ребёнка, приводят к усилению одышки, тахикардии, цианоза, появлению гипоксических приступов и приступов пароксизмальной тахикардии.3. Родители ребёнка с хронической сердечной недостаточностью должны обладать всей полезной информацией об этой проблеме и активно способствовать достижению оптимальных результатов в лечении, улучшению прогноза, увеличению продолжительности жизни детей.Конфликт интересов.Авторы статьи заявили об отсутствиифинансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.ЛИТЕРАТУРА1. Баранов А. А., Тутельян А. В. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. -М.: Союз педиатров России, 2011. — С. 28−29. [Baranov A.A., Tutel'-yan A.V. Natsional'-naya programma optimizatsii vskarmlivaniya detey pervogo goda zhizni v Rossiyskoy Federatsii. (National program of optimizing the breastfeeding of infants in Russian Federation.) Moscow: Russian Pediatric Union. 2011: 28−29. (In Russ.)]2. Бураковский В. И., Бокерия Л. А. Сердечно-сосудистая хирургия. — М.: Медицина, 1989. — С. 240−257. [Burakovskiy V.I., Bokeriya L.A. Serdechno-sosudistaya khirurgiya. (Cardiovascular surgery.) Moscow: Medicine.УДК 611. 018. 74: 612. 434'-14: 616.1 (048. 8)1989: 240−257. (In Russ.)]3. Скворцова В. А., Боровик Т. Э., Баканов М. И. и др. Нарушения питания у детей раннего возраста и возможности их коррекции. — Вопр. соврем. педиатр. — 2011. — Т. 10, № 4. -С. 119−120. [Skvortsova V.A., Borovik Т.Е., Bakanov M.I. Infantile feeding disturbances and improvement options. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2011- 10 (4): 119−120. (In Russ.)]4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1996. — Vol. 112, N 3. — P. 672−680.5. Johnson J.N., DriscollD.J., O'-Leary P.W. Protein-losing enteropathy and the Fontan operation // Nutr. Clin. Pract. — 2012. — Vol. 27. — P. 375.6. Mertens M, Hagler D.J., Sauer U. et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation: An international multicenter study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1998. — Vol. 115. — P. 1063−1073.7. Monteiro F.P. M, de Araujo T.L., Veniaos M. et al. Nutritional status of children with congenital heart disease // Rev. Latino-Am. Enfermagem. — 2012. — Vol. 20, N 6. — P. 1024−1032.8. Rychik J., Gui-Yang S. Relation of mesenteric vascular resistance after Fontan operation and proteinlosing enteropathy // Am. J. Cardiology. — 2002. — Vol. 90. — P. 672−674.9. Thacker D, Patel A, Dodds K. et al. Use of oral Budesonide in the management of protein-losing enteropathy after the Fontan operation // Ann. Thorac. Surg. — 2010. — Vol. 89. — P. 837−842.ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ЦЕНТРАЛЬНОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙЮлия Сергеевна Мельникова *, Тамара Петровна Макарова Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, РоссияРеферат DOI: 10. 17 750/KMJ2015−659Сосудистый эндотелий — уникальное «эндокринное дерево», выстилающее абсолютно все органы сосудистой системы организма. Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, выполняют ряд важных регуляторных функций, синтезируя и выделяя большое количество различных биологически активных веществ. Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Сбалансированное выделение биологически активных веществ способствует поддержанию гомеостаза. К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний. Это обусловлено не только его участием в регуляции сосудистого тонуса, но и непосредственным влиянием на процессы атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение синтеза эндо-телиальных факторов. В результате эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем. Эндотелиальная дисфункция — ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, хроническая болезнь почек, воспалительные заболевания кишечника и др. В обзоре приведены данные о функциях и дисфункции сосудистого эндотелия. Рассмотрены формы эндотелиальной дисфункции. Представлена современная концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому перспективным представляется исследование состояния эндотелия на ранних стадиях развития заболеваний, что имеет большое диагностическое и прогностическое значение.Ключевые слова: эндотелий сосудов, эндотелиальная дисфункция, оксид азота, оксидативный стресс.ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS THE KEY LINK OF CHRONIC DISEASES PATHOGENESISYu.S. Mel'-nikova, T.P. MakarovaKazan State Medical University, Kazan, RussiaАдрес для переписки: mus87@mail. ruEndothelium is the unique «endocrine tree» lining absolutely all cardiovascular system organs of the body. Endothelial cells form a barrier between the blood and tissues, perform a number of important regulatory functions, synthesizing and releasing a wide range of biologically active substances. The strategic location of the endothelium allows it to be sensitive to haemodynamic changes as well as to the signals carried by the blood and signals of underlying tissues. Balanced release of biologically active substances contributes to homeostasis maintenance. The data concerning the multiple mechanisms of endothelium participation in the origin and development of various pathological conditions is accumulated so far. This is not only due to its participation in vascular tone regulation, but also due to the direct influence on atherogenesis, thrombus formation, and protection of the vascular wall integrity. Endothelial dysfunction is considered as a pathological condition of the endothelium based on impaired synthesis of endothelial factors. As a result, endothelium is unable to provide the haemorheological balance of the blood, resulting in disorders of different organs and systems functions. Endothelial dysfunction is a key link in pathogenesis of many diseases and their complications. The role of endothelial dysfunction in the development of chronic diseases such as atherosclerosis, arterial hypertension, chronic heart failure, diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, chronic kidney disease, inflammatory bowel disease, and others has been proven recently. The review provides data on the functions of vascular endothelium and its dysfunction. Types of endothelial dysfunction are described. Modern concept of endothelial dysfunction as the key link of pathogenesis of many chronic diseases is presented. Endothelial dysfunction precedes the development of clinical manifestations of diseases, so the study of the endothelium condition at early stages of the diseases is promising and could be of great diagnostic and prognostic value.Keywords: vascular endothelium, endothelial dysfunction, nitric oxide, oxidative stress.Проблема эндотелиальной дисфункции привлекает в настоящее время многих исследователей, поскольку является одним из предикторов морфологических изменений в сосудистой стенке при атеросклерозе, артериальной гипертен-зии, сахарном диабете, хронической болезни почек и др. [9]. Эндотелиальная дисфункция при этом, как правило, носит системный характер и обнаруживается не только в крупных сосудах, но и в микроциркуляторном русле [8].Сосудистый эндотелий, по классическому определению, представляет собой однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также сердечных полостей [12]. По современным представлениям эндотелий — не просто полупроницаемая мембрана, а активный эндокринный орган, самый большой в теле человека. Большая площадь сосудов, их проникновение во все органы и ткани создают предпосылки для распространения влияний эндотелия на все органы, ткани и клетки [7].Эндотелий сосудов в течение продолжительного времени считали защитным слоем, мембраной между кровью и внутренними оболочками стенки сосуда. И только в конце ХХ века, после присуждения группе учёных в составе R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad в 1998 г. Нобелевской премии в области медицины за изучение роли оксида азота как сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы появилась возможность объяснить многие процессы регуляции сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии. Это открыло новое направление в фундаментальных и клинических исследованиях участия эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции [7, 12].Важнейшие функции эндотелия — поддержание гемоваскулярного гомеостаза, регуляция гемостаза, модуляция воспаления, регуляция сосудистого тонуса и проницаемости сосудов. Кроме того, в эндотелии обнаружена собствен-ная ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий секретирует митогены, участвует в ангио-генезе, балансе жидкости, обмене компонентов межклеточного матрикса [8, 11]. Эти функции эндотелий сосудов осуществляет путём синтеза и выделения большого количества различных биологически активных веществ (табл. 1) [3, 15].Основная задача эндотелия состоит в сбалансированном выделении биологически активных веществ, определяющих целостную работу системы кровообращения. Существует два варианта секреции эндотелием биологически активных веществ — базальная, или постоянная, и стимулированная секреция, то есть выделение биологически активных веществ при стимуляции или повреждении эндотелия [3].К основным факторам, стимулирующим секреторную активность эндотелия, относятся изменение скорости кровотока, циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.), тром-боцитарные факторы (серотонин, аденозинди-фосфат, тромбин) и гипоксия [10]. К факторам риска повреждения эндотелия относятся гипер-холестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышенный уровень цитокинов (интерлейкинов-1р и -8, фактора некроза опухоли альфа) [4].По скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многом и с их структурой), а также по преимущественному направлению секреции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) вещества эндоте-лиального происхождения можно разделить на следующие группы.1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолате-ральном направлении или в кровь (оксид азота, простациклин).2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазми-ногена). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.Таблица 1Факторы, синтезируемые в эндотелии и определяющие его функцииФакторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры сосудовВазоконстрикторы ВазодилататорыЭндотелин Оксид азотаАнгиотензин II ПростациклинТромбоксан А2 Эндотелиновый фактор деполяризацииПростагландин Н2 Ангиотензин I АдреномедулинФакторы гемостазаПротромбогенные Антитромбо-генныеТромбоцитарный фактор роста Оксид азотаИнгибитор тканевого активатора плазминогена Тканевой активатор плазминогенаФактор Виллебранда (УШ фактор свёртывания) ПростациклинАнгиотензин IV ТромбомодулинЭндотелин IФибронектинТромбоспондинФактор активации тромбоцитов (ФАТ)Факторы, влияющие на рост и пролиферациюСтимуляторы ИнгибиторыЭндотелин I Оксид азотаАнгиотензин II ПростациклинСупероксидные радикалы Натрийурети-ческий пептид С-типаЭндотелиальный фактор роста Гепариноподоб-ные ингибиторы ростаФакторы, влияющие на воспалениеПровоспалительные ПротивовоспалительныеФактор некроза опухоли альфа Оксид азотаСупероксидные радикалыС-реактивный белок3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, молекула межклеточной адгезии 1-го типа — 1САМ-1, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа — УСАМ-1).4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (тканевой активатор плазминогена — 1-РА) либо являющиеся мембранными белками (рецепторами) эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С).В физиологическом состоянии эндотелий обладает способностью поддерживать балансмежду выполняемыми им разнонаправленными функциями: синтезом про- и противовоспалительных факторов, вазодилатирующих и вазоконстриктивных веществ, про- и анти-агрегантов, про- и антикоагулянтов, про- и антифибринолитиков, факторов пролиферации и ингибиторов роста. В физиологических условиях преобладают вазодилатация, синтез ингибиторов агрегации, коагуляции и активаторов фибринолиза, антиадгезивных субстанций. Дисфункция сосудистых клеток нарушает этот баланс и предрасполагает сосуды к вазо-констрикции, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, митогенезу и воспалению [8].Таким образом, эндотелиальная функция — это баланс противоположно действующих начал: релаксирующих и констриктивных факторов, антикоагулянтных и прокоагулянт-ных факторов, факторов роста и их ингибиторов [10].К изменению физиологического баланса в организме могут привести такие причины, как нарушение кровотока, гипоксия, повышение системного и внутрипочечного давления, гипергомоцистеинемия, усиление процессов перекисного окисления липидов [1]. Эндотелий сосудов чрезвычайно раним, но, с другой стороны, исследователи отмечают его огромные компенсаторные возможности при нарушении физиологических условий [5].Эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1990 г. на сосудах предплечья человека при гипертонической болезни и определялась как нарушенная вазодилатация при действии специфических стимулов, таких как ацетилхолин или брадикинин. Более широкое понимание термина включает не только уменьшение вазодилатации, но и провоспалительное и протромботическое состояние, связанное с дисфункцией эндотелия. Механизмы, участвующие в уменьшении вазодилатационных ответов при эндотелиальной дисфункции, включают снижение синтеза оксида азота, оксидативный стресс, а также уменьшение продукции гипер-поляризующего фактора [20].В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между образованием вазодилатирующих, атромбоген-ных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботи-ческих и пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий, — с другой. Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов. С другой стороны, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндотелия [4]. Способствовать формированию эндотелиальной дисфункции могут гемодинамические причины, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия, гиперцитокинемия, ги-пергомоцистеинемия, экзогенные и эндогенные интоксикации [8]. Дисфункция эндотелия может привести к структурным повреждениям в организме: ускорению апоптоза, некрозу, де-сквамации эндотелиоцитов. Однако функциональные изменения эндотелия, как правило, предшествуют морфологическим изменениям в сосудистой стенке [3, 8, 10].Выделяют четыре формы эндотелиальной дисфункции: вазомоторную, тромбофиличес-кую, адгезивную и ангиогенную [12].Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушением соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами и имеет значение в механизмах как системного повышения артериального давления, так и локального ангиоспазма. Некоторые из вазоактивных веществ, вырабатываемых эндотелием, невозможно чётко отнести к вазодилататорам или вазоконстрикторам, что обусловлено существованием нескольких типов рецепторов к этим субстанциям. Одни типы рецепторов опосредуют сосудосуживающие реакции, другие — сосудорасширяющие. Иногда активация рецепторов одного типа, расположенных на эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, даёт противоположные результаты. Согласно принципу антагонистической регуляции, образование вазоконстриктивных веществ, как правило, сопряжено со стимуляцией синтеза вазодилататоров [13].Результирующий эффект (сосудосуживающий или сосудорасширяющий) вазоактивных веществ находится в зависимости от их концентрации, а также типа и локализации сосудов, что объясняется неравномерным распределением рецепторов в артериях, артериолах, венулах и даже в однотипных сосудах разных регионов [24].Тромбофилическая форма эндотелиаль-ной дисфункции обусловлена нарушением соотношения тромбогенных и атромбогенных веществ, образующихся в эндотелии и участвующих в гемостазе или влияющих на этот процесс. В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки. Тромбо-филическая форма эндотелиальной дисфункции может привести к развитию сосудистой тромбофилии и тромбообразованию. Значительное снижение тромборезистентности сосудов происходит при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете, опухолевых заболеваниях [12−14].Адгезивная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия — постоянно протекающего физиологического процесса, осуществляющегося при участии специальных адгезивных молекул. На люминальной поверхности эндотелиоцитов представлены Р-и Е-селектины, молекулы адгезии (ICAM-1, 662VCAM-1). Экспрессия молекул адгезии происходит под влиянием медиаторов воспаления, противовоспалительных цитокинов, тромбина и других стимулов. При участии Р- и Е-селектинов осуществляются задержка и неполная остановка лейкоцитов, а ICAM-1 и VCAM-1, взаимодействуя с соответствующими лигандами лейкоцитов, обеспечивают их адгезию [19]. Повышение адгезивности эндотелия и неконтролируемая адгезия лейкоцитов имеют большое значение в патогенезе воспаления при атеросклерозе и других патологических процессах.Ангиогенная форма эндотелиальной дисфункции связана с нарушением неоангиогене-за — процесса, в котором выделяют несколько стадий: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и созревание эндотелиальных клеток, ремоделирова-ние сосудов. На различных этапах ангиогенеза чрезвычайно важную роль играют факторы, образующиеся в эндотелии: сосудистый эндотели-альный фактор роста (VEGF), эндотелиальный фактор роста (EGF), кроме того, на поверхности эндотелия есть рецепторы, с которыми взаимодействуют регуляторы ангиогенеза (ангиопоэ-тины, ангиостатин, вазостатин и пр.), образующиеся в других клетках. Нарушение регуляции неоангиогенеза или стимуляция этого процесса вне связи с функциональными потребностями могут привести к тяжёлым последствиям [12].Современное представление об эндотелиаль-ной дисфункции, по мнению отечественных учёных, можно отразить в виде трёх взаимодополняющих процессов: смещение равновесия регуляторов-антагонистов, нарушение реци-прокных взаимодействий в системах с обратной связью, образование метаболических и регуля-торных «порочных кругов», изменяющих функциональное состояние эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению функций тканей и органов [6, 13, 18].Эндотелиальная дисфункция как типовой патологический процесс является ключевым звеном в патогенезе многих заболеваний и их осложнений [2, 6].При длительном воздействии повреждающих факторов на эндотелий (таких, как гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка и т. д.) происходят активация и повреждение эндотелиальных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбооб-разования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогеморе-ологии [1]. Чем дольше сохраняется патологический ответ на раздражающие стимулы, тем быстрее происходят хронизация процесса и стабилизация необратимых явлений. Таким образом, хроническая активация эндотелия может приводить к формированию «порочного круга»и эндотелиальной дисфункции [13].Маркёрами эндотелиальной дисфункции считают снижение эндотелиального синтеза оксида азота (NO), повышение уровней эн-дотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазми-ногена, гомоцистеина, тромбомодулина, растворимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии B1, С-реактивного белка, микроальбуминурию и др. [8].К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний [13].Основную роль в развитии эндотелиальной дисфункции играют оксидативный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, а также цито-кинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота (NO) [23].Оксидативный (окислительный) стресс — один из наиболее широко изученных механизмов эндотелиальной дисфункции [23]. Окислительный стресс определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов и недостаточностью механизмов антиоксидантной защиты [22]. Ок-сидативный стресс является важным патогенетическим звеном развития и прогрессирования различных заболеваний. Доказано участие свободных радикалов в инактивации оксида азота и развитии эндотелиальной дисфункции [17].Окисление — важный для жизнедеятельности процесс, и пероксид водорода, а также свободные радикалы, такие как супероксид, гидроксильный радикал и оксид азота, постоянно образуются в организме. Окисление становится мощным повреждающим фактором только при избыточном образовании свободных радикалов и/или нарушении антиокси-дантной защиты [25]. Продукты перекисного окисления липидов повреждают эндотелиаль-ные клетки, инициируя цепные радикальные реакции в мембранах. Пусковым медиатором оксидативного стресса в сосудистом русле является NADH/NADPH-оксидаза цитоплазма-тической мембраны макрофагов, которая продуцирует супероксид-анионы. Кроме того, при наличии гиперхолестеринемии в сосудистой стенке уменьшается образование NO за счёт накопления ингибиторов NO-синтазы, таких как L-глутамин, асимметричный диметиларгинин, а также уменьшения концентрации кофактора NO-синтазы — тетрагидробиоптерина [16].NO синтезируется из L-аргинина в присутствии ряда кофакторов и кислорода различными изоформами NO-синтазы (NOS): нейро-нальной, или мозговой (nNOS), индуцибельной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS). Для биологической активности имеет значение не только количество, но и источник NO. Синтезированный в эндотелии оксид азота диффундирует в глад-комышечные клетки сосудов и стимулирует там растворимую гуанилатциклазу. Это приводит кповышению в клетке содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), концентрация кальция в гладкомышечных клетках снижается, в результате чего происходят расслабление гладкомышечных клеток сосудов и вазодилата-ция [12].Оксид азота высвобождается эндотелиаль-ными клетками и представляет химически нестабильное соединение, существующее несколько секунд. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворённым кислородом, а также супероксидными анионами и гемоглобином. Эти эффекты предотвращают действие N0 на расстоянии от места его высвобождения, что делает оксид азота важным регулятором локального сосудистого тонуса. Нарушение или отсутствие синтеза N0 вследствие дисфункции эндотелия не может быть компенсировано его высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток пограничной области. В настоящее время известно, что из большого количества биологически активных веществ, секретируемых эндотелием, именно оксид азота регулирует активность других медиаторов [10].Существует корреляция между маркёрами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией [21]. Эндотелиальная дисфункция может быть следствием снижения способности эндотелия синтезировать, высвобождать или инактивировать N0 [16].Интерес представляет реакция взаимодействия оксида азота с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита, который не является вазодилататором, а затем — пероксиазотистой кислоты, которая превращается в двуоксид азота и особо активный гидроксильный радикал. Результатом данной реакции, во-первых, становится нарушение эндотелий-зависимой вазоди-латации, что сопровождается недостаточной перфузией органов, во-вторых, гидроксильный радикал обладает мощным повреждающим действием на клетки и усугубляет воспаление [17].Таким образом, сосудистый эндотелий представляет собой активную динамическую структуру, контролирующую множество важных функций организма. В настоящее время представления о функциях эндотелия значительно расширились, что позволяет расценивать сосудистый эндотелий не только как селективный барьер на пути проникновения в интерстиций различных веществ из кровотока, но и как ключевое звено в регуляции сосудистого тонуса. Основным рычагом влияния эндотелия служит выделение им ряда биологически активных веществ.На сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Основную роль в развитии эн-дотелиальной дисфункции играют оксидатив-ный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, которые подавляют образование оксида азота. Эндотелиальная дисфункция предшествуетразвитию клинических проявлений заболеваний, поэтому оценка функций эндотелия имеет большое диагностическое и прогностическое значение. Дальнейшее изучение роли эндоте-лиальной дисфункции в развитии заболеваний необходимо для разработки новых терапевтических подходов.ЛИТЕРАТУРА1. Бобкова И. Н., Чеботарёва И. В., Рамеев В. В. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессирова-нии хронического гломерулонефрита, современные возможности её коррекции // Терап. архив. — 2005. — Т. 77, № 6. — С. 92−96. [Bobkova I.N., Chebotareva N.V., Rameev V.V. et al. The role of endothelial dysfunction in progression of chronic glomerulonephritis, current tools of its correction. Terapevticheskiy arkhiv. 2005- 77 (6): 92−96. (In Russ.)]2. Болевич С. Б., Войнов В. А. Молекулярные механизмы в патологии человека. — М.: МИА, 2012. — 208 с. [Bolevich S.B., Voynov V.A. Molekulyarnye mekhanizmy v patologii cheloveka. (Molecular mechanisms in human diseases.) Moscow: MIA. 2012: 208 p. (In Russ.)]3. Головченко Ю. И., Трещинская М. А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // Consil. med. Ukraina. — 2010. — № 11. — С. 38−39. [Golovchenko Yu.I., Treshchinskaya M.A. The review of the modern concepts of endothelial dysfunction. Consilium medicum Ukraina. 2010- 11: 38−39. (In Russ.)]4. Группа компаний «БиоХимМак». Маркёры дисфункции эндотелия / В кн.: Каталог Группы компаний «БиоХимМак». — М., 2005. — С. 49−50. «BioKhimMak» companies group. Markers for endothelial dysfunction, in Katalog Gruppy kompaniy «BioKhimMak». (Catalogue of the «BioKhimMak» companies group.) Moscow. 20 0 5: 49−50. (In Russ.)]5. Конюх Е. А., Парамонова Н. С. Клинические особенности течения острого и хронического гломеру-лонефритов у детей с дисфункцией эндотелия // Ж. ГрГМУ. — 2010. — № 2 (30). — С. 149−151. [Konyukh Ye.A., Paramonova N.S. Clinical features of acute and chronic glomerulonephritis in children with endothelial dysfunction. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2010- 2 (30): 149−151. (In Russ.)]6. Курапова М. В., Низямова А. Р., Ромашева Е. П., Давыдкин И. Л. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самар. науч. центра РАН. — 2013. — Т. 15, № 3−6. — С. 18 231 826. [Kurapova M.V., Nizyamova A.R., Romasheva E.P., Davydkin I.L. Endothelian dysfunction at patients with kidneys chronic disease. Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk. 2013- 15 (3−6): 1823−1826. (In Russ.)]7. Лупинская З. А., Зарифьян А. Г., Гурович Т. Ц. и др. Эндотелий. Функция и дисфункция. — Бишкек: КРСУ, 2008. — 373 c. [Lupinskaya Z.A., Zarif'-yan A.G., Gurovich T. Ts et al. Endoteliy. Funktsiya i disfunktsiya. (Endothelium. Function and dysfunction.) Bishkek: Kyrgyz State Medical Academy. 2008: 373 p. (In Russ.)]8. Маргиева Т. В., Сергеева Т. В. Участие маркёров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопр. соврем. педиатр. — 2006. — Т. 5, № 3. — С. 22−30. [Margieva T.V., Sergeeva T.V. The involvement of endothelial dysfunction markers in the pathogenesis of chronic glomerulonephritis. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2006- 5 (3): 22−30. (In Russ.)]9. Маргиева Т. В., Смирнов И. Е., Тимофеева А. Г. и др.Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита у детей // Рос. педиатр. ж. — 2009. — № 2. — С. 34−38. [Margiyeva T.V., Smimov I. Ye., Timofeyeva A.G. Endothelial dysfunction in different forms of chronic glomerulonephritis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2009- 2: 34−38. (In Russ.)]10. Мартынов А. И., Аветяк Н. Г., Акатова Е. В. и др. Эндотелиальная дисфункция и методы её определения // Рос. кардиол. ж. — 2005. — № 4 (54). — С. 94−98. [Martynov A.I., Avetyak N.G., Akatova E.V. Endothelial dysfunction and methods for its diagnostics. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2005- 4 (54): 94−98. (In Russ.)]11. Маянская С. Д., Антонов А. Р., Попова А. А., Гребён-кина И. А. Ранние маркёры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Казанский мед. ж. — 2009. -Т. 90, № 1. — С. 32−37. [Mayanskaya S.D., Antonov A.R., Popova A.A., Grebenkina I.A. Early markers of endothelial dysfunction in the dynamics of the development of arterial hypertension in young people. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2009- 90 (1): 32−37. (In Russ.)]12. Панина И. Ю., Румянцев А. Ш., Меншутина М. А. и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные // Нефрология. — 2007. — Т. 11, № 4. — С. 28−46. [Panina I. Yu., Rumyantsev A. Sh., Menshutina M.A. Specific functions of the endothelium in chronic kidney disease. Literature review and personal data. Nefrologiya. 2007- 11 (4): 28−46. (In Russ.)]13. Петрищев Н. Н. Патогенетическое значение дисфункции // Омск. науч. вестн. — 2005. — № 13 (1). -С. 20−22. [Petrishchev N.N. Pathogenic meaning of the dysfunction. Omskiy nauchnyy vestnik. 2005- 13 (1): 20−22. (In Russ.)]14. Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Физиология и патофизиология эндотелия. — СПб.: СПбГМУ,2003. — 438 с. [Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Fiziologiya i patofiziologiya endoteliya. (Physiology and pathophysiology of endothelium.) Saint Petersburg: Saint Petersburg State Medical University. 2003: 438 p. (In Russ.)]15. Попова А. А., Маянская С. Д., Маянская Н. Н. и др. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть 1) // Вестн. соврем. клин. мед. — 2009. -Т. 2, № 2. — С. 41−46. [Popova A.A., Mayanskaya S.D., Mayanskaya N.N. Arterial hypertension and endothelium dysfunction (part I). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny. 2009- 2 (2): 41−46. (In Russ.)]16. Саенко Ю. В., Шутов А. М. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек // Нефрол. и диализ. -2004. — Т. 6, № 2. — С. 138−139. [Saenko Yu.V., Shutov A.M. The role of the oxidative stress in cardiovascular diseases in patients with renal disease. Nefrologiya i dializ. 2004- 6 (2): 138−139. (In Russ.)]17. Тугушева Ф. А., Зубина И. М. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах про-грессирования хронической болезни почек // Нефрология. — 2009. — Т. 13, № 3. — С. 42−48. [Tugusheva F.A., Zubina I.M. Oxidative stress and its participation in nonimmune mechanisms of progressing chronic kidney disease. Nefrologiya. 2009- 13 (3): 42−48. (In Russ.)]18. Чернеховская Н. Е., Шишло В. К., Поваляев А. В. Коррекция микроциркуляции в клинической практике. — М.: Бином, 2013. — 208 с. [Chernekhovskaya N.E., Shishlo V.K., Pbvalyaev A.V. Korrektsiya mikrotsirkulyatsii v klinicheskoy praktike. (Correction of the microcirculatory disorders in clinical practice.) Moscow: Binom. 2013: 208 p. (In Russ.)]19. Шишкин А. Н., Кирилюк Д. В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниямипочек // Нефрология. — 2005. — Т. 9, № 2. — С. 16−22. [Shishkin A.N., Kirilyuk D.V. Endothelial dysfunction in patients with progressive renal disease. Nefrologiya. 2005- 9 (3): 16−22. (In Russ.)]20. Шишкин А. Н., Лындина М. Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Арте-риал. гипертенз. — 2008. — Т. 14, № 4. — С. 315−319. [Shishkin A.N., Lyndina M.L. Endothelial dysfunction and hypertension. Arterial'-mya gipertenziya. 2008- 14 (4): 315−319. (In Russ.)]21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — Vol. 12. — Р. 2747−2750.22. Guzik T.J., Harrison D.G. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies // Drug Discovery Today. — 2006. — Vol. 11−12. — P. 524−526.23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases // Circulation J. — 2009. — Vol. 3. — P. 411−415.24. Marie I., Beny J.L. Endothelial dysfunction in murine model of systemic sclerosis // J. Invest. Dermatol. -2002. — Vol. 119, N 6. — P. 1379−1385.25. Schultz D, Harrison D.G. Quest for fire: seeking the source of pathogenic oxygen radicals in atherosclerosis (Editorial) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000. -Vol. 20. — P. 1412−1413.УДК 616. 12−008. 331. 1−053. 2: 612. 172: 612. 181: 612. 897РОЛЬ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙСЕРДЦА И СОСУДОВ У ДЕТЕЙДинара Ильгизаровна Садыкова1, Разина Рамазановна Нигматуллина2, Гульфия Нагимовна Афлятумова3*Казанская государственная медицинская академия, г. Казань, Россия-Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, Россия-3Детская республиканская клиническая больница, г. Казань, РоссияРеферат DOI: 10. 17 750/KMJ2015−665В последние десятилетия широко обсуждают роль серотониновой системы как звена в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии. Серотонин и гистамин представляют собой гуморальную систему регуляторов и модуляторов физиологических процессов, которые в условиях патологии превращаются в факторы, способствующие развитию заболевания. Мембранный переносчик серотонина выявлен на нейронах, тромбоцитах, миокарде и гладкомышечных клетках. Чем выше активность мембранного переносчика, тем выше концентрация серотонина в тромбоцитах, увеличивается его выброс в плазму крови и реализуются его негативные эффекты на тромбоциты и стенку сосудов. В центральных механизмах регуляции сердечно-сосудистой деятельности ключевую роль играют подтипы рецепторов 5-НТ1А, 5-НТ2 и 5-НТ3, а периферические эффекты серотонина на сосудистую систему опосредуются рецепторами 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4 и 5-НТ7. Активация рецепторов 5-НТ1А вызывает центральное угнетение симпатических влияний и далее брадикардию, в то время как рецепторов 5-НТ2 — возбуждение симпатического отдела, повышение артериального давления, тахикардию. При развитии анаэробных процессов серотонин через рецепторы 5-НТ2 запускает процесс апоптоза кардиомицитов, что ведёт к развитию и прогрессированию сердечной недостаточности. Участие рецепторов 5HT2B в регуляции развития сердца в эмбриогенезе было доказано на мутантных по данному рецептору мышах: отмечена кардиомиопатия с потерей массы желудочков из-за уменьшения количества и размеров кардиомиоцитов. Показано участие рецепторов 5-НТ4 в развитии синусовой тахикардии и фибрилляций предсердий, в свою очередь применение антагонистов рецепторов 5-НТ4 оказывалось эффективным при лечении данного нарушения ритма. Таким образом, изучение роли серото-нинергической системы в развитии сердечно-сосудистых заболеваний позволит раскрыть новые звенья патогенеза артериальной гипертензии в детском возрасте.Ключевые слова: серотонинергическая система, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия,THE ROLE OF SEROTONERGIC SYSTEM IN CARDIOVASCULAR DISEASES DEVELOPMENT IN CHILDREND.I. Sadykova1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia-2Kazan State Medical University, Kazan, Russia-3Children'-s Republican Clinical Hospital, Kazan, RussiaThe role of the serotonin system as a link in the pathogenesis of atherosclerosis and arterial hypertension is widely discussed during the recent decades. Serotonin and histamine are part of humoral system of physiological processes regulators and modulators which under pathological conditions are transformed into factors contributing to the disease development. The membrane serotonin transporter has been identified on neurons, platelets, myocardium and smooth muscle cells. The higher is the activity of membrane transporter, the higher is the platelet serotonin concentration, its release into the blood plasma increases thus implementing its negative effects on platelets and wall of the vessels. 5-HT1A, 5-HT2 and 5-HT3 receptor subtypes play a key role in the central mechanisms of regulation of cardiovascular activities while peripheral effects of serotonin on the vascular system are mediated by 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 and 5-HT7 receptor subtypes. Activation of 5-HT1A receptors causes inhibition of central sympathetic influences and further bradycardia, while 5-HT2 receptors activation — arousal of the sympathetic division, blood pressure elevation, and tachycardia. With the development of anaerobic processes serotonin via 5-HT2 receptors triggers apoptosis of cardiomyocytes leading to the development and progression of heart failure. Participation of 5HT2B receptors in the regulation of heart development during embryogenesisАдрес для переписки: aflyatumovagulfia@mail. ru
Показать Свернутьsinp.com.ua
577. 125. 8А.А. КУРШАКОВ, Л.И. АНЧИКОВА, Р.Г. САИФУТДИНОВ, И.Х. ВАЛЕЕВА, Л.Н. КУРШАКОВАКазанская государственная медицинская академия Казанский государственный медицинский университетЭндотелиальная дисфункция на ранней стадии метаболического синдрома|Куршаков Андрей Анатольевичсоискатель кафедры терапии Казанской государственной медицинской академии 420 073, г. Казань, ул. Волочаевская, д. 8, кв. 76, е-таН: kurshan@list. ruНа ранней стадии метаболического синдрома у 176 мужчин выявлены инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, активация перекисного окисления липидов. При избытке массы тела у пациентов отмечено увеличение уровня нитрит-иона в сыворотке крови, что имеет компенсаторный характер и направлено на ограничение воспаления и повреждения сосудистого эндотелия.Ключевые слова: метаболический синдром, инсулинорезистентность, сосудистый эндотелий.A.A. KURSHAKOV, L.I. ANCHIKOVA, R.G. SAIFUTDINOV, I.H. VALEEVA, L.N. KURSHAKOVAKazan State Medical Academy Kazan State Medical UniversityEndothelial dysfunction in the early stages of metabolic s'-yndromeIn the early stages of metabolic syndrome at 176 men identified insulinresistance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, activation of lipid peroxidation. In excess of body weight in patients seen to increase the level of nitrite ion in the blood serum, which is compensatory nature and aimed at limiting inflammation and damage of vascular endothelium. Keywords: metabolic syndrome, insulinresistance, vascular endothelium.Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) обусловлена его высокой распространенностью, повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Частота М С в общей популяции составляет 10−24% взрослого населения, в старших возрастных группах — до 40% [1]. Длительное время МС протекает без явной клинической симптоматики, развивается и прогрессирует постепенно. Диагностика М С на начальной стадии развития имеет большое клиническое значение, поскольку это состояние, с одной стороны, принципиально обратимо, а с другой — лежит в основе патогенеза не только сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), но и артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), то есть заболеваний, которые в настоящее время являются основными причинами смертности [2].В соответствии с существующими на сегодняшний день представлениями имеются два основных этиологических фактора развития МС: ожирение абдоминального типа и инсулинорезистентность (ИР) [1, 3]. ИР и сопутствующая гиперинсулинемия (ГИ) оказывают как прямое, так и опосредованное атерогенное воздействие на стенки сосудов, способствуют развитию дис-липидемии, ряда гормональных, метаболических, прокоагу-лянтных и провоспалительных нарушений, активации симпато-адреналовой системы, то есть лежат в основе практически всех составляющих МС (4, 5). Дисфункция эндотелия характерна для многих больных МС и является маркером метаболических и сосудистых нарушений [6]. Дисфункция эндотелия, развивающаяся в условиях ИР, сопровождается изменением его способности к нормальному образованию одного из основныхТаблица 1.Антропометрические параметры в клинических группах (М ± т)Группы Масса тела (кг) ИМТ (кг/м2) ОТ (см) ОТ/ОБ (усл. ед)1-я (п=40) 70,66 ± 1,16 23,18 ± 0,25 83,48 ± 1,17 0,91 ± 0,012-я (п=60) 84,72 ± 0,92* 27,40 ± 0,22* 95,77 ± 0,77* 0,98 ± 0,01*3-я (п=40) 96,85 ± 1,37* 32,09 ± 0,27* 106,65 ± 0,98* 0,98 ± 0,01*4-я (п=36) 113,39 ± 1,96* 37,10 ± 0,31* 116,14 ± 1,46* 1,00 ± 0,01** р& lt-0,05 — достоверное различие по сравнению с контрольной группойТаблица 2.Показатели уровня глюкозы, инсулина и индекса НОМА- 1РГруппы больных Показатель Группа 1 ИМТ& lt-25кг/м2 п=40 Группа 2 ИМТ 25−29,9 кг/м2- п =60 Группа 3 ИМТ 30−34,9 кг/м2- п =40 Группа 4 ИМТ& gt-35кг/м2 — п =36Базальная гликемия (ммоль/л) 4,84 ± 0,06 5,27 ± 0,13* 5,26 ± 0,19* 5,60 ± 0,18*Постпрандиальная гликемия (ммоль/л) 5,46 ± 0,13 6,06 ± 0,23* 6,70 ± 0,34* 6,70 ± 0,30*Базальная инсулинемия (мкед/мл) 10,14 ± 0,90 16,05 ± 1,37* 17,35 ± 1,46* 27,01 ± 2,25*Постпрандиальная инсулинемия (мкед/мл) 21,61 ± 2,14 49,05 ± 5,63* 66,19 ± 8,29* 108,88 ± 18,58*Индекс НОМА- (усл. ед.) 2,21 ± 0,21 3,85 ± 0,36* 4,08 ± 0,38* 6,78 ± 0,61** р& lt-0,05 — достоверное различие по сравнению с контрольной группой 1Таблица 3.Показатели липидного профиля в сыворотке кровиГруппы больных Показатель Группа 1 ИМТ& lt-25кг/м2 п=40 Группа 2 ИМТ 25−29,9 кг/м2- п=60 Группа 3 ИМТ 30−34,9 кг/м2- п=40 Группа 4 ИМТ& gt-35кг/м2 п=36Общий холестерин (ммоль/л) 5,13 ± 0,16 5,98 ± 0,14* 6,14 ± 0,22* 6,94 ± 0,62*Триглицериды (ммоль/л) 1,31 ± 0,09 2,50 ± 0,24* 3,02 ± 0,47* 2,97 ± 0,23*ХСЛПНП (ммоль/л) 3,61 ± 0,11 5,12 ± 0,69* 5,33 ± 0,35* 5,07 ± 0,28*ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,63 ± 0,10 1,52 ± 0,06 1,39 ± 0,08* 1,24 ± 0,08*Коэффициент атерогенности (усл. ед.) 2,45 ± 0,16 3,30 ± 0,21* 3,86 ± 0,02* 5,22 ± 0,50** р& lt-0,05 — достоверное различие по сравнению с контрольной группой 1Таблица 4.Показатели перекисного окисления липидов, нитрит-иона и фактора некроза опухолей-аГруппы больных Показатель Группа 1 ИМТ& lt-25кг/м2 n=40 Группа 2 ИМТ 25−29,9 кг/м2- n=60 Группа 3 ИМТ 30−34,9 кг/м2, n =40 Группа 4 ИМТ& gt-35кг/м2 n =36Гидроперекиси липидов (нмоль/мл) 4,43 ± 0,33 6,47 ±0,38* 7,14 ± 0,63* 7,38 ± 0,58*Малоновый диальдегид (мкМ/мл) 1,79 ± 0,11 2,34 ± 0,20* 2,33 ± 0,19* 2,88 ± 0,27*Нитрит-ион (мкМ/л) 30,12 ± 3,87 50,05 ± 5,61* 30,39 ± 2,25 28,37 ± 2,36Фактор некроза опухоли-а (нг/мл) 11,50 ± 1,45 26,16 ± 5,36* 29,27 ± 4,88* 35,12 ± 7,14** р& lt-0,05 — достоверное различие по сравнению с контрольной группой 1вазодилатирующих соединений, каковым является оксид азота. Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является определение в крови веществ, образующихся в эндотелии [7], в том числе оксида азота (NO), определяемого в сыворотке крови по уровню его стабильных метаболитов. Почти любое повреждение эндотелия сопровождается нарушением синтеза NO либо его биодоступности. Косвенной оценкой состояния эндотелия служит также исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий. К ним, медиаторам повреждения эндотелия, в частности, относятся гиперхолестеринемия и цитокины, в том числе фактор некроза опухолей-а (TNF-а). По данным ряда авторов, выявляемая дисфункция эндотелия при ряде заболеваний (атеросклероз, ИБС, АГ, СД) сопровождается снижением уровня NO [7, 8]. А. М. Мкртумян и соавторы (2008) у 20 пациентов с МС в крови выявили повышенный базальный уровень метаболитов NO. Авторы отметили, что умеренно повышенный уровень метаболитов NO может носить компенсаторный характер и способствовать улучшению тканевой перфузии. Однако избыток NO — это токсический фактор, гиперпродукция его в конечном счете повреждает эндотелий [7].Цель данного исследования — изучить углеводный и ли-пидный обмен, перекисное окисление липидов и эндотелиаль-ную дисфункцию на ранней стадии развития метаболического синдрома.Материалы и методыВ исследование включены 176 мужчин — работников локомотивных бригад (машинисты локомотивов и их помощники) Казанского отделения ГЖД ОАО «РЖД» в возрасте от 23 до 57 лет. По величине ИМТ они были распределены на 4 группы: 1-я контрольная группа — 40 человек с нормальной массой тела, средний возраст — 40,50 ± 1,72 лет- 2-я группа включала 60 мужчин с избытком массы тела, средний возраст — 43,33 ± 1,08 лет- 3-я группа — 40 человек — с ожирением I степени, средний возраст — 44,53 ± 1,35 лет- 4-я группа — 36 человек — с ожирением II степени, средний возраст — 41,69 ± 1,76 лет. Проводился сбор анамнеза, измерение антропометрических показателей: окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), отношения ОТ/ОБ, подсчет индекса массы тела (ИМТ). Исследовался ли-пидный спектр крови на биохимическом анализаторе EXPRESSPLUS «Ciba Corning» (США), пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) с определением уровней глюкозы и имму-нореактивного инсулина (ИРИ) натощак и через 2 часа после приема глюкозы глюкозооксидазным и иммуноферментным методами с использованием реактивов фирмы Diagnostic System Laboratories, USA. Эндогенную продукцию оксида азота (NO) оценивали по его метаболиту нитрит-иону (NO 2) в реакции Грисса по методике П. П. Голикова [7]. Уровень фактора некроза опухоли (FNO-а) в сыворотке крови определяли имму-ноферментным методом с использованием реактивов фирмы «Diagnostic System Laboratories», USA. Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по уровню гидроперекисей липидов (ГП) и малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови. Уровень содержания гидроперекисей липидов определяли по методу В. Б. Гаврилова и М. И. Мешкорудной, содержание малонового диальдегида — по методу В. Б. Гаврилова и др. [10]. Нарушение углеводного обмена выявляли по диагностическим критериям ВОЗ 1999 года. Инсулинорезистентность (ИР) оценивали по общепринятому индексу НОМА-IR [11]. МС диагностировали по критериям Международной федерации диабета (IDF) от 2005 года.Статистическая обработка результатов исследования проведена общепринятыми методами вариационной статистики с определением средней арифметической величины (М), ошибки средней арифметической величины (m). Сравнение средних значений количественных показателей осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р& lt-0,05. Статистический анализ проводили с использованием средств пакета Microsoft Office Excel 2007, программы Biostatistika.Результаты и их обсуждениеСпецифика работы машинистов локомотива и их помощников сопряжена с большим количеством факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии. К ним относятся хроническое психоэмоциональное напряжение, нарушение сна и бодрствования, гиподинамия, несбалансированное питание, курение. Все эти факторы непосредственно способствуют возникновению у них ожирения с последующей ГИ, ИР и развитием полной формы метаболического синдрома. Поэтому особенно актуальна диагностика данной патологии у работников, связанных с движением транспорта, на доклинической стадии,что позволит предупредить развитие сердечно-сосудистых катастроф на рабочем месте. Антропометрические параметры обследуемых лиц представлены в таблице 1. Во всех группах имелось достоверное увеличение величин ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ по сравнению с контролем. С увеличением величины ИМТ возрастало значение ОТ и ОТ/ОБ. Абдоминальное ожирение (ОТ& gt- 94 см, ОТ/ОБ & gt-0,9) при избытке массы тела выявлялось в 65% случаев.Уровень базальной гликемии находился в пределах нормативных показателей во 2-й и в 3-й группе. У лиц с ожирением II степени его величина составила 5,60 ± 0,18 ммоль/л (р& gt-0,05) в сравнении с контрольной группой (4,84 ± 0,06 ммоль/л). Показатели гликемии через 2 часа на фоне ПТТГ во всех группах выше величины контрольной группы (5,46 ± 0,13 ммоль/л) (табл. 2). Установлено, что базальная инсулинемия во всех группах выше контрольного значения (10,14 ± 0,90 мкед/мл), и она прогрессивно нарастала с увеличением степени АО. Так, у пациентов 2-й группы ее уровень составил 16,05 ± 1,37 мкед/ мл (р& lt-0,05), у 4-й группы — 27,01 ± 2,25 мкед/мл (р& lt-0,05). Уровень постпрандиальной инсулинемии во всех группах также был выше контроля и прогрессивно нарастал с увеличением степени ожирения. Так, у пациентов 1-й группы он был 49,05 ± 5,63 мкед/мл (р& lt-0,05), 4-й группы — 108,88 ± 18,58 мкед/мл (р& lt-0,05), в сравнении с группой контроля — 21,61 ± 2,14 мкед/ мл. Индекс НОМА-IR превышал контрольные величины во всех группах. Так, во 2-й группе — 3,85 ± 0,36 усл. ед. (р& lt-0,05) и был наивысшим в 4-й группе — 6,78 ± 0,61усл. ед. (р& lt-0,05), в контрольной группе — 2,21 ± 0,21 усл. ед.Имеющаяся гиперинсулинемия рассматривается компенсаторной реакцией для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы, но вместе с тем она способствует развитию метаболических, гемодина-мических и органных нарушений [6]. Показатели липидного профиля в сыворотке крови в клинических группах представлены в таблице 3.Повышение величины общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП отмечено во всех исследуемых группах, кроме контрольной, с нарастанием их величин в зависимости от величины ожирения. Содержание ЛПВП снижено лишь в 4-й группе — 1,24 ± 0,08 ммоль/л (р& lt-0,05) по сравнению с контрольной группой — 1,63 ± 0,10 ммоль/л.Содержание гидроперекисей и МДА в сыворотке крови позволяет оценить уровень окислительного стресса у обследуемых лиц. Выявлена активация ПОЛ, характеризующаяся следующим: уровень ГП был повышен во всех группах, и их количество увеличивалось с нарастанием степени абдоминального ожирения. Так, уровень ГП во 2-й группе — 6,47 ± 0,38 нмоль/л (р & lt-0,05), наиболее высоким был в 4-й группе — 7,38 ± 0,58 нмоль/л (р& lt-0,05) по сравнению с контрольной группой 4,43 ± 0,33 нмоль/л. Содержание МДА имело аналогичную тенденцию. Наибольшее содержание МДА зафиксировано в 4-й группе при максимальном ИМТ с наибольшей величиной ОТ и соответствовало 2,88 ± 0,27 мкМ/л (р& lt-0,05) по сравнению с контрольной группой — 1,79 ± 0,11 мкМ/л.Таким образом, результаты исследований показывают, что на ранней стадии МС у пациентов наблюдается увеличение уровня гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, что свидетельствует об активации у них свободнорадикального окисления липидов.NO — нестабильное, короткоживущее соединение. Определение конечных метаболитов оксида азота — нитрит-иона в сыворотке крови позволяет косвенно судить о продукции NO в организме. Повышенный уровень нитрит-иона в сыворотке крови выявлялся во 2-й группе (при избыточной массе тела) и составил 50,05 ± 5,61 мкмоль/л (р& lt-0,05), в контрольнойгруппе — 30,12 ± 3,87 мкмоль/л. При нарастании ожирения величина нитрит-иона снижалась. Можно предположить, что увеличение нитрит-иона в крови является компенсаторной реакцией эндотелиоцитов в ответ на токсическое воздействие свободных радикалов. В последующем компенсаторные возможности истощаются.Для выяснения роли N0 при избыточной массе тела проведено исследование содержания FN0-a в сыворотке крови пациентов. Показано его повышение во всех группах больных с ожирением, причем эта величина нарастала с увеличением степени ожирения: во 2-й группе — 26,16 ± 5,36 нг/мл (р& lt-0,05), в 4-й группе — 35,12 ± 7,14 нг/мл (р& lt-0,05), в контрольной группе — 11,5 ± 1,45нг/мл. Продукция N0 на ранней стадии МС у больных увеличивается, по-видимому, и под действием про-воспалительных цитокинов, прежде всего FN0-a. Это носит компенсаторный, защитный характер и направлено на ограничение воспаления и повреждения сосудистого эндотелия.Таким образом, на ранней стадии развития метаболического синдрома выявляются признаки дисфункции эндотелия, обусловленные гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, гиперлипидемией, повышением уровней первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, увеличением содержания метаболитов N0 и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови.ЛИТЕРАТУРА1. Метаболический синдром. Под ред. Чл. -корр. РАМН Г. Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с.2. Gami A.S., Witt B.J., Howard D.E., et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol. 2007- 49: 403−414.3. Rexrode К., BuringJ., Manson J. Abdominal adiposity and risk of coronary heart disease in men. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001- 25: 1047−1056.4. Cersosimo E., DeFronzo R.A. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular disease. Diabetes Metab Res Rev. 2006- 22 (6): 423−4365. Haffner S.M. Pre-diabetes, insulin resistance, inflammation and CVD risk. Diabetes Res. Clin. Pract. 2003- 61 (Suppl. 1): 9−166. Яковлев В. М., Ягода А. В. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий. Ставрополь, 2008. 208 с.7. Голиков П. П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний.- М: И Д Медпрактика — М, 2004. 180 с.8. Widlansky M.E., Gokce N., Keaney J.F. et al. The clinical implications of endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003- 42: 1149−1160.9. Мкртумян А. М., Бирюкова Е. В., Маркина Н. В., Гарбузова М. А. Ожирение и метаболизм 2008- 1 (14): 18−22.10. Валеева И. Х., Ибрагимова М. Я., Жданов Р. И., Халикова А. Р. Методы определения содержания продуктов перекисного окисления липидов в биологическом материале: Учебно-методическое пособие. Казань: Изд-во Казанск. Гос. ун-та, 2008. 26 с.11. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes care 2004- 27: 6:1487−1495
Показать Свернутьwestud.ru
УДК 618. 3−008. 6−06:611. 018. 74)-092 (045)ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ — ОДИН ИЗ ВЕДУЩИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗАСалахеева Г. С., Понукалина Е. В., Глухова Т. Н., Чеснокова Н. П.Саратовский государственный медицинский университет, СаратовВ группах беременных с легким, среднетяжелым и тяжелым течением гестоза изучены антикоагулянтная и фибринолитическая активность стенки сосудов на фоне создания кратковременной ишемии в процессе проведения манжеточ-ной пробы. При среднетяжелом и тяжелом течении гестоза в механизмы нарушения коагуляционного потенциала крови включается развитие эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует недостаточность антикоагулянт-ной и фибринолитической активности сосудистой стенки.Гестоз остается одним из наиболее тяжелых и распространенных осложнений беременности, определяя в значительной мере уровень перинатальной заболеваемости и смертности. Несмотря на значительные достижения отечественной и зарубежной медицины в комплексной терапии гестоза, частота его развития не имеет тенденции к снижению и составляет, по данным ряда авторов, от 15,5% до 30,5% [6,7,8 ].Последнее указывает на необходимость дальнейшего изучения патогенеза гестоза на молекулярно-клеточном, органном и системном уровнях, а также разработки высокоэффективных методов профилактики, диагностики, терапии гестоза, что позволит выявить и обеспечить мониторинг чувствительных метаболических и функциональных расстройств, свойственных прогрессирующим формам гестоза в целях оценки эффективности терапии и прогнозирования течения беременности, исхода родов.Ведущие клинические проявления гестоза связаны с развитием гипертензивного и отечно-протеинурического синдромов. В свою очередь инициирующими патогенетическими факторами в развитии гипертензии при гестозе являются расстройства нейрогенного и базального тонуса сосудов, нарушения микроциркуляции, прежде всего в почках, приводящие к активации ренин-ангиотензиновой системы. Важное значение в механизмах нарушений микроциркуляции при гестозе отводится изменению коагуляционного потенциала и реологических свойств крови. До настоящего времени практически не систематизированы данные о роли эндотелиальной дисфункции в механизмах расстройств сосудистого тонуса, реологии крови, ее тромбогенных свойств, а также нарушения кровоснабжения различных органов и тканей.Как известно, эндотелию отводится важная роль в регуляции кровоснабжения, оксигенации и трофики различных органов и тканей. Эндоте-лий является местом синтеза диаметрально противоположных по своим биологическим эффектам веществ, обладающих сосудосуживающим (эндотелины, ангиотензин II) и вазодилатирую-щим эффектом (простациклин и гиперполяризующий фактор), тромбогенных и антитромбо-генных факторов. В нормальных условиях эндотелий неповрежденных сосудов предупреждает образование тромбоза за счет антикоагулянтной, антиагрегантной и фибринолитической активности ряда факторов: простациклина и оксида азота, тканевого активатора плазминогена, урокина-зы, протеина 8, тромбомодулина — активатора первичных антикоагулянтов — протеинов С и 8. Противотромботический потенциал эндотелия усиливается наличием на его поверхности отрицательно заряженных гликозаминогликанов [1,4,9].Целью настоящей работы явилось изучение роли эндотелиальной дисфункции в механизмах расстройств коагуляционного потенциала крови и микроциркуляции при гестозе различной степени тяжести.Материал и методы.Под наблюдением находилось 42 беременных со сроком гестации от 30 до 41 недели. Первую группу составили 14 беременных с легким течением гестоза, вторую группу — 16 беременных со среднетяжелым течением гестоза, в третью группу вошли 12 беременных с тяжелым течением гестоза. Для разделения наблюдаемых нами больных на группы, соответствующие степени тяжести гестоза, была использована классификация гестоза, рекомендованная МЗ РФ в 1999 году. Контрольную группу составили 12 беременных в аналогичные сроки гестации с неосложненным течением беременности.Изучение антикоагулянтной активности стенки сосудов проводилось коагуляционным методом [ 5 ], позволяющим определить содержание антитромбина III в плазме крови. По раз-нице в содержании антитромбина III в плазме крови, взятой до и после локальной ишемии, судят о способности стенки сосудов обследуемого пациента синтезировать и освобождать в кровь антитромбин III. Согласно данным литературы, ишемия приводит к усилению выброса антитромбина III сосудистой стенкой [ 5 ].Параллельно изучена фибринолитическая активность стенки сосудов [5] до и после проведения манжеточной пробы, то есть создания кратковременной ишемии на верхней конечности. В результате проведения данной пробы у здоровых людей происходит увеличение фибри-нолитической активности крови, что свидетельствует об увеличении выделения сосудистой стенкой активатора плазминогена.Результаты исследований и их обсуждение.Изучение антикоагулянтной и фибринолити-ческой активности сосудистой стенки на фоне кратковременной окклюзии сосудов верхней конечности (манжеточная проба) проведены нами прежде всего в контрольной группе беременных без проявлений гестоза и сопутствующей экстра-генитальной патологии. Как оказалось, антикоа-гулянтная активность сосудистой стенки у женщин с физиологическим течением беременности соответствовала описанным в литературе данным относительно антикоагулянтной активности сосудистой стенки у небеременных женщин [5 ].У беременных I группы с легким течением гестоза в крови, взятой после создания локальной ишемии, отмечено увеличение содержания антитромбина III, как и у беременных контрольной группы без проявлений гестоза. Таким образом, при легком течении гестоза не изменяется антикоагулянтная активность стенки сосудов.В последующих наблюдениях представлялось целесообразным установить взаимосвязь клинических проявлений патологии с нарушением антитромбогенной активности сосудистой стенки. Как известно, среднетяжелое течение гестоза характеризуется нарастанием артериальной гипертензии, появлением протеинурии, увеличением выраженности отечного синдрома, наличием хронической гипоксии, а в ряде случаев синдрома задержки развития плода. В то же время при среднетяжелом течении гестоза возникают гиперкоагуляционные сдвиги [2,3]. В связи с вышеизложенным представлялось целесообразным выяснить значение эндотелиальной дисфункции в механизмах нарушения коагуляционного потенциала крови в группе женщин со среднетяжелым течением гестоза.Как оказалось, в группе беременных со среднетяжелым течением гестоза имело место значительное уменьшение освобождения антитромбина III сосудистой стенкой, на что указы-вает выраженное снижение индекса коагуляции (р& lt-0,05) у беременных данной группы.Аналогичные результаты, свидетельствующие о выраженном снижении антикоагулянтной активности сосудистой стенки, были получены и в группе женщин с тяжелым течением гестоза. При этом индекс коагуляции заметно снижался не только по сравнению с данными группы контроля, но и группы беременных с легким течением гестоза.Таким образом, одним из патогенетических факторов расстройств коагуляционного потенциала крови при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза является недостаточность антикоа-гулянтной активности сосудистой стенки.Как известно, эндотелий сосудов является местом синтеза не только антикоагулянтных факторов, но и факторов системы фибринолиза, в частности, активатора плазминогена. В группе беременных женщин с неосложненным течением гестации фибринолитическая активность стенки сосудов не отличалась от аналогичного показателя у небеременных женщин, приводимого рядом исследователей [5].Сравнительная оценка состояния фибрино-литической активности стенки сосудов, проведенная в группах женщин с легким, среднетяжелым и тяжелым течением гестоза, позволила выявить следующие закономерности.У беременных с легким течением гестоза фибринолитическая активность стенки сосудов практически не отличалась от показателей группы контроля, в то время как при среднетяжелой форме патологии она заметно снижалась (р& lt-0,05) по отношению к показателям группы контроля. При тяжелом течении гестоза уровень фибрино-литической активности сосудистой стенки значительно падал не только по сравнению с показателями контрольной группы наблюдения (р& lt-0,001), но и по отношению к таковым показателям женщин с легким и среднетяжелым течением гестоза (р& lt-0,01).Выводы.1. При легком течении гестоза не выявлено изменений антикоагулянтной и фибринолитиче-ской активности стенки сосудов верхней конечности после кратковременной окклюзии, что свидетельствует об отсутствии эндотелиальной дисфункции по изучаемым показателям у беременных с легким течением гестоза.2. При среднетяжелом и тяжелом течении гестоза в механизмы нарушения коагуляционного потенциала крови включается развитие эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует недостаточность антикоагулянтной и фибрино-литической активности сосудистой стенки.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1. Зайчик А. Ш. Основы общей патологии. Часть I /А.Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов — СПб.: ЭЛ-БИ, 1999. -618с.2. Глухова Т. Н., Салов И. А., Чеснокова Н. П., Рогожина И. Е. О значении нарушений коагуляционного гемостаза в патогенезе гестоза//Успехи современного естествознания -2003.- № 2.- с. 86.3. Глухова Т. Н., Салов И. А, Чеснокова Н. П., Рогожина И. Е. Особенности нарушения коагуля-ционно-тромбоцитарного звена системы гемостаза и процессов липопероксидации при гестозе //Тромбоз, гемостаз, реология. -2002. -№ 3. -С. 35−38.4. Клиническая патофизиология /АлмазовВ.А., Петришев Н. Н., Шляхто Е. В., Леонтьева Н.В.- М.: ВУМНЦ, 1999. -464 с.5. Профилактика тромбозов /Балуда В.П., Деянов И. И., Балуда М. В. и др. -Саратов, 1992. 175с.6. Серов В. Н. Практическое акушерство /Серов В.Н., Стрижаков А. Н., Маркин С. А. — М., 1997.7. Сидорова И. С. Поздний гестоз //М., 1996. 201с.8. Современные аспекты патогенеза, клинических проявлений и диагностики гестоза /Ива-нян А.Н., Крюковский С. Б., Гордиловская А.П.и др. //Вестн. Рос. акуш. -гинекол.- 1998. -№ 3. -С. 104−109.9. Типовые патологические процессы /Под ред. Н. П. Чесноковой.- Саратов, 2001 г. -323 с.ENDOTHELIAL DYSFUNCTION — THE PATHOGENETIC FACTORS IN GESTOSIS DEVELOPMENT Salakcheeva G.S., Ponukalina E.V., Glukhova T.N., Chesnocova N.P.Saratov state medical university, SaratovThe complex clinical and laboratory researches conducted in groups of the pregnant women with mild case of gestosis, middle serious preeclampsia and with heavy severity of gestosis. Anticoagulation and fibrinolytic activity of a wall of vessels on a background of creation of a short-lived ischemia were examined. Disturbance of a coagulative potential of a blood are actuated development endothelial dysfunction in groups of the pregnant women with middle serious preeclampsia and with heavy severity of gestosis.
Показать Свернутьbakalavr-info.ru
УДК 611. 018. 74−06:616. 61−036. 12т.п. Макарова, ю.с. МельниковаКазанский государственный медицинский университет, 420 012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49Механизмы развития эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек у детейМакарова Тамара Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. (843) 237−30−37, е-mail: makarova-kgmu@mail. ruМельникова Юлия Сергеевна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. (843) 237−30−37, е-mail: mus87@mail. ruВ статье приводятся данные о значении эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) у детей. Описаны потенциальные механизмы развития эндотелиальной дисфункции при ХБП, к которым относятся оксидативный стресс, нарушение обмена аргинина и связанного с ним обратной связью обмена оксида азота, а также увеличение уровня ассиметричного диметиларгинина.Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, хроническая болезнь почек, оксид азота, оксидативный стресс, ассиме-тричный диметиларгинин.T.P. MAKAROVA, Yu.s. MELNIKOVAKazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420 012Mechanisms for the development of endothelial dysfunction in chronic kidney disease in childrenMakarova T.P. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics with PR and PE courses, tel. (843) 237−30−37, e-mail: makarova-kgmu@mail. ruMelnikova Yu.s. — postgraduate student of the Department of Hospital Pediatrics with PR and PE courses, tel. (843) 237−30−37, e-mail: mus87@mail. ruThe review contains information about the importance of endothelial dysfunction in the progression of chronic kidney disease (CKD) in children. The potential mechanisms for the development of endothelial dysfunction in CKD are described, including oxidative stress, defects of arginine metabolism and the reversely connected nitric oxide metabolism, as well as the increased levels of asymmetric dimethylarginine.Key words: endothelial dysfunction, chronic kidney disease, nitric oxide, oxidative stress, asymmetric dimethylarginine.Эндотелиальная дисфункция (ЭД) привлекает внимание многих исследователей, поскольку является центральным звеном патогенеза таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек (ХБП) и др. [1]. Эндотелиальная дисфункция при этом носит системный характер и обнаруживается не только в крупных сосудах, но и в микроциркуляторном русле [2].Эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1990 году на сосудах предплечья человека при гипертонической болезни и определялась как нарушенная вазодилатация при действии специфических стимулов, таких как ацетилхолин или брадикинин. Более широкое понимание термина включает не только уменьшение вазодилатации, но и провоспалительное, и протромботическое со-стояние, связанное с дисфункцией эндотелия. Механизмы, участвующие в уменьшении вазодилата-ционных ответов при ЭД, включают снижение выработки оксида азота (N0), оксидативный стресс, а также уменьшение продукции гиперполяризующего фактора [3].В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между продукцией вазодилатирующих, атромбогенных, антипроли-феративных факторов, с одной стороны, и вазокон-стрикторных, протромботических и пролифератив-ных веществ, которые продуцирует эндотелий — с другой. Выделяют четыре формы ЭД: вазомоторную, тромбофилическую, адгезивную и ангиоген-ную [4].Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в ор-пиатрия iгане, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов. С другой стороны, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндотелия [5]. Способствовать формированию эндо-телиальной дисфункции могут гемодинамические причины, возрастные изменения, свободноради-кальное повреждение, дислипопротеидемия, гипер-цитокинемия, гипергомоцистеинемия, экзогенные и эндогенные интоксикации [2]. Дисфункция эндотелия может привести к структурным повреждениям в организме: ускорению апоптоза, некрозу, десква-мации эндотелиоцитов. Однако функциональные изменения эндотелия, как правило, предшествуют морфологическим изменениям в сосудистой стенке [6, 7].Маркерами эндотелиальной дисфункции считают снижение эндотелиального синтеза оксида азота (1Ю), повышение уровней эндотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена, гомоцистеина, тромбо-модулина, растворимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии B1, С-реактивного белка, микроальбуминурию и др. [2, 8, 9].Определение маркеров эндотелиальной дисфункции в настоящее время является актуальным при многих заболеваниях, в том числе и при заболеваниях почек [7]. Патология почек на сегодняшний день занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости у детей, причем в последние десятилетия наблюдается фактическое увеличение количества больных с хронической почечной патологией, как приобретенного характера, так и на фоне врожденной патологии органов мочевой системы. Рост числа заболеваний можно объяснить общим ухудшением состояния окружающей среды, а также улучшением диагностики подобных заболеваний [10, 11, 12]. В мире нет достоверных данных о частоте ХБП у детей. В связи с различными темпами прогрессирования и переходом из одной стадии в другую оценка распространенности ХБП на ранних стадиях затруднена. Необходимо отметить, что распространенность ХБП сопоставима с такими соци-ально значимыми заболеваниями, как эссенциаль-ная гипертензия и сахарный диабет [11].Актуальность проблемы повышается с учетом высокого риска формирования хронической почечной недостаточности (ХБП V стадии) — конечной стадии заболеваний почек, что, в свою очередь, приодит к дальнейшей инвалидизации ребенка. В связи с этим, особое внимание уделяется проблеме ранней диагностики ХБП, выявлению латентно протекающих нефрологических заболеваний. Раннее выявление ХБП позволяет замедлить прогрессирование нефропатии, а в ряде случаев даже предотвратить утрату функции почек. В то же время поздняя диагностика ХБП непосредственно ассоциирована с более высокой смертностью, с более тяжелым течением сопутствующих состояний [10, 11].Под ХБП следует понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза [11, 12]. Понятие ХБП не подразумевает наличие конкретного заболевания, а лишь отражает стадию почечного поражения независимо от варианта нефропатии и ее этиологии. Наличие ХБП должно устанавливаться независимо от первичного диагноза, базируясь на признаках повреждения почек и/или скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Под маркерами повреждения почек следует понимать любые изменения, выявляющиеся при клинико-лабораторном обследовании, которые связаны с наличием патологического процесса в почечной ткани (табл. 1) [11].Трехмесячное ограничение (критерий «стойкости») в качестве временного параметра определения ХБП было выбрано потому, что в данные сроки острые варианты развития дисфункции почек, как правило, завершаются выздоровлением или приводят к очевидным клинико-морфологическим признакам хронизации процесса. СКФ менее 60 мл/мин свидетельствует о возможности развития хронической почечной недостаточности без клинико-лабо-раторных признаков почечного заболевания. Это значение СКФ выбрано ввиду соответствия гибели более 50% нефронов. При этом креатинин кро-Таблица 1.Основные маркеры повреждения почек, позволяющие предполагать наличие хронической болезни почекМаркеры почечного повреждения (один или больше) ЗамечанияАльбуминурия/протеинурия Стойкое повышение экскреции альбумина с мочой более 10 мг/сут (10 мг альбумина/г креатинина)Стойкие изменения в осадке мочи Эритроцитурия (гематурия), цилиндрурия, лейкоцитурия (пиурия)Изменения почек при визуализирующих методах исследования Аномалии развития почек, кисты, гидронефроз, изменение размеров почек и др.Изменения состава крови и мочи Изменения сывороточной и мочевой концентрации электролитов, нарушения КОС и др.Стойкое снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 кв. м При отсутствии других маркеров повреждения почекПатоморфологические изменения в ткани почек, выявленные при прижизненной нефроби-опсии Должны приниматься во внимание изменения, несомненно, указывающие на «хронизацию» процесса (склеротические изменения почек, изменения мембран и др.)ви может находиться в пределах верхней границы нормы. В связи с этим в педиатрической практике для выявления ХБП СКФ рассчитывают по формулам Шварца и Кокрофта — Голта [11]. В зависимости от величины СКФ выделяют 5 стадий ХБП у детей [11, 12].Вопрос о механизмах прогрессирования хронических заболеваний почек является одним из центральных в современной нефрологии. Признанными клиническими маркерами прогрессирования почечной патологии является альбуминурия/протеину-рия, артериальная гипертензия [13]. Микроальбуминурия является доказанным высокочувствительным маркером прогностически неблагоприятного поражения почек, а также отражает наличие эндо-телиальной дисфункции. Выявление неселективной протеинурии свидетельствует о грубом повреждении почечных структур и, кроме того, становится непосредственным повреждающим фактором, способствующим прогрессированию нефросклероза. Повреждающее действие системной артериальной гипертонии на почки реализуется через нарушение почечной гемодинамики под влиянием каскада изменений в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Появление указанных клинических симптомов свидетельствует о выраженном, часто необратимом повреждении почечной ткани. В связи с этим продолжается активное исследование ранних биологических показателей почечного повреждения, среди которых активно изучаются маркеры эн-дотелиальной дисфункции. Возможность сочетания клинических данных, таких как уровень экскреции белка и артериальное давление, с биомаркерами прогрессирования ХБП позволит существенно расширить возможности диагностики и мониторинга ХБП, начиная с функционально компенсированной I стадии [14].Важным клиническим аспектом дисфункции эндотелия при ХБП является ее взаимосвязь с органными поражениями. Наличие эндотелиальной дисфункции у больных ХБП одновременно может быть прогностическим фактором развития сердечно-сосудистой патологии. «Немое» течение сердечно-сосудистой патологии, в частности, атеросклероза у больных ХБП, с одной стороны, и высокий уровень смертности больных с ХБП V стадии от сердечнососудистой патологии, с другой, делают очевидной необходимость раннего выявления дисфункции эндотелия у больных на ранних стадиях ХБП [15, 16].Степень выраженности эндотелиальной дисфункции связана с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь предиктором неблагоприятного прогноза ХБП [17, 18]. Интерес к изучению эндотелия и его функциональной активности при патологии органов мочевой системы связан с тем, что клетки внутренней выстилки сосудов являются важным органом, регулирующим внутри-почечные процессы, а также первоначальной мишенью для факторов повреждения при патологии почек. Известно, что около 30% всей эндотелиальной выстилки организма локализуется в микрососудистом русле почек и более крупных почечных сосудах [9].Как в отечественной, так и в зарубежной литературе имеется многочисленные публикации, посвященные эндотелиальной дисфункции при хБп, в основном, это касается взрослого населения [16, 19]. В то же время исследования по изучению функции эндотелия при почечной патологии у детей немногочисленны, хотя почки являются органом, крайнечувствительным к изменениям в эндотелиальных клетках [2].Данные литературы свидетельствуют о том, что нарушение функции эндотелия имеет место задолго до развития структурных изменений в почках [16, 18]. Так, по данным Смирнова А. В. и соавторов (2011), одним из факторов прогрессирования ХБП является нарушение зависимой от эндотелия вазодилатации [20], причем изменение параметров эндотелий-зависимой вазодилатации происходит параллельно с уменьшением СКФ и коррелирует с уровнями биомолекулярных маркеров воспаления. На начальных стадиях ХБП выявляется симпатическая гиперактивность, которая напрямую, либо опосредованно через активацию РААС приводит к активации синтеза эндотелина-1, мощного вазо-констриктора. Все это вызывает снижение возможности расслабления сосудистой стенки в ответ на вазодилатирующие стимулы и служит причиной системного изменения микроциркуляции, как одного из ключевых неиммунных механизмов прогрессиро-вания ХБП [21].По данным Харламовой У. В. и соавторов (2010), эндотелиальная дисфункция оказывает существенное влияние на формирование гемодинамических расстройств в почках при ХБП [22]. Ребров А. П. и соавторы (2001) рассматривают дисфункцию эндотелия как основополагающее звено в патогенезе артериальной гипертензии, тромбозов, атеросклероза, осложняющих течение ХБП [23]. По данным Комаровой О. В. и соавторов (2012), эндотелиальная дисфункция является одним из важных звеньев развития интерстициального воспаления и фиброза при прогрессирующих формах поражения почек [14].Прекращение или снижение кровотока в почке является для эндотелиальных клеток экстремальным фактором, приводящим за короткий промежуток времени к необратимым нарушениям метаболизма и структуры почечной паренхимы. Однако даже в этих особенно неблагоприятных условиях в клетках происходят процессы, направленные на сохранение их целостности и способствующие поддержанию жизнеспособности в течение определенного, пусть короткого времени [9].При длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка и т. д.) при хронических заболеваниях почек происходят активация и повреждение эндотелиаль-ных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде ва-зоконстрикции, тромбообразования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутри-сосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогемореологии [8]. Изменение реологических свойств крови способствует компенсаторному усилению напряжения сдвига в остаточных функционирующих нефронах с повреждением и отслоением сосудистого эндотелия, последующим развитием капиллярно-трофической недостаточности, ишемии почечной ткани и в конечном итоге гломерулярно-го и тубулоинтерстициального фиброза [18]. Чем дольше сохраняется патологический ответ на раздражающие стимулы, тем быстрее и закономернее происходит хронизация процесса и стабилизация необратимых явлений.Поскольку именно сосудистое русло — первый элемент почечной ткани, который затрагивает патологический процесс, и его изменения являются показателем длительности течения и степени пора-диатрия iжения органа, то и изучение состояния сосудов, их внутренней выстилки (эндотелия) является важным звеном диагностики поражения почечной ткани [9, 21]. Согласно данным Pollak V. с соавторами (1991), морфологические признаки эндотелиальной дисфункции при хроническом течении заболевания почек коррелируют с прогрессирующим падением функции почек, развитием склероза и являются фактором неблагоприятного прогноза [24].Исследования, проведенные Landray M.J. с соавторами (2004) и Stam F. с соавторами (2006), являются клиническим подтверждением наличия прямой корреляции СКФ с биомаркерами эндотелиальной дисфункции даже у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек [25, 26, 27].По данным Christopher R. Martens и David G. Edwards (2011), имеется три потенциальных механизма развития эндотелиальной дисфункции при ХБП:• оксидативный стресс,• дефицит L-аргинина,• увеличение уровня ассиметричного диметилар-гинина (АДМА) [28].Рассмотрим подробнее каждый из них.Оксидативный (окислительный) стресс является одним из наиболее широко изученных механизмов эндотелиальной дисфункции [29]. Окислительный стресс определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов и недостаточности механизмов антиоксидантной защиты [30]. Оксидативный стресс имеет важное значение в прогрессировании ХБП, т.к. с ним связано развитие эндотелий-зависимой вазодилатации. Доказано участие свободных радикалов в инактивации оксида азота и развитии эндотелиальной дисфункции [31].В исследованиях Саенко Ю. В.и Шутова А. М. (2004) показано, что при уремии снижен антиоксидантный резерв и это выражается в увеличении в плазме крови отношения глутатион окисленный/глутатион восстановленный. Продукты перекисного окисления липидов повреждают эндотелиальные клетки, инициируя цепные радикальные реакции в мембранах. Пусковым медиатором оксидативного стресса в сосудистом русле является NADH/NADPH оксидаза цитоплазматической мембраны макрофагов, которая продуцирует супероксид-анионы. Кроме того, при наличии гиперхолестеринемии в сосудистой стенке уменьшается образование оксида азота за счет накопления ингибиторов NO-синтетазы таких, как L-глютамин, ассимметричный диметиларгинин, а также уменьшения концентрации кофактора NO-синтазы — тетрагидробиоптерина [32].Оксид азота синтезируется из L-аргинина в присутствии ряда кофакторов и кислорода различными изоформами NO-синтазы (NOS). Синтезированный в эндотелии оксид азота диффундирует в гладкомы-шечные клетки сосудов и стимулирует там растворимую гуанилатциклазу. Это приводит к повышению в клетке циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), концентрация кальция в гладкомышечных клетках снижается, в результате чего происходит расслабление сосудистой гладкой мышцы и вазодилатация [4].В клинической патофизиологии почек оксид азота имеет особое значение. Имеются данные о постоянном синтезе оксида азота в эндотелиальных и гладкомышечных клетках почечных сосудов, ме-зангиальных и эпителиальных канальцевых клетках, благодаря чему он играет важную роль в регуляции почечного кровотока, экскреторной функции почек, тубулогломерулярного баланса. Эти эффекты частично осуществляются путем взаимодействияi педиатрия_оксида азота с ренин-ангиотензиновой системой и другими биорегуляторами функций почек. Спектр физиологического действия оксида азота достаточно широк, но основная его функция — регуляция сосудистого тонуса, в качестве вазодилататора, в сердце, мозге и почках. В почках N0 влияет на гемодинамику путем регуляции сосудистого тонуса афферентной артериолы [31].Снижение продукции оксида азота, в частности, в сосудистом эндотелии, тесно связано с уменьшением количества функционирующих нефронов вследствие поражения почек. Ингибирование синтеза N0 в почках приводит к: уменьшению клубоч-кового кровотока вместе с увеличением сосудистой резистентности афферентной и эфферентной ар-териол- снижению ультрафильтрации, почечного кровотока и СКФ- снижению секреции ренина и экскреции натрия- повышению артериального давления и ухудшению функции почек- образованию активных форм кислорода и др. [33].По данным зарубежных исследований, выявлена корреляция между маркерами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией [34]. Эн-дотелиальная дисфункция может быть следствием снижения способности эндотелия синтезировать, освобождать или инактивировать оксид азота [32]. Необходимо отметить, что окислительный стресс присутствует у пациентов при всех стадиях ХБП и может способствовать раннему прогрессированию дисфункции эндотелия при ХБП [28].Вторым важным звеном в цепи механизмов, ведущих к развитию дефицита оксида азота и эндотели-альной дисфункции при патологии почек является дефицит L-аргинина [28, 35]. Как уже отмечалось, оксид азота синтезируется из L-аргинина. L-аргинин и его метилированные аналоги (метиларгинины) играют ведущую роль в регуляции биодоступности оксида азота в организме. L-аргинин служит субстратом внутриклеточного фермента N0-синтетазы [36].Синтез L-аргинина происходит в проксимальных канальцах почек и снижается с потерей функциональной почечной массы. Несмотря на снижение синтеза L-аргинина, концентрация его в плазме крови у пациентов с ХБП поддерживается на нормальном уровне, что может быть связано с повышенной выработкой L-аргинина скелетной мускулатурой и с нарушением транспорта L-аргинина из-за увеличения в организме уремических токсинов (мочевина является важным ингибитором транспорта L-аргинина). Оба механизма могут маскировать снижение синтеза L-аргинина, поддерживая его нормальные плазменные концентрации [28, 37].Существенный вклад в механизмы развития дисфункции эндотелия при ХБП вносят асимметричный диметиларгинин (АДМА) и монометиларгинин (ММА). Монометиларгинин и асимметричный диметиларгинин являются конкурентными ингибиторами всех изоформ N0-синтетазы. Элиминация свободных ММА и АДМА осуществляется преимущественно путем ферментативного гидролиза диметиларгинин — диметиламиногидролазой (ДДАГ), которая в большом количестве содержится в ткани почки. Лишь небольшая доля данных веществ выводится с мочой в неизменном виде [36].Выведение асимметричного диметиларгинина с мочой нарушается при поражении почек и способствует повышенной его концентрации в плазме крови. Было показано, что синтез оксида азота снижается у больных с ХБП, в частности, за счет ограниченного синтеза аргинина и повышенной концентрации АДМА. Этифакторы способствуют эндотелиальной дисфункции и прогрессированию поражения почек. К механизмам накопления АДМА в организме при ХБП относят: нарушение активности диметиларгинин — диметилами-ногидролазы и нарушение почечной экскреции [33].Согласно данным, полученным Кононенко Е. В. (2010), у детей с начальными проявлениями заболеваний почек и нормальной СКФ уже существенно увеличены плазменные уровни АДМА, что свидетельствует о начальных проявлениях эндотелиальной дисфункции. При дальнейшем прогрессировании ХБП у детей выявлен значительный рост уровня АДМА в плазме крови, снижение соотношения L-аргинин/ АДМА и угнетение синтеза оксида азота, что демонстрирует нарушение системы вазодилятация/вазо-констрикция в сторону последней и приводит к последующему усугублению повреждения почек [38].ЛИТЕРАТУРА1. Маргиева Т. В., Смирнов И. Е., Тимофеева А. Г. и др. Эндотелиаль-ная дисфункция при различных формах хронического гломеруло-нефрита у детей // Российский педиатрический журнал. — 2009. — № 2. — С. 34−35.2. Маргиева Т. В., Сергеева Т. В. Участие маркёров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 3. — С. 22−23.3. Шишкин А. Н., Лындина М. Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артериальная гипертензия. — 2008. — Т. 14, № 4. — С. 315.4. Панина И. Ю., Румянцев А. Ш., Меншутина М. А. и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные // Нефрология. — 2007. — Т. 11, № 4. — С. 28−30.5. Группа компаний БиоХимМак Маркеры дисфункции эндотелия. — С. 49−50.6. Головченко Ю. И., Трещинская М. А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // СопБИшт medicum Ukraina. — 2010. — № 11. — С. 38−39.7. Мартынов А. И., Аветяк Н. Г., Акатова Е. В. и др. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения // Российский кардиологический журнал. — 2005. — № 4 (54). — С. 94.8. Бобкова И. Н., Чеботарева И. В., Рамеев В. В. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции // Терапевтический архив. — 2005. — Т. 77, № 6. — С. 92−96.9. Конюх Е. А., Парамонова Н. С. Клинические особенности течения острого и хронического гломерулонефритов у детей с дисфункцией эндотелия // Журнал ГрГМУ. — 2010. — № 2. — С. 149.10. Одинец Ю. В., Кононенко Е. В. Значение определения ассиме-тричного диметиларгинина при хроническом заболевании почек у детей // Здоровье ребенка. — 2010. — № 1 (22). — С. 62−64.11. Иванова И. Е. Хроническая болезнь почек у детей и подростков // Здравоохранение Чувашии. — 2013. — № 3. — С. 83−84.12. Вялкова А. А., Зорин И. В., Гордиенко Л. М. и др. Вопросы диагностики хронической болезни почек у детей // Практическая медицина. — 2013. — № 6 (75). — С. 72−77.13. Fassett R.G., Venuthurupalli S.K., Gobe G.C. et al. Biomarkers in chronic kidney disease: A revive // Kidney Int. — 2011. — Vol. 80, № 8. — Р. 806−807.14. Комарова О. В., Смирнов И. Е., Кучеренко А. Г. и др. Эндотелиальная дисфункции при хронической болезни почек у детей // Российский педиатрический журнал. — 2012. — № 5. — С. 23−26.15. Волгина Г. В., Перепечных Ю. В., Бикбов Б. Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. — 2000. — № 4. — С. 252−259.16. Сивцева Е. А. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом при первичном гло-мерулонефрите: автореф. — 2013. — С. 3.17. Курапова М. В., Низямова А. Р., Ромашева Е. П. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. — 2013. — Т. 15, № 3 (6). — С. 1823.18. Кудрякова А. С. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек: автореф. — 2013. — С. 3.19. Курапова М. В., Низямова А. Р. Современное состояние проблемы эндотелиальной дисфункции при хронической почечной недостаточности (Обзор литературы) // Аспирантский вестник Поволжья. — 2013. — № 1−2. — С. 55−56.20. Смирнов А. В., Петрищев Н. Н., Панина Ю. В. Уровень эндоте-лина-1 и реактивность сосудов микроциркуляторного русла кожиТаким образом, анализ литературных данных показал, что нарушения обмена аргинина и оксида азота, оксидативный стресс и повышенные уровни АДМА принимают одинаковое участие как в формировании эндотелиальной дисфункции при ХБП, так и в прогрессировании ХБП у детей. Современная концепция ХБП, отражающая характер и скорость прогрессирования почечной патологии до терминальной стадии почечной недостаточности, требует пристального изучения роли эндотелиальной дисфункции как возможного прогностически значимого фактора в развитии нефро-склероза. Принимая во внимание важную роль дисфункции эндотелия в патогенезе ХБП, установление возможных механизмов воздействия на дисфункцию эндотелия является актуальным и имеет практическую значимость, обеспечивая основу для разработки новых направлений фармакотерапии хБп.у больных на ранних стадиях хронической болезни почек // Терапевтический архив. — 2011. — № 6. — С. 13−15.21. Lemieux C., Maliba R., Favier J. et al. Angiopoietins can directly activate endothelial cells and neutrophils to promote proinflammatory responses // Blood. — 2005. — 105 (4). — P. 1523−1530.22. Харламова У. В., Ильичева О. Е. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и поражения брахиоцефальных артерий у больных с хронической болезнью почек//Альманах клинической медицины.- 2010. — № 22. — С. 61−65.23. Ребров А. П., Зелепукина Н. Ю. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности // Нефрология и диализ. — 2001. — № 3 (4). — С. 39−46.24. Pollak V., Kant S. Hariharan. Diffuse and focal proliferative LN. Treatment, approaches and results // Nephron. — 1991. — № 59. — P. 177−193.25. Stam F., van Guldener C., Becker A. et al. Endothelial dysfunction contributes to renal function-associated cardiovascular mortality in a population with mild renal insufficiency: the Hoorn study // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — № 2. — P. 537−545.26. Березинец О. Л., Россоловский А. Н., Блюмберг Б. И. Современные аспекты развитияи прогрессирования ишемической болезни сердца у больных хронической болезнью почек // Бюллетень медицинских Интернет конференций. — 2014. — Т. 4, № 1. — С. 72−74.27. Landray M.J., Wheeler D. C et al. Inflammation, Endothelial dysfunction and platelet activation in patients with chronic kidney disease: the chronic renal impairment in Birmingham (CRIB) Study // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — № 43. — Р. 244−253.28. Christopher R. Martens, David G. Edwards Peripheral Vascular Dysfunction in Chronic Kidney Disease // Cardiology Research and Practice. — 2011. — № 1. — Р. 2−6.29. Higashi Y., Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases // Circulation Journal. — 2009. — № 3. — Р. 411−415.30. Guzik T.J., Harrison D.G. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies // Drug Discovery Today. — 2006. — № 11−12. — Р. 524−526.31. Тугушева Ф. А., Зубина И. М. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах прогрессирования хронической болезни почек // Нефрология. — 2009. — Т. 13, № 3. — С. 43−46.32. Саенко Ю. В., Шутов А. М. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек // Нефрология и диализ. — 2004. — Т. 6, № 2. — С. 138−139.33. Luis Aldаmiz-Echevarria, Fernando Andrade Asymmetric Di-methylarginine, Endothelial Dysfunction and Renal Disease // Int. J. Mol. Sci. — 2012. — № 13. — P. 11 290−11 296.34. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — № 12. — Р. 2747−2750.35. Дзугкоев С. Г., Можаева И. В., Такоева Е.А.и др. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции // Фундаментальные исследования. — 2014. — № 4−1. — С. 198−199.36. Суховершин Р. А. Метаболизм аргинина и его метилированных аналогов в физиологических условиях и при остром повреждении почек у крыс: автореф. — 2012. — С. 3−4.37. Бабушкина А. В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Украинский медицинский журнал. — 2009. — № 6 (74). — С. 34−35.38. Кононенко Е. В. Роль асимметричного диметиларгинина в формировании и прогрессировании хронического заболевания почек у детей: автореф. — 2010. — С. 3−4.диатрия i
Показать Свернутьmgutunn.ru
УДК 613. 6:616−056. 52: 612. 349. 8: 611. 018. 74ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕАндрей Анатольевич Куршаков1, Рафик Галимзянович Сайфутдинов1 *,Лидия Ивановна Анчикова1, Ильдария Хайруловна Валеева2, Татьяна Владимировна Никишова1Казанская государственная медицинская академия, 2Казанский государственный медицинский университетРефератИзучена корреляция между абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью и эн-дотелиальной дисфункцией при метаболическом синдроме у мужчин-работников локо-мотивных бригад. Отмечено повышение уровня нитрит-иона в сывороткие крови у лиц с избыточной массой тела и снижение данного показателя при ожирении I и II степени. Показана необходимость раннего выявления метаболического синдрома, лечения и профилактики.Ключевые слова: метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентностьINSULIN RESISTANCE AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN METABOLIC SYNDROMEA.A. Kurshakov1, R.G. Saifutdinov1 *, L.I. Anchikova1, I. Kh. Valeeva2, T.V. Nikishova1 'Kazan State Medical Academy, 2Kazan State Medical UniversitySummaryStudied was the correlation between abdominal obesity, insulin resistance and endothelial dysfunction in metabolic syndrome in male workers of locomotive brigades. Noted was an increase in the level of nitrite ion in the blood serum in patients with excessive body weight and decrease of this indicator during I and II degrees of obesity. Shown was the necessity of early detection of metabolic syndrome, its treatment and prevention.Key words: metabolic syndrome, obesity, insulin resistanceАктуальность изучения метаболического синдрома (МС) обусловлена его высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Частота М С в популяции людей старше 20 лет составляет 14−24% [7]. Имеются два основных признака развития МС — абдоминальное ожирение (АО) и первичная инсулинорезистентность (ИР). ИР и сопутствующая гиперинсулинемия оказывают как прямое, так и опосредованное атерогенное воздействие на стенки сосудов, ведут к развитию дислипидемии, ряда гормональных и метаболических нарушений, активации симпа-тоадреналовой системы, т. е. лежат в основе практически всех составляющих МС [3]. В норме для эндотелия характерна непрерывная (базальная) выработка вазодилататора — оксида азота (N0), образующегося из Ьтаргинина с участием N0-синтетазы (eN0S). Оксид азота обладает также антиатероген-ными [5], антиоксидантными свойствами [8], регулирует многие функции эндотелия и является чувствительным индикатором повреждения [2]. При И Р страдают важнейшие функции эндотелия — усиливается выработ-* Автор для переписки: rgsbancorp@mail. ruка вазоконстрикторов и снижается синтез вазодилататоров, что приводит в конечном итоге к спазму артериальных сосудов и росту АД. Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы, в том числе ИР, гипергликемия, гиперлипидемия, действие цитокинов, свободнорадикальное повреждение при накоплении продуктов перекисного окисления липидов [6]. При И Р N0 утрачивает свои антигипертензивные, антисклеротические и антитромботические защитные свойства [6]. Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является определение в крови веществ, образующихся в эндотелии, в том числе N0 [1]. При М С получены неоднозначные результаты исследования уровня N0. Изучение инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции при разной степени абдоминального ожирения имеет большое практическое значение для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2.Целью работы являлось изучение различной степени абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции при МС у мужчин — работников локомотивных бригад.Таблица 1Антропометрические параметры обследованных мужчин (М±т)Показатели Группыконтроль (n=40) 1-я (n=50) 2-я (n=40) 3-я (n=36)Возраст, лет 40,5±1,72 43,1±1,10 44,5±1,35 41,7±1,76Масса тела, кг 70,66±1,16 85,23±1,00* 96,85±1,37* 113,40±1,94*ИМТ, кг/м2 23,18±0,25 27,58±0,24* 32,09±0,27* 37,10±0,31*ОТ, см 83,48±1,17 97,76±0,64* 106,65±0,98* 116,14±1,46*ОТ/ОБ, усл. ед. 0,91±0,01 0,98±0,00* 0,98±0,01* 1,00±0,01** р & lt- 0,05 — в сравнении с контрольной группой. То же в табл. 2 — 4.Проводилось измерение окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), отношения ОТ/ОБ, индекса массы тела (ИМТ) и АД, исследование липидного спектра крови, пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) с определением в плазме крови концентрации глюкозы глюкозооксидазным методом и иммунореак-тивного инсулина (ИРИ) иммунофермент-ным методом натощак и через 2 часа после ПТТГ. Эндогенную продукцию NO оценивали по его метаболиту нитрит-иону (NO-I) в реакции Грисса по методике П. П. Голикова [1]. Уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в сыворотке крови определяли им-муноферментным методом с использованием реактивов Diagnostic System Laboratories (USA). Интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по уровню гидроперекисей липидов (ГП) и малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови [2]. Нарушения углеводного обмена определяли по диагностическим критериям ВОЗ от 1999 г. Инсулинорезистентность (ИР) оценивали по общепринятому индексу НОМА-IR (за показатель нормы принималось значение& lt- 2,77). МС диагностировали по критериям Международной федерации диабета (IDF) от 2005 г. Абдоминальную форму ожирения устанавливали по величине ОТ & gt- 94 см и отношению окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) & gt- 0,9.Статистическая обработка результатов исследования производилась общепринятыми методами вариационной статистики с определением средней арифметической величины (М), ее ошибки (m). Сравнение средних значений количественных показателей осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р& lt-0,05. Взаимосвязь признаков устанавливали путем корреляционного анализа с помощью критерия Пирсона, вычисляли коэффициент корреляции. Статистический анализ проводили с применением средств пакета Microsoft Office Excel2007, программы Biostatistika.Обследовано 126 мужчин-машинистов локомотивов и их помощников Казанского отделения ГЖД ОАО «РЖД» с МС в возрасте 22−57 лет. В зависимости от величины ИМТ пациенты были подразделены на 3 группы: 1-я — 50 с избыточной массой тела- 2-я — 40 с ожирением I степени, 3-я — 36 с ожирением II степени. Контрольную группу составили 40 мужчин-машинистов и их помощников с нормальной массой тела (ИМТ& lt- 25,0 кг/м2). Антропометрические показатели обследованных представлены в табл. 1. Величина О Т у лиц с избытком массы тела превышала величину контрольной группы на 17,1%, наибольшая величина ОТ выявлена у лиц с ожирением II степени (116,14± ±1,46 см- р& lt-0,05).Исследуемые показатели углеводного обмена и ИР представлены в табл. 2.Установлено, что базальная инсулин-емия во всех группах была выше контрольного значения (на 83,3%- 81,7%- 166,4% соответственно), и она прогрессивно нарастала с увеличением степени абдоминального ожирения. В результате исследования выявлено, что у пациентов с МС базальная и стимулированная гиперинсулинемия повышалась по мере увеличения абдоминального ожирения, что может указывать на наличие инсулино-резистентности (табл. 2).Для оценки ИР в клинической практике используется индекс НОМА-Я, так как он четко коррелирует с результатами эугликеми-ческого «клэмп" — теста. Как видно из табл. 2, индекс НОМА-1Я превышал контрольные величины во всех группах. Анализ соответствия клинических критериев диагностики МС и ИР (индекс НОМА-1Я) показал, что ИР выявлялась у 75,1% мужчин локомотивных бригад. Имеющаяся гиперинсулинемия рассматривается как компенсаторная реакция для преодоления ИР и поддержания нормального транспорта глюкозы, но вместе с тем она ведет к развитию эндотелиальнойТаблица 2Показатели углеводного обмена и инсулинорезистентности у обследованных мужчин (М±т)Показатели Группыконтроль (п=40) 1-я (п=50) 2-я (п=40) 3-я (п=36)Глюкоза натощак, ммоль/л 4,84±0,06 5,39±0,14* 5,26±0,19* 5,60±0,18*Глюкоза через 2 ч, ммоль/л 5,46±0,13 6,08±0,21* 6,70±0,34* 6,70±0,30*ИРИ натощак, мкед/мл 10,14±0,90 18,58±1,57* 18,42±1,34* 27,01±2,25*ИРИ через 2 ч, мкед/мл 21,61±2,14 62,16±6,43* 69,12±8,00* 108,88±18,58*Индекс НОМА- Ж 2,21±0,21 4,51±0,41* 4,35±0,36* 6,78±0,61*дисфункции, метаболических, гемодинами-ческих и органных нарушений.При проведении корреляционного анализа у лиц с избыточной массой тела выявлены статистически значимые прямые связи между степенью ИР, измеряемой по НОМА-1Я, и ОТ (г=0,309- р=0,029), ОТ/ОБ (г=0,337- р=0,017), содержанием глюкозы в крови натощак (г=0,405- р=0,00), ИРИ натощак (г=0,947- р=0,00) и ИРИ через 2 часа на фоне ПТТГ (г=0,547- р=0,00) — триглицеридами (г=0,313- р=0,027), между уровнем глюкозы натощак и ОТ (г=0,451- р=0,001), уровнем глюкозы натощак и ОТ/ОБ (г=0,303- р=0,032) — между уровнем глюкозы через 2 часа на фоне ПТТГ и ОТ/ОБ (г=0,391- р=0,005). Обнаружено, что накоплению висцеральной жировой ткани при избыточной массе тела сопутствуют ИР и гиперинсулинемия, лежащие в основе МС.У пациентов с ожирением I и II степени выявлены прямые корреляции между степенью ИР, измеряемой по НОМА-Ж и ИМТ (г=0,367- р=0,001), ОТ (г=0,377- р=0,001), глюкозой крови натощак (г=0,454- р=0,000) и через 2 часанием их величины в зависимости от степени ожирения. Содержание ЛПВП снижалось по мере нарастания ожирения (во 2-й группе — 1,39±0,08 ммоль/л, р& lt-0,05- в контрольной — 1,63±0,10 ммоль/л). У пациентов с избыточной массой тела обнаружены прямые корреляции между уровнем ОХС и ИМТ (г=0,334- р=0,018), ОХС и ОТ (г=0,307- р=0,030), а также между уровнем ТГ и ИМТ (г=0,333- р=0,018) — ТГ и ОТ (г=0,306- р=0,031).У пациентов с ожирением выявлены прямые взаимосвязи средней силы между уровнем ОХС и ИМТ (г=0,258- р=0,024), ОХС и ОТ (г=0,360- р=0,001), ОХС и ОТ/ОБ (г=0,304- р=0,008), между уровнем ТГ и ОТ (г=0,549- р=0,000), а также между ХС ЛПНП и ОТ (г=0,326- р=0,005). Следовательно, в условиях ИР и ГИ формируется атерогенная дисли-пидемия, характеризующаяся гипертриг-лицеридемией, повышением содержания ХС ЛПНП, снижением концентрации ХС ЛПВП.У мужчин с МС выявлена активация перекисного окисления липидов (ПОЛ).Таблица 3Показатели липидного профиля в сыворотке крови у пациентов с метаболическим синдромом (М±т)Показатели Группыконтроль (п=40) 1-я (п=50) 2-я (п=40) 3-я (п=36)Общий холестерин, ммоль/л 5,13±0,16 6,03±0,15* 6,14±0,22* 6,94±0,62*Триглицериды, ммоль/л 1,31±0,09 2,35±0,15* 3,02±0,47* 2,97±0,23*ХС ЛПНП, ммоль/л 3,61±0,11 4,52±0,19* 5,33±0,35* 5,07±0,28*ХС ЛПВП, ммоль/л 1,63±0,10 1,55±0,07 1,39±0,08* 1,24±0,08*Коэффициент атерогеннос-ти, усл. ед. 2,45±0,16 3,36±0,24* 3,86±0,02* 5,22±0,50*на фоне ПТТГ (г=0,321- р=0,005), ИРИ натощак (г=0,916- р=0,000) и через 2 часа на фоне ПТТГ (г=0,409- р=0,000), триглицеридами (г=0,256- р=0,026).Результаты исследования липидного профиля у мужчин представлены в табл. 3. Повышение величины триглицеридов и ХС ЛПНП отмечалось во всех группах с нараста-Уровень первичных продуктов ПОЛ — гидроперекисей липидов (ГП) был повышен во всех группах, и их количество увеличивалось с нарастанием степени ожирения, а величина вторичных — малонового альдегида (МДА) была повышена у лиц с ожирением I и II степени (табл. 4). Как видно из табл. 4, уровень ГП в 1-й группе превышал кон-Таблица 4Показатели перекисного окисления липидов, уровень нитрит-иона и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови пациентов с метаболическим синдромом (М±т)Показатели Группыконтроль (n=40) 1-я (n=50) 2-я (n=40) 3-я (n=36)Гидроперекиси липидов, отн. ед/мл 4,43±0,33 6,29±0,41* 7,14±0,63* 7,38±0,58*Малоновый диальдегид, мкМ/л 1,79±0,11 2,14±0,19 2,33±0,19* 2,88±0,27*Нитрит-ион, мкМ/л 30,12±3,87 52,64±6,15* 30,81±2,25 28,37±2,36ФНО-а, нг/мл 12,10±1,17 21,33±4,10* 29,97±4,78* 33,53±6,46*трольный уровень на 42% (р & lt-0,05), в 3-й — 66,6% (р & lt-0,05). Содержание МДА было увеличено при ожирении I и II степени: во 2-й — на 30,2% (р & lt-0,05), в 3-й — на 60,9% (р & lt-0,05). Наибольшее содержание МДА (2,88± ±0,27 мкМ/л- р & lt- 0,05) зафиксировано в 3-й группе при максимальном ИМТ с наибольшей величиной ОТ.Таким образом, результаты исследований показали, что при избыточной массе тела у пациентов с МС наблюдалось нарастание уровня гидроперекисей липидов, что свидетельствует об активации свободнорадикального окисления липидов.У 98 пациентов с МС и у 39 мужчин контрольной группы проведено исследование уровня нитрит-иона в сыворотке крови, характеризующего величину NО (табл. 4). Повышенный уровень нитрит-иона (52,64± ±6,15 мкмоль/л- р& lt-0,05) был выявлен у лиц с избыточной массой тела (в контрольной группе — 30,12±3,87 мкмоль/л). При нарастании ожирения этот показатель снижался. Умеренное повышение уровня метаболита N0 в сыворотке крови у лиц с избыточной массой тела дает возможность предположить адаптационную, защитную реакцию организма на нарушения обмена. При И Р N0 оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию моноцитов в эндотелии сосудистой стенки, снижает ПОЛ, т. е. предохраняет стенки сосудов от повреждения [4].Уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в сыворотке крови определяли у 54 пациентов с МС и у 20 лиц контрольной группы (табл. 4). ФНО-а имеет ключевую роль в развитии ИР у больных МС [10]. Повышение уровня ФНО-а во всех группах нарастало с увеличением степени ожирения: в 1-й группе — на 76,3%, во 2-й — на 147,7%, в 3-й — на 177,1% (контрольная группа принята за 100%).В настоящей работе было выявлено увеличение уровня NO в крови на стадии избыточной массы тела при МС, сопровождавшееся параллельным увеличением провоспалитель-ного цитокина — ФНО-а, что, по-видимому, также является компенсаторной реакцией организма, направленной на ограничение воспаления и повреждение сосудистого эндотелия. Однако с нарастанием абдоминального ожирения выявлено снижение содержания нитрит-иона в крови у больных с МС, что можно расценивать как истощение вазоди-лататорной системы эндотелия сосудов, и несмотря на повышение концентрации ФНО-а, как развитие дисфункции эндотелия сосудов.ЛИТЕРАТУРА1. Голиков П. П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. — М.: И Д Медпрактика. — М, 2004. — 180 с.2. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н. Н. Петрищева. — СПбМУ, 20 0 3. — 184 с.3. Метаболический синдром / Под ред. чл. -корр. РАМН Г. Е. Ройтберга. — М.: МЕД-пресс-информ, 2007. — 224 с.4. Мкртумян А. М., Бирюкова Е. В., Маркина Н. В, Гарбузова М А. Параметры эндотелиальной дисфункции и инсулинорезистентности больных метаболическим синдромом до и после снижения массы тела. // Ожир. метаб. — 2008. — № 1. — С. 18 — 22.5. Покровский В. И, Виноградов Н А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства. // Тер. арх. — 2005. — № 1. — С. 82−87.6. Яковлев В. М., Ягода А. В. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий. — Ставрополь, 2008. — 208 с.7. Cooke J. P. Flow, NO and atherogenesis. //PNAS 2003. — Vol. 100 (3). — P. 768−770.8. Ferdinandy P, Schulz R. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning. // Br. J. Pharmacol. — 2003. — Vol. 138. — P. 532−543.9. Moller D.E. Potencial role of TNF-alfa in pathogenesis of insulin resistence and type 2 diabetes. //Trends Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 11. — P. 211 — 217.10. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. // Eur. Heart J. — 1997. -Vol. 18. — P. 19−29.
Показать Свернутьxn----8sbemlh7ab4a1m.xn--p1ai
УДК 618. 3−008. 6−06:611. 018. 74)-092 (045)ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ — ОДИН ИЗ ВЕДУЩИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗАСалахеева Г. С., Понукалина Е. В., Глухова Т. Н., Чеснокова Н. П.Саратовский государственный медицинский университет, СаратовВ группах беременных с легким, среднетяжелым и тяжелым течением гестоза изучены антикоагулянтная и фибринолитическая активность стенки сосудов на фоне создания кратковременной ишемии в процессе проведения манжеточ-ной пробы. При среднетяжелом и тяжелом течении гестоза в механизмы нарушения коагуляционного потенциала крови включается развитие эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует недостаточность антикоагулянт-ной и фибринолитической активности сосудистой стенки.Гестоз остается одним из наиболее тяжелых и распространенных осложнений беременности, определяя в значительной мере уровень перинатальной заболеваемости и смертности. Несмотря на значительные достижения отечественной и зарубежной медицины в комплексной терапии гестоза, частота его развития не имеет тенденции к снижению и составляет, по данным ряда авторов, от 15,5% до 30,5% [6,7,8 ].Последнее указывает на необходимость дальнейшего изучения патогенеза гестоза на молекулярно-клеточном, органном и системном уровнях, а также разработки высокоэффективных методов профилактики, диагностики, терапии гестоза, что позволит выявить и обеспечить мониторинг чувствительных метаболических и функциональных расстройств, свойственных прогрессирующим формам гестоза в целях оценки эффективности терапии и прогнозирования течения беременности, исхода родов.Ведущие клинические проявления гестоза связаны с развитием гипертензивного и отечно-протеинурического синдромов. В свою очередь инициирующими патогенетическими факторами в развитии гипертензии при гестозе являются расстройства нейрогенного и базального тонуса сосудов, нарушения микроциркуляции, прежде всего в почках, приводящие к активации ренин-ангиотензиновой системы. Важное значение в механизмах нарушений микроциркуляции при гестозе отводится изменению коагуляционного потенциала и реологических свойств крови. До настоящего времени практически не систематизированы данные о роли эндотелиальной дисфункции в механизмах расстройств сосудистого тонуса, реологии крови, ее тромбогенных свойств, а также нарушения кровоснабжения различных органов и тканей.Как известно, эндотелию отводится важная роль в регуляции кровоснабжения, оксигенации и трофики различных органов и тканей. Эндоте-лий является местом синтеза диаметрально противоположных по своим биологическим эффектам веществ, обладающих сосудосуживающим (эндотелины, ангиотензин II) и вазодилатирую-щим эффектом (простациклин и гиперполяризующий фактор), тромбогенных и антитромбо-генных факторов. В нормальных условиях эндотелий неповрежденных сосудов предупреждает образование тромбоза за счет антикоагулянтной, антиагрегантной и фибринолитической активности ряда факторов: простациклина и оксида азота, тканевого активатора плазминогена, урокина-зы, протеина 8, тромбомодулина — активатора первичных антикоагулянтов — протеинов С и 8. Противотромботический потенциал эндотелия усиливается наличием на его поверхности отрицательно заряженных гликозаминогликанов [1,4,9].Целью настоящей работы явилось изучение роли эндотелиальной дисфункции в механизмах расстройств коагуляционного потенциала крови и микроциркуляции при гестозе различной степени тяжести.Материал и методы.Под наблюдением находилось 42 беременных со сроком гестации от 30 до 41 недели. Первую группу составили 14 беременных с легким течением гестоза, вторую группу — 16 беременных со среднетяжелым течением гестоза, в третью группу вошли 12 беременных с тяжелым течением гестоза. Для разделения наблюдаемых нами больных на группы, соответствующие степени тяжести гестоза, была использована классификация гестоза, рекомендованная МЗ РФ в 1999 году. Контрольную группу составили 12 беременных в аналогичные сроки гестации с неосложненным течением беременности.Изучение антикоагулянтной активности стенки сосудов проводилось коагуляционным методом [ 5 ], позволяющим определить содержание антитромбина III в плазме крови. По раз-нице в содержании антитромбина III в плазме крови, взятой до и после локальной ишемии, судят о способности стенки сосудов обследуемого пациента синтезировать и освобождать в кровь антитромбин III. Согласно данным литературы, ишемия приводит к усилению выброса антитромбина III сосудистой стенкой [ 5 ].Параллельно изучена фибринолитическая активность стенки сосудов [5] до и после проведения манжеточной пробы, то есть создания кратковременной ишемии на верхней конечности. В результате проведения данной пробы у здоровых людей происходит увеличение фибри-нолитической активности крови, что свидетельствует об увеличении выделения сосудистой стенкой активатора плазминогена.Результаты исследований и их обсуждение.Изучение антикоагулянтной и фибринолити-ческой активности сосудистой стенки на фоне кратковременной окклюзии сосудов верхней конечности (манжеточная проба) проведены нами прежде всего в контрольной группе беременных без проявлений гестоза и сопутствующей экстра-генитальной патологии. Как оказалось, антикоа-гулянтная активность сосудистой стенки у женщин с физиологическим течением беременности соответствовала описанным в литературе данным относительно антикоагулянтной активности сосудистой стенки у небеременных женщин [5 ].У беременных I группы с легким течением гестоза в крови, взятой после создания локальной ишемии, отмечено увеличение содержания антитромбина III, как и у беременных контрольной группы без проявлений гестоза. Таким образом, при легком течении гестоза не изменяется антикоагулянтная активность стенки сосудов.В последующих наблюдениях представлялось целесообразным установить взаимосвязь клинических проявлений патологии с нарушением антитромбогенной активности сосудистой стенки. Как известно, среднетяжелое течение гестоза характеризуется нарастанием артериальной гипертензии, появлением протеинурии, увеличением выраженности отечного синдрома, наличием хронической гипоксии, а в ряде случаев синдрома задержки развития плода. В то же время при среднетяжелом течении гестоза возникают гиперкоагуляционные сдвиги [2,3]. В связи с вышеизложенным представлялось целесообразным выяснить значение эндотелиальной дисфункции в механизмах нарушения коагуляционного потенциала крови в группе женщин со среднетяжелым течением гестоза.Как оказалось, в группе беременных со среднетяжелым течением гестоза имело место значительное уменьшение освобождения антитромбина III сосудистой стенкой, на что указы-вает выраженное снижение индекса коагуляции (р& lt-0,05) у беременных данной группы.Аналогичные результаты, свидетельствующие о выраженном снижении антикоагулянтной активности сосудистой стенки, были получены и в группе женщин с тяжелым течением гестоза. При этом индекс коагуляции заметно снижался не только по сравнению с данными группы контроля, но и группы беременных с легким течением гестоза.Таким образом, одним из патогенетических факторов расстройств коагуляционного потенциала крови при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза является недостаточность антикоа-гулянтной активности сосудистой стенки.Как известно, эндотелий сосудов является местом синтеза не только антикоагулянтных факторов, но и факторов системы фибринолиза, в частности, активатора плазминогена. В группе беременных женщин с неосложненным течением гестации фибринолитическая активность стенки сосудов не отличалась от аналогичного показателя у небеременных женщин, приводимого рядом исследователей [5].Сравнительная оценка состояния фибрино-литической активности стенки сосудов, проведенная в группах женщин с легким, среднетяжелым и тяжелым течением гестоза, позволила выявить следующие закономерности.У беременных с легким течением гестоза фибринолитическая активность стенки сосудов практически не отличалась от показателей группы контроля, в то время как при среднетяжелой форме патологии она заметно снижалась (р& lt-0,05) по отношению к показателям группы контроля. При тяжелом течении гестоза уровень фибрино-литической активности сосудистой стенки значительно падал не только по сравнению с показателями контрольной группы наблюдения (р& lt-0,001), но и по отношению к таковым показателям женщин с легким и среднетяжелым течением гестоза (р& lt-0,01).Выводы.1. При легком течении гестоза не выявлено изменений антикоагулянтной и фибринолитиче-ской активности стенки сосудов верхней конечности после кратковременной окклюзии, что свидетельствует об отсутствии эндотелиальной дисфункции по изучаемым показателям у беременных с легким течением гестоза.2. При среднетяжелом и тяжелом течении гестоза в механизмы нарушения коагуляционного потенциала крови включается развитие эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует недостаточность антикоагулянтной и фибрино-литической активности сосудистой стенки.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1. Зайчик А. Ш. Основы общей патологии. Часть I /А.Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов — СПб.: ЭЛ-БИ, 1999. -618с.2. Глухова Т. Н., Салов И. А., Чеснокова Н. П., Рогожина И. Е. О значении нарушений коагуляционного гемостаза в патогенезе гестоза//Успехи современного естествознания -2003.- № 2.- с. 86.3. Глухова Т. Н., Салов И. А, Чеснокова Н. П., Рогожина И. Е. Особенности нарушения коагуля-ционно-тромбоцитарного звена системы гемостаза и процессов липопероксидации при гестозе //Тромбоз, гемостаз, реология. -2002. -№ 3. -С. 35−38.4. Клиническая патофизиология /АлмазовВ.А., Петришев Н. Н., Шляхто Е. В., Леонтьева Н.В.- М.: ВУМНЦ, 1999. -464 с.5. Профилактика тромбозов /Балуда В.П., Деянов И. И., Балуда М. В. и др. -Саратов, 1992. 175с.6. Серов В. Н. Практическое акушерство /Серов В.Н., Стрижаков А. Н., Маркин С. А. — М., 1997.7. Сидорова И. С. Поздний гестоз //М., 1996. 201с.8. Современные аспекты патогенеза, клинических проявлений и диагностики гестоза /Ива-нян А.Н., Крюковский С. Б., Гордиловская А.П.и др. //Вестн. Рос. акуш. -гинекол.- 1998. -№ 3. -С. 104−109.9. Типовые патологические процессы /Под ред. Н. П. Чесноковой.- Саратов, 2001 г. -323 с.ENDOTHELIAL DYSFUNCTION — THE PATHOGENETIC FACTORS IN GESTOSIS DEVELOPMENT Salakcheeva G.S., Ponukalina E.V., Glukhova T.N., Chesnocova N.P.Saratov state medical university, SaratovThe complex clinical and laboratory researches conducted in groups of the pregnant women with mild case of gestosis, middle serious preeclampsia and with heavy severity of gestosis. Anticoagulation and fibrinolytic activity of a wall of vessels on a background of creation of a short-lived ischemia were examined. Disturbance of a coagulative potential of a blood are actuated development endothelial dysfunction in groups of the pregnant women with middle serious preeclampsia and with heavy severity of gestosis.
Показать Свернутьreferat.bookap.info
© КОЛЛЕКТИВ Авторов, 2012УДК 616. 72−002−053. 5−06:616−018. 74−008. 1]-07Е. Ю. Емельянчик, А. Б. Салмина, А. К. Михайлова, Е. П. Кириллова, Е. А. Пожиленкова, Л. Н. Анциферовамеханизмы развития эндотелиальной дисфункции у детей с различной активностью ювенильных артритовКрасноярский государственный медицинский университет им. профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого, 660 022, Красноярск, улица Партизана Железняка, 1Представлены данные исследований липидного обмена, функционального состояния эндотелия и гемостаза у 129 больных детей с различной активностью хронических ювенильных артритов (ЮХА). Установлено, что рост степени активности процесса сопровождается увеличением выраженности эндотелиальной дисфункции, тромбогенного потенциала, количества блеббингующих лейкоцитов периферической крови, уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). При высокой активности процесса и непрерывно прогрессирующем течении ЮХА неблагоприятными факторами состояния эндотелия являются снижение уровня липопротеинов высокой плотности и СЭФР, характеризующие нарушения процессов репарации эндотелия.Ключевые слова: дети, ювенильные хронические артриты, эндотелиальная дисфункция, апоптоз, блеб-бинг лимфоцитов периферической крови, репарация эндотелияYemelyanchik E. Yu, Salmina A. B., Mikhailova A. K., Kirillova E. P., Pozhilenkova E. A., Antsiferova L. N.MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF ENDOTELIAL DYSFUNCTION IN CHILDREN WITH DIFFERENT ACTIVITY OF JUVENILE ARTHRITISFederal State budgetary Institution of Higher professional education & quot-Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky"- of the Ministry of Health Care and Social Development, 1, Partizana Zheleznyaka street, Krasnoyarsk, 660 022The data of studies of lipid metabolism, endothelial function and hemostasis in 129 children with different various activity of chronic juvenile arthritis (CJA) have been presented. The rise of the degree of activity of the process was established to be accompanied with an increase in the severity of endothelial dysfunction, thrombogenic potential, the number of blebbing leukocytes in the peripheral blood, vascular endothelial growth factor (VEGF). In cases with the high activity of the process and continuously progressing CJA unfavorable factors of the endothelial condition are high-density lipoprotein level and VEGF decrease, characterizing the disturbance of the endothelial repair processes.Key words: children, juvenile chronic arthritis, endothelial dysfunction, apoptosis, blebbing lymphocytes in the peripheral blood, endothelial repair* я я рогностические наблюдения больных с хро-I II ническими ювенильными артритами (ЮХА) ^ выявили ведущие причины неблагоприятных исходов заболевания. Известно, что инвалидизация при этих формах патологии по состоянию опорно-двигательного аппарата и/или глаз развивается примерно у 50% больных [1]. Преждевременная летальность пациентов с хроническими артритами ассоциирована с развитием тяжелых инфекций на фоне базисной иммуносупрессивной терапии, формированием ами-лоидоза при прогрессировании хронической болезни почек, а также часто связана с сердечно-сосудистыми осложнениями, преимущественно на фоне атероскле-ротического поражения сосудов [1−5].В группе больных с ревматическими заболеваниями установлена более высокая, чем в общей популяции, кардиоваскулярная летальность, причем среди пациентов с хроническими артритами острые кар-диоваскулярные болезни вдвое чаще имеют тяжелые исходы [6−11].Для корреспонденции: Емельянчик Елена Юрьевна — доктор мед. наук, проф. каф. педиатрии ИПО КрасГМУ е-таП: 1епасог@таП. гаУстановлены симптомы атеросклеротического поражения сосудистой стенки у взрослых больных с «ранним» ревматоидным артритом (РА), в первые 2 года течения болезни [12].Среди факторов повреждения клеток эндотелия наряду с традиционными (артериальная гипертензия, курение, дислипидемия, гиподинамия и избыточная масса тела) выделяют также цитокиновый дисбаланс, способствующий развитию дисфункции эндотелия, вазокон-стрикции, активации перекисного окисления липидов и липопротеинов, гиперкоагуляции [2, 4, 5, 13].Эндотелиальная дисфункция является универсальным механизмом развития поражения сосудов на фоне аутоиммунных заболеваний и занимает центральное место в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов вследствие гиперплазии гладкомышечных клеток медиального слоя, внутри-сосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов [14, 15].В течение последних нескольких лет разными исследователями были предприняты попытки оценки дисфункции эндотелия при системном воспалении у больных ЮХА [16−18], однако до сих пор не идентифицированы ключевые факторы, способствующие повреждению эндотелия у этой категории больных.Исследование функций эндотелия у больных РА в разных исследованиях выявило нарушение эндоте-лийзависимой вазодилатации, увеличение толщины внутренних слоев сосудистой стенки, повышение содержания молекул адгезии и других маркеров эндо-телиальной дисфункции [6, 13, 16, 18]. Важнейшим механизмом повреждения эндотелия является апоп-тоз клеток, который может быть индуцирован у больных РА внешними факторами — провоспалительными цитокинами ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6. Процесс апоптоза сопровождается вначале обратимой, а затем стойкой адгезией лейкоцитов на эндотелии при участии молекул клеточной адгезии. Затем активированные лейкоциты мигрируют в субэндотелиальный слой и с помощью высвобождающихся протеаз и свободных радикалов разрушают коллагеновые волокна, вызывая асептическое воспаление стенки сосуда [17, 19].Мы предположили, что определенную роль в повреждении эндотелиоцитов при ЮХА могут играть активированные лейкоциты периферической крови и нарушение репарационного потенциала эндотелия на фоне развития системного воспаления.В связи с этим было изучено влияние иммунологической активности и традиционных факторов сосудистого риска на состояние функций эндотелия у детей с хроническими ювенильными артритами.Материалы и методыБыло обследовано 129 больных ЮХА (олиго-, полиартритом, системным вариантом ЮРА, ювениль-ным спондилоартритом, псориатическим артритом). Средний возраст обследуемых составил 11,6 года [6,0- 14]. Среди них было 12 больных с низкой активностью заболевания (1-я группа), 43 ребенка — с умеренной активностью (2-я группа), 74 пациента — с высокой активностью болезни (3-я группа). Группу сравнения составили 22 условно здоровых сверстника [13- 6,7- 15].Активность заболевания I степени устанавливалась у больных с поражением не более 4 суставов, значениями СОЭ до 20 мм/ч, нормальными уровнями СРБ (& lt- 0,05 мг/дл) и IgG (& lt- 22%) — II степень определялась при интермиттирующем течении артрита, значениях СОЭ не более 40 мм/ч, погранично повышенных СРБ (& lt- 1,5 мг/дл), IgG (& lt- 25%) — III степень регистрировалась при наличии системных проявлений болезни, полиартрита, длительности утренней скованности более часа, высокой иммунологической и гуморальной активности — высокие значения СРБ, IgG (26% и более) и/или положительный РФ, СОЭ & gt- 40 мм/ч.Забор крови проводился при условии получения информированного согласия родителей или детей старше 14 лет. лимфоциты периферической крови выделяли по стандартной методике на градиенте плотности фиколл-верографин («Pharmacia Chemical», Уппсала, Швеция) (p = 1,077). Выделенные лимфоциты отмывали раствором хенкса и исследовали методом фазово-контрастной микроскопии. Подсчитывали: 1) нормальные клетки (с визуально неизмененной плазматической мембраной) — 2) клеткив состоянии начального блеббинга (мелкие везикулы на мембране — до У радиуса клетки) — 3) клетки в состоянии терминального блеббинга (крупные пузыри мембраны — более У радиуса клетки). Определение уровней сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) и растворимой формы СЭ31 ^РЕСАМ-1/ sCD31) проводилась методом иммуноферментного анализа.Исследование было одобрено Этическим комитетом Красноярского государственного медицинского университета.статистический анализ результатов проводился с помощью программы Statistica 6.0. После проверки данных на нормальность распределения (критерий Колмогорова-Смирнова) для дальнейшей обработки были выбраны непараметрические методы. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го перцен-тилей. Достоверность различий параметров между группами определялась методом Краскела-Уоллиса. Значимость различий принималась прир & lt- 0,05. Для определения связи между признаками применялся корреляционный анализ спирмена.Результаты и их обсуждениепроведенный анализ факторов риска поражения сосудистой стенки у детей с различной активностью ЮХА не выявил существенных различий в группах по уровню систолического и диастолического артериального давления от показателей группы сравнения (табл. 1). Уровень общего холестерина также не имел отличий от параметров у здоровых детей, тогда как уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) существенно снижались по мере увеличения активности заболевания и достигли 40,9 мг/ дл у детей с III степенью активности хронических артритов против 46,3 мг/дл в группе сравнения (р = 0,037). Таким образом, полученные характеристики липидного обмена у детей не выявили атерогенных изменений в сыворотке крови. Это не согласуется с аналогичными исследованиями липидного спектра у взрослых больных [2, 3, 13], однако вполне может быть интерпретировано с учетом данных о том, что лпвп обладают противовоспалительным потенциалом [20]. Уменьшение концентрации ЛПВП следует расценивать как показатель более высокой активности воспалительного процесса у детей по сравнению со взрослыми больными с хроническими артритами. Кроме того, известно, что лПвП снижают экспрессию молекул клеточной адгезии, препятствуя лейкоцитарно-эндотелиальному взаимодействию [21], поэтому их недостаток способствует развитию дисфункции эндотелия.Средние значения индекса массы тела (ИМТ) в группах находились в пределах возрастных норм, но достоверно различались по мере увеличения активности и существенно разнились внутри групп: у больных 2-й группы показатель был самым высоким — 17,7 г/м2, в 3-й группе он составил 17,3 г/м2. У больных с умеренной и высокой активностью болезни (2-я, 3-я группы) физическое развитие было ухудшено. Изменение показателей ИМТ у 16% детей с уме-Таблица 1Традиционные факторы риска поражения сосудов у детей с ювенильными артритами (Me, [25- 75])Группы Число ИМТ, кг/м2 САД ДАД Общий холестерин, ммоль/л ЛПВП (мг/дл)абс. % мм рт. ст.1 группа 11 7,3 16,48 [15,6- 17,87] 98 [96,5- 105,8] 60 [57- 65] 3,8 [3,2- 4,6] 48,4 [38,14- 53,7]2 группа 44 29,1 17,7 [14,9- 19,26] 100 [94,5- 106] 57,7 [56- 61] 3,7 [3,3- 4,4] 47,05 [41,2- 51,05]3 группа 74 49 17,3 [15,79- 21,1] 99,8 [95,2- 105,3] 60 [56,8- 63] 3,9 [3,6- 4,2] 40,9 [35,65- 54,45]Группа сравнения 22 14,6 16,8 [15,9- 17,8] 100 [95- 107] 60 [56- 64] 4 [3,6- 4,45] 46,3 [37,4- 52,08]Pi 0,277 0,547 0,765 0,234 0,482Р2 0,012 0,210 0,314 0,432 0,048Рз 0,002 0,761 0,266 0,067 0,037Примечание. р — статистическая значимость различий (по критерию Краскала-Уоллиса) между показателями больных с низкой активностью заболевания и группой сравнения- р2 — между показателями больных с умеренной активностью и группой сравнения- р3 -между параметрами групп с высокой активностью и группой сравнения.ренной и у 23% с выраженной активностью происходило за счет дефицита массы тела II-III степени на фоне прогрессирующей амиотрофии. Одновременно у 25% больных с умеренной и у 14,8% с высокой активностью иммунного процесса отмечалось увеличение массы тела в сочетании с нарушениями роста на фоне синдрома Иценко-Кушинга, развивающегося в результате длительно проводившейся терапии глю-кокортикоидами. Показатели ИМТ не имели связи с маркерами эндотелиальной дисфункции — степенью блеббинга лимфоцитов и уровнем sPECAM-1 в периферической крови. Это не позволило нам, несмотря на некоторое увеличение среднегрупповых параметров ИМТ, расценивать динамику показателя в качестве фактора риска сосудистых осложнений.Анализ блеббинга мононуклеаров периферической крови, возникающего в результате их активации или индукции апоптоза, установил отчетливые различия в зависимости от степени активности заболевания (см. рисунок). Значимое уменьшение чис-Группа сравнения1-я группа2-я группа3-я группа79 16 5169 22 7
56 25 19*шш11 111 111ш41 26 31*ш шшш
Нормальные клетки50I I Начальный блеббинг100%Терминальный блеббингИзменения блеббинга лимфоцитов периферической крови у детей с различной активностью ювенильных артритов (% клеток). * - достоверность различий между показателями больных и группы сравнения (p & lt- 0,001).ла нормальных клеток и увеличение лимфоцитов с признаками начального блеббинга было выявлено даже при минимальной активности заболевания (p & lt- 0,01). Максимальная степень выраженности терминального блеббинга лейкоцитов выявлена у больных 3-й группы (высокая активность процесса), что коррелировало с уровнем в крови sPECAM-1 (маркер повреждения клеток эндотелия). Это соответствует полученным ранее в нашей лаборатории данным о блеббинге лимфоцитов периферической крови как о маркере синдрома системного воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции [19, 22].Мы установили, что увеличение иммунологической активности у детей с ювенильными артритами сопровождается изменением уровня в крови маркеров эндотелиальной дисфункции и регенерации эндотелия (табл. 2). В группе больных с умеренной активностью показатель экспрессии молекул тромбоцитарно-эндотелиальной адгезии был несколько выше, но не имел достоверных отличий от его среднего значения у здоровых детей (p = 0,064). У больных с высокой степенью активности ЮХА отмечено максимальное увеличение концентрации sPECAM-1, статистически значимое в сравнении со всеми группами (p & lt- 0,001). при этом у детей со II степенью активности ЮхА была установлена прямая зависимость между уровнем sPECAM-1 и содержанием тромбоцитов, фибриногена и холестерина. Таким образом, повреждение эндотелия, сопровождающееся появлением в крови sPECAM-1/sCD31, ассоциировано с повышением концентраций фибриногена, увеличением активированного частичного тромбопластинового времени — АПТВ, VIII фактора свертывания (p = 0,032), про-тромбинового индекса, а также числом тромбоцитов (табл. 3).Ранее была показана роль СЭФР в развитии ревматоидной деструкции [23]. С другой стороны, доказано влияние сЭФр на восстановление эндотелия [24, 25].Нами было установлено, что у детей с ЮХА даже при минимальной активности отмечается увеличе-Таблица 2Изменения концентраций sPECAM-1 и СэФР в периферической крови детей, больных юхАв, [25- 74])Показатели 1-я группа (n = 11) 2-я группа (n = 24) 3-я группа (n = 29) Группа сравнения (n = 23) Pi P2 P3СЭФР 5,2 [2,65- 10,1] 13,2 [3,95- 29,6] 10,3 [3,2- 26,59] 4,99 [4,25- 13,35] 0,187 0,004 0,037sPECAM 4,5 [3,95- 4,9] 4,2 [3,35- 5,45] 5,2 [3,95- 5,92] 3,9 [2,82- 4,8] 0,474 0,063 0,001Примечание. Здесь и в табл. 3: р1 — достоверность различий между показателями больных с низкой активностью заболевания и лиц группы сравнения- р2 — между показателями больных с умеренной и низкой активностью- р3 — между параметрами групп с умеренной и высокой активностью.Таблица 3Изменения гемостаза у детей с ювенильными артритами (Me, [25- 75])Изученные параметры гемостаза 1-я группа 2-я группа 3-я группа Группа сравнения Pi P2 P3Число детей 11 (7,3%) 44 (29,1%) 74 (49%) 22 (14,6%)Количество тромбоцитов, • 109 249 [215- 294] 346,5 [293,75- 414,25] 540 [425- 651,75] 289 [274,75- 347,25] 0,07 0,005 & lt- 0,001Фибриноген 1,95 [1,92- 1,95] 3,6 [2,98- 4,36] 5,82 [4,41- 7,42] 1,7 [1,63- 2] 0,002 0,005 0,001АПТВ 34,3 [27,1- 34,9] 35,6 [32,7- 39,6] 38 [34,8- 39,9] 33,9 [27,3- 35,4] 0,047 0,058 0,001VIII фактор — 138,5 [138,5- 138,5] 146,65 [135,7- 225,95] - - 0,046 0,032ние уровня СЭФР, но значительное повышение его концентраций наблюдалось при умеренной активности заболевания — 13,2 против 4,99 у здоровых детей (р = 0,04). У больных с максимально выраженной активностью иммунного воспаления уровни СЭФР превышали его содержание у здоровых детей. Кроме того, была выявлена достоверная отрицательная связь между активностью воспалительного процесса (наибольшие значения СРБ, комплемента С3) и уровнем экспрессии СЭФР (г = -0,400- г = -0,450- р & lt- 0,05 соответственно). Таким образом, развитие эндотелиальной дисфункции у детей с ЮХА сопровождается увеличением продукции СЭФР, что отражает процессы репарации эндотелия, поврежденного при развитии системного воспалительного ответа. У пациентов с непрерывно прогрессирующим течением и максимальной активностью заболевания такой механизм истощается. Это соответствует данным А. Gorska [26] о том, что увеличение уровней sICAM и СЭФР в крови пациентов с ювенильным артритом отражает выраженность дисфункции эндотелия и нарушений микроциркуляции.В целом полученные нами данные свидетельствуют о существенном вкладе системного воспаления в развитие дисфункции эндотелия у детей с ЮХА. Увеличение степени активности процесса характеризуется нарастанием выраженности эндотелиальной дисфункции, тромбогенного потенциала, количества блеббингующих лейкоцитов периферической крови, уровня СЭФР. В качестве неблагоприятных факторов следует рассматривать снижение уровня ЛПВП и СЭВР при высокой активности процесса и непре-рывно прогрессирующем течении заболевания. Нами впервые показано, что определение уровня лейкоцитов периферической крови в состоянии терминального блеббинга характеризует степень активности процесса у больных с ЮХА.Таким образом, механизмы развития эндотели-альной дисфункции у детей с ЮХА включают в себя лейкоцитопосредованное повреждение эндотелиоци-тов и нарушение процессов репарации поврежденного эндотелия. Понимание этих механизмов открывает новые пути в патогенетической терапии ювенильных артритов у детей.ЛИТЕРАТУРА1. Алексеева Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.2. Hague S., Willes N. J., Lunt N. C. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Curr. Opin. Lipidol. -2008. — Vol. 19. — P. 338−343.3. Seriolo B., Sulli A., Burroni A., Cutolo M. Rheumatoid arthritis and atherosclerosis // Reumatismo. — 2003. — Vol. 55. — P. 140−146.4. Насонов Е. Л., Чичасова H. В., Имаметдинова Г. Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом: Метод. пособие для врачей. — М., 2001.5. Цурко В. В., Котельникова С. Н., Раденска-Лоповок С. Г. Поражение сердца и сосудов при ревматоидном артрите // Лечащий врач. — 2003. — № 3. — С. 75−77.6. Kitas G. D., Erb M. Tackling ischaemic heart disease in rheumatooid arthritis // Rheumatology. — 2003. — Vol. 42. — P. 607−613.7. Banks M. J., Pace A., Kitas G. D. Acute coronary: syndromes present atypically and recur more frequently in rheumatoid arthritis than matched controls // Arthr. Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 53.8. Giles J. T., Post W., BlumenthalR. S. et al. Therapy insight: managing cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis // Natl. Clin. Pract. Rheumatol. — 2006. — Vol. 6. — P. 320−329.9. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. — 2002. — Vol. 4. — P. 115−120.10. Gonzalez-Juanatey C., Testa A., Garcia-Castelo A. et al. Echocardiographic and Doppler findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease // Semin. Arthr. Rheum. — 2004. — Vol. 33, N 4. — P. 231 238.11. De Inocencio J., Lovell D. J. Clinical and functional monitoring, outcome measures and prognosis of juvenile chronic arthritis // Bail-lire'-s Clin. Paediatr. — 1993. — Vol. 1. — P. 769−801.12. Innala L., Moller B., Ljung L. et al. Cardiovascular events in early RA are a result of inflammatory burden and traditional risk factors: a five year prospective study // Arthr. Res. Ther. — 2011. — Vol. 13. — P. R131.13. PatrickH. Desseinl Barry, Joffe and Sham Singh. Biomarkers of en-dothelial dysfunction, cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis // Heart Views. — 2005. — Vol. 5. — P. 79−88.14. Комелькова Л. В., Ионова В. Г. Молекулы адгезии и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных со стенозами внутренней сонной артерии атеросклеротического генеза // Тромбоз, гемостаз и реол. — 2001. — № 1. — С. 53−59.15. Инжутова А. И., Ларионов А. А., Салмина А. Б., ПетроваМ. М. Молекулярно-клеточные механизмы эндотелиальной дисфункции различного генеза // Сиб. мед. журн. — 2010. — № 5. — С. 85−88.16. Мясоедова Е. Е., Мясоедова С. Е., Омельяненко М. Г. и др. Структурно-функциональные особенности миокара левого желудочка и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите в зависимости от наличия артериальной гипертонии // Науч. -практ. ревматол. — 2007. — № 3. — С. 15−20.17. Богданов А. Н., Камилова Т. А. Цыган В. Н. и др. Роль апоптоза в патогенезе ровматоидного артрита // Науч. -практ. ревматол. -2006. — № 1. — С. 40−48.18. VlahosA. P., TheocharisP., BechlioulisA. et al. Changes in vascular function and structure in juvenile idiopathic arthritis // Arthr. Care Res. (Hoboken). — 2011. — Vol. 63, N 12. — P. 1736−1744.19. Инжутова А. И., Салмина А. Б., Петрова М. М. и др. Выраженное гомеостатическое действие на клеточные мембраныингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с высоким сродством к тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системе // Кардиология. — 2007. — Т. 47, № 8. — С. 49−52.20. Barter P. J., Nicholls S., Kerry-Anne Rye et al. Antiinflammatory properties of HDL // Circ. Res. — 2004. — Vol. 95. — P. 764−772.21. De Sanctis A., Breda L., Del Torto M. et al. Etanercept improves pro-atherosclerotic biomarkers in children with juvenile idiopathic arthritis // Pediatr. Rheumatol. — 2011. — Vol. 9, N 1. — P. 169.22. Фурсов А. А., Салмина А. Б., Соколович А. Г. и др. Новые аспекты патогенеза системной воспалительной реакции // Общая ревматол. — 2008. — Т. 4, № 2. -- С. 84−87.23. Taylor P. C. VEGF and imaging of vessels in rheumatoid arthritis // Arthr. Res. — 2002. — Vol. 4, N 3. — P. 99−107.24. FerraraN. Vascular endothelial growth factor: Basic science and clinical progress // Endocr. Rev. — 2004. — Vol. 25, N 4. — P. 581−611.25. Zittermann S. I., IssekutzA. C. Endothelial growth factors VEGF and bFGF differentially enhance monocyte and neutrophil recruitment to inflammation // J. Leukocyte Biol. — 2006. — Vol. 80. — P. 247−257.26. Gorska A., Kowal-Bielecka O., Urban M. et al. Impairment of microcirculation in juvenile idiopathic arthritis — studies by nail-fold videocapillaroscopy and correlation with serum levels of sICAM and VEGF // Folia Hystochem. cytobiol. — 2008. — Vol. 46, N 4. — P. 443−447.Поступила 10. 04. 12Салмина Алла Борисовна, доктор мед. наук, проф., зав. каф. биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии КрасГМУ- проректор по инновационному развитию и международной деятельности КрасГМУ e-mail: allasalmina@mail. ru- Михайлова Анна Константиновна, аспирант каф. педиатрии ИПО КрасГМУ- Кириллова Екатерина Петровна, канд. мед. наук, доцент каф. педиатрии ИПО КрасГМУ детский кардиолог высшей категории- Пожиленкова Елена Анатольевна, канд. мед. наук, доцент кафедры биол. химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии КрасГМУ- Анциферова Людмила Николаевна, зав. отд-нием кардионефрорев-матологии краевой клинической детской больницы, гл. внештатный детский кардиолог Красноярского края.© И. Л. ИВАНОВА, Р. Р. КИЛЬДМЯРОВА, 2012 УДК 616. 833. 2/. 3−02:616−018. 2−007. 17]-07И. Л. Иванова, Р. Р. Кильдияроваклинические проявления дисплазии соединительной ткани у подростков с вертеброгенными заболеваниями нервной системыГОУ ВПО Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ, 426 034, Ижевск, ул. Коммунаров, 281При обследовании 97 подростков с вертеброгенными заболеваниями нервной системы по сравнению с относительно здоровыми подростками достоверно чаще выявлялись признаки дисплазии соединительной ткани, лежащие в генезе заболевания. Выявлены сильные корреляционные взаимосвязи (p & lt- 0,05) между неврологическим, вертеброневрологическим статусом больных подростков и диспластическими изменениями соединительной ткани, что необходимо учитывать при разработке лечебно-профилактических мероприятий для данной категории больных.Ключевые слова: вертеброгенные заболевания нервной системы, дисплазия соединительной ткани, подростокI. L. Ivanova, R.R. KildiyarovaCLINICAL MANIFESTATIONS OF CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA IN ADOLESCENTS WITH VERTEBROGENIC DISEASES OF THE NERVOUS SYSTEM.Federal State budgetary Institution of Higher professional education & quot-Izhevsk State Medical Academy& quot- of the Ministry of Health Care and Social Development, 281, Kommunarov Street, Izhevsk 426 03497 adolescents with vertebrogenic diseases of the nervous system have been examined. Symptoms of connective tissue dysplasia underlying the genesis of the disease in them were identified significantly more often compared to the relatively healthy adolescents. The strong correlation relationships (p & lt-0,05) between the neurological, vertebroneurological status of adolescents and patients with dysplastic changes in the connective tissue have been revealed, that must be considered when developing treatment and preventive measures for this category of patients.Key words: vertebrogenic diseases, connective tissue dysplasia, adolescent
Показать Свернутьwestud.ru
