Коморбидные хронические вирусные инфекции в ревматологической практике. Реферат коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях

Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях

На протяжении всего периода развития медицины как отрасли науки борьба с ин­фекциями и инфекционными осложнениями остается одной из наиболее актуальных проблем. Болезни, вызываемые микроорганизмами, по-прежнему играют существен­ную роль в патологии человека и наносят огромный экономический ущерб обществу.

Инфекционные заболевания распространены значительно шире их официальной регистрации. В мире, по данным ВОЗ, на долю инфекционных болезней приходится около 25% всех летальных случаев, а в развивающихся странах этот показатель воз­растает до 45%. Казалось бы, что в эпоху вакцин и антибиотиков контроль над этими болезнями вполне реален, однако материалы статистики свидетельствуют о том, что в глобальном масштабе ситуация мало меняется к лучшему.

Вышеизложенное практически полностью относится к ревматологии. Наличие аутоиммунного ревматического заболевания и необходимость применения препара­тов с иммуносупрессивным действием нередко способствуют развитию коморбид-ных1 инфекций разнообразной локализации, что существенно затрудняет курацию пациентов.

  высокой частоте таких инфекций, осложняющих течение ревматоидного ар­трита, стало известно в течение последних 40 лет. Коморбидные инфекции у больныхревматоидным артритом развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2-3-е место по частоте среди причин смерти этих пациентов (Т. Sokka и соавт., 2008).

Частота коморбидных инфекций у стационарных больных ревматизмом в России в 2002-2005 гг. составила 9,7%. При этом отмечено преобладание вторичных инфек­ций у стационарных больных ревматоидным артритом (38,1%) (Б. С. Белов и соавт., 2007).

В соответствии с результатами когортного исследования, к наиболее частым ин­фекционным осложнениям ревматоидного артрита относятся (в порядке убывания), септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония. Основными предикторами развития коморбидных инфекций при ревматоидном арт­рите являются хронические заболевания легких, внесуставные проявления болезни,

1 Коморбидность - сосуществование двух и/или более синдромов, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих наличие ревматоидного фактора (РФ) в крови, лейкопения, ускоренная СОЭ, а так­же лечение глюкокортикоидами (ГК) (М. F. Doran и соавт., 2002).

О важности проблемы коморбидных инфекций при ревматоидном артрите сви­детельствуют также результаты исследований, выполненных в Институте ревма­тологии РАМН. В частности, показана крайне высокая частота гепатотоксичности лечебного препарата метотрексата у таких больных, ассоциированная с вирусами гепатита В и С. По данным фармакоэкономического анализа, развитие инфекций мочевых путей у больных с ревматоидным артритом ведет к увеличению стоимости стационарного лечения за счет дополнительных затрат на лабораторно-инструмен-тальные исследования и антибактериальную терапию.

У больных системной красной волчанкой частота коморбидных инфекций за по­следние 25 лет существенно не изменилась и составляет от 27 до 55%. Эти инфек­ции относятся к основным предикторам летального исхода при системной красной волчанке и являются причиной смерти в 30-67% случаев. Выделен ряд факторов риска развития коморбидных инфекций при этой болезни, имеющих отношение как к самому заболеванию (активность, длительность, число обострений, люпус-нефрит, анемия, лейкопения, высокий уровень С-реактивного белка), так и к его лечению (пульс-терапия глюкокортикоидами, применение цитотоксинов и т.д.). Однако вклад каждого из перечисленных факторов весьма разнится в зависимости от когор­ты наблюдавшихся больных с этой патологией.

В качестве основных предрасполагающих факторов развития коморбидных ин­фекций у больных с полимиозитом/дерматомиозитом называют вовлечение в про­цесс верхних отделов пищевода, поражение мышц грудной клетки, кальциноз, лим-фопению, лечение глюкокортикоидами и цитотоксиками (M.Juarez и соавт., 2003). Патология поперечнополосатой мускулатуры гортани, глотки и верхней трети пи­щевода приводит к нарушению глотания, возникновению гастроэзофагеального рефлюкса и аспирации. При этом создаются благоприятные условия для развития аспирационной пневмонии, возбудителями которой являются грамположительные кокки, анаэробные бактерии. Она является наиболее распространенной из комор­бидных инфекции и встречается у 15-20% больных полимиозитом/дерматомиози­том. Она же относится к одной из ведущих причин (30%) летальных исходов у этой группы пациентов.

• < Назад
• Вперёд >

Добавить комментарий

med-slovar.ru

Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях (завершение)

Кальциноз, часто описываемый у больных ювенильным дерматомиозитом, яв­ляется фактором риска стафилококковых инфекций, развивающихся вокруг кальцификатов в коже и мягких тканях. Возможно, данный факт может быть объяснен снижением хемотаксиса гранулоцитов по отношению к S. aureus.

Исследование 156 больных полимиозитом/дерматомиозитом в трех крупных ме­дицинских центрах Франции (I. Marie и соавт., 2005) выявило у 18 (11,5%) из них развитие оппортунистических коморбидных инфекций, вызванных разными возбу­дителями (Candidaalbicans, Pneumocistiscarinii, Aspergillusfumigatus, Mycobacteriumtuberculosisи др.). Наиболее часто (62,5%) они развивались в течение первого года за­болевания. В 89% случаев инфекций были поражены легкие и желудочно-кишечный тракт. В качестве наиболее значимых факторов риска развития оппортунистических коморбидных инфекций считают применение высоких доз глюкокортикоидов, лимфо-пению и низкий уровень сывороточного общего белка.

Как показали исследования последних лет, многие инфекции могут не только вы­ступать в роли «триггеров» антифосфолипидного синдрома (АФС), но и протекать параллельно с ним. В группе из 100 больных с первичным и вторичным антифос-фолипидным синдромом и коморбидными инфекциями, инфекции кожи составили 18%, ВИЧ — 17%, пневмония — 14%, гепатит С — 13%, инфекции мочевыводящих путей — 10% (R. Cervera и соавт., 2004). О значимости данной проблемы свидетельст­вует тот факт, что в 20-24% случаев катастрофический АФС был связан с развитием инфекции.

В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие кото­рых направлено на специфические звенья патогенеза ревматических заболеваний. По мере накопления мирового клинического опыта стало понятным, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разноо­бразной природы и локализации,

На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе нарастания этих рисков, об­условленных применением ГИБП, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекции может быть объяснена тем, что «мише­нями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека, а именно ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, В- и Т-лимфоциты и др.

Предложены группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блоки­рующие действие провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-а. Применение ингибиторов ФНО-а (иФНО-а), в первую очередь при ревматоидном артрите, име­ло большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения оппортунистических инфекций (инвазивных микозов, пневмоцистной пневмонии и др.), а также повы­шенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза. Стали регистрироваться случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериаль­ный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), нередко с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития таких инфекций, были весьма противоречивы­ми. Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследовании указы­валось на низкую частоту развития тяжелых инфекций при лечении генно-инженер­ными биологическими препаратами, схожую с таковой для иных базисных против воспалительных препаратов, в частности метотрексата, для больных оевматои артритом. В то же время применение иФНО-а в реальной клинической практике при этом и других ревматических заболеваниях привело к явному нарастаниюинфекционных процессов, нередко с тяжелым течением. В ходе рандомного исследования, включавшего 709 пациентов с различными проявлениями заболевания, британские авторы констатировали, что при активном применении в период 1997-2004 гг. частота развития серьезных отклонений, вос­требовавших госпитализации и парентерального применения антитела с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто-лет. Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом тяжелые инфекционные заболевания развились в 18,3% случаев. При этом ежегод­ная частота таких инфекций у больных ревматоидным артритом при лечении указан­ными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто-лет, т.е. в 22 (!) раза.

По данным крупного когортного исследования, включавшего более 5000 больных ревматоидным артритом, риск развития верифицированных бактериальных инфек­ций у пациентов, получавших иФНО-а, по сравнению с таковыми, принимавшими метотрексат, был в 2 раза выше в целом и в 4 раза выше в течение первых 6 месяцев терапии.

Таким образом?на сегодняшний день общепризнанно, что для всех разрешенных к медицинскому применению биологических препаратов, в первую очередь иФНО-а, наряду с прочими нежелательными реакциями выявлена и такая проблема, как нара­стание частоты возникновения и тяжести течения оппортунистических инфекций, а также повышенный риск реактивации имеющейся у пациента латентной инфекции и в первую очередь туберкулеза. В связи с этим необходимо напомнить, что каждый больной, для которого планируется лечение биологическим агентом, должен быть тщательно обследован для исключения латентной инфекции, в том числе туберку­лезной (см. ниже). Кроме того, следует проявлять крайнюю осторожность при рас­смотрении вопроса о назначении биологических препаратов больным с повышен­ной восприимчивостью к инфекциям, с хроническими инфекциями или наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций.

Ниже обсуждаются проблемы развития инфекционных процессов у больных с различными проявлениями ревматизма при лечении генно-инженерными биоло­гическими препаратами.

• < Назад
• Вперёд >

Добавить комментарий

med-slovar.ru

Коморбидные хронические вирусные инфекции в ревматологической практике | Белов Б.С., Насонов Е.Л.

Для цитирования: Белов Б.С., Насонов Е.Л. Коморбидные хронические вирусные инфекции в ревматологической практике // РМЖ. 2012. №7. С. 345

В современной ревматологии проблема инфекционной, в частности вирусной, патологии стоит достаточно остро. Это обусловлено, в первую очередь, участием различных инфекционных агентов в развитии ревматических заболеваний (РЗ), при которых микроорганизмы играют триггерную роль, запуская иммунопатологические механизмы воспаления. Этиологичес­кая связь РЗ с вирусной инфекцией (ВИ) дебатируется в литературе на протяжении многих лет. На сегодняшний день не вызывает сомнений значимость ВИ в развитии реактивных вирус–ассоциированных артритов. Обсуж­дается роль ВИ в инициации узелкового полиартериита, болезни Шенлейна–Геноха, антифосфолипидного синдрома и др.

С другой стороны, многие ВИ имеют клиническую симптоматику, сходную с РЗ. Сочетание артрита с лихорадкой и эритематозными высыпаниями нередко вы­является в преджелтушной стадии гепатита В. Хорошо известно, что при гепатите С в 50% случаев наблюдаются такие клинические и лабораторные симптомы, как артриты/артралгии, васкулит, феномен Рейно, криоглобулинемия, наличие ревматоидного фактора и антиядерных антител в сыворотке крови. Кожный васкулит, артрит, протекающий с поражением мелких суставов кистей, подобно ревматоидному артриту (РА), а также лабораторные иммунопатологические феномены (обнаружение ревматоидного фактора, антиядерных антител, антител к фосфолипидам) отмечаются у больных с инфекцией, вызванной парвовирусом В19. Симпто­матика поражения опорно–двигательного аппарата может иметь место у 17% больных ВИЧ–инфекцией на фоне агрессивной антиретровирусной терапии. Несомненного внимания в современной ревматологии заслуживает проблема коморбидных ВИ, которые оказывают значительное влияние на морбидность и летальность, особенно при системных болезнях соединительной ткани. Данное обстоятельство поднимает вопросы о модификации тактики ведения этих пациентов, особенно получающих цитостатики и современные генно–инженерные биологические препараты (ГИБП), а также о рациональном применении антиинфекционных препаратов, назначаемых с терапевтической и/или профилактической целью. В настоящей статье представлены данные о значимости основных коморбидных хронических ВИ в ревматологии. Хронические вирусные гепатиты Гепатит В Приблизительно треть населения Земли имеет маркеры перенесенной инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), и около 350 млн человек – маркеры текущей хронической HBV–инфекции, отличающейся широким спектром клинических вариантов и исходов заболевания. В ходе естественного течения хронической HBV–ин­фекции выделяют несколько фаз, характеризующихся присутствием или отсутствием в крови больного HBeAg (маркер репликации вируса), степенью активности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ) и уровнем виремии, а также гистологической картиной заболевания [1]. Соответственно фазам течения хронической HBV–ин­фекции диагноз у пациента формулируется в конкретный момент времени. При этом необходимо учитывать возможность перехода одной фазы в другую. В таблице 1 отражены основные лабораторные и морфологические характеристики, позволяющие диагностировать фазу течения хронической HBV–инфекции и вариант хронического гепатита В. Ведение больных РЗ в целом и РА в частности в рамках хронической HBV–инфекции представляется серьезной клинической проблемой. При анализе переносимости некоторых базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) HBV–инфи­ци­рованными больными РА показано, что метотрексат (МТ) отменялся в 100% случаев в связи с повышением уровня печеночных ферментов [2]. Практически для всех ГИБП, зарегистрированных в РФ (кроме тоцилизумаба), описаны случаи реактивации HBV–инфекции, включая развитие фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом [3,4]. Японскими исследователями установлено, что назначение ГИБП больным РА, являющимся HBV–носителями, повышало вероятность активации инфекции в 10,9 раза (р=0,008) [5]. В соответствии с опубликованным в 2010 г. консенсусом по применению ГИБП при РЗ назначение ингибиторов фактора некроза опухоли–α (иФНО–α) не показано больным с верифицированной HBV–инфекцией [6]. Однако ряд авторов полагают, что у неактивных HBV–но­сителей ГИБП–терапия может быть проведена при обязательном профилактическом применении противовирусных препаратов расширенного спектра (ламивудин, энтекавир, тенофовир). Так, D. Vassilo­po­ulos и соавт. [7] в ходе проспективного исследования продемонстрировали высокий (93%) уровень безопасности иФНО–α–те­ра­пии в сочетании с противовирусными препаратами у больных РА – HBV–носителей. У 1 больного отмечалась реактивация инфекции как следствие развития резистентности HCV к ламивудину. В результате анализа собственного материала и данных литературы S. Zingarelli и соавт. [8] показали, что профилактическое назначение ламивудина неактивным HBV–носителям, являющимся кандидатами для наз­на­че­ния ГИБП по поводу РА, анкилозирующего спондилита (АС) или болезни Крона, вело к значимому (р=0,046) снижению риска реактивации инфекции. Выбор противовирусного препарата и длительность его применения зависят от планируемой продолжительности ГИБП–терапии и HBV–статуса, поэтому окончательное решение принимается только после консультации с гепатологом. Как правило, лечение противовирусными препаратами начинают за 1–2 нед. до начала ГИБП–терапии и продолжают по меньшей мере 6–12 мес. после ее окончания. В процессе терапии обязательно мониторирование титров HBs–АТ, уровней виремии и трансаминаз каждые 4–8 нед. В таблице 2 представлен алгоритм применения ГИБП у HBV–инфицированных больных. Гепатит С Вирус гепатита С (HCV) – одна из главных причин хронических заболеваний печени. Диапазон исходов HCV–инфекции широк и колеблется от минимального до тяжелого поражения печени, включая развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время насчитывается более 180 млн хронических носителей HCV. Проблема применения ГИБП у носителей HCV по–прежнему привлекает внимание исследователей. В частности, известно, что ФНО–α наряду с другими провоспалительными цитокинами вырабатывается при HCV–инфекции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО–α может индуцировать продукцию трансформирующего фактора роста–бета, экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической HCV–ин­фекцией. Более того, высокие уровни ФНО–α оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного HCV при терапии интерфероном [17]. Следо­вательно, блокирование ФНО–α могло бы иметь благоприятные последствия для больных с HCV–ин­фекцией. Показано, что применение комбинации этанерцепта со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибавирин) при хронической HCV–ин­фек­ции приводило к более благоприятному результату (p=0,04) [18]. Одна­ко длительность терапии в этом исследовании не превышала 3–9 мес. Исследователи из Австрии опубликовали систематический обзор результатов терапии 153 больных с хронической HCV–инфекцией и различными воспалительными заболеваниями (РА, псориаз, псориатический артрит, АС, болезнь Крона, криоглобулинемия, васкулит), по поводу которых проводилась иФНО–α–терапия [19]. На фоне лечения у 8,8% больных РА и 4,2% – псориазом и псориатическим артритом зарегистрирована отрицательная динамика со стороны печени, заключавшаяся в нарастании вирусной нагрузки и/или повышении уровня трансаминаз и/или подтвержденная при гистологическом исследовании биоптатов. Превалирование в указанной подгруппе больных РА наряду с прочими причинами может быть объяснено и с позиций более частого назначения сопутствующих препаратов, обладающих определенным гепатотоксическим эффектом (МТ, циклоспорин, нестероидные противовоспалительные препараты, азатиоприн). Авторы подчеркивают, что в соответствии с консенсусом 2010 г. у всех больных перед началом иФНО–α–те­рапии необходимо проводить обследование на носительство HCV, поскольку безопасность длительного применения этих препаратов у пациентов с данной инфекцией не установлена. Однако подобное заключение не обеспечивает ни четкими показаниями к применению иФНО–α–терапии в рамках хронической HCV–инфекции, ни четкими противопоказаниями, и в ежедневной клинической практике врачи продолжают применять эти препараты, не располагая стандартизованными схемами наблюдения. В соответствии с национальными рекомендациями США и Великобритании по лечению псориаза и псориатического артрита всем пациентам перед назначением иФНО–α проводится скрининг для исключения HCV–ин­фицирования [20,21], при этом в ряде случаев может потребоваться консультация гепатолога [21]. Монито­ринг должен включать ежемесячные исследования зна­чений трансаминаз и периодическую оценку уровня виремии (HCV РНК). Пункционная биопсия, являющаяся «золотым стандартом» диагностики хронических гепатитов, позволяет получить информацию о стадии фиброза и прогнозе заболевания. В последние годы в клиническую практику внедрены неинвазивные методы оценки фиброза, прежде всего эластография. Этот метод позволяет достаточно точно диагностировать отсутствие фиброза или его минимальные значения, а также конечную стадию (цирроз), но в то же время он может дать искаженные результаты у больных со стеатозом печени и чрезмерным развитием подкожно–жировой клетчатки [1]. Как указывалось выше, основу терапии хронической HCV–инфекции составляет сочетание пегилированных интерферонов–α (ИФН–α) и рибавирина. В то же время хорошо известно, что пегилированные интерфероны могут индуцировать развитие или ухудшать течение уже существующих аутоиммунных заболеваний. Японские авторы приводят описание случая развития РА у 48–летнего мужчины через 2 мес. после окончания 24–недельного курса противовирусной терапии по вышеуказанной схеме, назначенной по поводу HCV–инфекции [22]. В связи с этим представляют несомненный интерес со­общения об успешном применении этанерцепта в сочетании с противовирусной терапией препаратами ИФН–α и рибавирином у больных РА с сопутствующей HCV–ин­фекцией [23,24]. В обоих указанных случаях этанерцепт назначали в превентивном режиме, т.е. за 3 мес. до начала противовирусной терапии. Полагают, что такой подход позволяет избежать ИФН–α–ассоциированного обострения РА [25]. В целом для окончательной оценки безопасности применения иФНО–α, равно и других ГИБП при РЗ в сочетании с HCV, необходимы крупномасштабные проспективные исследования с более длительными сроками лечения и наблюдения. Герпес–вирусные инфекции Герпес–вирусные инфекции широко распространены в мире и имеют тенденцию к неуклонному росту. Отличительная их черта – полиорганность поражения, что обусловливает многообразие клинических форм, варьирующих от простых кожно–слизистых до угрожающих жизни генерализованных, особенно у больных с врожденными или приобретенными нарушениями иммунитета. В многочисленных работах продемонстрировано нарастание риска развития герпес–вирусной инфекции у больных с воспалительными РЗ (СКВ, РА, васкулиты, дерматомиозит/полимиозит и др.) по сравнению с популяционным контролем. В ходе рандомизированного клинического исследования EXPLORER показано, что у больных СКВ, получавших терапию ритуксимабом (РТМ), по сравнению с контролем чаще развивались как герпес–вирусные инфекции в целом (15,4 и 8% соответственно), так и herpes zoster в отдельности (9,55 и 3,4% соответственно), однако различия были статистически не значимы. У 2/3 больных герпес–вирусные инфекции регрессировали в течение 1 мес. [26]. По данным многоцентрового исследования WGET, включавшего 180 больных гранулематозом Вегенера, частота развития herpes zoster при этом заболевании составила 45/1000 пациенто–лет. При мультивариантном анализе в качестве значимых факторов риска развития герпес–вирусной инфекции фигурировали женский пол (ОР=4,6; р=0,04) и уровень сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл (ОР=6,3; р=0,002) [27]. В работе турецких авторов частота развития герпес–вирусной инфекции (простой и опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция) среди больных РА, получавших иФНО–α, более чем в 10 раз превышала таковую при лечении БПВП и составляла 5,3 и 0,4 случая на 100 пациенто–лет соответственно [28]. В другом ретроспективном когортном исследовании встречаемость herpes zoster у больных РА составила 9,96 эпизода на 1000 пациенто–лет. Независимые факторы риска развития инфекции включали пожилой возраст, применение преднизолона, цитотоксических препаратов и иФНО–α, наличие онкопатологии, хронические заболевания легких, недостаточность функции печени и почек [29]. По данным Германского регистра ГИБП, herpes zoster–инфекция развивалась до­сто­верно чаще у больных РА при иФНО–α–терапии по сравнению с БПВП (10,1 и 5,6 случая на 1000 пациенто–лет соответственно, р=0,01). При этом в 18% случаев вирусная инфекция носила мультиочаговый характер, в 13% потребовалась госпитализация, в 5% отмечались рецидивы [30]. На более тяжелое течение herpes zoster у больных, получающих иФНО–α–терапию, указывают и другие авторы [31–33], в связи с чем активно обсуждаются вопросы вакцинации у таких пациентов (см. ниже). Тем не менее терапия иФНО–α может быть возобновлена и успешно продолжена после проведения курса противовирусной терапии ацикловиром или валацикловиром и купирования клинических признаков herpes zoster [34]. По данным французских исследователей, применение МТ или иФНО–α не оказывало значимого влияния на величину нагрузки вирусом Эпштейна–Бар­ра [35]. Вирус папилломы человека Инфекции, вызываемые вирусом папилломы человека (ВПЧ), отличаются высокой контагиозностью и значительным уровнем малигнизации. Рецидиви­ру­ю­щее течение процесса, в ряде случаев вызванное реактивацией вируса, и молодой возраст заболевших де­лают проблему лечения этого заболевания одной из актуальных для врачей–специалистов различного профиля. Бразильские исследователи изучали распространенность ВПЧ среди пациенток с СКВ и оценивали ассоциированные факторы риска, включая применение иммуносупрессоров. Для выявления ДНК ВПЧ были проведены тесты, основанные на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Материалом для тестов послужили образцы ДНК, полученные из цервикальных мазков 173 пациенток с СКВ и 217 женщин (контрольная группа), которые проходили обследование на предмет выявления цитопатологии. Было осуществлено генотипирование ВПЧ с применением методов типоспецифической ПЦР, ПЦР–ПДРФ и/или секвенирования ДНК. Несмотря на значительно меньшее количество факторов риска, у пациенток с СКВ заболеваемость ВПЧ оказалась практически в 3 раза выше, чем в контрольной группе (20,2 и 7,3% соответственно, р=0,0001). Прослежены значимые ассоциации уровня инфицированности с иммуносупрессивной терапией. В группе ВПЧ–по­зитивных больных СКВ, в отличие от таковых без инфекции, были выявлены более высокие средние кумулятивные дозы циклофосфамида (10,1 и 7,67 г соответственно, р=0,049) и преднизолона (38,1 и 20,2 г соответственно, р=0,02). Результаты исследования показывают, что распространенность ВПЧ среди пациенток с СКВ высока, при применении иммуносупрессоров уровень заболеваемости нарастает в большей степени. Это свидетельствует о необходимости увеличения количества плановых обследований для раннего выявления рака шейки матки у женщин, страдающих СКВ [36]. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) ПМЛ – это тяжелое, как правило, фатальное демиелинизирующее заболевание ЦНС, вызываемое паповавирусом JC, принадлежащим к группе ДНК–содержащих полиомавирусов. Вопреки распространенному заблуждению, вирус JC не связан с синдромом Крейт­ц­фельдта–Якоба, а назван по инициалам больного (John Cunningham), у которого он был впервые выделен в 1971 г. [37]. Частота серопозитивных лиц в популяции составляет около 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Реактивация вируса и развитие клинически манифестного заболевания на­блюдаются только при нарушении клеточного иммунитета. При анализе репрезентативной выборки из Нацио­нальной базы данных о госпитализированных больных в США в 1997–2005 гг. частота развития ПМЛ при СКВ, РА и других системных РЗ составила 4, 0,4 и 2 случая на 100 тыс. больных соответственно [38]. Несомненного внимания заслуживают случаи развития ПМЛ при лечении ГИБП, в т.ч. у больных РЗ. Так, в базе данных AERS (Adverse Event Reporting System) Американской комиссии по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами (Food&Drug Administration – FDA), куда стекаются все спонтанные сообщения о не­желательных реакциях как от врачей, так и от производителей препаратов, по состоянию на конец марта 2010 г. имелись сведения о 30 случаях верифицированной ПМЛ, развившейся в рамках РЗ (16 – СКВ, 9 – РА, 5 – прочие). У 14 больных прослежена связь развития ПМЛ с лечением РТМ. При этом ПМЛ–симптоматика развивалась в среднем через 12 и 5 мес. с момента первой и последней инфузии РТМ соответственно. У 7 па­циентов выявлена ассоциация между ПМЛ и приемом микофенолата мофетила [39]. Опубликованы сообщения о возникновении ПМЛ при лечении РА инфликсимабом, этанерцептом и тоцилизумабом [40–42]. Основные клинические симптомы ПМЛ: головная боль, прогрессирующая деменция, речевые нарушения, атаксия, гиперкинезы, расстройства чувствительности, гемипарезы, признаки поражения черепно–мозговых нервов. Диагноз ПМЛ верифицируют при МРТ (множественные очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга) и выявлении JC–вируса в клетках спинномозговой жидкости. Специфическое лечение не разработано. В связи с изложенным многими авторами подчеркивается необходимость более тщательного наблюдения за больными РЗ, получающими ГИБП, при развитии новой неврологической симптоматики. Вакцинация Проблеме вакцинации при РЗ в настоящее время уделяется большое внимание, о чем свидетельствуют многочисленные публикации, в т.ч. и на страницах данного журнала [43]. В начале 2011 г. Европейская антиревматическая ли­га (EULAR) опубликовала рекомендации по вакцинации больных с аутоиммунными воспалительными РЗ (АВРЗ), основанные на результатах клинических исследований и мнениях экспертов [44]. В преамбуле подчеркивается, что под эффективностью вакцины подразумевают способность последней формировать или потенцировать протективный иммунный ответ макроорганизма. Однако, как признают авторы, иммунный ответ in vitro не всегда коррелирует с истинной клинической эффективностью, что необходимо принимать во внимание при интерпретации литературных данных. Основные положения упомянутых рекомендаций, которые имеют отношение к теме настоящей статьи, представлены ниже. 1. На начальном этапе обследования больного с АВРЗ выясняют, получал ли пациент какие–либо вакцины в прошлом с акцентом на иммунизацию против Haemophilus influenzae b, гепатитов А и В, вируса папилломы человека, гриппа, менингита, краснухи, пневмококковой инфекции и столбняка. 2. Учитывая теоретический риск обострения АВРЗ после вакцинации, последнюю рекомендуют выполнять при неактивной фазе болезни. 3. По мнению ряда авторов [45–47], для достижения оптимального иммунного ответа у больных АВРЗ вакцинацию следует проводить до назначения ГИБП. Экспер­ты EULAR считают возможным назначение вакцинации на фоне как БПВП–, так и иФНО–α–терапии. В то же время больным АВРЗ, которым планируется РТМ–терапия, вакцинация должна быть назначена до начала лечения. Если такое лечение уже проводится, то вакцинацию необходимо выполнить как минимум через 6 мес. после начала анти–В–клеточной терапии, но не менее чем за 4 нед. до следующего курса. 4. Herpes zoster–вакцинация целесообразна только у больных АВРЗ, у которых определяются антитела к данному возбудителю (для исключения первичного за­ражения). 5. Вакцинация против вируса папилломы человека рекомендуется для женщин, больных СКВ, вплоть до 25–летнего возраста. 6. Вакцинация против гепатита А и/или В показана больным АВРЗ только при нарастании риска заражения этими инфекциями (путешествие или проживание в эндемичных районах или повышенный риск контакта/ ве­рифицированный контакт с больным гепатитом А и/или В) или при отсутствии протективного уровня антител к ним в макроорганизме. Таким образом, на современном этапе развития ревматологии проблема коморбидных ВИ по–прежнему сохраняет свою значимость, имеется достаточное количество вопросов, ждущих своего решения. Ведь «задача знания состоит в том, чтобы находить нечто еще не найденное,… доводить до конца сделанное наполовину» (Гиппо­крат).

Литература 1. Ющук Н.Д., Климова Е.А, Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. № 6. С. 4–60. 2. Шекшина Е.В., Балабанова Р.М. Инфекция и ревматоидный артрит: некоторые аспекты диагностики и лечения // Инф. антимикроб. тер. 2003. № 5(3). С. 3–8. 3. Michel M., Duvoux C., Hezode C., Cherqui D. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepatitis B virus treated for an adult onset still's disease // J Rheumatol. 2003. Vol. 30(7). Р. 1624–1625. 4. Ostuni P., Botsios C., Punzi L,. Sfriso P., Todesco S. Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen carrier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62(7). Р. 686–687. 5. Urata Y., Uesato R., Tanaka D., Kowatari K., Nitobe T., Nakamura Y., Motomura S. Prevalence of reactivation of hepatitis B virus replication in rheumatoid arthritis patients // Mod Rheumatol. 2011. Vol. 21(1). Р. 16–23. 6. Furst D.E., Keystone E.C., Braun J., Breedveld F.C., Burmester G.R., De Benedetti F., Dorner T., Emery P., Fleischmann R., Gibofsky A., Kalden J.R., Kavanaugh A., Kirkham B., Mease P., Sieper J., Singer N.G., Smolen J.S., Van Riel P.L., Weisman M.H., Winthrop K. Up–dated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2010 // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70 (Suppl. 1). Р. 12–36. 7. Vassilopoulos D., Apostolopoulou A., Hadziyannis E., Papatheodoridis G.V., Mano–lakopoulos S., Koskinas J., Manesis E.K., Archimandritis A.I. Long–term safety of anti–TNF treatment in patients with rheumatic diseases and chronic or resolved hepatitis B virus infection // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69(7). Р. 1352–1355. 8. Zingarelli S., Frassi M., Bazzani C., Scarsi M., Puoti M., Airo P. Use of tumor necrosis factor–alpha–blocking agents in hepatitis B virus–positive patients: reports of 3 cases and review of the literature // J Rheumatol. 2009. Vol. 36(6). Р. 1188–1194. 9. Carroll M.B. The impact of biologic response modifiers on hepatitis B virus infection // Expert Opin Biol Ther. 2011. Vol. 11(4). Р. 533–544. 10. Pyrpasopoulou A., Douma S., Vassiliadis T., Chatzimichailidou S., Triantafyllou A., Aslanidis S. Reactivation of chronic hepatitis B virus infection following rituximab admini–stration for rheumatoid arthritis // Rheumatol Int. 2011. Vol. 31(3). Р. 403–404. 11. Rodriguez–Escalera C., Fernandez–Nebro A. The use of rituximab to treat a pa–tient with ankylosing spondylitis and hepatitis B // Rheumatology. 2008. Vol. 47(11). Р. 1732–1733. 12. Tsutsumi Y., Kanamori H., Mori A., Tanaka J., Asaka M., Imamura M., Masauzi N. Reactivation of hepatitis B virus with rituximab // Expert Opin Drug Saf. 2005. Vol. 4(3). Р. 599–608. 13. Montiel P.M., Solis J.A., Chirinos J.A., Casis B., Sanchez F., Rodriguez S. Hepa–titis B virus reactivation during therapy with etanercept in an HBsAg–negative and anti–HBs–positive patient // Liver Int. 2008. Vol. 28(5). Р. 718–720. 14. Charpin C., Guis S., Colson P., Borentain P., Mattei J.P., Alcaraz P., Balandraud N., Thomachot B., Roudier J., Gerolami R. Safety of TNF–blocking agents in rheumatic patients with serology suggesting past hepatitis B state: results from a cohort of 21 patients // Arthritis Res Ther. 2009. Vol. 11(6). Р. 179. 15. Данные на сайте: www.aasld.org. 16. European Association for the Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guide–lines: management of chronic hepatitis B // J Hepatol. 2009. Vol. 50(2). Р. 227–242. 17. Peterson J.R., Hsu F.C., Simkin P.A., Wener M.H. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection // Ann Rheum Dis. 2003. Vol. 62. Р. 1078–1082. 18. Zein N.N. and Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment–naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 ran–domised, double–blind, placebo–controlled study // J Hepatol. 2005. Vol. 42. Р. 315–322. 19. Brunasso A.M., Puntoni M., Gulia A., Massone C. Safety of anti–tumour necrosis factor agents in patients with chronic hepatitis C infection: a systematic review // Rheumatology. 2011. Vol. 50(9). Р. 1700–1711. 20. Menter A., Gottlieb A., Feldman S.R. et al. Guidelines of care for the manage–ment of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics // J Am Acad Dermatol. 2008. Vol. 58(5). Р. 826–850. 21. Smith C.H., Anstey A.V., Barker J.N., Burden A.D., Chalmers R.J., Chandler D.A., Finlay A.Y., Griffiths C.E., Jackson K., McHugh N.J., McKenna K.E., Reynolds N.J., Ormerod A.D. (Chair of Guideline Group). British Association of Dermatologists' guidelines for biologic interventions for psoriasis 2009 // Br J Dermatol. 2009. Vol. 161(5). Р. 987–1019. 22. Izumi Y., Komori A., Yasunaga Y., Hashimoto S., Miyashita T., Abiru S., Yatsu–hashi H., Ishibashi H., Migita K. Rheumatoid arthritis following a treatment with IFN–alpha/ribavirin against HCV infection // Intern Med. 2011. Vol. 50(9). Р. 1065–1068. 23. Jazwinski A.B., Jezsik J., Ardoin S.P., McCallum R.M., Tillmann H.L. Etanercept treatment to enable successful hepatitis C virus clearance in a patient with rheumatoid arthritis // Gastroenterol Hepatol (NY). 2011 Nov. Vol. 7(11). Р. 772–774. 24. Niewold T.B., Gibofsky A. Concomitant interferon–alpha therapy and tumor ne–crosis factor alpha inhibition for rheumatoid arthritis and hepatitis C // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54(7). Р. 2335–2337. 25. Borman M., Swain M.G. Hepatitis C virus treatment complicated by rheumatoid arthritis // Gastroenterol Hepatol (NY). 2011. Vol. 7(11). Р. 774–776. 26. Merrill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J., Shanahan J.C., Latinis K.M., Oates J.C., Utset T.O., Gordon C., Isenberg D.A., Hsieh H.J., Zhang D., Brunetta P.G. Efficacy and safety of rituximab in moderately–to–severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double–blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62(1). Р. 222–233. 27. Wung P.K., Holbrook J.T., Hoffman G.S., Tibbs A.K., Specks U., Min Y.I., Mer–kel P.A., Spiera R., Davis J.C., St Clair E.W., McCune J., Ytterberg S.R., Allen N.B., Stone J.H. WGET Research Group Herpes zoster in immunocompromised patients: incidence, timing, and risk factors // Am J Med. 2005. Vol. 118(12). Р. 1416. 28. Inanc N., Direskeneli H. Serious infections under treatment with TNF–alpha an–tagonists compared to traditional DMARDs in patients with rheumatoid arthritis // Rheumatol Int. 2006. Vol. 27(1). Р. 67–71. 29. McDonald J.R., Zeringue A.L., Caplan L., Ranganathan P., Xian H., Burroughs T.E., Fraser V.J., Cunningham F., Eisen S.A. Herpes zoster risk factors in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis // Clin Infect Dis. 2009. Vol. 48(10). Р. 1364–1371. 30. Strangfeld A., Listing J., Herzer P., Liebhaber A., Rockwitz K., Richter C., Zink A. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti–TNF–alpha agents // JAMA. 2009. Vol. 301(7). Р. 737–744. 31. Kinder A., Stephens S., Mortimer N., Sheldon P. Severe herpes zoster after in–fliximab infusion // Postgrad Med J. 2004. Vol. 80(939). Р. 26. 32. Balato N., Gaudiello F., Balato A., Ayala F. Development of primary varicella in–fection during infliximab treatment for psoriasis // J Am Acad Dermatol. 2009. Vol. 60(4). Р. 709–710. 33. Vonkeman H., ten Napel C., Rasker H., van de Laar M. Disseminated primary varicella infection during infliximab treatment // J Rheumatol. 2004. Vol. 31(12). Р. 2517–2518. 34. Wendling D., Streit G., Toussirot E., Prati C. Herpes zoster in patients taking TNF– alpha antagonists for chronic inflammatory joint disease // Joint Bone Spine. 2008. Vol. 75(5). Р. 540–543. 35. Balandraud N., Guis S., Meynard J.B., Auger I., Roudier J., Roudier C. Long–term treatment with methotrexate or tumor necrosis factor alpha inhibitors does not increase ep–stein–barr virus load in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 57(5). Р. 762–767. 36. Klumb E.M., Pinto A.C., Jesus G.R., Araujo M. Jr., Jascone L., Gayer C.R., Ri–beiro F.M., Albuquerque E.M., Macedo J.M. Are women with lupus at higher risk of HPV infec–tion? // Lupus. 2010. Vol. 19(13). Р. 1485–1491. 37. Padgett B.L., Walker D.L., ZuRhein G.M., Eckroade R.J., Dessel B.H. Cultivation of papova–like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy // Lan–cet. 1971. Vol. 1. Р. 1257–1260. 38. Molloy E.S., Calabrese L.H. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a na–tional estimate of frequency in systemic lupus erythematosus and other rheumatic diseases // Ar–thritis Rheum. 2009. Vol. 60(12). Р. 3761–3765. 39. Molloy E.S., Calabrese L.H. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Asso–ciated with Immunosuppressive Therapy in Rheumatic Diseases: Evolving Role of Biologic Therapies // Arthritis Rheum. 2011. Vol. 63(10 Suppl.). Р. 953. 40. Yamamoto M., Takahashi H., Wakasugi H., Sukawa Y., Saito M., Suzuki C., Nai–shiro Y., Yamamoto H., Shinomura Y., Imai K. Leukoencephalopathy during administration of etanercept for refractory rheumatoid arthritis // Mod Rheumatol. 2007. Vol. 17(1). Р. 72–74. 41. Kobayashi K., Okamoto Y., Inoue H., Usui T., Ihara M., Kawamata J., Miki Y., Mimori T., Tomimoto H., Takahashi R. Leukoencephalopathy with cognitive impairment fol–lowing tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis // Intern Med. 2009. Vol. 48(15). Р. 1307–1309. 42. Kumar D., Bouldin T.W., Berger R.G. A case of progressive multifocal leukoen–cephalopathy in a patient treated with infliximab the University of North Carolina at Chapel Hill // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62(11). Р. 3191–3195. 43. Белов Б.С., Насонов Е.Л. Вакцинация при ревматических заболеваниях: актуальность и перспективы // РМЖ. 2011. № 25. С. 1511–1517. 44. Van Assen S., Agmon–Levin N., Elkayam O., Cervera R., Doran M.F., Dougados M., Emery P., Geborek P., Ioannidis J.P., Jayne D.R., Kallenberg C.G., Muller–Ladner U., Shoenfeld Y., Stojanovich L., Valesini G., Wulffraat N.M., Bijl M. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases // Ann Rheum Dis. 2011 Mar. Vol. 70(3). Р. 414–422. 45. Kavanaugh A. Infection prophylaxis in antirheumatic therapy: emphasis on vacci–nation // Curr Opin Rheumatol. 2009. Vol. 21(4). Р. 419–424. 46. Salemi S., D'Amelio R. Are anti–infectious vaccinations safe and effective in pa–tients with autoimmunity? // Int Rev Immunol. 2010. Vol. 29(3). Р. 270–314. 47. Brezinschek H.P., Hofstaetter T., Leeb B.F., Haindl P., Graninger W.B. Immuni–zation of patients with rheumatoid arthritis with antitumor necrosis factor alpha therapy and methotrexate // Curr Opin Rheumatol. 2008. Vol. 20(3). Р. 295–299.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

www.rmj.ru

"Проблема коморбидных инфекций у больных ревматоидным артритом"

Выдержка из работы

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТАПроблема коморбидных инфекций у больных ревматоидным артритомБелов Б. С.ФГБУ"Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой" РАМН, Москва, Россия115 522, Москва, Каширское ш., 34АПроблема коморбидных инфекций (КИ) по-прежнему актуальна для современной ревматологии. Это связано как с наличием аутоиммунного ревматического заболевания, так и с необходимостью применения препаратов с иммуносупрессивным действием. В статье рассмотрены некоторые вопросы КИ в рамках рекомендаций ЕиЬАЯ (2013) по лечению ревматоидного артрита (РА). Проанализирована частота КИ при лечении различными базисными противовоспалительными и генно-инженерными биологическими препаратами. Показано значение превентивных мероприятий в отношении КИ при лечении РА. Подчеркнута важность иммунизации (в первую очередь противогриппозными и пневмококковыми вакцинами) больных РА с целью снижения частоты инфекций нижних дыхательных путей и риска летального исхода от них. Вакцинацию следует применять даже в случаях с ожидаемым субоптимальным эффектом.Ключевые слова: ревматоидный артрит- коморбидные инфекции- базисные противовоспалительные препараты- генно-инженерные биологические препараты- вакцинация.Контакты: Борис Сергеевич Белов- belovbor@yandex. ruДля ссылки: Белов Б С. Проблема коморбидных инфекций у больных ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2014-(2): 21−27.Comorbid infections in patients with rheumatoid arthritis Belov B.S.V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, RussiaKashirskoe Sh. 34A, Moscow, 115 522The problem of comorbid infections (CI) in modern rheumatology remains important. The reasons behind it include the presence of an autoimmune rheumatic disease and the need to use immunosuppressant drugs. We discuss some problems of CI under EULAR recommendations (2013) for the management of rheumatoid arthritis (RA). The incidence rates of comorbid infections in patients treated with different disease-modifying anti-rheumatic and biological drugs are analyzed. The significance of measures for preventing CI in management of RA patients is demonstrated. The significance of vaccination (first of all, with anti-influenza and pneumococcal vaccines) of RA patients to reduce the incidence rate of lower respiratory tract infections and the risk of infection-related mortality is emphasized. Vaccination is recommended even if suboptimal outcome is expected.Keywords: rheumatoid arthritis- comorbid infections- disease-modifying anti-rheumatic drugs- anti-inflammatory drugs- biological drugs- vaccination.Contacts: Boris S. Belov- belovbor@yandex. ruReference: Belov BS. Comorbid infections in patients with rheumatoid arthritis. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014-(2): 21−27. (In Russ.)DOI: http: //dx. doi. org/10. 14 412/1996−7012−2014−2-21−27Борьба с инфекциями и инфекционными осложнениями является одной из наиболее важных проблем медицины. Болезни, вызываемые микроорганизмами, по-прежнему играют существенную роль в патологии человека и наносят огромный экономический ущерб обществу. Это полностью относится и к ревматологии. Хорошо известно, что наличие аутоиммунного ревматического заболевания (РЗ) и необходимость применения препаратов с иммуносупрессивным действием нередко способствуют развитию коморбидных инфекций (КИ) различной природы и локализации, что существенно затрудняет лечение пациентов.В 2013 г. увидели свет новые рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) по лечению РА [1], которые подробно прокомментированы отечественными авторами [2]. Цель настоящей статьи — рассмотреть некоторые вопросы КИ в рамках современных подходов к терапии РА.Обсуждение указанной проблемы необходимо вести с учетом фонового риска развития КИ, обусловленного уже самим наличием РА. Известно, что КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2−3-е место среди причин смерти [3]. В ретроспективном исследовании случай-контроль частота КИ при РА значимо превышала таковую у здоровых: 19,64 и 12,87 на 100 пациентов-лет соответственно (ОР 1,53- 95% ДИ 1,41−1,65). При этом наиболее частыми КИ были (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония [4]. По данным российских авторов [5], частота КИ у стационарных больных РА составила 38,1%.В рекомендациях Еи^Я (2013) большое внимание уделяется применению метотрексата (МТ), который рассматривается как препарат «первой линии» лечения активного РА. В то же время хорошо известно, что лечение МТАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТАТаблица 1. Частота К И у больных РА при лечении МТ в рамках наблюдательных исследованийИсточник Характеристика исследования Частота КИ

R.S. Perhala и соавт., 1991[6] Ретроспективное когортиое, Инфекции в целомMT (n=60), 8,7%без MT (т=61) 5,5% (p=0,37)M.J. van der Veen, 1994 [7] Проспективное когортное (1 год), Инфекции в целомMT (n=77), MT: OР 1,52- 95% ДИ 1,04−2,22иные БПВП — контроль (n=151) Контроль: OР 1,4- 95% ДИ 0,95- 2,05 Применение антибиотиков MT: OР 1,49- 95% ДИ 1,04- 2,13 Контроль: OР 1,34- 95% ДИ 0,95−1,89A.M. Boerbooms, 1995 [8] Проспективное когортное (6 лет), Инфекции, требовавшие применения антибиотиков,MT (n=47) при длительности периода наблюдения:0−12 мес — 17%0−48 мес — 10,7%0−72 мес — 16%А. Schnabel и соавт., 1996 [9] Проспективное когортиое (2,5 года), Инфекции в целом 30,2%MT (n=185) при длительности периода наблюдения:0−12 мес — 30,7%13−30 мес — 69,2%M.F. Doran и соавт., 2002 [10] Проспективное когортиое (12,7 года), Инфекции в целом:MT (n=133) ОР 0,96- 95% ДИ 0,64−1,45Инфекции, требовавшие госпитализации:ОР 0,91- 95% ДИ 0,57−1,45F. Wolfe и соавт., 2006 [11] Проспективное когортиое (3,5 года), Пневмония:MT (n=9150) OР 1,0- 95% ДИ 0,8−1,2S. Bernatsky и соавт., 2007 [12] Проспективное когортное (23 года), Инфекции, требовавшие госпитализации:MT (n=7044) OР 1,1- 95% ДИ 0,98−1,23,б том числе пневмония:OР 1,16- 95% ДИ 1,02−1,33J.D. Greenberg и соавт., 2010 [13] Проспективное когортиое (5 лет), Инфекции в целом:MT (n=4206) OР 1,3- 95% ДИ 1,12−1,5- p& lt-0,001J. Widdifield и соавт., 2013 [14] Ретроспективное когортное (18 лет), Серьезные инфекциипожилые пациенты, MT (n=6301) MT & lt-10 мг/сут:OР 2,38- 95% ДИ 2,22−2,56,MT & gt-10 мг/сут:OР 2,97- 95% ДИ 1,90−4,64сопровождается увеличением восприимчивости к инфекционным осложнениям (табл. 1).Так, в годичном проспективного исследования [7] показано, что применение МТ в низких дозах (5−15 мг/нед) у больных РА по сравнению с контрольной группой таких же пациентов, получавших иные БПВП (сульфасалазин — СУЛЬФ, гидроксихлорохин, препараты золота, D-пеницил-ламин), приводило к достоверному повышению числа вторичных КИ (62 и 47% соответственно, р=0,033) и нарастанию необходимости в применении антибиотиков для их лечения (40 и 26% соответственно, р=0,031). В крупном ретроспективном исследовании, включавшем более 20 тыс. больных РА, риск КИ, требовавших госпитализации, значимо повышался при лечении циклофосфамидом (ОР 3,26- 95% ДИ 2,28−4,67) и азатиоприном (ОР 1,52- 95% ДИ 1,19−1,97), но не МТ (ОР 1,1- 95% ДИ 0,98−1,23). Однако у больных, получавших МТ отмечено значимое увеличение частоты развития пневмонии (ОР 1,16- 95% ДИ 1,0−1,33) [12]. По данным многоцентрового проспективного исследования СОЯЯОМА, у больных РА риск КИ при лечении МТ был значимо выше, чем при использовании других БПВП [13]. При лечении МТу пожилых больных РА наблюдалось значимое нарастание частоты серьезных (т. е. требовавших госпитализации или парентерального применения антибиотиков) КИ [14]. Имеется ряд клинических наблюдений, свидетельствующих о связи между применением МТ при РА и развитием оппортунистических инфекций, включая туберкулез (ТБ), пневмоцистоз, аспергиллез, прогрессирующую мультифокальную лейкоэн-цефалопатию и др. [8, 15−18]. В то же время в других когорт-ных исследованиях значимого нарастания риска при лечении МТ у больных РА не получено. Подобный диссонанс, вероятно, можно объяснить различиями в выборках пациентов, касающимися длительности и тяжести течения болезни, функциональной недостаточности суставов и др. Таким образом, применение МТ у больных РА ассоциируется с минимальным нарастанием риска развития КИ.В соответствии с рекомендациями EULAR (2013) при наличии противопоказаний или ранней непереносимости МТ в качестве препаратов «первого ряда» следует рассматривать лефлуномид (ЛЕФ) или СУЛЬФ. Необходимо заметить, что перечень противопоказаний для применения МТ и ЛЕФ, а также спектр и частота нежелательных реакций,АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТАТаблица 2. Частота К И у больных РА при лечении ГК в рамках наблюдательных исследованийИсточник Характеристика исследования Частота КИ

F. Wolfe и соавт., 2006 [11] Проспективное когортиое, ГК (n=6396) Госпитализация по поводу пневмонииГК б целом: OР 1,7- 95% ДИ 1,5- 2,1, ГК & lt-5 мг/сут: OР 1,4- 95% ДИ 1,1- 1,6, ГК & gt-5−10 мг/сут: OР 2,1- 95% ДИ 1,7- 2,7, ГК & gt-10 мг/сут: OР 2,3- 95% ДИ 1,6- 3,2J. Franklin и соавт., 2007 [22] Проспективное когортное, ГК (n=530) Серьезные инфекции:OР 2,2- 95% ДИ 1,5−3,4D. Lacaille и соавт., 2008 [23] Ретроспективное когортиое, ГК (n=12 302) Серьезные инфекции:OР 1,9- 95% ДИ 1,75−2,05A.L. Smitten и соавт., 2008 [24] Ретроспективное когортиое, ГК (n=11 505) Серьезные инфекцииГК б целом: OР 1,92- 95% ДИ 1,67- 2,21, ГК & lt-5 мг/сут: OР 1,32- 95% ДИ 1,06- 1,63, ГК 6−10 мг/сут: OР 1,94- 95% ДИ 1,53−2,46, ГК & gt-10 мг/сут: OР 2,98- 95% ДИ 2,41−3,69J.D. Greenberg и соавт., 2010 [13] Проспективное когортное, ГК (n=3826) Инфекции в целом:OР 1,05- 95% ДИ 0,97−1,15,ГК & gt-10 мг/сут:OР 1,3- 95% ДИ 1,11−1,53,оппортунистические инфекции:OР 1,63- 95% ДИ 1,20−2,21J. Widdifield и соавт., 2013 [14] Ретроспективное когортиое, Серьезные инфекциипожилые пациенты, ГК (n=4978) ГК & lt-5 мг/сут: OР 3,96- 95% ДИ 3,67- 4,27,ГК 6−9 мг/сут: OР 4,28- 95% ДИ 3,70- 4,96, ГК 10−19 мг/сут: OР 5,93- 95% ДИ 5,42−6,59, ГК & gt-20 мг/сут: OР 7,57- 95% ДИ 6,87- 8,34включая КИ, примерно одинаковы. Tак, по данным выполненного в США многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором сопоставляли эффективность и переносимость MT и ЛЕФ, доля пациентов, выбывших из испытания из-за тяжелых КИ, составила 2,1 и 1% соответственно [19]. В работе F. Wolfe и соавт. [11] терапия ЛЕФ рассматривается как независимый фактор риска госпитализации в связи с пневмониейР 1,3- 95% ДИ 1,0−1,5- p=0,036). В ретроспективном исследовании, включавшем 401 больного РА, частота развития тяжелых КИ (пневмония, TБ, целлюлит, диссеминированная герпес-вирусная инфекция и др.) на фоне терапии ЛЕФ составила 8,2%. Oсновными факторами риска КИ, полученными методом логистической регрессии, были возраст 65 лет и старшеР 1,85- 95% ДИ 1,16−3,11- p=0,01), наличие сахарного диабетаР 1,39- 95% ДИ 1,09−1,96- p=0,03), сопутствующее применение ГК в дозе & gt-7,5 мг/сутР 1,52- 95% ДИ 1,04−2,45- p=0,04) [20]. Аналогичные данные приводят новозеландские авторы: частота КИ у больных РА при лечении ЛЕФ составила 6,4%. Подчеркивается, что подобная частота КИ не является препятствием для проведения тщательно контролируемой (tight control) терапии ЛЕФ у больных РА, однако при развитии тяжелых инфекционных осложнений настоятельно рекомендуется проведение «отмывки» с применением холестирамина [21].Согласно рекомендациям EULAR (2013), назначение ГК в низких дозах (& lt-7,5 мг/сут преднизолона) рассматривается как составляющая стратегии лечения РА в первые 6 мес болезни. При этом подчеркивается, что ГК следует отменить так быстро, как это возможно с клинической точки зрения. Указанная формулировка, несомненно, связана с проблемой безопасности терапии ГК, включая развитие КИ.В большинстве наблюдательных исследований последних лет (табл. 2) показана отчетливая ассоциация применения ГК при РА с развитием инфекционных осложнений как в целом, так и серьезных КИ. J. Franklin и соавт. [22] продемонстрировали, что независимыми предикторами развития КИ, сопровождавшихся госпитализацией, у больных РА были курениеР 1,6- 95% ДИ 1,0−2,5), позитивность по ревматоидному факторуР 2,0- 95% ДИ 1,3−3,0) и лечение ГКР 2,2- 95% ДИ 1,5−3,4). При наличии всех трех указанных факторов риск развития серьезных КИ повышался до 7,4 (95% ДИ 3,3−16,8). В исследовании случай-контроль, включавшем 16 207 пожилых больных РА, показано, что прием преднизолона в дозе 5 мг/сут в течение 3, 6 мес или 3 лет значимо увеличивал риск развития серьезных КИ на 30, 40 и 100% соответственно. Риск серьезных КИ при лечении преднизолоном в дозе 5 мг/сут в течение 3 лет практически совпадал с таковым у больных, получавших препарат по схеме 30 мг/сут в течение 28 дней (2,0 и 1,84 соответственно) [25]. По данным немецких исследователей [26], назначение преднизолона в дозе 7,5 мг/сут больным РА, получающим БПВП и имеющим факторы риска, повышает вероятность развития серьезных КИ в 1,5−5,3 раза. Увеличение дозы преднизолона до 15 мг/сут сопровождается возрастанием показателей риска вдвое (3,2−11,4).Проблема К И в ревматологии в последние годы стала значительно более важной в связи с активным внедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза РЗ. Применение ГИБП позволило достичь больших успехов в первую очередь в лечении РА. Сегодня ГИБП включены во все национальные и международные руководства по лечению РА. В рекомендациях EULAR (2013) отмечается, что назначениеАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТАГИБП следует рассматривать у больных РА с недостаточным эффектом стратегии, основанной на применении MT и/или других БПВП (с ГК или без них). Вместе с тем по мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития КИ, в том числе тяжелых.Данные, касающиеся риска развития КИ при лечении ГИБП, были весьма противоречивы. В большинстве РКИ указывалось на низкую частоту развития тяжелых КИ, аналогичную таковой для иных БПВП, в частности MT Oднако применение ГИБП в реальной клинической практике при РА и других РЗ сопровождалось явным нарастанием частоты и тяжести КИ, в том числе с летальным исходом. По данным крупного ретроспективного когортного исследования, включавшего более 5000 больных РА, вероятность развития верифицированных бактериальных КИ, ставших причиной госпитализации у пациентов, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли ^HO) а, по сравнению с пациентами, принимавшими MT, была значимо выше как в целомР 1,94- 95% ДИ 1,32−2,83), так и в течение первых 6 мес терапииР 4,2- 95% ДИ 2,0−8,8) [27]. Повышение частоты развития КИ при лечении ингибиторами ФHOа подтверждается результатами крупных наблюдательных исследований и национальных регистров. По данным Британского регистра биологических препаратов, частота серьезных КИ при лечении ингибиторами ФHOa составила 12,8%, или 4,2 на 100 пациен-тов-лет, и была максимальной на протяжении первых 6 мес лечения [28]. Анализ данных Германского регистра RABBIT показал, что применение ингибиторов ФHOa в 2 раза повышает риск развития серьезных КИ по сравнению с использованием БПВП [26]. Среди больных РА, включенных в итальянский регистр GISEA, частота серьезных КИ на фоне терапии этими препаратами составила 8,16% [29]. В когорте больных Голландского регистра DREAM частота серьезных КИ при использовании ингибиторов ФHOa достигала в целом 6,3% и была максимальной в течение первого года, снижаясь в дальнейшем (4,57−2,91 на 100 пациентов-лет соответственно) [30]. Как показано в метаанализе, объединившем данные 6 регистров, риск развития Herpes zoster у больных РА при лечении ингибиторами ФHOa составил 1,56 (р=0,009). При этом частота тяжелых форм герпес-вирусной инфекции в 2−4 раза превосходила таковую при лечении БПВП [31].В настоящее время повышенный риск развития КИ рассматривается как нежелательное явление, специфичное для всех ГИБП. В частности, при этапном анализе данных проспективного наблюдательного когортного исследования SUNSTONE, в котором изучали безопасность ритуксимаба ^TM) у больных РА в условиях реальной клинической практики, частота серьезных КИ составила 20%, или 5,8 на 100 пациентов-лет [32]. По данным французского регистра OРА, серьезные КИ развились у 6,4% больных РА, получавших лечение абатацептом [33]. В ходе РКИ и продолженных открытых исследований частота серьезных КИ при лечении тоцилизумабом колебалась от 4,5 до 9,0 на 100 пациентов-лет [34−38] и была аналогична таковой у больных, получавших ингибиторы ФHOa.По мнению экспертов EULAR, при неэффективности ГИБП при РА следует рассмотреть возможность назначения тофацитиниба (ТОФА). Oднако безопасность этого препарата полностью не изучена. Tак, на фоне терапии ТОФА отмечено нарастание частоты серьезных КИ у пациентов,принимавших в прошлом БПВП, по сравнению с больными, получавшими ГИБП (4,7 и 3,7 на 100 пациентов-лет соответственно) [39]. При оценке эффективности и безопасности препарата у 4102 больных умеренным и тяжелым РА установлено, что частота серьезных КИ составила 4,5%, Herpes zoster — 6,1%, оппортунистических КИ (включая ТБ) — 0,7%. КИ были ведущей причиной как временного прекращения приема препарата, так и его отмены (14,4 и 3,8% соответственно). Обращали на себя внимание более частое развитие Herpes zoster у больных, находившихся на монотерапии ТОФА, по сравнению с пациентами, получавшими препарат в комбинации с БПВП (5,2 и 3,8 на 100 пациентов-лет соответственно), а также преобладание этой инфекции у пациентов монголоидной расы при сопоставлении с европеоидной (6,7 и 3,5 на 100 пациентов-лет соответственно) [40].В заключительной рекомендации EULAR (2013) подчеркивается, что при подборе лечения следует учитывать не только активность заболевания, но и прогрессирование деструкции суставов, наличие сопутствующих заболеваний и безопасность терапии. В связи с этим целесообразно напомнить наиболее важные организационные аспекты, позволяющие минимизировать влияние инфекции при терапии РА, в первую очередь ГИБП.На исходном этапе:• тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями-• исключение больных с клинически значимой инфекцией в активной форме-• тщательное обследование с целью выявления латентной инфекции ^ соответствующее лечение в случае ее обнаружения ^ отсрочка начала терапии ГИБП-• крайняя осторожность при решении вопроса о лечении ГИБП у больных с повышенной восприимчивостью к инфекциям, хронической инфекцией или наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций.Во время и после лечения:• информирование больных о возможности ГИБП повышать способность к развитию инфекций-• инструктирование больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышение температуры тела, общая слабость, кашель или гриппоподобные симптомы) или признаков, позволяющих заподозрить ТБ (субфебрилитет, длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела и др.) —• тщательное наблюдение как минимум в течение 6 мес после окончания лечения ГИБП (в частности, ингибиторами ФНОа) —• прекращение терапии ГИБП при развитии тяжелой инфекции и проведение в связи с этим соответствующего обследования и лечения.Хотелось бы еще раз обратить внимание на проблему ТБ, развитие которого отмечено при лечении всеми упомянутыми препаратами. Более того, появление новых биологических препаратов и значительный рост числа больных, получающих данную терапию, могут привести к формированию еще одной группы высокого риска развития ТБ. Таким пациентам требуются не только скрининг на ТБ перед началом лечения, но и регулярное дальнейшее обследование с целью исключения развития активного ТБ и мониторинга латентной ТБ-инфекции [41].АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТАТаблица 3. Алгоритм применения ГИБП у НЕУ-инфицированных больных РА ([48] в модификации)До начала ГИБП-терапии:скрининг на НВУ-инфекцию-при отсутствии HBsAg (-) и НВсАЬ (-) рассмотреть вопрос о вакцинации-при наличии хронической НВУ-инфекции — консультация гепатолога или инфекционистаПрофилактика реактивации:HBsAg (+):начать противовирусную терапию в соответствии с имеющимися данными о резистентности и уровнем ДНК НВУ как минимум за 1 нед до начала лечения ГИБП-оценить соотношение риск/польза применения РТМ у этой категории больных- 1 HBsAg (-), но НВсАЬ (+) при неопределяемом уровне ДНК НВУ рассматривать ГИБП-терапию как безопасную-оценить соотношение риск/польза применения РТМ у этой категории больных- 2 контроль титров НВйАЬ 3Мониторинг во время ГИБП-терапии:контроль АЛТ, ДНК НВУ НВйАЬ каждые 4−8 нед независимо от наличия или отсутствия противовирусной терапииHBV-реактивация во время ГИБП-терапии 4отмена ГИБП, консультация гепатолога или инфекциониста-начало или модификация противовирусной терапии с целью снижения риска развития синдрома иммунной реконституции- минимизация дозы ГК, поскольку риск реактивации и вирусной резистентности возрастает 5Прекращение ГИБП-терапии:продолжить проводимую противовирусную терапию в течение 6−12 мес- 6если противовирусная терапия не проводилась, осуществлять строгий клинический и серологический мониторинг на предмет НВУ-реак-тивации исходя из интервалов между дозами ГИБППримечание. 1 — в литературе имеются сообщения [49, 50] о НВУ-реактивации у HBsAg (+)-больных при лечении РТМ на фоне противовирусной терапии- 2 — при НВУ-реактивации возможно рефрактерное течение гепатита с 38% летальностью [51]- 3 — при наличии НВйАЪ в низких титрах до начала терапии ингибиторами ФНОа или РТМ риск НВУ-реактивации нарастает [51−53]- 4 — при развитии клинических или серологических признаков НВУ-реактивации у больного с исходно стабильным гепатологическим статусом следует предположить развитие резистентности к противовирусному препарату- 5 — отмечено при лечении РТМ [51, 54]- 6 — в соответствии с рекомендациями Американской (6 мес) или Европейской (12 мес) ассоциаций по изучению болезней печени [54, 55].Весьма важной проблемой остаются хронические КИ, вызванные вирусами гепатита В (HBV) и С (HBC). Курация больных РА в рамках хронической HBV-инфекции представляется весьма актуальной клинической проблемой. Tак, по данным литературы последних 3 лет, частота HBV-носи-тельства среди больных РА и спондилоартропатиями колеблется от 10 до 51% [42−45]. При анализе переносимости некоторых базисных препаратов больными РА, инфицированными HBV, показано, что MT отменяли в 100% случаев в связи с повышением уровня печеночных ферментов [46]. Другой не менее важной причиной неудач в лечении является возможность реактивации HBV-инфекции. Случаи ее развития описаны для всех ГИБП, зарегистрированных в нашей стране. Японскими исследователями установлено, что назначение ГИБП больным РА, являющимся HBV-носителями, повышало вероятность активизации инфекции в 10,9 раза (р=0,008) [45].По мнению большинства исследователей, в том числе экспертов EULAR, ГИБП-терапия у больных РА, являющихся носителями HBV, может проводиться при обязательном профилактическом применении современных противовирусных препаратов [47]. Выбор и длительность применения противовирусного препарата зависят от планируемой продолжительности терапии ГИБП и HBV-статуса, поэтому окончательное решение принимается только после консультации гепатолога. Лечение противовирусными препаратами начинают за 1−2 нед до начала терапии ГИБП и продолжают по меньшей мере 6−12 мес после ее окончания. В процессе терапии обязательно мониторирование титров HBs-антител,уровней виремии и трансаминаз каждые 4−8 нед. Известно, что снижение титра НВв-антител в сыворотке при латентной НВУ-инфекции — первый предвестник обратной серокон-версии в НВв-антиген и развития реактивации процесса.В табл. 3 представлен алгоритм применения ГИБП у НВУ-инфицированных больных РА.Данные о значении хронической НСУ-инфекции у больных РА неполные и нередко противоречивые. Согласно консенсусу 2012 г. [56], перед началом терапии ингибиторами ФНОа необходимо проводить обследование всех больных РА на НСУ, поскольку безопасность длительного применения этих препаратов у пациентов с данной инфекцией не установлена. Однако подобное заключение не сопровождается ни четкими показаниями к применению терапии ингибиторами ФНОа при хронической НСУ-инфекции, ни четкими противопоказаниями и в ежедневной клинической практике врачи продолжают применять эти препараты, не располагая стандартизированными схемами наблюдения [57].Важным мероприятием, направленным на борьбу с КИ, является вакцинация. Многочисленные данные (и наш собственный опыт) свидетельствуют об отсутствии значимого негативного влияния иммунизации на течение РА. Так, в проведенном в Швеции эпидемиологическом исследовании Е1ЯА установлено, что на протяжении 5-лет после иммунизации наиболее распространенными вакцинами отсутствовало нарастание числа случаев возникновения или обострения РА у больных как с позитивными, так и с негативными по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду формами. Авторы настоятельно подчеркивают не-АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТАобходимость довести полученные данные до сведения работников здравоохранения, чтобы инициировать вакцинацию у больных РА в соответствии с национальными программами иммунизации [56].В современных условиях иммунизация противогриппозными и пневмококковыми вакцинами рекомендуется всем больным с аутоиммунными воспалительными РЗ, включая РА, поскольку у них высок риск летальных исходов от инфекций нижних дыхательных путей. При этом вакцинацию следует применять даже в случаях с ожидаемым субоптимальным эффектом.По мнению ряда авторов [58−61], для достижения оптимального иммунного ответа у больных РА вакцинациюследует проводить до назначения ГИБП. Эксперты EULAR считают возможным назначение вакцинации на фоне терапии как БПВП, так ингибиторами ФHOа. В то же время у больных РА, у которых планируется терапия РTM, учитывая выраженное ингибирующее влияние последнего на уровень поствакцинального ответа, иммунизация должна быть проведена до начала лечения. Если же такое лечение уже начато, то вакцинацию необходимо осуществить как минимум через 6 мес после начала анти-В-клеточной терапии, но не менее чем за 4 нед до следующего курса.Tаким образом, проблема КИ при РА остается актуальной как с научной, так и с практической точки зрения и требует неослабного внимания ревматологов.ЛИТЕРАТУРА1. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC,et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014 Mar-73(3): 492−509. DOI: 10. 1136/annrheumdis-2013−204 573. Epub2013 Oct 25.2. Насонов Е Л, Каратеев Д Е, Чичасова Н В. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита-2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Научно-практическая ревматология. 2013−51(6): 609−22. [Nasonov EL, Karateev DE, Chichasova NV. EULAR recommendations for the treatment of rheumatoid arthritis-2013: general characteristics and disputable problems. Nauchno-prakticheskaya revma-tologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013−51(6): 609−22 (In Russ.)]. DOI: http: //dx. doi. org/10. 14 412/1995−4484−2013−609−22.3. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994−37(4): 481−94. DOI: http: //dx. doi. org/10. 1002/art. 1 780 370 408.4. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls. Arthritis Rheum. 2002−46(9): 2287−93. DOI: 10. 1002/art. 10 524.5. Белов Б С, Балабанова Р М, Манукян С Г и др. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях. Тезизы докладов международной конференции ревматологов. Чимкент, 2006. С. 17. [Belov BS, Balabanova RM, Manukyan SG, et al. Komorbidnyie infektsii pri revmaticheskih zabolevaniyah [Komorbidnyie infektsii pri revmaticheskih zabolevaniyah]. Tezizy dok-ladov mezhdunarodnoi konferentsii revmatol-ogov. Chimkent- 2006. Р. 17].6. Perhala RS, Wilke WS, Clough JD, Segal AM. Local infectious complications following large joint replacement in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate versus those not treated with methotrexate. Arthritis Rheum. 1991−34(2): 146−52. DOI: http: //dx. doi. org/10. 1002/art. 1 780 340 204.7. Van der Veen MJ, van der Heide A,Kruize AA, Bijlsma JW. Infection rate and use of antibiotics in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Ann Rheum Dis. 1994−53(4): 224−8. DOI: http: //dx. doi. org/10. 1136/ard. 53.4. 224.8. Boerbooms AM, Kerstens PJ, van Loenhout JW, et al. Infections during low-dose methotrexate treatment in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1995−24(6): 411−21. DOI: http: //dx. doi. org/10. 1016/S0049−0172(95)80009−3.9. Schnabel A, Burchardi C, Gross WL. Major infection during methotrexate treatment for rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1996−25(5): 357−9. DOI: http: //dx. doi. org/10. 1016/S0049−0172(96)80021−7.10. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002 Sep-46(9): 2294−300. DOI:10. 1002/art. 10 529.11. Wolfe F, Caplan L, Michaud K.Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2006−54(2): 628−34. DOI: 10. 1002/art. 21 568.12. Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Antirheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007−46(7): 1157−60. D0I: 10. 1093/rheumatology/kem076.13. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM,et al.- CORRONA Investigators. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2010 Feb-69(2): 380−6. DOI: 10. 1136/ard. 2008. 89 276.14. Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM, et al. Serious infections in a population-based cohort of 86,039 seniors with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 2013 Mar-65(3): 353−61. DOI: 10. 1002/acr. 21 812.15. LeMense GP, Sahn SA. Opportunistic infection during treatment with low dose methotrexate. Am J Respir Crit Care Med. 1994−150(1): 258−60. DOI: http: //dx. doi. org/10. 1164/ajrc-cm. 150.1. 8 025 760.16. O'-Reilly S, Hartley P, Jeffers M, et al. Invasive pulmonary aspergillosis associated with low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: a case report of treatment with itraconazole. Tuber Lung Dis.1994 Apr-75(2): 153−5.17. Binymin K, Cooper RG. Late reactivation of spinal tuberculosis by low-dose methotrexate therapy in a patient with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford).2001 Mar-40(3): 341−2. DOI: 10. 1093/rheumatology/40.3. 341.18. Lach B, Connolly B, W^thrich C, Koralnik IJ. Inflammatory infratentorial progressive multifocal leukoencephalopathy ina patient with rheumatoid arthritis. Neuropathology. 2014 Feb-34(1): 39−44.DOI: 10. 1111/neup. 12 045.19. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, et al. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum. 2001 Sep-44(9): 1984−92. DOI: 10. 1002/1529−0131(200 109)44:9&lt-1984:AID-ART346&gt-3.0. CO-2-B.20. Yoo HG, Yu HM, Jun JB, et al. Risk factors of severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide. ModRheumatol. 2013 Jul-23(4): 709−15.DOI: 10. 1007/s10165−012−0716−8.21. Jenks KA, Stamp LK, O'-Donnell JL, et al. Leflunomide-associated infections in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007−34(11): 2201−3.22. Franklin J, Lunt M, Bunn D, et al. Risk and predictors of infection leading to hospitalisation in a large primary-care-derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis.2007−66(3): 308−12. DOI: 10. 1136/ard. 2006. 57 265.23. Lacaille D, Guh DP, Abrahamowicz M, et al. Use of nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs and risk of infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008−59(8): 1074−81. DOI: 10. 1002/art. 23 913.24. Smitten AL, Choi HK, Hochberg MC, et al. The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis.J Rheumatol. 2008- 35(3): 387−93.25. Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, et al. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-con-trol analysis. Ann Rheum Dis. 2012 Jul-71(7): 1128−33. DOI: 10. 1136/annrheumdis-2011−200 702.26. Listing J, Gerhold K, Zink A. The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology (Oxford). 2013−52(1): 53−61. DOI: 10. 1093/rheumatology/kes305.АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА27. Curtis JR, Patkar N, Xie A, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007−56(4): 1125−33. DOI: 10. 1002/art. 22 504.28. Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, et al.- BSRBR Control Centre Consortium- British Society for Rheumatology Biologics Register. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford). 2011−50(1): 124−131. DOI: 10. 1093/rheumatology/keq242.29. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Botsios C, et al. Long-term anti-TNF therapy and the risk of serious infections in a cohort of patients with rheumatoid arthritis: comparison of adali-mumab, etanercept and infliximab in the GISEA registry. Autoimmun Rev. 2012 Dec-12(2): 225−9. DOI: 10. 1016/j. autrev. 2012. 06. 008.30. Van Dartel SA, Fransen J, Kievit W, et al. Predictors for the 5-year risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumour necrosis factor therapy: a cohort study in the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry. Rheumatology (Oxford). 2013−52(6): 1052−7. DOI: 10. 1093/rheumatology/kes413.31. Che H, Lukas C, Morel J, Combe B. Risk of herpes/herpes zoster during anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis. Systematic review and meta-analysis. Joint Bone Spine. 2013 Aug 7. pii: S1297−319X (13)00194−2. DOI: 10. 1016/j. jbspin. 2013. 07. 009.32. Saag KG, Winthrop KL, Alexander K, et al. Long-term safety event rates in RA patients following inirtiation of rituximab: interim analysis fron SUNSTONE registry. Arthritis Rheum. 2013−65 Suppl 10: 1002.33. Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T, et al.- French Society of Rheumatology. Prospective follow-up of RA patients (1200 patient/years) treated with abatacept in real life: results from the ORA registry. Ann Rheum Dis. 2011−70 Suppl 3: 466.34. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011−13(5): R141. DOI: 10. 1186/ar3455.35. Yazici Y, Curtis JR, Ince A, et al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSE study. Ann Rheum Dis. 2012−71(2): 198−205. DOI: 10. 1136/ard. 2010. 148 700.36. Morel J, Duzanski MO, Bardin T, et al. Prospective follow-up of tocilizumab treatment in 764 patients with refractory rheumatoid arthritis: tolerance and efficacy data from the French registry Regate (REGistry-RoAcTEmra. Arthritis Rheum. 2012−64 Suppl 10: 152.37. Genovese MC, Rubbert-Roth A, Smolen JS, et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a cumulative analysis of up to 4.6 years of exposure. J Rheumatol. 2013−40(6): 768−80. DOI:10. 3899/jrheum. 120 687.38. Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in Japan. J Rheumatol. 2014−41(1): 15−23. DOI: 10. 3899/jrheum. 130 466.39. Burmester GR, Charles-Schloeman C, Isaacs JD, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor: safety comparisonin patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to nonbiologic or biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Arthritis Rheum. 2013−65 Suppl 10: 192.40. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and Efficacy of Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, for the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Open-label, Longterm Extension Studies. J Rheumatol.2014 Apr 1. [Epub ahead of print]. DOI: 10. 3899/jrheum. 130 683.41. Борисов С Е, Лукина Г В. Рекомендации по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных, получающих генно-инженерные биологические препараты. Доступ по ссылке: www. rheumatolog. ru/files/natrec21/. pdf. [Borisov SE, Lukina GV. Rekomendatsii po skriningu i monitoringu tuberkuleznoy infektsii u bolnyih, poluchayuschih genno-inzhenernyie biologicheskie preparatyi [Recommendations about screening and monitoring of a tubercular infection at the patients receiving genetically engineered biological preparations]. Available from:www. rheumatolog. ru/files/natrec21/. pdf.].42. Caporali R, Bobbio-Pallavicini F, Atzeni F, et al. Safety of tumor necrosis factor alpha blockers in hepatitis B virus occult carriers (hepatitis B surface antigen negative/antihepatitis B core antigen positive) with rheumatic diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010−62(6): 749−54. DOI: 10. 1002/acr. 20 130.43. Mori S. Past hepatitis B virus infection in rheumatoid arthritis patients receiving biological and/or nonbiological disease-modifying antirheumatic drugs. Mod Rheumatol. 2011−21(6): 621−7. DOI: 10. 1007/s10165−011−0458-z44. Urata Y, Uesato R, Tanaka D, et al. Prevalence of reactivation of hepatitis B virus replication in rheumatoid arthritis patients. Mod Rheumatol. 2011−21(1): 16−23. DOI: 10. 1007/s10165−010−0337-z.45. Tan J, Zhou J, Zhao P, Wei J. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patients who received conventional disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol. 2012−31(8): 1169−75. DOI: 10. 1007/s10067−012−1988−2.46. Шекшина Е В, Балабанова Р М. Инфекция и ревматоидный артрит: некоторые аспекты диагностики и лечения. Инфекции и антимикробная терапия. 2003−5(3): 3−8. Shekshina EV, Balabanova RM. Infection and rheumatoid arthritis: some aspects of diagnostics and treatment. Infektsii i antimikrobnaya terapiya. 2003−5(3): 3−8].47. Furst DE, Keystone EC, So AK, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2012. Ann Rheum Dis. 2013−72 Suppl 2: 2−34. DOI: 10. 1136/annrheumdis-2013−203 348.48. Carroll MB. The impact of biologic response modifiers on hepatitis B virus infec-tion. Expert Opin Biol Ther. 2011−11(4): 533−44. DOI: 10. 1517/14 712 598. 2011. 554 810.49. Pyrpasopoulou A, Douma S, Vassiliadis T, et al. Reactivation of chronic hepatitis B virus infection following rituximab administration for rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2011−31(3): 403−4. DOI: 10. 1007/s00296−009−1202−2.50. Rodriguez-Escalera C, Fernandez-Nebro A. The use of rituximab to treat a patient with ankylosing spondylitis and hepatitis B. Rheumatology (Oxford). 2008−47(11): 1732−3. DOI: 10. 1093/rheumatology/ken362.51. Tsutsumi Y, Kanamori H, Mori A, et al. Reactivation of hepatitis B virus with ritux-imab. Expert Opin Drug Saf. 2005−4(3): 599−608. DOI: 10. 1517/14 740 338.4.3. 599.52. Montiel PM, Solis JA, Chirinos JA, et al. Hepatitis B virus reactivation during therapy with etanercept in an HBsAg-negative and anti-HBs-positive patient. Liver Int. 2008−28(5): 718−20. DOI: 10. 1111/j. 1478−3231. 2007. 1 665.x.53. Charpin C, Guis S, Colson P, et al. Safety of TNF-blocking agents in rheumatic patients with serology suggesting past hepatitis B state: results from a cohort of 21 patients. Arthritis Res Ther. 2009−11(6): R179. DOI: 10. 1186/ar2868.54. Available from:http: //www. aasld. org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009%20824_2009. pdf.55. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012−57(1): 167−85.DOI: 10. 1016/j. jhep. 2012. 02. 010.56. Bengtsson C, Kapetanovic MC, KKllberg H, et al.- EIRA Study Group. Common vaccinations among adults do not increase the risk of developing rheumatoid arthritis: results from the Swedish EIRA study. Ann Rheum Dis. 2010−69(10): 1831−3. DOI: 10. 1136/ard. 2010. 129 908.57. Brunasso AM, Puntoni M, Gulia A, Massone C. Safety of anti-tumour necrosis factor agents in patients with chronic hepatitis C infection: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2011−50(9): 1700−11. DOI: 10. 1093/rheumatology/ker190.58. Pham T, Claudepierre P, Constantin A, et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine. 2009−76 Suppl 1: S3−55. DOI: 10. 1016/S1297−319X (09)74520−8.59. Kavanaugh A. Infection prophylaxis in antirheumatic therapy: emphasis on vaccination. Curr Opin Rheumatol.2009−21(4): 419−24. DOI: 10. 1097/BOR. 0b013e328329ec6e60. Salemi S, D'-Amelio R. Are anti-infectious vaccinations safe and effective in patients with autoimmunity? Int Rev Immunol. 2010−29(3): 270−314. DOI: 10. 3109/8 830 185. 2010. 483 028.61. Brezinschek HP, Hofstaetter T, Leeb BF, et ak. Immunization of patients with rheumatoid arthritis with antitumor necrosis factor alpha therapy and methotrexate. Curr Opin Rheumatol. 2008−20(3): 295−9. DOI: 10. 1097/BOR. 0b013e3282ffdeca.

westud.ru

Проблема коморбидных инфекций у больных ревматоидным артритом | Белов

1. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the man- agement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014 Mar;73(3):492–509. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204573. Epub 2013 Oct 25.

2. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита-2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6): 609–22. [Nasonov EL, Karateev DE, Chichasova NV. EULAR recommendations for the treatment of rheumatoid arthritis-2013: general characteristics and disputable problems. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):609–22 (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2013-609-22.

3. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37(4):481–94. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.1780370408.

4. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls. Arthritis Rheum. 2002;46(9):2287–93. DOI: 10.1002/art.10524.

5. Белов БС, Балабанова РМ, Манукян СГ и др. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях. Тезизы докладов международной конференции ревматологов. Чимкент, 2006. С. 17. [Belov BS, Balabanova RM, Manukyan SG, et al. Komorbidnyie infektsii pri revmaticheskih zabolevaniyah [Komorbidnyie infektsii pri revmaticheskih zabolevaniyah]. Tezizy dokladov mezhdunarodnoi konferentsii revmatologov. Chimkent; 2006. Р. 17].

6. Perhala RS, Wilke WS, Clough JD, Segal AM. Local infectious complications following large joint replacement in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate versus those not treated with methotrexate. Arthritis Rheum. 1991;34(2):146–52. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.1780340204.

7. Van der Veen MJ, van der Heide A, Kruize AA, Bijlsma JW. Infection rate and use of antibiotics in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Ann Rheum Dis. 1994;53(4):224–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.53.4.224.

8. Boerbooms AM, Kerstens PJ, van Loenhout JW, et al. Infections during lowdose methotrexate treatment in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1995;24(6):411–21. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0049-0172(95)80009-3.

9. Schnabel A, Burchardi C, Gross WL. Major infection during methotrexate treatment for rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1996;25(5):357–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0049-0172(96)80021-7.

10. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002 Sep;46(9):2294–300. DOI: 10.1002/art.10529.

11. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2006;54(2):628–34. DOI: 10.1002/art.21568.

12. Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Antirheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007;46(7):1157–60. DOI:10.1093/rheumatology/kem076.

13. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, et al.; CORRONA Investigators. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2010 Feb;69(2):380–6. DOI: 10.1136/ard.2008.089276.

14. Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM, et al. Serious infections in a population-based cohort of 86,039 seniors with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 2013 Mar;65(3):353–61. DOI: 10.1002/acr.21812.

15. LeMense GP, Sahn SA. Opportunistic infection during treatment with low dose methotrexate. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(1):258–60. DOI: http://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.150.1.8025760.

16. O'Reilly S, Hartley P, Jeffers M, et al. Invasive pulmonary aspergillosis associated with low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: a case report of treatment with itraconazole. Tuber Lung Dis. 1994 Apr;75(2):153–5.

17. Binymin K, Cooper RG. Late reactivation of spinal tuberculosis by low-dose methotrexate therapy in a patient with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2001 Mar;40(3):341–2. DOI: 10.1093/rheumatology/40.3.341.

18. Lach B, Connolly B, WЯthrich C, Koralnik IJ. Inflammatory infratentorial progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with rheumatoid arthritis. Neuropathology. 2014 Feb;34(1):39–44. DOI: 10.1111/neup.12045.

19. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, et al. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum. 2001 Sep;44(9):1984–92. DOI: 10.1002/1529-0131(200109)44:9<1984::AID-ART346>3.0.CO;2-B.

20. Yoo HG, Yu HM, Jun JB, et al. Risk factors of severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide. Mod Rheumatol. 2013 Jul;23(4):709–15. DOI: 10.1007/s10165-012-0716-8.

21. Jenks KA, Stamp LK, O'Donnell JL, et al. Leflunomide-associated infections in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007;34(11):2201–3.

22. Franklin J, Lunt M, Bunn D, et al. Risk and predictors of infection leading to hospitalisation in a large primary-care-derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66(3):308–12. DOI: 10.1136/ard.2006.057265.

23. Lacaille D, Guh DP, Abrahamowicz M, et al. Use of nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs and risk of infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;59(8):1074–81. DOI: 10.1002/art.23913.

24. Smitten AL, Choi HK, Hochberg MC, et al. The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis.

25. J Rheumatol. 2008; 35(3):387–93.

26. Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, et al. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis. Ann Rheum Dis. 2012 Jul;71(7):1128–33. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-200702.

27. Listing J, Gerhold K, Zink A. The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology (Oxford). 2013;52(1):53–61. DOI: 10.1093/rheumatology/kes305.

28. Curtis JR, Patkar N, Xie A, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007;56(4):1125–33. DOI: 10.1002/art.22504.

29. Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, et al.; BSRBR Control Centre Consortium; British Society for Rheumatology Biologics Register. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford). 2011;50(1):124–131. DOI: 10.1093/rheumatology/keq242.

30. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Botsios C, et al. Long-term anti-TNF therapy and the risk of serious infections in a cohort of patients with rheumatoid arthritis: comparison of adalimumab, etanercept and infliximab in the GISEA registry. Autoimmun Rev. 2012 Dec;12(2):225–9. DOI: 10.1016/j.autrev.2012.06.008.

31. Van Dartel SA, Fransen J, Kievit W, et al. Predictors for the 5-year risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumour necrosis factor therapy: a cohort study in the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry. Rheumatology (Oxford). 2013;52(6):1052–7. DOI: 10.1093/rheumatology/kes413.

32. Che H, Lukas C, Morel J, Combe B. Risk of herpes/herpes zoster during anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis. Systematic review and meta-analysis. Joint Bone Spine. 2013 Aug 7. pii: S1297–319X(13)00194–2. DOI: 10.1016/j.jbspin.2013.07.009.

33. Saag KG, Winthrop KL, Alexander K, et al. Long-term safety event rates in RA patients following inirtiation of rituximab: interim analysis fron SUNSTONE registry. Arthritis Rheum. 2013;65 Suppl 10:1002.

34. Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T, et al.; French Society of Rheumatology. Prospective follow-up of RA patients (1200 patient/years) treated with abatacept in real life: results from the ORA registry. Ann Rheum Dis. 2011;70 Suppl 3:466.

35. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141. DOI: 10.1186/ar3455.

36. Yazici Y, Curtis JR, Ince A, et al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSE study. Ann Rheum Dis. 2012;71(2):198–205. DOI: 10.1136/ard.2010.148700.

37. Morel J, Duzanski MO, Bardin T, et al. Prospective follow-up of tocilizumab treatment in 764 patients with refractory rheumatoid arthritis: tolerance and efficacy data from the French registry Regate (REGistryRoAcTEmra. Arthritis Rheum. 2012;64 Suppl 10:152.

38. Genovese MC, Rubbert-Roth A, Smolen JS, et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a cumulative analysis of up to 4.6 years of exposure. J Rheumatol. 2013;40(6):768–80. DOI: 10.3899/jrheum.120687.

39. Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in Japan. J Rheumatol. 2014;41(1):15–23. DOI: 10.3899/jrheum.130466.

40. Burmester GR, Charles-Schloeman C, Isaacs JD, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor: safety comparisonin patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to nonbiologic or biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Arthritis Rheum. 2013;65 Suppl 10:192.

41. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and Efficacy of Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, for the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Open-label, Longterm Extension Studies. J Rheumatol. 2014 Apr 1. [Epub ahead of print]. DOI: 10.3899/jrheum.130683.

42. Борисов СЕ, Лукина ГВ. Рекомендации по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных, получающих генно-инженерные биологические препараты. Доступ по ссылке: www.rheumatolog.ru/files/natrec21/.pdf. [Borisov SE, Lukina GV. Rekomendatsii po skriningu i monitoringu tuberkuleznoy infektsii u bolnyih, poluchayuschih genno-inzhenernyie biologicheskie preparatyi [Recommendations about screening and monitoring of a tubercular infection at the patients receiving genetically engineered biological preparations]. Available from: www.rheumatolog.ru/files/natrec21/.pdf.].

43. Caporali R, Bobbio-Pallavicini F, Atzeni F, et al. Safety of tumor necrosis factor alpha blockers in hepatitis B virus occult carriers (hepatitis B surface antigen negative/antihepatitis B core antigen positive) with rheumatic diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(6):749–54. DOI: 10.1002/acr.20130.

44. Mori S. Past hepatitis B virus infection in rheumatoid arthritis patients receiving biological and/or nonbiological disease-modifying antirheumatic drugs. Mod Rheumatol. 2011;21(6):621–7. DOI: 10.1007/s10165-011-0458-z

45. Urata Y, Uesato R, Tanaka D, et al. Prevalence of reactivation of hepatitis B virus replication in rheumatoid arthritis patients. Mod Rheumatol. 2011;21(1):16–23. DOI: 10.1007/s10165-010-0337-z.

46. Tan J, Zhou J, Zhao P, Wei J. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patients who received conventional disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol. 2012;31(8):1169–75. DOI: 10.1007/s10067-012-1988-2.

47. Шекшина ЕВ, Балабанова РМ. Инфекция и ревматоидный артрит: некоторые аспекты диагностики и лечения. Инфекции и антимикробная терапия. 2003;5(3):3–8.[Shekshina EV, Balabanova RM. Infection and rheumatoid arthritis: some aspects of diagnostics and treatment. Infektsii i antimikrobnaya terapiya. 2003;5(3):3–8].

48. Furst DE, Keystone EC, So AK, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2012. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 2:2–34. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-203348.

49. Carroll MB. The impact of biologic response modifiers on hepatitis B virus infection. Expert Opin Biol Ther. 2011;11(4):533–44. DOI: 10.1517/14712598.2011.554810.

50. Pyrpasopoulou A, Douma S, Vassiliadis T, et al. Reactivation of chronic hepatitis B virus infection following rituximab administration for rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2011;31(3):403–4. DOI: 10.1007/s00296-009-1202-2.

51. Rodriguez-Escalera C, Fernandez-Nebro A. The use of rituximab to treat a patient with ankylosing spondylitis and hepatitis B. Rheumatology (Oxford). 2008;47(11):1732–3. DOI: 10.1093/rheumatology/ken362.

52. Tsutsumi Y, Kanamori H, Mori A, et al. Reactivation of hepatitis B virus with rituximab. Expert Opin Drug Saf. 2005;4(3):599–608. DOI: 10.1517/14740338.4.3.599.

53. Montiel PM, Solis JA, Chirinos JA, et al. Hepatitis B virus reactivation during therapy with etanercept in an HBsAg-negative and anti-HBs-positive patient. Liver Int. 2008;28(5):718–20. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2007.01665.x.

54. Charpin C, Guis S, Colson P, et al. Safety of TNF-blocking agents in rheumatic patients with serology suggesting past hepatitis B state: results from a cohort of 21 patients. Arthritis Res Ther. 2009;11(6):R179. DOI: 10.1186/ar2868.

55. Available from: http://www.aasld.org/practiceguidelines/Doc uments/ Bookmarked%20Practice%20Guidelines/Chr onic_Hep_B_Update_ 2009%208_24_2009.pdf.

56. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167–85. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.02.010.

57. Bengtsson C, Kapetanovic MC, KКllberg H, et al.; EIRA Study Group. Common vaccinations among adults do not increase the risk of developing rheumatoid arthritis: results from the Swedish EIRA study. Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1831–3. DOI: 10.1136/ard.2010.129908.

58. Brunasso AM, Puntoni M, Gulia A, Massone C. Safety of anti-tumour necrosis factor agents in patients with chronic hepatitis C infection: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2011;50(9):1700–11. DOI: 10.1093/rheumatology/ker190.

59. Pham T, Claudepierre P, Constantin A, et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine. 2009;76 Suppl 1:S3–55. DOI: 10.1016/S1297-319X(09)74520-8.

60. Kavanaugh A. Infection prophylaxis in antirheumatic therapy: emphasis on vaccination. Curr Opin Rheumatol. 2009;21(4):419–24. DOI: 10.1097/BOR.0b013e328329ec6e

61. Salemi S, D'Amelio R. Are anti-infectious vaccinations safe and effective in patients with autoimmunity? Int Rev Immunol. 2010;29(3):270–314. DOI: 10.3109/08830185.2010.483028.

62. Brezinschek HP, Hofstaetter T, Leeb BF, et ak. Immunization of patients with rheumatoid arthritis with antitumor necrosis factor alpha therapy and methotrexate. Curr Opin Rheumatol. 2008;20(3):295–9. DOI: 10.1097/BOR.0b013e3282ffdeca.

mrj.ima-press.net

Ревматические заболевания и мультиморбидность - Терапевтический архив - 2015-05

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

РА — ревматоидный артрит

РЗ — ревматические заболевания

РКИ — рандомизированные клинические исследования

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

Фундаментальные достижения ревматологии в XXI веке — расшифровка молекулярно-клеточных механизмов иммуновоспалительного патогенеза ревматических заболеваний (РЗ), новые методы ранней диагностики, современные научно-обоснованные стратегии лечения конкретных болезней, в том числе с использованием высокотехнологичных методов [1, 2], широкое внедрение их в ежедневную клиническую практику, к сожалению, не всегда позволяют достичь ярко выраженного улучшения состояния больного в целом, сохранить его функциональную активность и тем самым существенно улучшить прогноз в долговременной перспективе.

Оценка значения основных групп хронических заболеваний (сердечно-сосудистые, аллергические, неврологические, онкологических гематологические, хронические болезни легких, сахарный диабет и др.) показывает, что именно РЗ вносят наибольший вклад в снижение работоспособности, ухудшение общего состояния здоровья пациента и число обращений к врачу общей практики в течение последнего года [1, 2]. Ревматические заболевания встречаются у людей любого возраста, начиная с детского, но имеют четкую тенденцию к значительному, практически универсальному, накоплению по мере увеличения возраста заболевших. Расходы на здравоохранение, связанные с РЗ, продолжают неуклонно расти во всем мире [3].

Воспалительные РЗ обоснованно рассматриваются медицинским сообществом как факторы риска развития тяжелых коморбидных хронических заболеваний [4]. Наиболее частыми для РЗ коморбидными являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [5], интерстициальные поражения легких [6], остеопороз, хронические заболевания почек [7], злокачественные новообразования [8], депрессия [9]. Несомненный и оправданный интерес исследователей к коморбидным состояниям при РЗ не угасает в последнее десятилетие и обусловлен их влиянием на течение и прогноз конкретного РЗ, выбор тактики его лечения и на качество жизни больных [10].

Вместе с тем в настоящее время назрела настоятельная необходимость рассмотреть РЗ через призму своеобразной «мультиморбидной болезни», в которую интегрированы все без исключения приобретенные хронические заболевания, «накапливаемые» пациентом в течение жизни.

В отличие от хорошо изученной проблемы коморбидности при РЗ концепция мультиморбидности лишь начинает интегрироваться в клиническую практику и предстоящие научные исследования в области ревматологии [11]. При этом для клиницистов, занимающихся лечением в первую очередь «типовых» ревматологических пациентов, проблема «мультиморбидной болезни» как раз и является скорее правилом, чем исключением. В настоящее время уже назрела настоятельная необходимость развернуть мировое ревматологическое научное сообщество от «ревматической болезни» к больному как единому целому. Это и понятно, поскольку уже сейчас видна тесная сопряженность концепции мультиморбидности и собственно Р.З. Прежде всего это касается таких составляющих обоих состояний, как возраст дебюта, общие факторы риска развития, доминирование женского пола, социально-экономический статус пациентов, полипрагмазия, полиорганная вовлеченность, частота госпитализаций и длительность пребывания в стационаре, необходимость диспансерного наблюдения, инвалидизация, сложность реабилитации и, конечно, стоимость лечения.

В последние годы отмечается значительный рост числа публикаций и научных исследований по проблемам коморбидности и мультиморбидности. Однако термины «коморбидность» и «мультиморбидность» часто и не всегда осознанно используются как взаимозаменяемые, что приводит к путанице в терминологии и соответственно в разработке стратегий дальнейших научных исследований [12, 13].

Впервые термин «мультиморбидность» введен в 1970 г. [14]. Согласно критериям ВОЗ он определяется как состояние, включающее наличие 2 хронических заболеваний и более, этиологически и патогенетически не связанных между собой (в среднем 5,8 заболевания на человека) [15]. Из доклада Минздрава России «О состоянии системы здравоохранения РФ в 2013 году» следует, что подобным критериям отвечают более 44% взрослого населения нашей страны со средним числом обращений к врачу 9,5 на 1 человека в год.

Общепринятым определением коморбидности является «возникновение любого заболевания во время клинического течения конкретной изучаемой болезни» [16].

Проблема коморбидности фокусируется на изучении определенной болезни («индексная болезнь») совместно с последующим появлением дополнительных заболеваний. Эти дополнительные состояния классифицируются как имеющие единые патогенетические звенья (например, ССЗ при РЗ) либо как осложнения на фоне лечения основного заболевания (глюкокортикоидный остеопороз или сахарный диабет, индуцированное нестероидными противовоспалительными препаратами — НПВП поражение желудочно-кишечного тракта). Таким образом, в основе концепции коморбидности центральное место занимает конкретная индексная болезнь, а заболеваниям, возникшим «рядом с ней», отводится лишь подчиненная роль [12, 16]. Более того, данная концепция не предполагает взаимодействия различных коморбидных состояний у одного пациента. К примеру, оказывает ли влияние вторичный остеопороз (или его терапия) у больного с РЗ на течение анемии хронического воспаления, атеросклероза/кальцификации сосудов и наоборот? Подобные межнозологические взаимоотношения в ревматологии до настоящего времени остаются terra incognita.

Понятия «сопутствующей патологии» и «мультиморбидности» не являются взаимоисключающими или противоречащими друг другу, но рассматривать их необходимо с иной точки зрения, нежели «коморбидность».

Напротив, при изучении мультиморбидности не выделяют основную «индексную болезнь», а рассматривают все заболевания, имеющиеся у конкретного пациента, как равнозначные и взаимосвязанные, вне зависимости от этиопатогенетических факторов и времени возникновения: до дебюта изучаемой нозологии либо во время клинического течения этой болезни. Таким образом, в основе мультиморбидности в отличие от коморбидности лежит не заболевание, а конкретный пациент с множеством приобретенных хронических заболеваний, равнозначных между собой. Уже очевидно, что увеличение количества заболеваний, составляющих мультиморбидность, достоверно связано с ухудшением качества жизни и увеличением числа принимаемых лекарственных препаратов, госпитализаций, медицинских манипуляций и др. Эта тенденция не зависит от возраста. Хотя нельзя исключить, что число сосуществующих болезней только частично объясняет все проблемы мультиморбидности [17]. Полагают, что именно тяжесть и продолжительность конкретных болезней, а также взаимодействие хронических болезней и острых (рецидивов) или сохраняющихся активных (например, воспаление) хронических состояний в увеличении риска смерти более значимы, чем простая арифметическая суммация болезней [18, 19]. Несмотря на каноническое определение мультиморбидности — «два хронических заболевания и более…» рассматривается концепция мультиморбидности и острого заболевания/состояния, которое может расшатать имеющееся равновесие и/или трансформироваться в хроническое с потенциальной возможностью так же изменить «организменное» равновесие [20]. Подобная интерпретация представляет несомненный интерес с двух точек зрения: во-первых, крайне удачно ложится на дебют или обострение любого РЗ, позволяющая рассчитать следующее: дебют/обострение РЗ только ли механистически повышает кумулятивный потенциал всех имеющихся хронических состояний у пациента или сможет катализировать повышение индексов отдельных нозологий, входящих в «букет» мультиморбидности, во-вторых, сопрягается с концепцией Frailty (бренность) — биологическим синдромом, имеющим четко очерченные клинико-лабораторные критерии. Данная концепция определяет риск развития неотложных состояний.

Поэтому необходимы исследования, направленные на изучение межнозологических взаимоотношений и определение «вклада» каждой болезни/состояния в общий потенциал мультиморбидности.

Это может быть особенно справедливо в отношении Р.З. Наглядно иллюстрируют высказанное предположение представленные ниже данные. Так, очевидное изменение структуры противовоспалительной терапии среди 15 006 больных РА за десятилетний период (2000—2010 гг.) наблюдения, а именно снижение доли пациентов, принимающих глюкокортикостероидные препараты, с одновременным двукратным увеличением числа больных (38,2%), использующих генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), не привело к существенному улучшению самооценки пациентами своего качества жизни (HAQ) и выраженности болезненного (по визуальной аналоговой шкале) дискомфорта [21]. И более того, показано, что физическое состояние (MD-HAQ) больных даже с ремиссией РА (CDAI <10) зависит от числа сопутствующих заболеваний, практически линейно ухудшаясь с добавлением в «букет» мультиморбидности каждого последующего хронического состояния [12].

Проведенные за последние годы в разных странах мира популяционные исследования (амбулаторная практика, частная практика, дома престарелых, госпитализированные в интенсивные отделения больниц) позволили расширить горизонты проблемы и очертить несколько ключевых направлений для дальнейшего изучения концепции мультиморбидности в ревматологической практике.

Внимание должно быть уделено генетическим и биологическим факторам, образу жизни, социальным детерминантам и их взаимодействию. Лежащие в основе патологические механизмы, например, хроническое воспаление, окислительный стресс и различные метаболические нарушения, должны быть исследованы в отношении индукции не только возможных комбинаций/вариантов мультиморбидности, но и собственно РЗ. В последние годы обращено внимание на наличие, казалось бы, не имеющих сколько-нибудь схожих/перекрещивающихся механизмов развития и поддержания, стереотипных агрегаций/ассоциаций между различными заболеваниями [22]. Доминирующие позиции, позволяющие формировать вокруг себя феномен мультиморбидности, занимают состояния, определяющие организменный дисметаболизм — хроническая болезнь почек (выведение, самодостаточный фактор риска развития и прогрессирования ССЗ, ренокардиальный синдром), гепатопатии (организменный и лекарственный метаболизм), ожирение (инсулинорезистентность), гиперурикемия (как самодостаточный фактор риска развития ССЗ и патологии почек) и анемия (гипоксемия). Однако такие хорошо изученные коморбидные состояния в ревматологии — потенциальные «убийцы» как артериальная гипертония и рак — обладают невысоким потенциалом в отношении мультиморбидности, хотя первая является, по результатам исследований, самым частым компонентом в различных нозологических комбинациях, определяющих мультиморбидность [23]. Введено и активно применяется понятие «мультиморбидные соматические факторы риска»: почечная недостаточность, текущее воспаление, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, анемия.

Лежащие в основе патологические механизмы также должны быть исследованы в отношении кластеризации возможных вариантов мультиморбидности. Это может привести к выявлению стратегий профилактики, включая раннее выявление вторичных заболеваний, так называемой ассоциативной (неслучайной) мультиморбидности [24]. Исследования в данной области к настоящему времени позволили выделить пока 3 очерченных кластера/ассоциации болезней, формирующих мультиморбидность, а именно ССЗ и метаболические заболевания; проблемы, связанные с ментальным здоровьем, и скелетно-мышечные расстройства. В последней группе наиболее частыми образующими кластер состояниями являются различные варианты артропатий, патология позвоночника, остеопороз, ожирение (через адипокины), гипертрофия предстательной железы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (возможно и через НПВП?).

Имеются данные, что именно ожирение объединяет два последних состояния с патологией костно-мышечной системы [25].

Другими направлениями для дальнейшего изучения данной концепции могут быть определение влияния контекстуальных факторов на естественное течение мультиморбидности (социальная поддержка, социально-экономический статус и экологический контекст в отношении неблагоприятных исходов), а также развитие регистров пациентов и клинические исследования с включением лиц с мультиморбидностью с дальнейшей разработкой клинических рекомендаций и стандартов лечения больных данной категории, представляющих стареющее население земного шара. Так, по данным ВОЗ, в 2010 г. население 57 стран имело среднюю продолжительность жизни более 75 лет. Что касается Российской Федерации, то, по данным Минтруда, в 2013 г. пожилые россияне составили 23,1% населения.

Поэтому очевидно, что с позиции государственных приоритетов повышается значение определения бремени мультиморбидности в долгосрочной перспективе, связанное с выявлением факторов риска, в том числе ятрогенных, которые могут как уменьшить, так и увеличить нагрузку на пациентов с декомпенсацией состояния на фоне лечения основного заболевания. Лечение больных этой категории не основано на принципах доказательной медицины, поскольку отсутствуют соответствующие рандомизированные клинические исследования (РКИ) и, как следствие, больные получают менее качественную терапию по сравнению с пациентами, страдающими «одной» болезнью, которая и является объектом многочисленных исследований по доказательству «эффективности и безопасности» применяемой терапии.

В контексте лекарственной терапии выделяют «конкордантную» — комбинация хронических болезней, имеющих синергизм в лечении, и дискордантную мультиморбидность — комбинация хронических болезней, обусловливающих необходимость взаимоисключающих подходов к лечению или возможность антагонистического взаимодействия лекарственных средств [26].

Однако практически все РКИ и клиническая практика до сих пор базируются на парадигме лечения одной болезни [4, 27, 28]. Подобный подход в настоящее время не может быть признан адекватным для больных со сложными и перекрещивающимися для здоровья проблемами. По сути, если РЗ дебютирует во второй половине жизни (а зачастую так и бывает), то будет вынуждено искать место в «прокрустовом ложе» сформировавшейся к этому времени мультиморбидности, где, с одной стороны, для него имеется широкий простор среди органов и систем, возможно, находящихся на грани декомпенсации, а с другой — узость для маневра лекарственной терапии. В данном контексте дебют/обострение любого РЗ может рассматриваться не только как весомый компонент мультиморбидности и постоянно действующий катализатор (воспаление, формирование своей коморбидности, тяжелые нежелательные реакции лекарственной терапии) для других элементов, составляющих мультиморбидность, но и как следствие какого-либо компонента предшествующей мультиморбидности, например, ожирения, аденомы предстательной железы [25]. Хорошо известно, что избыточная масса тела или ожирение являются не только предиктором развития псориатического артрита и ревматоидного артрита (РА), но и определяют эффективность терапии этих истинно воспалительных артропатий [29, 30]. В данной ситуации само РЗ является скорее коморбидным состоянием по отношению к ожирению, нежели индексной болезнью.

В то же время, не учитывая вклад мультиморбидного окружения, не возможно полностью реализовать стратегию «лечения до достижения цели» как для организма в целом, так и для РЗ в частности. К примеру, скрыто протекающая хроническая болезнь почек IIIа стадии (уровень креатинина в сыворотке нормальный) у 66-летней пациентки с дебютом РА никогда не позволит избавиться с помощью доказательной (РКИ) патогенетической терапии РА от анемии хронического воспаления и смешанного (в том числе стероидного и воспалительного) остеопороза, поскольку эта стадия нефропатии подразумевает очевидный дефицит эндогенного эритропоэтина, развития вторичного гиперпаратиреоза и вовлеченности еще целого ряда механизмов почечной регуляции метаболизма костной ткани. В данном случае (а это и есть реальная клиническая практика) реализация стратегии «лечение до достижения цели» будет направлена исключительно на РА (и его традиционную коморбидность), а не на больного в целом, поскольку даже целевые уровни успешной коррекции анемии у этой пациентки для РА и хронической нефропатии будут разными. Очевидно также, что если принять во внимание истинную (расчетную) скорость клубочковой фильтрации у этой пациентки, а не нормальный уровень креатинина в сыворотке крови, возникнут крайне серьезные ограничения по использованию большинства бисфосфонатов, НПВП, синтетических базисных противовоспалительных препаратов и даже ГИБП, поскольку отсутствуют РКИ, доказывающие их безопасный профиль в подобных клинических ситуациях.

Особый (прикладной) интерес может представлять изучение мультиморбидности у специфически обособленной категории больных. В ревматологии научных исследований по этому направлению очень мало, несмотря на значительное количество проведенных когортных и популяционных исследований, в том числе по изучению качества жизни при Р.З. Основными недостатками данных исследований, которые ограничивают их использование для научного и практического изучения феномена «мультиморбидности», являются отсутствие единого определения мультиморбидности, оценки тяжести мультиморбидности и плохая доказательная база; зачастую не учитываются «психические» факторы, а также вмешивающиеся переменные — лечение, факторы декомпенсации и взаимодействия всех систем организма.

Таким образом, как показывает анализ накопленных за последние годы данных по диагностике и лечению основных РЗ на ранних стадиях (концепции «окна возможностей» и «лечение до достижения цели»), развитию регистров, изучению проблемы коморбидности в ревматологии, более углубленному пониманию патогенеза отдельных ревматологических нозологий с созданием современных классификационных и диагностических критериев в целом в ревматологии XXI века созданы все предпосылки для изучения различных факторов риска формирования и течения «мультиморбидной болезни» в интересах реальной ревматологической практики, так же, как и для выявления клинических и лекарственных взаимодействий внутри нее, а также определения их вклада в декомпенсацию состояния конкретного или, как может оказаться в процессе изучения, «типового» ревматологического пациента. Уже имеются единичные доказательства того, что наличие РЗ в среде мультиморбидности дает не просто прибавочный (суммационный), а дополнительный (усиливающий) эффект, в отличие от неревматологических составляющих мультиморбидность [31].

Научный и прикладной междисциплинарный потенциал изучения мультиморбидности в ревматологии предполагает использовать не только опыт, накопленный ревматологами за последние 20 лет, но и достижения и методы лечения, предназначенные для улучшения результатов терапии в других специальностях и многих отраслях медицины: микробиологии, иммунологии, биохимии, генетики, социальной гигиены, реабилитации и организации здравоохранения, социологии, демографии, статистики и др.

Изучение мультиморбидности в ревматологии с точки зрения междисциплинарного взаимодействия также позволит оптимизировать расходы на ревматологическую службу в краткосрочной и долгосрочной перспективе и улучшить качество оказания медицинской помощи населению с позиции как больного, так и государства. Разработка комплексных междисциплинарных программ с включением стандартов лечения и клинических рекомендаций для продолжения наблюдения за больными с «мультиморбидной болезнью» в систему клинической практики и амбулаторной помощи позволит оптимизировать и расширить взаимодействие специалистов ревматологов и врачей первичного звена. Такой подход обеспечит хронического ревматологического больного возможностью в полном объеме пользоваться всеми доказательными достижениями научной и практической ревматологии.

Вот почему проблема мультиморбидности в целом и в ревматологи в частности в настоящее время рассматривается не только как нерешенная медицинская, но как социально-экономическая, которая в будущем будет определять стратегию развития практически всех компонентов системы здравоохранения как государственной политики в сфере народосбережения.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

www.mediasphera.ru

Значение информированности пациентов с ревматическими заболеваниямио наличии у них коморбидных инфекционных заболеваний | Балабанова

1. <div><p>Белов Б.С., Балабанова Р.М., Манукян С.Г. и др. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях: современное состояние проблемы. Науч.-практич. ревматол. 2006; 3: 62-6.</p><p>Белов Б.С., Полянская М.В., Балабанова Р.М. Пневмонии при ревматических заболеваниях. Науч.-практич. ревматол. 2009; 3: 67-73.</p><p>Сороцкая В.Н. Распространенность и причины летальных исходов ревматических заболеваний на модели Тульской области: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2005.</p><p>Scott D.L., Symmons D.P.M., Coulton B.L. et al. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987; 1: 1108-11.</p><p>Лучихина Е.Л., Иванова М.М., Каратеев Д.Е. и др. Структура летальных исходов при системной красной волчанке по данным Института ревматологии РАМН. Рос. ревматол. 1998; 3: 2-9.</p><p>Сороцкая В.Н., Серегина М.Ю., Корень Н.Н. и др. Частота летальных исходов по причине инфекционных осложнений у больных ревматическими заболеваниями Тульской области. Науч.-практич. ревматол. 2004; 2: 88.</p><p>Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidens, morbidity and economic costs. Am J Med 2002; 113(Suppl. 1a): 5S-13S.</p><p>Gladman D.D., Hussain F., Ibanez D. et al. The nature and outcome of infection in systemic lupus erythematosus. Lupus 2002; 11: 234-9.</p><p>Hidalgo-Tenorio C., Jimenez-Alouso J., de Dios Luna J. et al. Urinary tract infections and lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2004; 63: 431-7.</p><p>Bongartz T., Sutton A.J., Sweeting M.J. et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA 2006; 295: 2275-85.</p><p>Kang M.J., Kim M.S., Choi E.N. et al. Adenoviral pneumonia during etanercept treatment in a patients with rheumatoid arthritis. Korean J Intern Med 2007; 22: 63-6.</p><p>Listing J., Strangfeld A., Kary S. et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biological agents. Arthr Rheum 2005; 52: 3403-12.</p><p>Mizuta M., Schuster M.G. Cytomegalovirus hepatitis associated with use of antitumor necrosis factor alpha antibody. Clin Infect Dis 2005; 40: 1071-2.</p><p>Малеев В.В. Проблемы инфекционной патологии на современном этапе. Доктор.Ру 2010; выпуск XVII конгресса «Человек и лекарство», 31-35.</p><p>Greenberg J.D., Reed G., Kremer J.M. et al. Association of methotrexate and tomor necrosis factor antagonists with risk of infections outcomes in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis 2010; 69: 380-6.</p><p>Каратеев Д.Е., Иванова М.М., Балабанова Р.М. и др. Анализ летальных исходов ревматоидного артрита при длительном наблюдении. Рос. ревматол. 1998; 1: 17-28.</p><p>Зонова Е.В. Оценка эффективности клинико-иммунологических и иммуногенетических критериев прогноза клинического полиморфизма и терапии ревматоиддного артрита: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2010.</p><p>Vassilopoulos D., Calabrese L. Virally associated arthritis 2008: clinical, epidemiologic, and pathophysiologic considerations. Arthr Res Ther 2008; 10: 1-8.</p><p>Becker J., Winthrop K.L. Update on rheumatic manifestations of infections diseases. Curr Opin Rheumat 2010; 22: 72-7.</p><p>Feltelius N., Fored C.M., Blomqvist P. et al. Results from a national postmarketing cohort study of patients in Sweden treated with etarencept. Ann Rheum Dis 2005; 64: 246-52.</p><p>Kadam U.T., Jordan K., Croft P.R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general practice consulters in England and Wales. Ann Rheum Dis 2004; 63: 408-14.</p><p>Chakravarty E.F. Viral infection and reactivation in autoimmune disease. Arthr Rheum 2008; 58: 2949-57.</p><p>Smitten A.L., Choi H.K., Hochberg M.C. et al. The risk of Herpes Zoster in patients with rheumatoid arthritis in the USA and United Kingdom. Arthr Rheum 2007; 57: 1431-8.</p><p>Dixon W.G., Watson K., Lunt M. et al. Rates of serious infections, including sitespecific and bacterial intracellular infections in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from Rheumatology Biologics Register. Arthr Rheum 2006; 54: 2368-76.</p><p>Zhu B., Chen N., Lin Y. et al. Mycophenolate mofetil in induction and maintenance therapy of severe lupus nephritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1933-42.</p><p>Ling P.D., Lednicky J.A., Keitel W.A. et al. The dynamics of herpesvirus and polyomavirus reactivation and shedding in healthy adults: a 14-month longitudinal study. J Infect Dis 2003; 187: 1571-80.</p><p>Calabrese L.H., Molloy E.S., Huang D. et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic patterns of disease (review). Arthr Rheum 2007; 56: 2116-28.</p><p>Domm S., Cinatl J., Mrowietz U. The impact of treatment with tumor necrosis factor alpha antagonists on the course of chronic viral infections: a review of literature. Brit J Dermat 2008; 159: 1217-28.</p><p>Vassilopoulos D., Calabrese L.H. Risk immunosupressive therapies including biologic agents in patients with rheumatic diseases and co-existing chronic viral infections. Curr Opin Rheum 2007; 19: 619-25.</p><p>Park S.H., Kim C.G., Kim J.Y. et al. Spontaneous regression of EBV-associated diffuse limphoproliferative disease in a patients with rheumatoid arthritis after discontinuation of etanercept treatment. Rheum Int 2008; 28: 475-7.</p><p>Komatsuda A., Wakni H., Nimura T. et al. Reversible infliximab-related limphoproliferative disorder associated with EBV in a patient with rheumatoid arthritis. Mod Rheum 2008; 315: 315-18.</p><p>Balandraud N., Guis S., Meynard J.B. et al. Long-term treatment with methotrexate or TNFa inhibitors does not increase EBV load in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 57; 762-7.</p><p>Torre-Cisneros J., Del Costillo M., Castor J.J. et al. Infliximab does not activate replication of lymphotropic herpesviruses in patients with refractory rheumatoid arthritis. Rheumatology(Oxford) 2005; 44: 1132-5.</p><p>Okano M., Gross T.G. Advanced therapeutic and prophylactic strategies for EBV infection in immunocompromised patients. Expert Rev Infect Ther 2007; 5: 403-13.</p><p>Gilliland W.R., Tsokos G.C. Prophylactic use of antibiotics and immunizations in patients with SLE. Ann Rheum Dis 2002; 61: 191-2.</p><p>Bauer H.W., Rahlfs V.W., Lauener P.A. et al. Prevention of recurrent urinary tract infections with immuno-active E.coli fractions: a meta-analysis of five placebo-controlled double-blinded studies. Int J Antimicrob Agents 2002; 19: 451-6.</p></div><br />

mrj.ima-press.net

Смотрите также

• 
  Реферат на тему трудовой подвиг донбасса
• 
  Реферат внедоговорные обязательства в гражданском праве
• 
  Реферат классификация современных конструкций зубных протезов
• 
  Реферат роль информации в коммерческой деятельности
• 
  Философия и медицина в античности реферат
• 
  Выбор как всеобщая проблема жизни реферат
• 
  Осуществление родительских прав несовершеннолетними родителями реферат
• 
  Страны снг в мировом сообществе реферат
• 
  Контрольные полномочия счетной палаты рф реферат
• 
  Мотивация профессиональной деятельности сотрудников овд реферат
• 
  Образование как фактор культурной динамики реферат