтезируется пептид из группы соматомединов, так называемый сульфатирующий фактор, именно последний и является истинным стимулятором синтеза гетерополисахаридов межклеточного вещества соединительной ткани. Синтез гликозаминогликанов тормозят глюкокортикоиды. Отмечено, что в местах инъекций кортизола количество межклеточного вещества в соединительной ткани уменьшается.
Патология углеводного обмена
Нарушения углеводного обмена достаточно многочисленны и разнообразны. Эти нарушения могут быть первичными - в таком случае они обусловлены генетическим дефектом, выражающемся в нарушении выработки того или фермента: фермент может не синтезироваться вообще, он может синтезироваться в недостаточном количестве или же он синтезируется с измененными каталитическими или регуляторными свойствами. В любом из этих случаев нарушаются процессы углеводного обмена, что проявляется или в виде заболеваний, или в виде наследственной предрасположенности к развитию того или иного заболевания.
Вторую группу нарушений составляют вторичные нарушения обмена углеводов, развивающиеся на фоне того или иного заболевания. Так, многие эндокринные заболевания, такие как сахарный диабет, бронзовая болезнь, болезнь Гревса, болезнь Иценко-Кушинга - сопровождаются тяжелыми метаболическими расстройствами, в том числе и обмена углеводов. Нарушения обмена углеводов наблюдаются при заболеваниях печени, кишечника, почек и др. органов.
Наследственные или первичные нарушения обмена углеводов
К настоящему времени известны десятки наследственных болезней причинами которых являются нарушения синтеза того или иного фермента углеводного обмена. Одним из таких заболеваний является непереносимость лактозы. У людей, страдающих непереносимостью лактозы, в кишечнике не синтезируется фермент 1лактаза 0, обеспечивающий в норме расщепление лактозы до глюкозы и галактозы. Поскольку дисахариды не всасываются, поступившая с пищей лактоза остается в просвете кишечника, где она разлагается под действием микрофлоры. Образуется много различных продуктов микробного расщепления лактозы, в том числе и газообразных. Из-за повышения осмотического давления в кишечника жидкость из крови уходит в просвет кишечника, следствием чего могут быть понос или рвота, у детей развивается дегидратация, которая ими переносится крайне тяжело. Одновременно развивается метеоризм. В кровь из кишечника поступают токсичные продукты микробного расщепления галактозы, например, ряд альдегидов. Кроме того, для маленьких детей существенное значение имеет недостаточное поступление в организм углеводов, поскольку при грудном вскармливании лактоза является практически единственным углеводом их пищи. Интересно, что синтез лактазы может быть нарушен у взрослых, хотя в детском возрасте нарушений усвоения лактозы у них не было. Трудности в усвоении лактозы встречаются примерно у 20% взрослого населения Европы и примерно у 80 % африканцев или индейцев. Все неприятные симптомы исчезают при удалении лактозы из пищи, но для грудных детей это означает переход на искусственное вскармливание.
4.3.1.2. Галактоземия
Значительно опаснее для детей раннего возраста нарушение
усвоения моносахарида галактозы - так называемая галактоземия. У
таких детей в крови повышено содержание галактозы, этот моносахарид выделяется также с мочой. Причиной развития заболевания является врожденное нарушения синтеза одного из ферментов обмена галактозы. При швейцарском варианте галактоземии у ребенка нарушен синтез 1галактокиназы 0, отвечающей за фосфорилирование в клетках галактозы. Галактоза не усваивается и часть её восстанавливается в токсичный для клеток шестиатомный спирт галактитол.
При африканском варианте галактоземии у ребенка нарушен
синтез фермента 1гексозо 0-1- 1фосфат 0- 1уридилтрансферазы 0 , в результате в клетках накапливается галактоза и галактозо-1-фосфат. Их накопление и оказывает токсическое воздействие на клетки. Африканский вариант галактоземии более тяжелый: вероятно дело в том, что накапливающийся при этом варианте галактозо-1-фосфат, как и любой другой фосфорный эфир моносахаридов, не способен выходить из клеток, тогда как свободная галактоза, накапливающаяся в организме при швейцарском варианте, свободно покидает клетки и легко выводится с мочой.
При галактоземии признаки заболевания появляются уже через
несколько дней после начала кормления: появляются тошнота, рвота, дегидратация, желтушность, позднее присоединяются гепатоспленомегалия и поражение почек. Для больных детей характерны задержка умственного и физического развития, раннее появление катаракты - помутнения хрусталика. Лечение - перевод на диету, не содержащую галактозы. Интересно, что у детей с африканским вариантом галактоземии к примерно годовалому возрасту в печени начинается синтез фермента 1галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы 0 и усвоение галактозы постепенно улучшается, но к этому времени в организме ребенка уже развивается ряд необратимых изменений. Поэтому лишь своевременная диагностика галактоземии позволяет спасти ребенка.
4.3.1.3. Наследственная непереносимость фруктозы
Наследственная непереносимость фруктозы может быть вызвана отсутствием ферментов 1фруктокиназы 0 или 1фруктозо 0-1- 1фосфатальдолазы 0. При отсутствии фруктокиназы обычно кроме повышения концентрации фруктозы в крови и появления её в моче после приема пищи, содержащей фруктозу, других последствий не бывает. Однако при недостаточности фруктозо-1-фосфатальдолазы после приема пищи, содержащей фруктозу, могут возникнуть боли в животе, рвота, диаррея, возможны кома и судороги. При продолжающемся приеме пищи, содержащей фруктозу развиваются тяжелые поражения печени и почек. Естественно, при лечении такого больного в первую очередь из пищи нужно убрать продукты, содержащие фруктозу, в том числе исключить сахарозу. Отмечено, что дети, имеющие этот генетический дефект, сами избегают приема сладостей.
4.3.1.4. Гликогеновые болезни
Гликогеновые болезни связаны с наследственными,т.е. генети-
чески обусловленными нарушениями метаболических путей синтеза или
распада гликогена. Могут наблюдаться или избыточное накопление
гликогена в клетках ── гликогеноз, или отсутствие (пониженное со-
держание) гикогена в клетках ── агликогеноз.
При гликогенозах в результате отсутствия одного из ферментов,
участвующих в расщеплении гликогена, гликоген накапливается в
клетках, причем избыточное накопление гликогена приводит к нару-
шению функции клеток и органов. В некоторых случаях дефектным яв-
ляется один из ферментов синтеза гликогена, в результате в клет-
ках накапливается гликоген с аномальной структурой, который рас-
щепляется медленнее и в результате он накапливается в клетках.
Гликогенозы могут быть локальными, в этом случае гликоген на-
капливается в каком-либо одном (иногда двух) органе, но они могут
быть и генерализованными, в таком случае гликоген накапливается в
клетках многих органов. Известно более десятка гликогенозов, от-
личающихся друг от друга характером энзимного дефекта. Примерами
могут служить:
а) Болезнь Мак-Ардля ( гликогеноз V типа ). Дефектным фер-
ментом у больных является 1фосфорилаза 0 1мышц 0. Для этих больных ха-
рактерны мышечная слабость, боли в мышцах при умеренной физичес-
кой нагрузке. Гликоген накапливается в миоцитах.
б) Болезнь Херса ( гликогеноз V1 типа ). В основе заболева-
ния лежит нарушение активации 1печеночной 0 1фосфорилазы 0 в результате
отсутствия, например, киназы фосфорилазы. Для этого гликогеноза
характерно накопление гликогена в печени, гепатоспленомегалия.
в) Болезнь Андерсена ( гликогеноз 1V типа ). Этот гликоге-
ноз вызван дефектом 1фермента ветвления 0 в клетках различных орга-
нов и тканей, в результате чего в клетках синтезируются длинные
полимерные молекулы, напоминающие по структуре амилозу крахмала.
Такие молекулы крайне медленно расщепляются фосфорилазой из-за
малого количества свободных концов полисахаридных цепей, к кото-
рым может присоединяться фермент. Нарушается функция многих орга-
нов и тканей.
При агликогенозах содержания гликогена в клетках снижено.
Самый характерный признак агликогенозов - выраженное снижение со-
держания глюкозы в крови натощак. В результате этой гипоглюкозе-
мии могут возникнуть судороги, рвота, потеря сознания. Постоянный
недостаток глюкозы для питания мозга часто приводит к задержке
умственного развития. Обычно такие больные погибают в детском
возрасте, хотя в принципе частое кормление может существенно ос-
лабить проявление болезни.
4.3.1.5. Лизосомные болезни накопления
Углеводные компоненты гликолипидов, гликопротеидов и гликоз-
аминопротеогликанов расщепляютя в лизосомах при участии ферментов
1── 0 1кислых лизосомальных гликозидаз 0, которых в общей сложности
насчитывается около 4-х десятков.Врожденный дефект любого из этих
ферментов приводит к тому, что расщепление полимерных молекул
проходит не до конца и в лизосомах начинают накапливаться продукты
неполного расщепления гетероолиго- или гетерополисахаридов. Мемб-
раны лизосом разрываются, что приводит к гибели клеток и наруше-
нию функций тех или иных органов. Заболевания, развивающиеся
вследствие таких генетических дефектов получили название 2гликози-
2дозов 0 или лизосомных болезней накопления. Среди них различают:
а) гликолипидозы,
б) гликопротеидозы,
в) мукополисахаридозы.
Обычно они называются по фамилиям больных, у которых был впервые
установлен дефект того или иного лизосомального фермента. Напри-
мер, к мукополисахаридозам относят синдром Моркио ( дефект 1галак 0-
1тозо 0-6- 1сульфатазы 0 ) или синдром Гунтера ( дефект 1идуронатсульфа 0-
1тазы 0).
Эти заболевания отличаются прогрессирующим течением с различ-
ной степенью тяжести. Они часто проявляются уже с первых недель
или месяцев жизни и обычно сопровождаются резкими нарушениями в
развитии ребенка. Продолжительность жизни больных уменьшена, час-
то смерть наступает в раннем детском возрасте.
В настоящее время медицина не располагает сколь-либо эффек-
тивными средствами для лечения лизосомных болезней накопления и
гликогенозов. И хотя частота гликозидозов не превышает в среднем
1 : 100 000, а частота гликогенозов - 1 : 40 000, в связи с от-
сутствием эффективных способов лечения эти заболевания составляют
серьёзную проблему для медицины. Важнейшее значение приобретает
профилактика, направленная на предотвращение рождение детей,
страдающих этими заболеваниями. Это задача медико-генетических
консультаций,неспешное развитие которых все же идет в нашей стра-
не.
4.3.2. Вторичные нарушения углеводного обмена
Нарушения углеводного обмена, не имеющие наследственного ха-
рактера, встречаются как результат того или иного заболевания или
же как следствие пребывания человека в экстремальных условиях,
например, голодание или эмоциональный стресс. Проявлением этих
нарушений метаболизма обычно является изменение содержания глюко-
зы в крови, появление глюкозы в моче, изменение содержания раз-
личных промежуточных продуктов углеводного обмена в крови, моче,
спинномозговой жидкости или в тканях. Измерение содержания этих
соединений в тех или иных биологических объектах дает врачу цен-
ную объективную информацию о состоянии внутренней среды организ-
ма, на основании которой в комплексе с имеющимися у врача данны-
ми, полученными другими методами, может быть поставлен диагноз
или сделано заключение о ходе развития патологического процесса.
Целый ряд физиологических и патологических состояний сопро-
вождаются изменениями содержания глюкозы в крови. Напомню, что
нормальное содержание глюкозы в крови составляет 3,3 - 5,5 мМ/л
или 60 - 100 мг/дл.
Повышение концентрации глюкозы в крови более 5,5 мМ/л носит
название 2гипергликемия 0, хотя более точно это состояние следовало
бы называть гиперглюкоземией. Причиной гипергликемии может быть
то или иное физиологическое состояние организма, но гипергликемия
может развиваться и как следствие различных заболеваний.
Физиологические гипергликемии наблюдаются, во-первых , после
приема богатой углеводами пищи - это так называемые алиментарные
гипергликемии,они являются следствием большого поступления глюко-
зы в кровь из кишечника ; во-вторых, при эмоциональных стрессах,в
этом случае повышение содержания глюкозы в крови вызвано большим
выбросом адреналина в кровь из мозгового вещества надпочечников и
усиленной мобилизацией гликогена в печени под действием это гормо-
на. Физиологические гипергликемии носят переходящий характер.
Гипергликемии, возникшие на почве патологических состояний ,
носят, как правило, стойкий характер. Никогда не следует упускать
из виду, что гипергликемия может развиваться при различных пато-
логических состояниях. Приведем несколько примеров патологических
гипергликемий.
Гипергликемия характерна для сахарного диабета. При сахар-
ном диабете или снижена продукция инсулина альфа-клетками подже-
лудочной железы или же уменьшено число рецепторов для инсулина в
клетках инсулинзависимых тканей. В обоих этих случаях, прежде
всего, заторможен поступление глюкозы в клетки инсулинзависимых
тканей и глюкоза накапливается в крови. Безусловно, определенную
роль играет также нарушение утилизации глюкозы тканями. Однако,
если при снижении продукции инсулина поджелудочной железой замес-
тительная терапия ── введение инсулина ── дает хороший эффект, то
при нарушении работы рецепторного аппарата клеток терапия сопря-
жена с многими трудностями.
При так называемом стероидном диабете также развивается
стойкая гипергликемия. В основе этого варианта гипергликемии ле-
жит избыточная продукция гиперплазированным корковым веществом
надпочечников гормонов глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды, посту-
пающие в кровь в избыточном количестве, вызывают гиперстимуляцию
глюконеогенеза, отсюда и гипергликемия. Гиперплазия коры надпо-
чечников наблюдается при болезни или синдроме Иценко-Кушинга.
При опухолях, происходящих из так называемых хромафинных
клеток, например, при опухолях мозгового вещества надпочечников,
также развивается гипергликемия, причиной которой является избы-
точная продукция опухолевыми клетками гормона адреналина.
Еще одним вариантом патологической гипергликемии является
гипергликемия, развивающаяся при тяжелых поражениях печени. В
этом случае причиной гипергликемии является нарушение способности
пораженной печени депонировать поступающую во время пищеварения из
кишечника глюкозу в виде гликогена. Гипергликемии встречаются и
при других патологических состояниях, таких как тиреотоксикозы,
поражения центральной нервной системы и др.
Гипергликемия может сопровождаться 2глюкозурией 0, т.е. появле-
нием глюкозы в моче. В норме содержание глюкозы в моче настолько
незначительно, что с помощью обычных химических методов, исполь-
зуемых в практике клинических лабораторий (таких как реакции Тром-
мера или Фелинга или пробы с индикаторными бумажками типа "Глюко-
тест"), её обнаружить не удается. При здоровых почках глюкоза по-
падает из крови в мочу только тогда, когда 2ее 0 2концентрация 0 2в кро 0-
2ви 0 превышает 8,5 - 9,0 мМ/л, т.е. 2превышает 0 так называемый 2почеч 0-
2ный 0 2порог для глюкозы 0 -- максимальную концентрацию глюкозы в
плазме крови, при которой она еще полностью реабсорбируется из
первичной мочи. Величина почечного порога лимитируется мощностью
механизмов реабсорбции в канальцевом аппарате нефронов. При пора-
жении нефронного аппарата ( тяжелые нефриты, токсические пораже-
ния почек и др.) величина почечного порога снижается и тогда глю-
коза может появляться в моче даже при её нормальном содержании в
крови. Таким образом, причинами глюкозурии могут быть, во-первых,
высокий уровень гипергликемии, во-вторых, снижение способности
пораженных почек реабсорбировать глюкозу из первичной мочи, что
эквивалентно 2снижению 0 2почечного порога для клюкозы 0.
Снижение содержания глюкозы в крови ниже 3,3 мМ/л получило
название 2гипогликемия 0 ( гипоглюкоземия ). Гипогликемия значитель-
но более опасна для человека нежели гипергликемия, так как сниже-
ние содержания глюкозы в крови приводит к нарушению энергообеспе-
чения клеток головного мозга, в результате чего могут развиваться
потеря сознания, судороги, может наступить смерть.
Причинами гипогликемии могут быть голодание или длительная
тяжелая работа,т.е.экстремальные условия, в которых оказался чело-
век. Естественно, что эти гипогликемии носят временный характер.
Стойкие гипогликемии могут развиваться в результате нарушении де-
ятельности желез внутренней секреции. Так, при бронзовой болезни
в результате деструкции коры надпочечников в организме снижается
содержание глюкокортикоидов, что приводит к снижению уровня глю-
конеогенеза и падению содержания глюкозы в крови. Гипогликемия
развивается при гипотиреозах или при инсуломе -- опухоли из бе-
та-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся гиперпродукцией
studfiles.net
В пищеварительном тракте конечными продуктами переваривания углеводов являются глюкоза, фруктоза и галактоза. Основной углевод, циркулирующий в крови — глюкоза (нормальный уровень глюкозы в плазме крови – 3,3-5,5 ммоль/л).
Транспорт глюкозы через клеточную мембрану. Глюкоза присоединяется к белкам-переносчикам, которые транспортируют глюкозу через клеточную мембрану внутрь клетки посредством облегченной диффузии. Главный активатор трансмембранного переноса глюкозы – инсулин. Под влиянием инсулина скорость и количество глюкозы, транспортируемой через клеточные мембраны, значительно возрастают.
Фосфорилирование глюкозы. Поступившая в клетки глюкоза фосфорилируется ферментом глюкокиназой.
Накопление гликогена и гликогенолиз. После поступления в клетки глюкоза сразу же используется для образования энергии или накапливается в виде гликогена (большой полимер из молекул глюкозы). Все клетки тела способны запасать некоторое количество гликогена, но только гепатоциты, скелетные мышечные волокна и кардиомиоциты могут депонировать большие запасы гликогена. Большие гликогеновые молекулы преципитируются в форме плотных гранул. Процесс образования гликогена — гликогенез. Гликогенолиз — процесс расщепления гликогена с образованием глюкозы, происходит под влиянием фосфорилазы. В состоянии покоя этот фермент находится в неактивированном состоянии. Активация фосфорилазы происходит под влиянием адреналина и глюкагона.
Выделение энергии из глюкозы. При полном окислении одной молекулы глюкозы может образоваться 38 молекул АТФ, из них 2 в ходе гликолиза, 2 в цикле лимонной кислоты и 34 при окислительном фосфорилировании.
Анаэробное выделение энергии. Возникают случаи, когда кислород недоступен, или его слишком мало для клеточных процессов окисления глюкозы. В этих условиях небольшие количества энергии могут быть выделены в клетках путём гликолиза, поскольку химические реакции расщепления глюкозы до пировиноградной кислоты не нуждаются в кислороде. Образуется 2 молекулы АТФ и молочная кислота.
Регуляция расщепления глюкозы. Гликолиз и окислительное фосфорилирование — процессы регулируемые. Оба процесса постоянно контролируются в соответствии с потребностями клеток в АТФ. Этот контроль имеет отношение к механизмам обратной связи между концентрациями АТФ и АДФ. Одним из элементов контроля энергии является ингибирующее влияние АТФ на ферментативные процессы, протекающие на начальных этапах гликолиза. Излишки АТФ останавливают гликолиз с последующим торможением углеводного метаболизма. АДФ же, напротив, повышает активность гликолитических процессов. Как только АТФ используется тканями, ингибирующее влияние АТФ на ферменты гликолиза уменьшается. Одновременно с этим возрастает активность ферментов вследствие формирования АДФ. Когда клеточные запасы АТФ вновь переполняются, ферментативные процессы замедляются.
Глюконеогенез. Когда запасы углеводов в организме становятся ниже нормального уровня, то умеренное количество глюкозы может образовываться из аминокислот и из глицериновой части жиров в процессе глюконеогенеза. Приблизительно 60% аминокислот в белках организма могут легко превращаться в углеводы. Низкий уровень углеводов в клетках и уменьшение содержания глюкозы в крови – главные стимулы увеличения интенсивности глюконеогенеза (регулируется глюкокортикоидами).
Нарушение углеводного обмена.
Нарушение обмена углеводов происходит при расстройстве:
· Расщепления и всасывания углеводов в пищеварительном тракте. Основными причинами являются тяжелые повреждения кишечника, дефицит амилолитических ферментов, нарушение фосфорилирования глюкозы в клетках кишечной стенки (недостаточность гексокиназы). При уменьшении всасывания углеводов возникает гипогликемия и снижение массы тела, осмотическая диарея.
· Синтеза, депонирования и распада гликогена. Снижение синтеза гликогена происходит при тяжелом поражении печеночных клеток, когда нарушается их гликогенобразовательная функция (гепатиты), при гипоксии. Распад гликогена усиливается при стрессе (активация симпатической нервной системы), тяжелой мышечной работе, голодании, увеличении гормонов, стимулирующих гликогенолиз. При уменьшении в организме гликогена развивается гипогликемия, накопление кетоновых тел, интоксикация, потеря пластического материала клетками. Усиление синтеза гликогена приводит к его избыточному накоплению в печени и других органов и тканях и их повреждению. Это характерно для гликогенозов – ферментопатии (наследственный дефицит ферментов, катализирующих распад или синтез гликогена), наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
· Обмена углеводов органах и тканях. При гипоксии (происходит анаэробный путь окисления углеводов, накопление молочной и пировиноградной кислоты, ацидоз), при гиповитаминозе В1 (дефицит кокарбоксилазы, являющейся простетической группой ферментов углеводного обмена).
Нарушение нейрогуморальной регуляции.
Нарушение гормонального звена регуляции приводит к развитию гипогликемии или гипергликемии. Инсулин обладает гипогликемическим эффектом. Контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, соматотропин, тиреоидные гормоны) – гипергликемическим эффектом.
Влияние нервной системы на обмен углеводов опосредуется гормонами: активация симпатической нервной системы приводит к увеличению синтеза адреналина, парасимпатической – инсулина и глюкагона, гипоталамо-гипофизарного пути – глюкокортикоидов.
Гипогликемия– синдром, развивающийся при понижении содержания глюкозы в крови ниже 3,8 ммоль/л. Причиной данного синдрома может быть понижение поступления глюкозы в кровь из печени и/или кишечника, повышение её утилизации тканями и выведения из крови, а также комбинация этих механизмов.
Виды гипогликемии:
· Инсулиновая – при передозировке инсулина у больных сахарным диабетом, при наличии инсулиномы (доброкачественной инсулинпродуцирующей опухоли).
· От недостаточности контринсулярных гормонов – гипопитуитаризм, гипокортицизм, гипотиреоз, острая недостаточность функций мозгового вещества надпочечников.
· От недостаточности расщепления гликогена – гликогенозы, при печеночной недостаточности (хронические гепатиты, цирроз печени).
· Алиментарная – общее и углеводное голодание, кишечная и энзимопатическая мальабсорбция углеводов, транзиторная гипогликемия новорожденных.
· При снижении реабсорбции глюкозы в проксимальном отделе канальцев возникает глюкозурия — при отравлении монойодацетатом и флоридзином.
· Аутоиммунные формы – инсулиномиметическое действие аутоантител к инсулиновым рецепторам.
· Длительная физическая нагрузка.
Последствия гипогликемии:
· Гипогликемическая реакция – острое временное снижение глюкозы крови до нижней границы нормы. Возникает в результате избыточной секреции инсулина через 2-3 суток после начала голодания, либо через несколько часов после нагрузки глюкозой и проявляется легким чувством голода, мышечной дрожью, тахикардией.
· Гипогликемический синдром – стойкое понижение глюкозы крови, сопровождающееся расстройствами жизнедеятельности организма. Проявления связаны с избыточной секрецией катехоламинов (чувство голода, мышечная дрожь, потливость, тахикардия) и с расстройствами функций ЦНС (головная боль, головокружение, спутанность сознания, заторможенность, нарушения зрения).
· Гипогликемическая кома – развивается при резком снижении глюкозы крови, потеря сознания, значительные нарушения жизнедеятельности организма. От момента развития до смерти (при отсутствии адекватной помощи) проходят минуты.
Причины: передозировка инсулина, прием алкоголя, чрезмерное физическое и психическое напряжение.
Патогенез. Возникает нарушение энергообеспечения нейронов и клеток других органов из-за недостатка глюкозы, повреждаются мембраны и ферменты, возникает ионный дисбаланс, нарушается создание потенциалов покоя и действия. При снижении уровня глюкозы крови стимулируется выброс гормонов обратной регуляции (адреналин, глюкагон, кортизол, соматотропин), но при гиперинсулинемии образовавшаяся глюкоза быстро утилизируется тканями и уровень глюкозы продолжает падать. Появляются симптомы гипогликемии, обусловленные ответной реакцией на снижение глюкозы и компенсаторными реакциями на гипогликемию.
Лечение направлено на ликвидацию гипогликемии (введение в организм глюкозы), лечение основного заболевания, блокирование патогенетических звеньев гипогликемической комы, устранение симптомов (головной боли, тахикардии).
Гипергликемия – синдром, характеризующийся увеличением глюкозы крови выше нормы.
Причины: эндокринопатии, переедание, неврологические и психогенные нарушения, патология печени.
Эндокринопатии приводят к гипергликемии в результате дефицита инсулина (его эффектов) или избытка контринсулярных гормонов (их эффектов).
Избыток глюкагона может возникать в результате гиперплазии α-клеток островков поджелудочной железы, что приводит к стимуляции глюконеогенеза и гликогенолиза.
Избыток глюкокортикоидов возникает при гипертрофии или опухолях коры надпочечников, гиперсекреции кортикотропина, что приводит к активации глюконеогенеза и ингибированию активности гексокиназы.
Избыток катехоламинов (феохромоцитома) активирует гликонеогенез.
Избыток тиреоидных гормонов возникает при диффузном или узловом гормонально-активном зобе и приводит к усилению гликогенолиза и глюконеогенеза, торможению гликогенеза, активации всасывания глюкозы в кишечнике.
Избыток соматотропина (аденома аденогипофиза) активирует гликогенолиз и тормозит утилизацию глюкозы.
Недостаток инсулина см. в разделе сахарный диабет.
К неврологическим и психогенным расстройствам относятся психическое возбуждение, стрессы, каузалгии, при которых активируется симпатическая и гипоталамо-гипофизарная системы – гормоны этих систем приводят к гипергликемии.
Переедание (длительное избыточное потребление легкоусваемаемых углеводов с пищей) приводит к увеличенному всасыванию глюкозы, избыток углеводов в кишечнике стимулирует гликогенолиз в гепатоцитах.
Печеночная патология – вследствие печеночной недостаточности гепатоциты не способны синтезировать гликоген из глюкозы.
Последствия гипергликемии:
· Гипергликемический синдром – значительное повышение уровня глюкозы (свыше 10,5 – 11,5 ммоль/л), сопровождающееся расстройствами жизнедеятельности. Проявляется глюкозурией, полиурией, полидипсией, гипогидратацией и артериальной гипотензией.
· Гипергликемическая кома.
Гликогенозы – типическая форма нарушения углеводного обмена наследственного или врожденного происхождения, характеризующаяся избыточным накоплением гликогена в клетках, приводящее к нарушению жизнедеятельности организма.
Развиваются вследствие мутации генов, кодирующих синтез ферментов расщепления или образования гликогена. Это приводит к отсутствию или низкой активности ферментов гликогенолиза или синтеза гликогена. В основном гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
| Дефект фермента | Тип гликогеноза |
| Глюкозо-6-фосфатаза | 1-й тип (болезнь Гирке) |
| Альфа-1,4-глюкозидаза | 2-й тип (болезнь Помпе) |
| Амило-1,6-глюкозидаза | 3-й тип (болезнь Кори) |
| D-1,4-глюкано-α-глюкозилтрасфераза | 4-й тип (болезнь Андерсен) |
| Гликогенфосфорилаза миоцитов | 5-й тип (болезнь МакАрдля) |
| Гликогенфосфорилаза гепатоцитов | 6-й тип (болезнь Гирса) |
| Фосфогюкомутаза | 7-й тип (болезнь Томпсона) |
| Фосфофруктомутаза | 8-й тип (болезнь Таруи) |
| Киназы фосфорилазы в гепатоцитах | 9-й тип (болезнь Хага) |
Сахарный диабет.
Сахарный диабет – заболевание, которое развивается в результате гипоинсулинизма (относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности) и характеризуется нарушением всех видов обмена веществ и расстройством жизнедеятельности организма.
Сахарный диабет – это хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма, характеризующееся нарастающей гипергликемией, глюкозурией, развитием осложнений, в основе которых лежат повреждения сосудов, а также нейропатия.
Распространение СД колеблется в разных странах от 1 до 3%, у людей страдающих ожирением различной степени достигает 15-25%.
Классификация СД.
Первичный сахарный диабет – идиопатическое расстройство механизмов инсулиновой регуляции метаболизма.
· Первичный сахарный диабет Ι типа (инсулинозависимый, гипоинсулинемический, юношеский, ювенильный, ИЗСД):
Ιа – обусловленный комбинацией генетического и средового воздействия
Ιb – первичный, генетически обусловленный, со спонтанным аутоиммунным процессом, без явных признаков экзогенной провокации
Ιс – с первичным поражением В-клеток экзогенными диабетогенами (химическими, вирусными).
· Первичный сахарный диабет ΙΙ типа (инсулиннезависимый, гиперинсулинемический, взрослых, пожилого возраста, тучных, ИНСД):
ΙΙа – ИНСД у нетучных больных
ΙΙb — ИНСД у тучных больных
ΙΙс – ИНСД в юношеском возрасте
Вторичный сахарный диабет – диабетические (гипергликемические) синдромы, возникающие как следствие других болезней, поражающих поджелудочную железу или систему регуляции метаболизма углеводов:
· Вторичный диабет, вызванный неаутоиммунной деструкцией панкреатических В-клеток при поражении поджелудочной железы (хронический панкреатит, рак, гемохроматоз, кистозный фиброз, панкреатэктомия, травма поджелудочной железы)
· Вторичный диабет, вызванный эндокринными расстройствами с гиперпродукцией контринсулярных гормонов (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертиреоидизм, гиперплазия эпифиза)
· Вторичный ятрогенный диабет при применении медикаментов (кортикостероиды, АКТГ, оральные контрацептивы, атидепрессанты, фенотиазины, некоторые мочегонные)
· Вторичный диабет при генетически обусловленных синдромах (липодистрофия, гликогеноз Ι типа, атаксия-телеангиэктазия, хромосомные аномалии Дауна, Шерешевского-Тернера и Кляйнфельтера).
Этиология СД.
· Дефицит инсулина (абсолютная недостаточность инсулина).
· Недостаточность эффектов инсулина (относительная недостаточность инсулина).
Дефицит инсулина возникает под действием биологических, химических, физических, развитие воспаления поджелудочной железы.
· Генетические дефекты β-клеток (иммунные аутоагрессивные механизмы вследствие появления чужеродных антигенов – гликопротеины, кодируемые аллелями HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ).
· Иммунные факторы (Ig, цитотоксические Т-лимфоциты повреждают β-клетки).
· Вирусы, тропные к β-клеткам – коксаки В4, гепатита, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, краснухи (цитолитическое действие, активация иммунных процессов, развитие воспаления – инсулит).
· Химические факторы (аллоксан, этанол, цитостатики).
· Физические факторы (ионизирующее излучение, механическая травма, сдавление опухолью).
Недостаточность эффектов инсулина возникает под влиянием нейрогенных и психогенных факторов, контринсулярных факторов, дефектов инсулиновых рецепторов и пострецепторных реакций.
· Нейро- и психогенные факторы – стресс-реакции, активация симпато-адреналовой системы (приводит к увеличению в крови катехоламинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов).
· Контринсулярные факторы – активация инсулиназы гепатоцитов (усиливается гидролиз инсулина), антитела к инсулину, увеличение контринсулярных гормонов (катехоламины, глюкагон, СТГ, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны), увеличение белков крови, свызывающих инсулин.
· Дефекты инсулиновых рецепторов – антитела блокирующие или повреждающие инсулинорецепторы, длительный избыток инсулина (приводит к снижению чувствительности к гормону), гидролазы, свободные радикалы, продукты ПОЛ.
· Нарушение пострецепторных реакций – повреждение мембраны и ферментов клеток, нарушение образования цАМФ.
Факторы риска СД.
· Повышение массы тела (возникает инсулинорезистентность).
· Гиперлипидемия (стимулирует продукцию контринсулярных гормонов).
· Артериальная гипертензия (нарушение микроциркуляции в поджелудочной железе).
· Наследственная предрасположенность.
· Стрессы.
Экспериментальные модели СД.
· Панкреатический СД – удаление у собак 9/10 поджелудочной железы.
· Аллоксановый СД – введение аллоксана – вещества, избирательно повреждающего β-клетки поджелудочной железы.
· Стрептозотоциновый СД – введение стрептозотоцина – антибиотик, избирательно повреждающий β-клетки поджелудочной железы у крыс.
· Дитизоновый СД – введение дитизона – связывает цинк, нарушая депонирование и секрецию инсулина.
· Иммунный СД – введение антител против инсулина.
· Метагипофизарный СД – длительное введение гормонов аденогипофиза (СТГ, АКТГ).
· Метастероидный СД – длительное введение глюкокортикоидов.
· Генетические модели СД – выведение чистых линий животных с наследственно обусловленной формой болезни.
Метаболизм углеводов при СД.
Изменения в метаболизме углеводов обусловлены относительным дефицитом инсулина и избытком контринсулярных гормонов и приводят к развитию гипергликемии (увеличение содержания глюкозы в плазме крови выше 6,66 ммоль/л).
Механизмы гипергликемии:
· В гепатоцитах, миоцитах и липоцитах низкие уровни инсулина приводят к угнетению гексокиназной реакции, что ведет к понижению продукции глюкозо-6-фосфата, что обуславливает угнетение гликолиза и пентозного цикла.
· Вследствие активации фосфорилазы и ингибирования гликогенсинтетазы в гепатоцитах усиливается гликогенолиз и глюкоза поступает в кровь.
· Глюкагон активирует ферменты глюконеогенеза и обеспечивает глюконеогенез субстратами (усиливает липолиз, тормозит синтез белка на рибосомах).
· Вследствие дефицита инсулина снижается поглощение глюкозы мышцами (при обоих типах СД) и жировой тканью (при Ι типе СД) после еды.
· Нарушается цикл Кребса (многие ферменты цикла контролируются инсулином, субстраты цикла используются в глюконеогенезе, снижена концентрация пирувата), в результате снижается окислительное фосфорилирование и образование АТФ.
Метаболизм липидов при СД.
· Гиперлипацидемия – увеличение содержания в крови свободных жирных кислот. Связана с активацией липолиза и подавлением липогенеза в жировой ткани.
· Гиперлипопротеинемия – увеличение содержания в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
· Кетонемия – увеличение концентрации кетоновых тел в крови и кетонурия – нарастание содержания кетоновых тел в моче. В гепатоцитах активируется β-окисление из-за избыточного поступления жирных кислот и образуется избыток ацетил-КоА. При отсутствии инсулина ацетил-КоА не включается в ЦТК, а метаболизируется по альтернативным путям в ацетоуксусную кислоту с последующим образованием β-оксимасляной кислоты.
· Гиперхолестеринемия. Еще один путь метаболизма ацетил-КоА – повышение синтеза холестерина.
· Атеросклероз. Связан с повышением уровней ЛПОНП и холестерина.
· Жировая инфильтрация печени. Является следствием повышения в печени свободных жирных кислот. При истощении функции гепатоцитов избыток триглицеридов откладывается в печени.
· Похудение – развивается из-за неспособности жировой ткани превращать свободные жирные кислоты плазмы крови в триглицериды.
Метаболизм белков при СД.
Угнетение биосинтеза белка и усиление его катаболизма. Связано с выпадением анаболического действия инсулина (стимулирует сборку рибосом и процесс трансляции, усиливает активный транспорт аминокислот в клетки), общим энергетическим дефицитом (в отсутствии инсулина ЦТК заблокирован), активацией глюконеогенеза (аминокислоты используются для превращения в глюкозу).
Белковый дефицит приводит к задержке физического и умственного развития детей, снижению регенерации тканей (замедление заживления ран, срастания костей), развитию вторичного иммунодефицита (увеличение чувствительности к инфекциям).
Нарушения водно-электролитного обмена при СД.
· Гиперосмотическая гипогидратация – развивается в результате полиурии, которая обусловлена гипергликемией и кетонемией.
· Гипонатриемия – возникает на ранней стадии, из-за выхода воды из клеток по градиенту концентрации.
· Гиперкалиемия и гиперфосфатемия– возникают на ранней стадии, из-за выхода калия и фосфора из клеток в связи с распадом тканей, ацидозом и дефицитом инсулина.
· Гипернатриемия – возникает вследствие обезвоживания (потери воды превышают потери электролитов).
· Гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия – происходят из-за потери соответствующих ионов при осмотическом диурезе, затем при лечении инсулином.
Нарушения кислотно-щелочного равновесия при СД.
Характерно развитие негазового ацидоза:
· Кетонемический метаболический ацидоз (связан с накоплением кетоновых тел).
· Лактацидемический метаболический ацидоз (связан с накоплением молочной кислоты вследствие гипоксии).
Клинические проявления СД.
· Гипергликемия – увеличение содержания глюкозы в крови, возникает вследствие нарушения транспорта глюкозы в клетки, снижения синтеза гликогена, нарушение окисления глюкозы в ЦТК и пентозофосфатном цикле, усиления глюконеогенеза и гликогенолиза, нарушение функции почек при развитии диабетической нефропатии.
· Глюкозурия – появление глюкозы в моче. Возникает при концентрации глюкозы в крови, превышающей почечный порог (около 10 ммоль/л), при нарушении реабсорбции глюкозы.
· Полиурия – избыточное образование и выделение мочи. При СД может достигать 4 – 10 литров. Возникает в результате повышения осмотического давления первичной мочи (накопление в ней глюкозы, азотистых соединений, ионов), что стимулирует клубочковую фильтрацию и тормозит канальцевую реабсорбцию.
· Полидипсия – повышенное употребление жидкости в результате патологической жажды. Возникает из-за гиперосмотической гипогидратации.
· Полифагия – чрезмерное употребление пищи в результате сильного чувства голода.
Диагностируют СД по уровню глюкозы плазмы крови. Тест толерантности глюкозы определяется в спорных случаях. Уровень глюкозы определяется спустя 2 часа после стандартного завтрака или приема 75 г глюкозы. Концентрация глюкозы 7,7 ммоль/л и выше свидетельствует о нарушении толерантности к глюкозе, выше 11 ммоль/л указывает на сахарный диабет.
Осложнения СД– патологические процессы и состояния, не обязательные для СД, но обусловленные либо причинами, либо расстройствами развивающимися при СД.
· Острые – диабетический кетоацидоз с развитием ацидотической комы, гиперосмолярная и гипогликемическая кома.
· Хронические (поздние) – микроангиопатии, макроангиопатии, невропатии. Признаки часто проявляются через 15-20 лет после выявления гипергликемии.
Диабетический кетоацидоз.Характерен для ИЗСД, при котором происходит стимуляция кетогенеза за счет:
— активации липолиза в жировой ткани (нарастает уровень ВЖК в крови, увеличивается их транспорт в гепатоциты),
— уменьшения активности малонил-КоА в гепатоцитах и активация карнитинацилтрансферазы (увеличивается транспорт ВЖК в гепатоциты, где они подвергаются β-окислению с образованием кетоновых тел).
Это приводит к нарастанию ацидоза за счет избытка кетоновых тел и развитию кетоацидотической комы.
Гиперосмолярная кома.Характерна для пожилых пациентов. Патогенез связан с высокой гипергликемией в результате которой повышается осмотическое давление плазмы крови, что приводит к повышению осмотического давления межклеточной жидкости и перемещению жидкости по градиенту давления из клеток. Возникает обезвоживание клеток. Наиболее подвержена этим изменениям нервная ткань – возникает обезвоживание клеток головного мозга, угнетение его функций.
Гипогликемическая кома (см. гипогликемия).
Микроангиопатии – патологические изменения в сосудах микроциркуляции. Патогенез – активация превращения глюкозы в сорбитол под влиянием альдозоредуктазы (накопление сорбитола в сосудистой стенке приводит к ее уплотнению и утолщению) и неферментативное гликозилирование белков базальных мембран капилляров. Это приводит к уменьшению поступления крови (ишемия), нарушению транскапиллярного обмена, формированию микротромбов, микрокровоизлияниям.
Ретинопатии – поражения сетчатки глаза, приводящие к снижению остроты зрения и слепоте. Причина – микроангиопатии и гипоксия тканей глаза.
Макроангиопатии– развитие склеротических изменений в артериях среднего и крупного калибра, приводят к раннему и ускоренному развитию атеросклероза. Патогенез – гликозилирование базальных мембран сосудов, накопление сорбитола, повышение уровня ЛПНП и снижение уровня ЛПВП, активация синтеза тромбоксана А2 (усиливает вазоконстрикцию и адгезию тромбоцитов), активация пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к развитию атеросклероза, кальцификации атеросклеротических бляшек, тромбообразованию, закупорке артерий, нарушению кровообращения с развитием инфарктов, инсультов, гангрены (мягких тканей стопы).
Невропатии – поражения различных отделов нервной системы.
Патогенез – гликозилирование белков периферических нервов, образование антител к измененным белкам, активация превращения глюкозы в сорбитол в нейронах, снижение интраневрального кровообращения, торможение транспорта миоинозитола в нервные клетки избытком глюкозы (нарушается синтез миелина, нарушается активный транспорт ионов, замедляется проведение нервных импульсов).
Виды невропатий:
· Периферические полиневропатии – поражение периферических нервных стволов, проявляется нарушениями чувствительности, язвами, эрозиями, некрозом тканей стоп (синдром диабетической стопы).
· Вегетативная невропатия – поражение вегетативной нервной системы, проявляется расстройствами функций ЖКТ, дистрофией мочевого пузыря, нарушением регуляции тонуса сосудов и половой функции.
· Радикулопатии – поражение корешков спинного мозга, проявляющееся повышенной чувствительностью и болевым синдромом по ходу спинальных нервов.
· Мононевропатии – поражение черепных, проксимальных двигательных нейронов, проявляются преходящими параличами.
Энцефалопатии – дистрофические и дегенеративные повреждения нейронов головного мозга. Возникают из-за понижения энергообеспечения нейронов (возникновение ишемии), из-за микро- и макроангиопатий. Проявляются нарушениями психической деятельности (расстройства памяти и сна, раздражительность, апатия, быстрая утомляемость) и повреждением вещества головного мозга (сенсомоторные расстройства, нейродистрофии).
Нефропатии – поражение почек, приводящее к развитию почечной недостаточности. Возникает в результате микро- и макроангиопатий, утолщения базальных мембран клубочков и канальцев, развития интерстициального нефрита и гломерулосклероза.
Патогенетические принципы лечения сахарного диабета.
· Инсулинотерапия при СД Ι типа.
· Терапия сахароснижающими препаратами при СД ΙΙ типа.
· Диета с ограничением легкоусвояемых углеводов и жиров.
· Учет калорийности диеты.
· Снижение веса при СД ΙΙ типа.
· Регулярность приема пищи.
· Исключение факторов, способствующих декомпенсации диабета (стресс, инфекции, травмы, операции, гипоксию).
· Ограничение физической нагрузки у пациентов с наклонностью к гипогликемии.
Метаболический синдром («смертельный квартет») – сочетание ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, повышения уровня холестерина в крови, приводящее к высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от инфаркта и инсульта.
Согласно международным рекомендациям врач имеет право поставить диагноз «метаболический синдром», если у пациента имеется не менее 3-х из следующих симптомов:
1. Объём талии >88 см у женщин или >102 см у мужчин
2. Артериальное давление >= 130\85 мм.рт.ст.
3. Сахар крови натощак >= 6,1 ммоль\л
4. Повышение уровня триглицеридов крови >=1,7 ммоль/л
5. Снижение уровня липопротеидов высокой плотности <1 ммоль/л у мужчин, <1,3 ммоль/л у женщин
www.ronl.ru
ПЛАН
1.Введение.
2.Нарушение усвоения углеводов в организме.
а) нарушение всасывания;
б) нарушение синтеза,депонирования и расщепления гликогена;
в) наследственные ферментопатии.
3.Гипогликемия.
а) определение понятия;
б) классификация;
в) патогенез основных проявлений;
г) гипогликемическая кома.
4.Гипергликемия.
а) определение понятия;
б) виды.
5.Сахарный диабет.
а) этиология и эпидемиология;
б) классификация;
в) нарушения обмена веществ;
г) патогенез основных проявлений;
д) диабетическая кома.
6. Литература. 1. ВВЕДЕНИЕ
Еще в 1657 году Уильям Гарвей утверждал, что природа может раскрыть свои тайны "...в случаях, когда следы ее деятельности оказываются за пределами проторенного пути". Пророческие слова Гарвея, написанные более 300 лет назад, предвосхитили деятельность Арчибальда Гаррода, которого многие считают основоположником принципов врожденных ошибок обмена, изложенных им в своих Крунновских лекциях. В действительности нарушения метаболических процессов организме сопровождает любое заболевание, любое отклонение от нормы, однако во многих случаях мы недооцениваем возникающие при этом изменения из-за недостатка знаний промежуточных этапов на путях обмена.
Ветеринарные врачи должны разбираться в связях между обменом веществ и болезнью, представлять себе основные биохимические "протоколы" процессов жизнедеятельности, их патофизиологию и отношение к клиническим нарушениям. По существу клиническая картина болезни - это проявление лежащих в ее основе биохимических и патофизиологических нарушений.
2.НАРУШЕНИЕ УСВОЕНИЯ УГЛЕВОДОВ В ОРГАНИЗМЕ
Углеводы представляют собой молекулы, состоящие из 3-х углеродных атомов или более, соединенных с атомами Н и О в отношении 2:1, или простые производные этих молекул.
Несмотря на разнообразие форм и пищевых источников углеводов, конечными продуктами переваривания, которые всасываются в кишечнике, являются гексозы: глюкоза, фруктоза, галактоза. Из этих простых сахаров глюкоза по своей распространенности в качестве углеводного компонента пищи намного превосходит все остальные.
Поскольку внутри клеток свободная глюкоза как таковая практически отсутствует, вся поглощаемая тканями глюкоза подвергается следующим основным метаболическим превращениям:
1)накопление в виде гликогена;
2)окисление через гликолиз (анаэробное окисление, или путь Эмбдена-Мейергофа) до пирувата и лактата;
3)окисление через цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) или в меньшей степени через пентозный цикл до СО2;
4)превращение в жирные кислоты и накопление в виде триглицеридов;
5)высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы.
Переваривание углеводов начинается в тонком кишечнике. Кратковременное воздействие амилазы слюны на крахмал пищи существенной роли не играет, так как в просвете желудка кислая среда инактивирует этот фермент.
В тонком кишечнике крахмал под действием амилазы pancreas, выделяющегося в 12-перстную кишку с панкреатическим соком, расщепляется до мальтозы и изомальтозы. Эти дисахариды, а также лактоза, расщепляются специфическими ферментами, продуцируемыми эпителием кишечника. Ферменты работают не в просвете кишечника, а на поверхности клеток (т.н. пристеночное пищеварение).
Проникновение моносахаридов через клеточные мембраны происходит путем облегченной диффузии при участии специальных транслоказ. Глюкоза и галактоза всасываются еще и путем активного транспорта за счет градиента ионов Na, создаваемого Na-K АТФ-азой. Это обеспечивает их всасывание даже при низкой концентрации в кишечнике.
Прежде всего, нарушения всасывания глюкозы могут возникать при врожденной недостаточности специфического фермента или транспортной системы, необходимых для обмена определенного сахара. В том и другом случаях сахар накапливается в просвете кишечника,
повышая осмолярность кишечного сока и тем дополнительно увеличивая всасываемость воды в просвет кишечника.
Общие признаки синдромов нарушения всасывания углеводов:
1)диарея,
2)кислая реакция кала - поскольку отдельные углеводы метаболизируются бактериями толстого кишечника до органических кислот,
3)неспокойное поведение,
4)отставание в росте,
5)отсутствие подъема сахара в крови после сахарной нагрузки,
6)дефект определенного фермента в слизистой оболочке кишечника.
Первичное нарушение всасывания глюкозы и галактозы встречается редко, проявляется вскоре после первого кормления профузной диареей, дегидратацией, ацидозом и гипогликемией.
Новорожденное животное получает с пищей 50-60 г лактозы в день. Гидролиз
этого дисахарида до глюкозы и галактозы опосредован лактазой кишечного эпителия. У животных с дефицитом этого фермента появляются стойкая диарея и гипотрофия. Нагрузка лактозой усиливает симптоматику. Безлактозная диета устраняет ее.
В эту же группу входят:
- непереносимость сахарозы-изомальтозы,
- непереносимость лактозы без недостаточности лактазы (биохимия синдрома неизвестна),
- эссенциальная фруктозурия,
- наследственная непереносимость фруктозы - дефицит фруктозо-1-фосфатальдолазы.В этом случае после поступления фруктозы через 30 мин начинается рвота, обильное потение, диарея и даже кома;
- недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы и другие.
В некоторых случаях, особенно при нарушении нейро-гуморальной регуляции, воспалении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, отравлениях ядами типа монойодацетата и флоридзина, процессы всасывания углеводов также могут нарушены.
Поскольку первой внутриклеточной реакцией, в которой участвует глюкоза, является ее фосфорилирование в глюкозо-6-фосфат гексокиназой и глюкокиназой, нарушение этого процесса также неблагоприятно сказывается на всасывании углеводов.
Поскольку на прием пищи многие животные расходуют относительно мало времени, ясно, что уровень глюкозы в крови должен поддерживаться скорее за счет эндогенного топлива. Действительно, избыток пищевой глюкозы превращается в гликоген, жиры и белки для покрытия огромных энергетических потребностей организма.
После приема пищи большая часть глюкозы, метаболизирующейся в печени, превращается в гликоген, который при первой необходимости служит готовым источником глюкозы. Однако общее содержание его в печени довольно ограничено и способно обеспечить потребности организма в глюкозе в течение 8-12 часов, максимум сутки.
Реакция образования гликогена зависит от активности гликогенсинтетазы, которая, в свою очередь, находится в обратной в зависимости от внутриклеточного уровня цАМФ. До сих пор нет ясности в вопросе, опосредована ли активность гликогенсинтетазы главным образом гормонами (например, инсулином, глюкагоном или адреналином - первый ее повышает, два остальных - понижают) или субстратом, т.е. глюкозой. Херс выдвинул гипотезу, согласно которой увеличение концентрации глюкозы в клетке само по себе может повышать активность гликогенсинтетазы.
Снижение синтеза гликогена отмечается при миастении, гипоксии, тогда как повышенный распад наблюдается при охлаждении, перегревании, боли, судорогах, эмоциональном стрессе. Выделяют т.н. агликогеноз - наследственное заболевание, вызванное дефектом гликогенсинтетазы. В печени почти или полностью отсутствует гликоген, выражена гипогликемия.
Следует сказать, что гликогенолиз контролируется ферментом фосфорилазой, которая, подобно гликогенсинтетазе, существует в неактивной форме и должна активироваться. Механизмы этой активации подобны ранее изложенным. Важно помнить, что гликогенолиз в печени и мышечной ткани приводит к образованию различных продуктов, а именно: в печени - к образованию свободной глюкозы, в мышцах - к высвобождению лактата и пирувата, поскольку глюкозо-6-фосфат не может превращаться в глюкозу, а вступает на гликолитический путь.
Гликогенолиз может рассматриваться как адекватное средство адаптации только к острым потребностям организма в глюкозе. Полный гликогенолиз мог бы обеспечить поступление в кровь не более 150 г глюкозы у крупного животного. В условиях длительного дефицита глюкозы (голодание, нарушение реабсорбции глюкозы в почках, диабет) в ход идет другой, более продолжительный механизм - глюконеогенез. Как правило, глюконеогенез сопровождается быстрым поступлением новообразованной глюкозы в кровь за счет "гипертрофии" глюкозо-6-фосфатазы.Единственной другой тканью, в которой возможен глюконеогенез и превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу, является корковый слой почек.
Особую группу представляют болезни накопления гликогена, или гликогенозы. В основе этой патологии лежит энзимдефект, который проявляется необычной структурой гликогена или его избыточным накоплением. Наиболее часто встречаются 6 типов гликогенозов:
Тип I (гликогеноз Гирке) - следствие дефицита глюкозо-6-фосфатазы. Встречается наиболее часто, проявляется гипогликемией, накоплением гликогена в печени и почках, ацидозом (за счет накопления лактата) и гепатоспленомегалией. Больные животные обычно отличаются малым ростом.
Тип II (гликогеноз Помпе) - обусловлен дефектом кислой альфа-1,4-глюкозидазы. Отличается от других гликогенозов тем, что дефектным становится лизосомальный фермент. Проявляется генерализованным накоплением гликогена, поражением печени, почек, нервной системы, гипертрофией миокарда. Болезнь быстро прогрессирует и никакое лечение не в состоянии предотвратить смерть больного животного.
III тип (лимитдекстриноз, болезнь Кори, Болезнь Форбса) - вызывается дефицитом амило-1,6-гликозидазы. Больным свойственны гепатомегалия, мышечная слабость, гипогликемия натощак. Течение относительно доброкачественное.
IV тип (амилопектиноз, болезнь Андерсена) - редко встречающаяся тяжелая форма гликогенозов. Для нее характерен цирроз печени с желтухой и печеночной недостаточностью, развивающийся преимущественно у новорожденных. Отложение гликогена генерализованное, гликоген структурно изменен с очень длинными наружными ветвями. До сих пор не предложено никакого лечения, кроме симптоматического.
V тип (недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла) - вызван дефицитом фосфорилазы, активирующей бета-киназу в мышцах и печени.
VI тип (недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, болезнь Херса) – дефект печеночной фосфорилазы, ведущий к избыточному накоплению нормального гликогена в печени. Отмечают гепатомегалию, легкое замедление темпов роста. Прогноз для жизни хороший.
Достаточно редко встречается гликогеноз VII типа (дефект мышечной фосфофруктокиназы, болезнь Терье), схожий с болезнью Мак-Ардла и проявляющийся нарастанием уровня лактата и пирувата в крови после мышечной работы.
3. ГИПОГЛИКЕМИЯ
В норме концентрация глюкозы в плазме в течение суток колеблется в относительно узких границах (от 3,5 до 5,5 ммоль/л). Однако при некоторых физиологических, а чаще патологических условиях уровень глюкозы может снижаться.
Признаки и симптомы гипогликемии относительно неспецифичны и могут быть спутаны с другими органическими нарушениями. Проблему еще больше усложняет отсутствие единого мнения в отношении точной нижней границы нормы сахара в крови. Гипогликемию легче определить в клинических понятиях, чем в количественных терминах. Она представляет собой снижение уровня глюкозы плазмы до таких значений, когда появляются клинические симптомы, исчезающие после нормализации снижения глюкозы. Скорость развития гипогликемии зависит от пола животного, быстроты снижения уровня глюкозы, исходного содержания глюкозы.
В среднем принято считать, что гипогликемия развивается при снижении уровня глюкозы до 2,5-3,0 ммоль/л.
Предпринимались различные попытки классифицировать гипогликемию, породившие массу стратификаций как простых, так и очень громоздких.
Наиболее удобная, основанная на характеристике условий, в которых развивает гипогликемия классификация представлена ниже. С этих позиций можно выделить 3 основные виды гипогликемий:
I - гипогликемия натощак:
а) инсулинпродуцирующая опухоль бета-клеток;
б) гипогликемия поврежденных с кетозом.
II - гипогликемия после еды:
а) спонтанная реактивная гипогликемия;
б) ранние стадии сахарного диабета.
III - индуцированная гипогликемия: передозировка инсулина.
Гипогликемия натощак характеризуется неэффективностью поддержания нормального уровня глюкозы в условиях ограничения животного от пищи.
В состоянии натощак глюкоза в организме животного потребляется почти исключительно мозгом. Небольшие количества ее потребляются также форменными элементами крови. Совершенно иная ситуация складывается в инсулинзависимых тканях, таких, как мышцы и жировая ткань, которые практических не потребляют глюкозу при голодании, длящемся 12 ч и более. Если голодание продолжается более 12-14 часов, то включаются дополнительные механизмы поддержания эугликемии. Мозг утилизирует глюкозу со скоростью 125 г/сут, поэтому запасов гликогена в печени явно недостаточно. На помощь приходит глюконеогенез и липолиз с последующим окислением жирных кислот и прогрессивным повышением в плазме уровня кетоновых тел (бета-оксимасляная кислота, ацетон и ацетоуксусная кислота). При более длительном голодании (дни и недели) в ход идут запасы белка, что неминуемо приводит к смерти (если вовремя не остановиться).
referat911.ru
