Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних стадиях дробления зиготы. История изучения Х.б. берет начало с кинических исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека и открытия хромосомных аномалий. Х.б. — болезнь Дауна (трисомия 21) , синдромы: Тернера (трисомия 18), Клайнфелтера, Патау (трисомия 13), Эдвардса.
С разработкой метода авторадиографии стала возможной идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы Х.б., связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие учения о Х.б. началось в 70х годах 20 в. после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом.
Классификация Х.б. основана на типах мутаций вовлеченных в них хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм Х.б., при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.
В наст. Время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных наборов — тетраплоидия и триплодия. Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом – трисомиями (когда имеется добавочная хромосома в диплоидном наборе) или моносомия (одна из хромосом отсутствует).Моносомии аутосом несовместимы с жизнью. Трисомии — более часто встречающаяся паталогия у человека. Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом.
Самая многочисленная группа Х.б.- это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромосомные синдромы так называемых частичных моносомий (увеличение или уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть).
В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций, для характеристики их количественных параметров используются 2 показателя — частота распространениея и частота возникновения.
Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% — вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее, значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии) минует действие внутриутробного отбора .
Но некоторые из них погибают в раннем детстве. Больные с аномалиями половых хромосом из — за нарушений полового развития, как правило, не оставляют потомства. Отсюда следует — все аномалии можно отнести к мутациям. Показано, что в общем случае хромосомные мутации почти полностью изчезают из популяции через 15 — 17 поколений .
Для всех форм Х.б. общим признаком является множественность нарушений (врожденные пороки развития). Общими проявлениями Х.б. являются: задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость, костно-мышечные аномалии, пороки сердечно — сосудистой, мочеполовой, нервной и др. систем, отклонение в гормональном, биохимическом и иммунологическом статусе и др.
Степень поражения органов при Х.б. зависит от многих факторов — типа хромосомной аномалии, недостающего или избыточного материала индивидуальной хромосомы, генотипа организма, условий среды, в котором развивается организм.
Этиологическое лечение Х.б. в настоящее время не разработано.
Разработка методов пренатальной диагностики делает этот подход эффективным в борьбе не только с хромосомными, но и с др. наследственными болезнями.
Кнастоящему времени на хромосомах человека картировано около 800генов, мутации которых приводят к различным наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболеваний, для которых известна локализация контролирующего гена, еще больше и приближается к 950за счет существования аллельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно отличающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене. Для всех этих заболеваний принципиально возможна пренатальная диагностика с использованием косвенных методов молекулярного анализа .
Более половины картированных генов клонировано и охарактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих групп больных, причем количество идентифицированных аллелей в разных генах может колебаться от одного до нескольких сотен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволяет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующего наследственного заболевания в семьях высокого риска.
Другое положение, которое следует напомнить в вводной части этой главы касается специфичности мутационных повреждений каждого структурного гена. Несмотря на наличие общих закономерностей в мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, равно как и сами структурные гены—уникальны. Причины этой уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами, его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутствии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных внегенным участкам, что может приводть к нарушениям процессов рекомбинации в мейозеи.т.д. Для каждого идентифицированного гена, мутации которого приводят к наследственным заболеваниям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики, как правило, направленные на генотипирование наиболее частых мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется непрямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров.
Примеры болезней
Адрено-генитальный синдром.
Адрено-генитальный синдром—(врожденный дефицит 21‑гидроксилазы) —достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание. Частота “классических”форм 1:10000новоржденных, “неклассической”—около 1% в популяции. Взависимости от характера нарушения функции гена и, соответственно клинических проявлений “классическая форма”подразделляется на два варианта: 1. летальная сольтеряющая форма; 2. нелетальная—вирилизирующая форма, связанная c избытком андрогенов (Morel, Miller, 1991).
Влокусе 6р21.3, внутри сложного супергенетического комплекса HLA идентифицированы два тандемно расположенных 21‑гидроксилазных гена—функционально активный CYP21B и псвдоген—CYP21А, неактивный вследствие делеции в 3‑м экзоне, инсерции со сдвигом рамки считывания в 7‑м экзоне и нонсенс мутаций—в 8‑м экзоне. Ген и псевдоген разделены смысловой последовательностью гена С4В, кодирующей 4‑й фактор комплемента. Оба гена состоят из 10экзонов, имеют длину 3,4кб и отличаются только по 87нуклеотидам. Высокая степень гомологии и тандемное расположение указвают на общность эволюционного происхождения этих генов. Любопытно отметить, что такие же тандемно расположенные гены 21‑гидроксилазы (называемые также Р450с21) обнаружены и у других млекопитающих, причем у мышей, в отличие от человека, активен только ген CYP21A, но не CYP21B, тогда как у крупного рогатого скота функционально активны оба гена.
Белок- 21‑гидроксилаза ( Р450с21- микросомальный цитохром 450) обеспечивает превращение 17‑гидроксипрогестерона в 11‑дезоксикортизол и прогестерона—в дезоксикортикостерон. Впервом случае возникает дефицит глюкокортикоидов и, прежде всего, кортизола, что в свою очередь стимулирует синтез АКТГ, и ведет к гиперплазии коры надпочечников (вирилирующая форма). Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту альдостерона, что в свою очередь нарушает способность почек удерживать ионы натрия и приводит к быстрой потере соли плазмой крови (соль теряющая форма).
Как и в случае гемофилии А, наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и, как следствие этого, к конверсии генов (перемещения фрагмента активного гена на псевдоген), либо к делеции части смыслового гена. Вобоих случаях функция активного гена нарушается. Надолю делеций приходится около 40% мутаций, на долю конверсий—20% и примерно 25% составляют точечные мутации. Согласно отечественным данным в случае наиболее тяжелой сольтеряющей формы АГС, на долю конверсий приходится более 20% мутантных хромосом, на долю делеций—около 10% (Evgrafov et al., 1995).
Непрямая диагностика АГС возможна с помощью типирования тесно сцепленных с геном CYP21B аллелей HLA A и HLA B генов, а также алелей гена HLA DQA1. Прямая ДНК диагностика АГС основана на амплификакции с помощью ПЦР отдельных фрагментов генов CYP21B и CYP21A, их рестрикции эндонуклеазами HaeIII или RsaI и анализе полученных фрагментов после электрофореза (Evgrafov et al., 1995).
Спинальная мышечная атрофия.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуется поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга, в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц туловища. Это—второе после муковисцидоза наиболее частое летальное моногенное заболевание (частота 1: 6000новорожденных).
СМА подразделяется на три клинические формы. ТипI. Острая форма (болезнь Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6месяцев жизни и приводит к смерти уже в первые два года; Тип II. Средняя (промежуточная) форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4‑х лет; Тип III. Ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) —прогрессирующая мышечная слабость после 2‑х лет. Все три формы представляют собой аллельные варианты мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), картированного в локусе D5S125(5q13) и идентифицированного методом позиционного клонирования (см.Главу III) в 1995г (Lefebvre et al. 1995). Вэтой пока единственой работе показано, что ген SMN размером всего 20000п.о.состоит из 8экзонов. мРНК этого гена содержит 1700п.о. и кодирует ранее неизвестный белок из 294аминокислотных остатков с молекулярным весом 32КилоДальтона.
Ген дуплицирован. Его копия (возможно вариант псевдогена) располагается несколько ближе к центромере и отличается от гена SMN наличием 5‑и точечных мутаций, позволяющих отличить оба гена путем амплификации экзонов 7и 8и их исследованием методом SSCP анализа (см.Главу IV). Ген назван сBCD541, по аналогии с первоначальным вариантом названия для теломерной копии, то есть гена SMN, tBCD541. Ген cBCD541экспрессируется, но в отличие от гена SMN его сДНК подвергается альтернативному сплайсингу с утратой экзона 7. Отсутствие гена SMN (tBCD541) у 93% больных (213из 229), его разорванная (interrupted) структура у 13обследованных пациентов (5.6%) и наличие серьезных мутаций у оставшихся 3‑х больных дали основание именно данную теломерную копию гена считать ответственной за заболевание. Существенно отметить, что центромерная копия гена обнаружена у 95.5% больных, тогда как отсутствует она только у 4,4% пациентов.
Внепосредственной близости от теломерного конца гена SMN идентифицирован еще один ген—ген белка-ингибитора запрогаммированной гибели нейронов (neuronal apoptosis inhibitory protein -NAIP). При тяжелых клинических формах СМА (Тип I), обусловленных делециями, по-видимому, нередко происходит утрата гена NAIP.
Согласно гипотезе авторов СМА возникает при гомозиготном состоянии мутаций (обычно-делеций) в гене SMN, при этом различия между формами СМА определяются двумя основными факторами: 1. числом копий гена cBCD541(две—в случае Типа I и четыре (возникающих вследствие конверсии между SMN и cBCD541) — в случае Типа III), 2. наличием или отсутствием гена NAIP.Среди всех обследованных СМА-больных не обнаружены случаи одновременной делеции обоих гомологичных генов — SMN (tBCD541) и сBCD541, что указывает, по мнению авторов, на то, что такая аберрация должна проявляться как доминантная леталь еще в эмбриогенезе.
Некоторые положения этой, безусловно, основополагающей работы французских авторов, по-видимому, еще требуют уточнения, однако, уже сейчас она сделала возможной прямую молекулярную диагностику СМА у 98,6% больных. Сэтой целью проводится амплификация экзона 7, который отсутствует у подавляющего большинства больных. Нормальный экзон 7(ген SMN) дифференцируют от мутантного варианта (ген cBCD541) c помощью SSCP анализа. При необходимости возможна косвенная диагностика—ПЦР анализ динуклеотидных (CA) повторов ДНК локусов D5S125; D5S112; D5S127; ПДРФ-анализ с фланкирующими ДНК-зондами MU, 105—RA; 153—GT.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Н. Бочков “Гены и судьбы”.
Л. А. Лещинский «Берегите здоровье»
Г. И. Куценко, Ю.В. Новиков «Книга о здоровом образе жизни»
В. И. Воробьев «Слагаемые здоровья»
Н. Б. Коростелев «От А до Я»
И. П. Березин, Ю. В. Дергачев «Школа здоровья»
www.ronl.ru
Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних стадиях дробления зиготы. История изучения Х.б. берет начало с кинических исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека и открытия хромосомных аномалий. Х.б. - болезнь Дауна (трисомия 21) , синдромы: Тернера (трисомия 18), Клайнфелтера, Патау (трисомия 13), Эдвардса.
С разработкой метода авторадиографии стала возможной идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы Х.б., связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие учения о Х.б. началось в 70х годах 20 в. после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом.
Классификация Х.б. основана на типах мутаций вовлеченных в них хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм Х.б., при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.
В наст. Время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных наборов - тетраплоидия и триплодия. Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом – трисомиями (когда имеется добавочная хромосома в диплоидном наборе) или моносомия (одна из хромосом отсутствует).Моносомии аутосом несовместимы с жизнью . Трисомии - более часто встречающаяся паталогия у человека . Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом.
Самая многочисленная группа Х.б.- это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромосомные синдромы так называемых частичных моносомий (увеличение или уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть).
В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций, для характеристики их количественных параметров используются 2 показателя - частота распространениея и частота возникновения.
Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% - вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее, значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии) минует действие внутриутробного отбора .
Но некоторые из них погибают в раннем детстве. Больные с аномалиями половых хромосом из - за нарушений полового развития , как правило, не оставляют потомства. Отсюда следует - все аномалии можно отнести к мутациям. Показано ,что в общем случае хромосомные мутации почти полностью изчезают из популяции через 15 - 17 поколений .
Для всех форм Х.б. общим признаком является множественность нарушений (врожденные пороки развития). Общими проявлениями Х.б. являются: задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость, костно-мышечные аномалии, пороки сердечно - сосудистой, мочеполовой, нервной и др. систем, отклонение в гормональном, биохимическом и иммунологическом статусе и др.
Степень поражения органов при Х.б. зависит от многих факторов - типа хромосомной аномалии, недостающего или избыточного материала индивидуальной хромосомы, генотипа организма, условий среды, в котором развивается организм.
Этиологическое лечение Х.б. в настоящее время не разработано.
Разработка методов пренатальной диагностики делает этот подход эффективным в борьбе не только с хромосомными, но и с др. наследственными болезнями.
Кнастоящему времени на хромосомах человека картировано около 800генов, мутации которых приводят к различным наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболеваний, для которых известна локализация контролирующего гена, еще больше и приближается к 950за счет существования аллельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно отличающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене . Для всех этих заболеваний принципиально возможна пренатальная диагностика с использованием косвенных методов молекулярного анализа .
Более половины картированных генов клонировано и охарактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих групп больных, причем количество идентифицированных аллелей в разных генах может колебаться от одного до нескольких сотен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволяет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующего наследственного заболевания в семьях высокого риска.
Другое положение, которое следует напомнить в вводной части этой главы касается специфичности мутационных повреждений каждого структурного гена. Несмотря на наличие общих закономерностей в мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, равно как и сами структурные гены—уникальны. Причины этой уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами, его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутствии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных внегенным участкам, что может приводть к нарушениям процессов рекомбинации в мейозеи.т.д. Для каждого идентифицированного гена, мутации которого приводят к наследственным заболеваниям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики, как правило, направленные на генотипирование наиболее частых мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется непрямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров.
Примеры болезней
Адрено-генитальный синдром.
Адрено-генитальный синдром—(врожденный дефицит 21‑гидроксилазы) —достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание. Частота “классических”форм 1:10000новоржденных, “неклассической”—около 1% в популяции. Взависимости от характера нарушения функции гена и, соответственно клинических проявлений “классическая форма”подразделляется на два варианта: 1. летальная сольтеряющая форма; 2. нелетальная—вирилизирующая форма, связанная c избытком андрогенов (Morel, Miller, 1991).
Влокусе 6р21.3, внутри сложного супергенетического комплекса HLA идентифицированы два тандемно расположенных 21‑гидроксилазных гена—функционально активный CYP21B и псвдоген—CYP21А, неактивный вследствие делеции в 3‑м экзоне, инсерции со сдвигом рамки считывания в 7‑м экзоне и нонсенс мутаций—в 8‑м экзоне. Ген и псевдоген разделены смысловой последовательностью гена С4В, кодирующей 4‑й фактор комплемента. Оба гена состоят из 10экзонов, имеют длину 3,4кб и отличаются только по 87нуклеотидам. Высокая степень гомологии и тандемное расположение указвают на общность эволюционного происхождения этих генов. Любопытно отметить, что такие же тандемно расположенные гены 21‑гидроксилазы (называемые также Р450с21) обнаружены и у других млекопитающих, причем у мышей, в отличие от человека, активен только ген CYP21A, но не CYP21B, тогда как у крупного рогатого скота функционально активны оба гена.
Белок- 21‑гидроксилаза ( Р450с21- микросомальный цитохром 450) обеспечивает превращение 17‑гидроксипрогестерона в 11‑дезоксикортизол и прогестерона—в дезоксикортикостерон. Впервом случае возникает дефицит глюкокортикоидов и, прежде всего, кортизола, что в свою очередь стимулирует синтез АКТГ, и ведет к гиперплазии коры надпочечников (вирилирующая форма). Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту альдостерона, что в свою очередь нарушает способность почек удерживать ионы натрия и приводит к быстрой потере соли плазмой крови (соль теряющая форма).
Как и в случае гемофилии А,наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и, как следствие этого, к конверсии генов (перемещения фрагмента активного гена на псевдоген), либо к делеции части смыслового гена. Вобоих случаях функция активного гена нарушается. Надолю делеций приходится около 40% мутаций, на долю конверсий—20% и примерно 25% составляют точечные мутации. Согласно отечественным данным в случае наиболее тяжелой сольтеряющей формы АГС, на долю конверсий приходится более 20% мутантных хромосом, на долю делеций—около 10% (Evgrafov et al., 1995).
Непрямая диагностика АГС возможна с помощью типирования тесно сцепленных с геном CYP21B аллелей HLA A и HLA B генов, а также алелей гена HLA DQA1. Прямая ДНК диагностика АГС основана на амплификакции с помощью ПЦР отдельных фрагментов генов CYP21B и CYP21A, их рестрикции эндонуклеазами HaeIII или RsaI и анализе полученных фрагментов после электрофореза (Evgrafov et al., 1995).
Спинальная мышечная атрофия.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуется поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга, в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц туловища. Это—второе после муковисцидоза наиболее частое летальное моногенное заболевание (частота 1: 6000новорожденных).
СМА подразделяется на три клинические формы. ТипI. Острая форма (болезнь Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6месяцев жизни и приводит к смерти уже в первые два года; Тип II. Средняя (промежуточная) форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4‑х лет; Тип III. Ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) —прогрессирующая мышечная слабость после 2‑х лет. Все три формы представляют собой аллельные варианты мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), картированного в локусе D5S125(5q13) и идентифицированного методом позиционного клонирования (см.Главу III) в 1995г (Lefebvre et al. 1995). Вэтой пока единственой работе показано, что ген SMN размером всего 20000п.о.состоит из 8экзонов. мРНК этого гена содержит 1700п.о. и кодирует ранее неизвестный белок из 294аминокислотных остатков с молекулярным весом 32КилоДальтона.
Ген дуплицирован. Его копия (возможно вариант псевдогена) располагается несколько ближе к центромере и отличается от гена SMN наличием 5‑и точечных мутаций, позволяющих отличить оба гена путем амплификации экзонов 7и 8и их исследованием методом SSCP анализа (см.Главу IV). Ген назван сBCD541, по аналогии с первоначальным вариантом названия для теломерной копии, тоестьгена SMN, tBCD541. Ген cBCD541экспрессируется, но в отличие от гена SMN его сДНК подвергается альтернативному сплайсингу с утратой экзона 7. Отсутствие гена SMN (tBCD541) у 93% больных (213из 229), его разорванная (interrupted) структура у 13обследованных пациентов (5.6%) и наличие серьезных мутаций у оставшихся 3‑х больных дали основание именно данную теломерную копию гена считать ответственной за заболевание. Существенно отметить, что центромерная копия гена обнаружена у 95.5% больных, тогда какотсутствует она только у 4,4% пациентов.
Внепосредственной близости от теломерного конца гена SMN идентифицирован еще один ген—ген белка-ингибитора запрогаммированной гибели нейронов (neuronal apoptosis inhibitory protein -NAIP). При тяжелых клинических формах СМА (Тип I), обусловленных делециями, по-видимому, нередко происходит утрата гена NAIP.
Согласно гипотезе авторов СМА возникает при гомозиготном состоянии мутаций (обычно-делеций) в гене SMN, при этомразличия междуформамиСМА определяются двумя основными факторами: 1. числом копий гена cBCD541(две—в случае Типа I и четыре (возникающих вследствие конверсии между SMN и cBCD541) — в случае Типа III), 2. наличием или отсутствием генаNAIP.Среди всех обследованных СМА-больных не обнаруженыслучаи одновременной делеции обоих гомологичных генов - SMN (tBCD541) и сBCD541,что указывает, по мнению авторов,на то, что такая аберрация должна проявляться как доминантная леталь еще в эмбриогенезе.
Некоторые положения этой, безусловно, основополагающей работы французских авторов, по-видимому, еще требуют уточнения, однако, уже сейчас она сделала возможной прямую молекулярную диагностику СМА у 98,6% больных. Сэтой целью проводится амплификация экзона 7, который отсутствует у подавляющего большинства больных. Нормальный экзон 7(ген SMN) дифференцируют от мутантного варианта (ген cBCD541) c помощью SSCP анализа. При необходимости возможна косвенная диагностика—ПЦР анализ динуклеотидных (CA) повторов ДНК локусов D5S125; D5S112; D5S127; ПДРФ-анализ с фланкирующими ДНК-зондами MU, 105—RA; 153—GT.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫН. Бочков “Гены и судьбы”.
Л. А. Лещинский "Берегите здоровье"
Г. И. Куценко, Ю.В. Новиков "Книга о здоровом образе жизни"
В. И. Воробьев "Слагаемые здоровья"
Н. Б. Коростелев "От А до Я"
И. П. Березин, Ю. В. Дергачев "Школа здоровья"
www.km.ru
Генные болезни — это те заболевания, которые вызываются генными мутациями. Последние передаются из поколения в поколение без изменений.
Существует более 2000 разнообразных наследственных заболеваний человека, характеризующихся различными нарушениями обмена веществ, системы крови, органов чувств, нервной и других систем. Общая частота генных болезней в популяциях равна примерно 1-2 %, в то время как отдельные формы наследственной патологии встречаются значительно (в десятки – сотни — тысячи раз) реже.
Возникшие под влиянием мутагенов в гене мутации обычно приводят как к количественным, так и качественным нарушениям в синтезируемом ферменте, белковом продукте. Это обязательно сказывается в виде того или иного нарушения структуры, метаболизма и функций, соответствующего той или иной картине наследственной патологии (рис.9-1). Таким образом в патогенезе генных болезней особое место занимают, во-первых, наследственные ферментопатии (энзимопатии) — наследственные заболевания, обусловленные отсутствием какого-либо фермента или существенным изменением его активности, во-вторых, те или иные структурные нарушения клеток.
Развитие патологических, как и нормальных наследственных признаков можно выразить общей схемой: ген ® фермент ® биохимическая реакция ® признак.
Наследственные болезни клинически могут обнаруживаться в различном возрасте, что зависит не только от степени, локализации и характера изменения наследственного аппарата, но и от условий жизни (питания, работы, отдыха, состояния окружающей среды, вида и характера повреждений и др.).
В зависимости от количества генных мутаций выделяют моногенные и полигенные болезни.
Моногенныеявляются истинно наследственными заболеваниями (с полностью сформированным дефектом метаболизма, структуры и функции), передающимися в ряду поколений.
Полигенныечаще относятся к болезням с наследственным предрасположением (с незначительным дефектом метаболизма, структуры и функции), причем эта предрасположенность обычно является многофакторной.
Принципиально каждый из имеющихся у человека около 70000 генов может мутировать, а значит приводить к появлению нового или исчезновению имеющегося белка. В связи с этим можно полагать, что количество наследственных болезней, вызванных генными мутациями, может быть значительно больше выявленных к настоящему времени.
Для многих генных болезней идентифицирован первичный аномальный продукт гена или ведущее патогенетическое звено на биохимическом уровне. Последние классифицируют в зависимости от вида пораженных (измененных) белков: структурных, транспортных, ферментных. Например, при синдроме Элерса-Данлоса изменяется молекулярная структура коллагена. Это приводит к повышенной эластичности кожи, подвижности суставов, растяжимостью хорд сердечных клапанов, а также подвывихом хрусталика, отслойкой сетчатки. Поражение транспортных белков (диаминокислот: лизина, аргинина, орнитина) отмечается при лизинурической непереносимости белка.
Наиболее обширную и хорошо изученную группу моногенных заболеваний составляют энзимопатии. Исходя из гипотезы «один ген — один фермент» уже расшифрованы многие дефекты ферментов, обусловившие нарушения обмена углеводов (гликогена), липидов, белков, в том числе гликопротеидов, аминокислот, гормонов и др.
Следует, однако, указать, что у многих моногенных наследственных болезней до сих пор не выявлены первичные биохимические дефекты (например, при ахондроплазии — наследственной болезни костной системы, проявляющейся низким ростом, аномальным развитием хрящевой ткани, особенно в эпифизах трубчатых костей. При нормальной длине туловища больные имеют укороченные, деформированные и бугристые конечности).
Как аномалии, так и болезни могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу, аутосомно-рецессивному типу, а также сцеплено с полом (т.е. передаваться с половой, главным образом, с Х- хромосомой).
9.3.1. Виды и пути передачи наследственной патологии
По аутосомно-доминантному типу (рис.9-2) наследуются обычно не опасные для жизни изменения, аномалии, а также болезни и синдромы, представляющие различную степень опасности для организма.
К аномалиям относятся:короткопалость, многопалость, сросшиеся пальцы, искривление ногтей, костей, ушных раковин, близорукость, дальнозоркость, астигматизм и др.
К болезням относятся: врожденные катаракта, глаукома, отосклероз, мышечная атрофия, мышечная дистрофия, полипоз толстой кишки, серповидноклеточная анемия (HbS), муковисцедоз, талассемия, хондродистрофии, ахондроплазии, ретинобластома и др.
К синдромам относятся:
§ синдром Марфана (подвывих хрусталика, паучьи пальцы, аневризма аорты, возникающие из-за нарушения синтеза белков в соединительно-тканных структурах),
§ синдром Гольденара (расщепление губы и неба, множественные базально-клеточные карциномы, кисты челюсти, аномалии скелета),
§ синдром Горлина (расщепление губы и неба, односторонняя дисплазия ушной раковины, аномалии позвоночника, сердца, почек и гениталий),
§ синдром акроостеолиза (расщепление неба, «растворение» концевых фаланг с утолщением пальцев, низкий рост, преждевременное выпадение зубов, долихоцефалия),
§ синдром ключично-черепной дисплазии (расщепление неба, широкий свод черепа (незаращенные роднички на черепе, маленькое лицо, отсутствие ключиц) и др.
Эти аномалии, заболевания и симптомы могут передаваться по типу как полного, так и неполного доминирования.
Степень проявления доминантного признака в фенотипе может быть различной (незначительной или сильной). Последнее определяется не только генетическими факторами, но и факторами внешней среды.
| Диаграмма демонстрирует паттерн наследования в случае, когда один из родителей имеет два рецессивных нормальных гена (аа), а второй доминантный патологический ген (Аа). В 50% случаев дети также будут больны. | Больной родитель | ||
| А | а | ||
| Здоровый родитель | а | Аа больной | аа здоровый |
| а | Аа больной | аа здоровый |
Рис. 9-2.Аутосомно-доминантный тип наследования
По аутосомно-рецессивному типу(рис.9-3) передается большинство наследственных болезней, которые развиваются у гомозиготных детей, оба родителя которых являются гетерозиготными носителями патологического признака и фенотипически здоровы.
Проявление патологического гена характеризуетсяпенетрантностью(вероятностью фенотипического проявления гена — отношением числа больных особей к числу носителей генов) и экспрессивностью (степенью развития признака, контролируемого данным геном). Патологический ген чаще всего встречается у детей, имеющих кровное родство родителей, обладающих одинаковым рецессивным патологическим признаком.
| Диаграмма демонстрирует паттерн наследования в случае, когда оба родителя гетерозиготны (Аа) и имеют по одному патологическому гену (а). 25% детей будут здоровыми (АА), 50% — носителями патологического гена (Аа), но фенотипически здоровыми и 25% — больными (аа). | Гетерозиготный родитель Аа | ||
| А | а | ||
| Гетерозиготный родитель Аа | А | АА здоровый | Аа носитель |
| А | Аа носитель | аа больной |
Рис. 9-3. Аутосомно-рецессивный тип наследования
По аутосомно-рецессивному типу передается аномалия в виде альбинизма (отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке глаза из-за отсутствия тирозиназы, в норме превращающей тирозин в меланин). По данному типу передается много наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, таких как: врожденная глухонемота, идиотия со слепотой, шизофрения, сахарный диабет, полная цветовая слепота, микроцефалия и др.
Очень часто по аутосомно-рецессивному типу передаются различные нарушения обмена веществ:
§ фенилкетонурия (основу которой составляет понижение активности глюкозоаланингидроксилазы, что приводит к накоплению l-фенилаланина в тканях из-за блокады его перехода в тирозин),
§ генерализованный гликогеноз (понижение активности глюкозо-6-фосфатазы органов, из-за чего гликоген накапливается в тканях),
§ галактоземия (возникает из-за дефекта лактазы — фермента, расщепляющего лактозу; характеризуется также увеличением печени, развитием катаракты и психических отклонений),
§ сфинголипидоз (возникает из-за отсутствия фермента сфинголипазы в клеточных мембранах, способствует отложению холестерина и нарушению обмена липидов как мембранных сосудов, так и других клеточных структур; сопровождается гибелью детей в возрасте до 5 лет,
§ дефицит пиридоксина — витамина В6 (приводит к нарушению обмена белков, аминокислот, липидов, ферментов, развитию гипохромной анемии, эпитептиформных судорог и др.)
§ адреногенитальный синдром: генетически обусловленная блокада синтеза глюкокортикоидных гормонов в коре надпочечников (возникает в результате дефицита А-В-гидроксилазы), сопровождающаяся увеличением в последней продукции андрогенов. Это приводит к маскулинизации девочек и преждевременному половому созреванию мальчиков.
Наследование болезни, сцепленное с полом, связанно, главным образом, с половой Х-хромосомой (рис.9-4).
Большинство наследственных болезней (тех или иных патологических признаков), связанных с полом, передаются рецессивно. Таких болезней насчитывается около 100. Женщина-носительница патологического признака сама не страдает, так как здоровая Х-хромосома доминирует и подавляет Х-хромосому с патологическим признаком, т.е. компенсирует неполноценность данной хромосомы. При этом болезнь проявляется у лиц мужского пола.
По рецессивному сцепленному с Х- хромосомой типу, передаются: дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зрительных нервов, куриная слепота, миопия Дюшена, синдром «курчавых волос» (возникает в результате нарушенияобмена меди, повышения ее содержания в тканях. Проявляется слабоокрашенными, редкими и выпадающими волосами, умственной отсталостью и т.д.), дефект ферментов переводящих пуриновые основания в нуклеотиды (сопровождается нарушением синтеза ДНК в виде синдрома Леша-
| Здоровая мать | |||
| Х | Х | ||
| Больной отец | Х¢ | Х¢Х Дочь – носитель патологического гена | Х¢Х Дочь – носитель патологического гена |
| Y | XY Здоровый сын | XY Здоровый сын |
| Мать — носитель патологического гена | |||
| Х¢ | Х | ||
| Здоровый отец | Х | Х¢Х Дочь – носитель патологического гена | ХХ Здоровая дочь |
| Y | X¢Y Больной сын | XY Здоровый сын |
Рис. 9-4. Наследование, сцепленное с полом
Кайана, проявляющегося умственной отсталостью, агрессивным поведением, членовредительством),гемофилия А (в результате недостатка антигемофильного глобулина — фактора. VIII), гемофилия В (в результате дефицита фактора Кристмаса — фактора IХ) и т.д.
По доминантному сцепленному с Х-хромосомой типу передаются гипофосфатемический рахит (не поддающийся лечению витамином D2 и D3), коричневая эмаль зубов и др. Данное заболевание развивается у лиц и мужского, и женского пола.
Болезни с наследственным предрасположениемвозникают у лиц, имеющих незначительную неполноценность той или иной наследственной структуры, которая в условиях нормальной жизнедеятельности клинически не проявляется (т.к. способна компенсироваться).
Однако под влиянием различных неблагоприятных внешних воздействий (тех или иных значительных нагрузок) эта наследственная неполноценность реализуется в виде определенного полома метаболических процессов, структуры и функции, способного привести к развитию соответствующего заболевания. Значимую роль в наследственной предрасположенности обычно играют измененные конституция, реактивность организма, а также различные отрицательные влияния внешней среды и др. Эти заболевания представляют довольно обширную группу (по данным ВОЗ составляют более 90 %) наследственной патологии, отличающихся многообразием своих проявлений. Заболевания с наследственным предрасположением могут быть моногенными, но чаще полигенными (т.е. вызываться мутацией соответственно одного, либо многих генов) и вызываться разными патогенными для организма факторами (грязные воздух, вода, пища; непереносимость молока, молочных продуктов, лекарств и т.д.). Неслучайно эти заболевания называются мультифакторными. Например, часто встречаемая в разных странах мира непереносимость различными людьми молока, молочных продуктов и молочной пищи обычно обусловлена аутосомно-рецессивным признаком непереносимости глюкозы из-за отсутствия или угнетения b-галактозидазы в кишечнике гомозитотных организмов.
К болезням с наследственной предрасположенностью относятся: сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертоническая болезнь, атеросклероз, подагра, туберкулез, бронхиальная астма, шизофрения, псориаз, коллагенозы и другие формы патологии
.
www.ronl.ru
Реферат на тему:
Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы - Наследственные заболевания (см.)
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.
Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:
мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.
Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней – 1 на 10000 - 40000 и далее – низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.
Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:
wreferat.baza-referat.ru
Генные болезни
Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних стадиях дробления зиготы. История изучения Х.б. берет начало с кинических исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека и открытия хромосомных аномалий. Х.б. - болезнь Дауна (трисомия 21) , синдромы: Тернера (трисомия 18), Клайнфелтера, Патау (трисомия 13), Эдвардса.
С разработкой метода авторадиографии стала возможной идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы Х.б., связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие учения о Х.б. началось в 70х годах 20 в. после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом.
Классификация Х.б. основана на типах мутаций вовлеченных в них хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм Х.б., при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.
В наст. Время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных наборов - тетраплоидия и триплодия. Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом – трисомиями (когда имеется добавочная хромосома в диплоидном наборе) или моносомия (одна из хромосом отсутствует).Моносомии аутосом несовместимы с жизнью . Трисомии - более часто встречающаяся паталогия у человека . Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом.
Самая многочисленная группа Х.б.- это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромосомные синдромы так называемых частичных моносомий (увеличение или уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть).
В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций, для характеристики их количественных параметров используются 2 показателя - частота распространениея и частота возникновения.
Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% - вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее, значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии) минует действие внутриутробного отбора .
Но некоторые из них погибают в раннем детстве. Больные с аномалиями половых хромосом из - за нарушений полового развития , как правило, не оставляют потомства. Отсюда следует - все аномалии можно отнести к мутациям. Показано ,что в общем случае хромосомные мутации почти полностью изчезают из популяции через 15 - 17 поколений .
Для всех форм Х.б. общим признаком является множественность нарушений (врожденные пороки развития). Общими проявлениями Х.б. являются: задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость, костно-мышечные аномалии, пороки сердечно - сосудистой, мочеполовой, нервной и др. систем, отклонение в гормональном, биохимическом и иммунологическом статусе и др.
Степень поражения органов при Х.б. зависит от многих факторов - типа хромосомной аномалии, недостающего или избыточного материала индивидуальной хромосомы, генотипа организма, условий среды, в котором развивается организм.
Этиологическое лечение Х.б. в настоящее время не разработано.
Разработка методов пренатальной диагностики делает этот подход эффективным в борьбе не только с хромосомными, но и с др. наследственными болезнями.
К настоящему времени на хромосомах человека картировано около 800 генов, мутации которых приводят к различным наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболеваний, для которых известна локализация контролирующего гена, еще больше и приближается к 950 за счет существования аллельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно отличающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене . Для всех этих заболеваний принципиально возможна пренатальная диагностика с использованием косвенных методов молекулярного анализа .
Более половины картированных генов клонировано и охарактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих групп больных, причем количество идентифицированных аллелей в разных генах может колебаться от одного до нескольких сотен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволяет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующего наследственного заболевания в семьях высокого риска.
Другое положение, которое следует напомнить в вводной части этой главы касается специфичности мутационных повреждений каждого структурного гена. Несмотря на наличие общих закономерностей в мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, равно как и сами структурные гены —уникальны. Причины этой уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами, его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутствии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных внегенным участкам, что может приводть к нарушениям процессов рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного гена, мутации которого приводят к наследственным заболеваниям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики, как правило, направленные на генотипирование наиболее частых мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется непрямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров.
Примеры болезней
Адрено-генитальный синдром.
Адрено-генитальный синдром —(врожденный дефицит 21 гидроксилазы) —достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание. Частота “классических”форм 1:10 000 новоржденных, “неклассической”—около 1% в популяции. В зависимости от характера нарушения функции гена и, соответственно клинических проявлений “классическая форма”подразделляется на два варианта: 1. летальная сольтеряющая форма; 2. нелетальная —вирилизирующая форма, связанная c избытком андрогенов (Morel, Miller, 1991).
В локусе 6р21.3, внутри сложного супергенетического комплекса HLA идентифицированы два тандемно расположенных 21 гидроксилазных гена —функционально активный CYP21B и псвдоген —CYP21А, неактивный вследствие делеции в 3 м экзоне, инсерции со сдвигом рамки считывания в 7 м экзоне и нонсенс мутаций —в 8 м экзоне. Ген и псевдоген разделены смысловой последовательностью гена С4В, кодирующей 4 й фактор комплемента. Оба гена состоят из 10 экзонов, имеют длину 3,4 кб и отличаются только по 87 нуклеотидам. Высокая степень гомологии и тандемное расположение указвают на общность эволюционного происхождения этих генов. Любопытно отметить, что такие же тандемно расположенные гены 21 гидроксилазы (называемые также Р450с21) обнаружены и у других млекопитающих, причем у мышей, в отличие от человека, активен только ген CYP21A, но не CYP21B, тогда как у крупного рогатого скота функционально активны оба гена.
Белок- 21 гидроксилаза ( Р450с21- микросомальный цитохром 450) обеспечивает превращение 17 гидроксипрогестерона в 11 дезоксикортизол и прогестерона —в дезоксикортикостерон. В первом случае возникает дефицит глюкокортикоидов и, прежде всего, кортизола, что в свою очередь стимулирует синтез АКТГ, и ведет к гиперплазии коры надпочечников (вирилирующая форма). Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту альдостерона, что в свою очередь нарушает способность почек удерживать ионы натрия и приводит к быстрой потере соли плазмой крови (соль теряющая форма).
Как и в случае гемофилии А, наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и, как следствие этого, к конверсии генов (перемещения фрагмента активного гена на псевдоген), либо к делеции части смыслового гена. В обоих случаях функция активного гена нарушается. На долю делеций приходится около 40% мутаций, на долю конверсий —20% и примерно 25% составляют точечные мутации. Согласно отечественным данным в случае наиболее тяжелой сольтеряющей формы АГС, на долю конверсий приходится более 20% мутантных хромосом, на долю делеций —около 10% (Evgrafov et al., 1995).
Непрямая диагностика АГС возможна с помощью типирования тесно сцепленных с геном CYP21B аллелей HLA A и HLA B генов, а также алелей гена HLA DQA1. Прямая ДНК диагностика АГС основана на амплификакции с помощью ПЦР отдельных фрагментов генов CYP21B и CYP21A, их рестрикции эндонуклеазами HaeIII или RsaI и анализе полученных фрагментов после электрофореза (Evgrafov et al., 1995).
Спинальная мышечная атрофия.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуется поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга, в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц туловища. Это —второе после муковисцидоза наиболее частое летальное моногенное заболевание (частота 1: 6 000 новорожденных).
СМА подразделяется на три клинические формы. Тип I. Острая форма (болезнь Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6 месяцев жизни и приводит к смерти уже в первые два года; Тип II. Средняя (промежуточная) форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4 х лет; Тип III. Ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) —прогрессирующая мышечная слабость после 2 х лет. Все три формы представляют собой аллельные варианты мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), картированного в локусе D5S125 (5q13) и идентифицированного методом позиционного клонирования (см.Главу III) в 1995г (Lefebvre et al. 1995). В этой пока единственой работе показано, что ген SMN размером всего 20 000 п.о.состоит из 8 экзонов. мРНК этого гена содержит 1 700 п.о. и кодирует ранее неизвестный белок из 294 аминокислотных остатков с молекулярным весом 32 КилоДальтона.
Ген дуплицирован. Его копия (возможно вариант псевдогена) располагается несколько ближе к центромере и отличается от гена SMN наличием 5 и точечных мутаций, позволяющих отличить оба гена путем амплификации экзонов 7 и 8 и их исследованием методом SSCP анализа (см.Главу IV). Ген назван сBCD541, по аналогии с первоначальным вариантом названия для теломерной копии, то есть гена SMN, tBCD541. Ген cBCD541 экспрессируется, но в отличие от гена SMN его сДНК подвергается альтернативному сплайсингу с утратой экзона 7. Отсутствие гена SMN (tBCD541) у 93% больных (213 из 229), его разорванная (interrupted) структура у 13 обследованных пациентов (5.6%) и наличие серьезных мутаций у оставшихся 3 х больных дали основание именно данную теломерную копию гена считать ответственной за заболевание. Существенно отметить, что центромерная копия гена обнаружена у 95.5% больных, тогда как отсутствует она только у 4,4% пациентов.
В непосредственной близости от теломерного конца гена SMN идентифицирован еще один ген —ген белка-ингибитора запрогаммированной гибели нейронов (neuronal apoptosis inhibitory protein -NAIP). При тяжелых клинических формах СМА (Тип I), обусловленных делециями, по-видимому, нередко происходит утрата гена NAIP.
Согласно гипотезе авторов СМА возникает при гомозиготном состоянии мутаций (обычно-делеций) в гене SMN, при этом различия между формами СМА определяются двумя основными факторами: 1. числом копий гена cBCD541 (две —в случае Типа I и четыре (возникающих вследствие конверсии между SMN и cBCD541) — в случае Типа III), 2. наличием или отсутствием гена NAIP.Среди всех обследованных СМА-больных не обнаружены случаи одновременной делеции обоих гомологичных генов - SMN (tBCD541) и сBCD541,что указывает, по мнению авторов,на то, что такая аберрация должна проявляться как доминантная леталь еще в эмбриогенезе.
Некоторые положения этой, безусловно, основополагающей работы французских авторов, по-видимому, еще требуют уточнения, однако, уже сейчас она сделала возможной прямую молекулярную диагностику СМА у 98,6% больных. С этой целью проводится амплификация экзона 7, который отсутствует у подавляющего большинства больных. Нормальный экзон 7 (ген SMN) дифференцируют от мутантного варианта (ген cBCD541) c помощью SSCP анализа. При необходимости возможна косвенная диагностика —ПЦР анализ динуклеотидных (CA) повторов ДНК локусов D5S125; D5S112; D5S127; ПДРФ-анализ с фланкирующими ДНК-зондами MU, 105—RA; 153— GT.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Н. Бочков “Гены и судьбы”.
Л. А. Лещинский "Берегите здоровье"
Г. И. Куценко, Ю.В. Новиков "Книга о здоровом образе жизни"
В. И. Воробьев "Слагаемые здоровья"
Н. Б. Коростелев "От А до Я"
И. П. Березин, Ю. В. Дергачев "Школа здоровья"
topref.ru
