Практическое применение дабигатрана этексилата для предотвращения инсульта при фибрилляции предсердий. Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий реферат

"Факторы риска и профилактика инсульта при фибрилляции предсердий"

Выдержка из работы

Парфенов В.А., Вербицкая С. В.ГБОУВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России,Москва, Россия 119 991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2Факторы риска и профилактика инсульта при фибрилляции предсердийИнсульт входит в тройку ведущих причин смертности среди населения и является ведущей причиной инвалидности среди людей пожилого возраста- ишемический инсульт (ИИ) составляет основную часть (70−85%) всех инсультов, поэтому его профилактика — актуальная проблема современной медицины. Среди факторов риска (ФР) возникновения инсульта большое значение имеет неклапанная фибрилляция предсердий (ФП), которая встречается у людей старше 70лет примерно в 5−10% случаев и повышает риск развития ИИ в 3−4 раза.В обзоре проанализированы ФР инсульта при ФП. Отмечается информативность простой в использовании шкалы CHA2DS2-VASC, включающей несколько ФР. Представлены данные больших рандомизированных исследований, которые показали, что новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) не уступают варфарину или имеют перед ним преимущество, выражающееся в более существенном снижении риска развития инсульта и уменьшении вероятности возникновения больших, особенно внутричерепных, кровотечений. Приведены данные об эффективности ривароксабана во вторичной профилактике инсульта. Представлен собственный опыт ведения пациентов с целью профилактики повторного кардиоэмболического инсульта. В нашей стране значительная часть больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку на фоне ФП, не принимает вар-фарин в связи с трудностью регулярного контроля международного нормализующего отношения (МНО). Отмечено, что применение новых антикоагулянтов, прием которых, в отличие от применения варфарина, не требует контроля МНО, может увеличить число больных, находящихся на антикоагулянтной терапии, и вследствие этого снизить частоту развития инсульта при ФП.Ключевые слова: факторы риска ишемического инсульта- шкала риска инсульта CHA2DS2-VASC- профилактика инсульта- варфа-рин- ривароксабан- дабигатран- апиксабан.Контакты: Владимир Анатольевич Парфенов- vladimirparfenov@mail. ruДля ссылки: Парфенов В А, Вербицкая С В. Факторы риска и профилактика инсульта при фибрилляции предсердий. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014-(3): 55−60.The risk factors and prevention of stroke in atrial fibrillation Parfenov V.A., Verbitskaya S.V.I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia 8, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119 991Stroke is one of the top three causes of death in the population and a leading cause of disability in the elderly- ischemic stroke (IS) constitutes a major portion (70−85%) of all strokes so its prevention is a relevant problem of modern medicine. Among the risk factors (RFs) of stroke, nonvalvular atrial fibrillation (AF) is of great significance, which occurs in persons over 70 years of age in approximately 5−10% of cases and increases the risk of IS 3−4-fold.The review analyzes RFs for stroke in AF. The CHA2DS2-VASc scale encompassing several RFs is noted to be informative and easy-to-use. There are data of large-scale randomized trials that show that novel oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) are as good as warfarin or offer an advantage over the latter, by more substantially decreasing the risk of stroke and reducing the likelihood of profuse bleeding, intracranial hemorrhage in particular. There is evidence for the efficacy of rivaroxaban in the secondary prevention of stroke. The authors provide their experience with patient management to prevent recurrent cardioembolic stroke.In our country, most patients who have sustained IS or transient ischemic attack in the presence of AF do not take warfarin due to the fact that it is difficult to regularly monitor the international normalized ratio (INR). It is noted that the administration of the novel anticoagulants, which differs from that of warfarin, does not require INR monitoring and can increase the number of patients on anticoagulant therapy and therefore reduce the incidence of stroke in the presence of AF.Key words: risk factors for ischemic stroke- CHA2DS2-VASc scale for stroke risk- prevention of stroke- warfarin- rivaroxaban- dabigatran- apix-aban.Contact: Vladimir Anatolyevich Parfenov- vladimirparfenov@mail. ruFor reference: Parfenov VA, Verbitskaya SV. The risk factors and prevention of stroke in atrial fibrillation. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2014-(3): 55−60.DOI: http: //dx. doi. org/10. 14 412/2074−2711−2014−3-55−60Инсульт представляет собой вторую-третью по частоте причину смертности среди населения и ведущую причину инвалидности среди людей пожилого возраста- ишеми-ческий инсульт (ИИ) составляет основную часть (70−85%) всех инсультов, поэтому его профилактика является актуальной проблемой современной медицины [1−5].Факторы риска инсульта при фибрилляции предсердийВ настоящее время хорошо изучены многие факторы риска (ФР) развития ИИ, среди них большое значение имеет неклапанная фибрилляция предсердий (ФП), которая встречается у людей старше 70 лет примерно в 5−10% случаев и повышает риск развития ИИ в 3−4 раза [6]. При Ф П происходит замедление тока крови и образование тромбов, преимущественно в ушке левого предсердия, что способно вызвать эмболию сосудов головного мозга (кардиоэмболи-ческий инсульт) и других органов.Основные Ф Р ИИ представлены в табл. 1.Между многими ФР существует взаимовлияние, что приводит к значительному повышению вероятности развития инсульта при их комбинации. У пациентов с неклапанной ФП риск развития ИИ возрастает с увеличением возраста, при наличии сердечной недостаточности, АГ, СД, тромба в левом предсердии, перенесенных ИИ или транзи-торной ишемической атаки (ТИА) либо тромбоэмболии других органов [6].В последние годы для оценки риска инсульта при ФП наиболее широко используется шкала СНЛЮ82-^А5с, которая включает несколько основных независимых ФР ИИ (табл. 2). Аббревиатура CHЛ^DS2- VA. Sc происходит от первых букв англоязычных названий индивидуальных ФР инсульта- чем выше балл по шкале CHA2DS2-VASc, тем выше риск инсульта, и наоборот (табл. 3). В 2010 г. использование шкалы CHA2DS2-VASc для оценки риска ИИ при ФП было включено в рекомендации Европейского общества кардиологов [7]. Информативность шкалы CHA2DS2-VASc подтверждена в не-скольких клинических исследованиях, среди которых особо следует отметить недавнее большое исследование, включившее данные по 73 538 пациентам с ФП, которые не получали антикоагулянтную терапию [8].Антитромботическая профилактика инсульта при фибрилляции предсердийУ пациентов с ФП при высоком риске ИИ и других эмболических осложнений (системной эмболии) до последнего времени в качестве антикоагулянта рекомендовалось преимущественно применение антагониста витамина К варфарина под контролем международного нормализованного отношения (МНО) [3−5]. Метаанализ нескольких исследований показал, что у больных с неклапанной ФП относительный риск инсульта при лечении варфарином снижается на 64% в сравнении с плацебо, при лечении ацетилсалициловой кислотой (аспирином) — только на 22% [9]. В течение года лечение варфарином 1000 больных с ФП предупреждает развитие 31 ИИ, при этом большие кровотечения развиваются относительно редко (в 1,3% случаев), если МНО поддерживается в терапевтическом диапазоне от 2 до 3. При лечении варфа-рином необходимо учитывать его взаимодействия с другими лекарствами и пищевыми продуктами, проводить регулярный контроль МНО и на этой основе корректировать его дозу.В течение последних лет у пациентов, страдающих ФП, исследовалась эффективность новых перораль-ных антикоагулянтов, которые не требуют постоянного контроля МНО, как при лечении варфарином. Результаты нескольких больших рандомизированных исследований показали, что новые непрямые антикоагулянты не уступают варфарину или даже превосходят его в отношении профилактики инсульта и при этом характеризуются меньшим риском кровотечений, особенно внутричерепных.Дабигатрана этексилат (дабигатран) — прямой ингибитор тромбина — изучался в исследовании RE-LY [10]. Основная цель исследования — сравнение частоты инсульта и системной эмболии на фоне приема дабигатрана в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки либо варфарина в дозе, обеспечивающей поддержание МНО на уровне от 2 до 3. В исследовании приняли участие 18 113 пациентов, из них две группы получали дабигатран в дозе 150 или 110 мг 2 раза в день, в третьей группе пациенты получали варфарин. В течение в среднем 2 лет наблюдения основные сосудистые события (инсульт, системная эмболия) реже развивались в группе пациентов, принимавших дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки (1,11% в год), чем в группе варфарина (1,71% в год). В группе пациентов, принимавших дабигатран по 110 мг два раза в сутки, частота инсультов и эмболических событий составила 1,54% в год, что было сопоставимо с частотой событий в группе варфарина. Частота больших кровотечений в течение года на фоне терапии варфарином составила 3,36%, имела тенденцию к снижению (3,11%) в группе дабигатранаТаблица 1. Основные Ф Рпервого И И Неизменяемые ИзменяемыеУвеличение возраста АГМужской пол ФП, ишемическая болезнь и другие заболеванияНаследственная отягощенность сердцаРаса, этническая группа Артериальная недостаточность сосудов нижних ко-Низкая масса тела при рождении нечностейКурение СДСтеноз внечерепной и внутричерепной артерийГиперхолестеринемияОжирениеНедостаточная физическая активность Злоупотребление алкоголем Гипергомоцистеинемия Гиперкоагулопатии (антифосфолипидный синдром, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III) Использование пероральных контрацептивов Синдром апноэ во сне Мигрень с ауройПримечание. АГ — артериальная гипертензия, СД — сахарный диабет.фрТаблица 3.150 мг и была достоверно ниже Таблица 2. (2,71%) в группе дабигатрана 110 мг. Частота угрожающих жизни кровотечений в течение года составила 1,24% в группе пациентов, принимавших да-бигатран 110 мг два раза в день, 1,49% в группе, получавшей дабигатран 150 мг 2 раза в день, и была достоверно выше — 1,85% - в группе варфари-на. Частота геморрагического инсульта в течение года составила 0,12% в группе дабигатрана 110 мг, 0,10% в группе дабигатрана 150 мг и была достоверно выше — 0,38% - на фоне терапии варфарином.Ривароксабан — прямой ингибитор Ха фактора свертывания крови — в дозе 20 или 15 мг/сут (у пациентов с клиренсом креатинина 30−50 мл/мин) изучался в исследовании ROCKET AF [11]. В исследование включались пациенты с ФП, имеющие умеренный и высокий риск инсульта. В исследование было включено 14 264 пациента (60% мужчин, 40% женщин, средний возраст 73 года), средняя продолжительность наблюдения составила 707 дней. Первичная конечная точка исследования — частота основных сосудистых событий (ИИ, геморрагический инсульт, системная эмболия) у пациентов, принимающих ривароксабан или варфарин. Безопасность лечения оценивали по частоте развития клинически значимых геморрагических событий.В результате исследования установлено, что основные сосудистые события развивались с частотой 1,7% в год у пациентов, получавших риварок-сабан, и 2,2% в год у больных, леченных варфарином. Клинически значимые кровоизлияния возникали с частотой 14,9% в год у принимающих ри-вароксабан и 14,5% в год у пациентов,получающих варфарин. В группе пациентов, принимающих ривароксабан, реже развивались внутричерепные кровоизлияния (0,5%, в группе варфарина — 0,7%- р=0,02) и кровоизлияния с летальным исходом (0,2%, в группе варфарина — 0,5%- р=0,003).Среди пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, более половины (52%) перенесли инсульт или ТИА. Результаты исследования показали, что в этой группе пациентов отмечается достоверно более высокая частота основных событий (инсульт, системная эмболия), чем у больных, которые до начала исследования не переносили цереб-роваскулярного заболевания. У пациентов, принимавших ривароксабан, частота повторного инсульта или системной эмболии достигала 2,26 на 100 пациентов в год, если они ранее перенесли инсульт или ТИА, и была более чем в два раза ниже, если до начала исследования у них не было церебро-васкулярного заболевания. Эффективность примененияШкала оценки риска тромбоэмболических осложнений CHA2DS2-VASс* у больных с ФПБаллыСердечная недостаточность/систолическая дисфункция левого желудочка 1АГ 1Возраст & gt-75 лет 2СД 1Инсульт/ТИА/системная тромбоэмболия 2Заболевание сосудов 1Возраст 65−74 года 1Женский пол 1Максимальное значение 9 Примечание. * - риск рассчитывается на основании суммы баллов.Частота инсульта у больных с ФП в зависимости от баллов, набранных по шкале риска тромбоэмболических осложнений CHA2DS2-VASсСумма баллов по шкале CHA2DS2-VAScОжидаемая частота инсультов за год, %0,2 1,3 2,2 3,2 4,06. 79. 89. 66.7 15,2ривароксабана у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась от эффективности у больных без цереброваскуляр-ного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF. У больных, перенесших ИИ или ТИА, применение ривароксабана не уступало по эффективности использованию варфарина.Апиксабан — прямой ингибитор Ха фактора свертывания крови — изучался в качестве средства профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с неклапанной ФП в исследованиях AVERROES [12] и ARISTOTLE [13].В исследовании AVERROES [12] эффективность апик-сабана и аспирина изучалась у 5599 пациентов (41% женщин и 59% мужчин, средний возраст 70 лет) с неклапанной ФП. Апиксабан применялся в дозе 5 мг 2 раза в день (в 94% случаев) или 2,5 мг 2 раза в день (в 6% случаев у пациентов, удовлетворяющих двум и более из нижеперечисленных критериев: возраст & gt-80 лет, масса тела & lt-60 кг, уровень креатининаТаблица 4. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной ФПКатегория риска Баллы Рекомендованная антитромботическая терапияпо шкалеCHA2DS2-VAScОдин «крупный» ФР или два и более & gt-2 Антагонист витамина К или новый пероральный антикоагулянтклинически значимых «некрупных» ФРОдин клинически значимый «некрупный» ФР 1 Антагонист витамина К или новый пероральный антикоагулянт(предпочтительно) либо аспирин 75−325 мг/сутНет Ф Р 0 Аспирин 75−325 мг в сутки или отсутствие антитромботической терапии (предпочтительно)

& gt-133 ммоль/л). Аспирин использовался в дозе 81−324 мг/сут. Частота инсульта или системной эмболии в группе пациентов, принимающих апиксабан, составила 1,6% в год, что было ниже, чем в группе аспирина, в которой она достигла 3,7% в год. Апиксабан был эффективнее аспирина в предотвращении тяжелого и фатального инсульта, частота которого составила 1% в группе апиксабана и 2,3% в год в группе аспирина. Частота клинически значимых кровотечений существенно не различалась в группах лечения и составила 1,4% в год в группе апиксабана и 1,2% в год в группе аспирина.В исследовании ARISTOTLE [13] сравнивалась эффективность апиксабана и варфарина в профилактике инсульта или системной эмболии у 18 201 пациента (35% женщин и 65% мужчин, средний возраст 70 лет) с ФП. Апиксабан применялся в дозировках 5 или 2,5 мг (у пациентов с клиренсом креатинина 30−50 мл/мин) 2 раза в сутки, варфарин — в дозах, необходимых для достижения МНО 2,0−3,0. В среднем наблюдение за пациентами продолжалось около 2 лет. Частота инсульта или системной эмболии составила 1,27% в группе апиксабана, что было ниже, чем в группе варфарина — 1,6%. В группе апиксабана значительно снижалась частота развития геморрагического инсульта (на 49%) и в меньшей степени (на 8%) частота ИИ или неуточненного инсульта. Частота летальных исходов в группе апиксабана достигала 3,52% в год и была выше в группе варфарина — 3,94%. Частота развития серьезных кровотечений составила 2,13% в группе апиксабана и была выше — 3,09% - в группе варфарина.На основании результатов последних исследований Европейской кардиологической ассоциацией даны рекомендации [7] по профилактике инсульта и других тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с использованием шкалы CHA2DS2-VASC (табл. 4).Как видно из данных, представленных в табл. 4, в качестве лечения пациентам, имеющим & gt-2 баллов по шкале CHA2DS2-VASC, рекомендуются пероральные антикоагулянты, при одном балле также предпочтительнее пероральные антикоагулянты. Если у пациента по шкале CHA2DS2-VASc 0 баллов, то следует отказаться от антитромботиче-ской терапии или использовать аспирин. Предложенный в дальнейшем Европейской кардиологической ассоциацией [14] алгоритм назначения антитромботических средств пациентам с ФП представлен на рисунке. Как видно из рисунка, при наличии & gt-1 балла по шкале CHA2DS2-VASC рекомендуется применение антагониста витамина К варфарина или новых пероральных антикоагулянтов, в случаях очень низкого риска (0 баллов) не рекомендуется назначение не только антикоагулянтов, но даже аспирина.Другие методы профилактикиПациентам с ФП рекомендуется отказаться от курения и злоупотребления алкоголем (& gt-5 стандартных доз в сутки, при этом одной стандартной дозе соответствует небольшая бутылка пива, бокал вина около 120 мл или 45 мл крепкого алкоголя) [3−5]. Отказ от злоупотребления алкоголем может уменьшить и риск возможных кровотечений, который возрастает при проведении антитромботической терапии.Рекомендуются средняя физическая активность и рациональное питание: потребление в большом количестве фруктов и овощей, которое может снизить риск развития инсульта благодаря антиоксидантным эффектам и увеличению содержания калия в сыворотке крови.У пациентов, перенесших ИИ или ТИА, целесообразно обследование на выявление сонных апноэ, а при наличии последних рекомендуется использование устройств, обеспечивающих поддержание постоянного воздушного потока во время сна [5].Большое значение у пациентов с ФП имеет снижение повышенного артериального давления (АД), что в большинстве случаев требует постоянного приема антигипер-тензивных средств. Чем значительнее снижается АД на фоне антигипертензивной терапии, тем более существенно уменьшается риск развития инсульта. У пациентов с ФП, получающих антитромботическую терапию, нормализация АД существенно снижает риск возможных кровотечений.Назначение статинов пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, показано в тех случаях, когда имеются сочетанные ишемическая болезнь сердца, СД, высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови [3−5].Вопросы оптимизации антикоагулянтной терапии во вторичной профилактике инсультаПрименение варфарина в нашей стране в определенной степени ограничено тем, что многие пациенты, перенесшие ИИ на фоне ФП, отказываются от лечения варфарином в связи с тем, что им сложно регулярно посещать поликлинику для контроля МНО, приходится ограничивать прием некоторых пищевых продуктов и лекарственных средств [2]. Собственный опыт вторичной профилактики ИИ у 350 пациентов, перенесших инсульт, был подробно изложен нами ранее [15]. В период проведения нашего исследования новые пероральные антикоагулянты еще не использовались в клинической практике, поэтому в качестве антикоагулянта применялся варфарин. Из 77 больных, перенесших кардио-эмболический инсульт и имеющих показания к лечению ан-Алгоритм антитромботической терапии при ФП. НПОАК — новые пероральные антикоагулянты, АВК — антонист витамина Ктикоагулянтами, только 21 (27%) больной принимал варфа-рин и достиг рекомендуемых значений МНО (от 2 до 3). Остальные пациенты (73%) отказались от приема варфарина,поэтому они принимали аспирин в дозе 75−325 мг/сут. Основные сосудистые события (инсульт, инфаркт миокарда, системная эмболия и сосудистая смерть) в группе пациентов, перенесших кардиоэмболический ИИ, достоверно чаще (р& lt-0,001) возникали в группе пациентов, принимающих аспирин, чем в группе пациентов, леченных варфарином.В нашей стране у пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, многие врачи предпочтут варфарину новые пероральные антикоагулянты вследствие их эффективности и безопасности, отсутствия взаимодействия с рядом пищевых продуктов и необходимости регулярного лабораторного контроля крови. Основным ограничением широкого применения новых пероральных антикоагулянтов может быть их более высокая стоимость, однако следует учитывать расходы на лабораторные исследования (контроль МНО) и лечение возможных геморрагических осложнений при использовании варфарина [16, 17].Преимущество новых пероральных антикоагулянтов над варфарином существенно в тех регионах, где плохо налажен лабораторный контроль МНО при лечении варфарином [16, 17]. К сожалению, в нашей стране неврологи при ведении пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, часто имеют значительные проблемы при назначении терапии варфарином из-за отсутствия налаженной работы лабораторной службы, необходимой для контроля МНО. Поэтому применение новых перораль-ных антикоагулянтов, лечение которыми не требует подбора дозы и регулярного лабораторного контроля, позволит неврологам более эффективно проводить вторичнуюпрофилактику кардиоэмболического инсульта у пациентов с неклапанной ФП.Проведенные в последние годы в нашей стране исследования показывают важную роль в профилактике повторного ишемического инсульта приверженности пациентов регулярной терапии [18]. Несомненное преимущество при лечении ривароксабаном — прием препарата всего один раз в день, что повышает приверженность пациентов длительному лечению. Как показывают результаты регистра лечения пациентов с ФП в Дрездене (Германия), применение ривароксабана сопровождается более высокой приверженностью лечению, чем прием варфарина и других новых пероральных антикоагулянтов [19].Большое значение в определении эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов будут иметь результаты длительного наблюдения за лечением пациентов в реальной клинической практике. В исследование ХАКТО^, проводимое преимущественно в Западной Европе, планируется включить около 6000 пациентов с ФП, которые будут получать ривароксабан (ксарелто) с целью профилактики инсульта [20]. Планируется осуществлять наблюдение пациентов в течение года- первый пациент в это исследование включен в июне 2012 г. Аналогичные исследования в настоящее время проводятся в Восточной Европе, Латинской Америке, Африке и на Ближнем Востоке (XANTUS-EL ХАКАР). Результаты этих исследований позволят получить важные данные об эффективности и безопасности ривароксабана в реальной клинической практике.Таким образом, в настоящее время хорошо изучены основные ФР развития ИИ, среди которых одно из ведущих значений имеет неклапанная ФП. У пациентов с ФП, имеющих один или несколько ФР инсульта по шкале CHADS2-УА8е, рекомендуется использовать варфарин или новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан). В нашей стране значительная часть больных, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, не принимает варфарин в связи с трудностью регулярного контроля МНО.Внедрение в неврологическую практику новых антикоагулянтов, прием которых не требует контроля МНО, может увеличить число больных, находящихся на антикоагулянт-ной терапии, и вследствие этого снизить частоту кардиоэм-болического инсульта.1. Суслина З А, Фонякин А В, Гераскина Л А и др. Практическая кардионеврология. Москва: ИМА-ПРЕСС- 2010. 304 с. [Suslina ZA, Fonyakin AV, Geraskina LA, et al. Prakticheskaya kardionevrologiya [Practical car-dioneurology]. Moscow: IMA-PRESS-2010. 304 p. ]2. Парфенов В А, Хасанова Д Р. Ишемиче-ский инсульт. Москва: МИА- 2012. 288 с. [Parfenov VA, Khasanova DR. Ishemicheskii insult [Ischemic stroke]. Moscow: MIA- 2012. 288 p. ]3. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee- ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis. 2008−25(5): 457−507. DOI: 10. 1159/131 083. Epub 2008 May 6.4. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011−42(1): 227−76.DOI: 10. 1161/STR. 0b013e3181f7d043. Epub 2010 Oct 21.5. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014−45(7): 2160−236.DOI: 10. 1161/STR. 24. Epub 2014 May 1.6. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in atri-al fibrillation: a systematic review. Neurology. 2007−69(6): 546−54.ЛИТЕРАТУРА7. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010−31(19): 23б9−429. DOI: 10. 1093/eur-heartj/ehq27S. Epub 2010 Aug 29. S. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ. 2011−342: d124. DOI: 10. 1136/bmj. d124.9. Hart RG, Pearce LA, Aguilar M. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007−146: S57−67.10. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009−361: 1139−51.11. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atri-al fibrillation. N Engl J Med. 2011−365: SS3−91.12. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med. 2011−364: S06−17.13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011−365: 9S1−92.14. Camm AJ, Lip GY, de Caterina R, et al. 2012 focused up date of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012−33: 2719−47.15. Вербицкая С В, Парфенов В А Вторичная профилактика инсульта в амбулаторных условиях. Неврологический журнал.2011−16(1): 42−6. [Verbitskaya SV, Parfenov VA. The secondary prevention of stroke in outpatient conditions. Nevrologicheskii zhurnal. 2011−16(1): 42−6. (In Russ.)]16. Mani H, Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness. Drug Des Devel Ther. 2014: 8:789−98.DOI: 10. 2147/DDDT. S45644.17. Harris K, Mant J. Potential impact of new oral anticoagulants on the management of atrial fibrillation-related stroke in primary care.Int J Clin Pract. 2013−67: 647−55.18. Шандалин В А, Фонякин А В, Гераскина Л А. Вторичная профилактика ишемического инсульта: от рекомендаций — к реальной клинической практике. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012-(2): 35−41. [Shandalin VA, Fonyakin AV, Geraskina LA. Secondary prevention of ischemic stroke: from recommendations to real clinical practice. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2012-(2): 35−41. (In Russ.)]. DOI: http: //dx. doi. org/10. 14 412/2074−2711−2012−379.19. Beyer-Westendorf J. Updated results of the prospective NOAC registry. Available from: https: //ash. confex. com/ash/2012/webpro-gram/Paper49970. html20. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al. XANTUS: rationale and design of a noninter-ventional study of rivaroxaban for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation. Vasc Health Risk Manag.2014 Jul 17−10: 425−34. DOI: 10. 2147/VHRM. S63298.Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

sinp.com.ua

"Принципы профилактики ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий в пожилом возрасте"

Выдержка из работы

в. и. ШЕВЕЛЁВ1, С. Г. КАНОРСКИЙ2, А. В. ПОМОРЦЕВ3принципы профилактики ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий в пожилом возрасте1МБУЗ «Городская больница № 2 «КМЛДО», Россия, 350 012, г. Краснодар, ул. Красных партизан, 6/2- 2кафедра госпитальной терапии КубГМУ Минздрава Р Ф, Россия, 350 042, г. Краснодар, ул. 40 лет Победы, 14-3кафедра лучевой диагностики КубГМУ Минздрава Р Ф, Россия, 350 063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. Е-mail: vadimecho@mail. ruНесмотря на то что эмболии в сосуды головного мозга относятся к числу самых серьезных осложнений фибрилляции предсердий (ФП), оптимальная профилактика инсульта у пациентов пожилого и старческого возраста с этой аритмией остается неопределенной. При выборе антитромботической терапии у геронтологических больных с неклапанной ФП дабигатран может рассматриваться в качестве приемлемой альтернативы варфарину. Назначение валсартана в сочетании с розуваста-тином у такого контингента больных является оптимальной стратегией, позволяющей улучшить упругоэластические свойства артериальной стенки и снизить частоту кардиоваскулярных осложнений.Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ишемический инсульт, антитромботическая терапия, антигипертензивная терапия, жесткость артериальной стенки, пожилой возраст.V. I. SHEVELYOV, S. G. KANORSKY2, A. V. POMORTSEVTHE PRINCIPLE OF PREVENTION OF ISCHEMIC STROKE IN PATIENTS WITH ATRIALFIBRILLATION IN THE ELDERLY1City hospital № 2 (KMMDA), Russia, 350 012, Krasnodar, Krasnykh partisan str., 6/2-2department of hospital therapy Kuban state medical university, Russia, 350 042, Krasnodar, 40th anniversary of the Victory str., 14-3department of radiology of Kuban state medical university, Russia, 350 063, Krasnodar, Sedina str., 4. E-mail: vadimecho@mail. ruDespite the fact that thromboembolic cerebral vessels are among the most serious complications of atrial fibrillation (AF), the optimal prevention of stroke in patients of elderly remains uncertain. When choosing antithrombotic therapy in geriatric patients with non-valvular AF dabigatran may be considered as an acceptable alternative to warfarin. Appointment of valsartan in combination with rosuvastatin in this group of patients is the optimal strategy, can improve elastic properties of the arterial wall and reduce the incidence of cardiovascular complications.Key words: atrial fibrillation, ischemic stroke, antithrombotic therapy, antihypertensive therapy, the stiffness of the arterial wall, old age.ФП примерно в 5 раз увеличивает риск инсульта, ко- Нарушение структурно-функциональных свойствторый у таких больных характеризуется более тяжелым сосудистой стенки может являться мишенью для тера-течением и более выраженной инвалидизацией, чаще певтического вмешательства у пациентов с АГ. В свя-рецидивирует и приводит к смертельному исходу [1]. Ча- зи с этим актуален поиск антигипертензивных средств,стота выявления ФП увеличивается с возрастом, поэто- наиболее эффективно улучшающих упругоэластиче-му в связи с постарением населения острота проблемы ские свойства артериального русла [3].кардиоэмболического инсульта неуклонно возрастает. Цель исследования — на основании сравнения эф-В клинических исследованиях варфарин продемонстри- фективности и безопасности варфарина, прямого инги-ровал высокую эффективность в профилактике инсуль- битора тромбина дабигатрана и клопидогрела, а такжета у больных с ФП. Однако в реальной практике приме- влияния различных способов антигипертензивной те-нение этого препарата у лиц пожилого и старческого рапии на упругоэластические свойства общих сонныхвозраста ограничивается обоснованными опасениями артерий и грудного отдела аорты оптимизировать спо-возможных геморрагических осложнений. Поэтому про- соб медикаментозной профилактики ишемического ин-должается поиск средства, способного эффективно и сульта у больных пожилого возраста с АГ и неклапан-безопасно заменить варфарин при необходимости про- ной ФП. ведения длительной антикоагулянтной терапии.У больных с артериальной гипертензией (АГ) риск Материалы и методы исследованияишемического инсульта существенно снижается при Обследовано 210 больных (121 мужчина и 89 жен-терапии статинами [2]. Однако убедительных данных о щин) с неклапанной ФП в возрасте от 65 до 80 летпрофилактической эффективности статинов в отноше- (средний возраст 70,4±6,5 года). Пациентов включали внии ишемического инсульта у больных с ФП пожилого исследование при наличии следующих критериев: до-возраста не имеется. кументированная пароксизмальная, персистирующаяили постоянная ФП- возраст 65 лет и старше- АГ, требующая медикаментозного лечения- инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе- перенесенная периферическая эмболия- хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA- сахарный диабет- ишемическая болезнь сердца. Исключались больные с противопоказаниями к назначению исследовавшихся препаратов- перенесшие геморрагический инсульт- с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин- с выраженной тромбоцитопенией (менее 50×109/л) — с активным поражением печени или уровнем трансаминаз в 2 раза и более превышавшим верхнюю границу нормы- с анемией (уровень гемоглобина менее 10 г/дл) — ортостатической гипотензией — снижением систолического артериального давления (АД) более чем на 20 мм рт. ст. через 2 минуты после перехода в положение стоя- с гипертонической ретинопатией III-IV ст.- лица с эндоскопически подтвержденной язвенной болезнью за последний год, варикозно расширенными венами пищевода- перенесшие хирургическую операцию за последние три месяца- с побочными эффектами на какой-либо препарат избранных классов в анамнезе.В течение двух лет контролируемой терапии регистрировали случаи тромбоэмболических (ишемиче-ский инсульт или транзиторная ишемическая атака) и геморрагических осложнений (малое кровотечение, большое кровотечение, потребовавшее переливания более 2 доз эритроцитов или цельной крови, применения вазопрессоров или хирургического вмешательства, а также приведшее к внутриглазному кровоизлиянию, подтвержденному при консультации офтальмолога, или к внутричерепной геморрагии, перикардиальному кровотечению или гемартрозу, не связанному с травмой, верифицированными данными компьютерной томографии). К тяжелым также относили желудочно-кишечные кровотечения, подтвержденные при проведении фибро-гастродуоденоскопии. Остальные геморрагии считались малыми.Риск инсульта рассчитывался по системе CHADS2.На проведение работы получено разрешение локального этического комитета. От всех пациентов было получено письменное информированное согласие после ознакомления с протоколом исследования, в котором были учтены общеклинические, биохимические и инструментальные методы обследования. В статистическую обработку включались только результаты лечения больных, полностью выполнивших протокол исследования.Упругоэластические свойства сонных артерий определяли на ультразвуковом сканере «Aloka 5500» (Япония) с помощью мультичастотного линейного датчика 5,0−10,0 МГц (оптимальная частота сканирования 7 МГц). Индекс растяжимости сосудистой стенки рассчитывали по формуле: DC=2([Ds — Dd]/Dd)/P, где DC -индекс растяжимости- Ds — максимальный диаметр просвета сонной артерии- Dd — минимальный диаметр просвета сонной артерии- P — пульсовое давление [4].Оценку локальной ригидности аорты производили при проведении чреспищеводной эхокардиографии на ультразвуковом сканере «Acuson 128XP/10» (Германия) с помощью чреспищеводного бипланового датчика частотой 5 МГц путем измерения коэффициента жесткости в М-режиме по формуле:? = In (САД/ДАД)/ ([Дмакс — Дмин]/Дмин), где САД/ДАД — систолическое / диастолическое артериальное давление-? — коэффициент жесткости аортальной стенки- In — логарифмвыражения- Дмакс — максимальный диаметр просвета аорты- Дмин — минимальный диаметр просвета аорты [5].С целью определения лодыжечного давления использовали ультразвуковой сканер «Vasoscan» (Швеция) с применением карандашного датчика частотой 8 МГц. За норму принимали значение ЛПИ (лодыжечно — плечевой индекс) более 1,0 [6].Для измерения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в аортальном сегменте использовали ультразвуковой аппарат «Aloka 5500» (Япония) с применением векторного датчика частотой 3,5 МГц. СРПВ рассчитывали по формуле: V=S/T, где V — скорость распространения пульсовой волны- S — расстояние между яремной вырезкой и уровнем установки датчика в месте проекции брюшной аорты- T — разность между временем от зубца R ЭКГ до начала сигнала в нисходящем отделе грудного и брюшного отделов аорты [7].С целью проведения антитромботической терапии 210 пациентов были разделены на три группы. Первая группа (n=71) состояла из больных, которым назначали варфарин (варфарин фирмы «Nycomed», Норвегия) в дозе, обеспечивавшей Международное нормализованное отношение в пределах от 2,0 до 3,0, у 69 пациентов второй группы применяли дабигатран (прадакса фирмы «Boehringer Ingelheim», Германия) в дозе 110 мг 2 раза в сутки, у 70 пациентов третьей группы — клопидогрел (пла-викс фирмы «Sanofi Aventis», Франция) по 75 мг/сутки.В качестве антигипертензивной терапии 52 пациентам случайным образом назначали периндоприл (пре-стариум, А фирмы «Servier», Франция) в дозе 5−10 мг/ сутки, 53 больным — валсартан (диован фирмы «Novartis Pharma AG», Швейцария) в дозе 80−160 мг/сутки, 53 -валсартан в той же дозе в сочетании с липидсни-жающей терапией розувастатином (крестор фирмы «AstraZeneca», Великобритания) в дозе 10 мг/сутки, 52 -лерканидипин (леркамен фирмы «Berlin Chemie AG/ Menarini Group», Германия) по 10−20 мг/сутки.Статистический анализ проводили на персональном компьютере IBM с использованием программы SPSS 12.0. Достоверными признавали различия показателей при р& lt-0,05.Результаты исследованияГруппы пациентов, получавших различные варианты антитромботической терапии (варфарин, дабигатран или клопидогрел), оказались сопоставимыми по ряду демографических и клинических признаков (табл. 1).Как следует из данных, приведенных в таблице 2, частота тромбоэмболических осложнений в двух группах пациентов, получавших различные антитромботиче-ские препараты, существенно не различалась (р& gt-0,05). Прямой ингибитор тромбина дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки оказался не менее эффективным, чем непрямой антикоагулянт варфарин, в предупреждении ишемического нарушения мозгового кровообращения. Применение клопидогрела ассоциировалось с тенденцией к снижению частоты инсульта (р=0,155) и общего количества тромбоэмболических осложнений (р=0,221) по сравнению с терапией варфарином.При сравнении частоты геморрагических осложнений при проведении антитромботической терапии обращает на себя внимание более высокая суммарная частота жизнеугрожающих геморрагий, внутричерепных кровоизлияний, больших и малых кровотечений в группе варфарина по сравнению с группой дабигатра-Исходная характеристика обследованных больныхПоказатель Варфарин (n=71) Дабигатран (n=69) Клопидогрел (n=70) рВозраст, годы 71,4±6,7 70,3±6,6 71,5±6,8 & gt-0,05Пол, муж/жен. 41/30 40/29 40/30 & gt-0,05Клиническая форма ФП:постоянная 57% 55% 56% & gt-0,05персистирующая 31% 32% 30% & gt-0,05пароксизмальная 14% 11% 12% & gt-0,05Артериальная гипертензия 76% 79% 78% & gt-0,05Ишемическая болезнь сердца 35% 33% 34% & gt-0,05Баллы CHADS2: 2,1±1,2 2,2±1,1 2,1±1,1 & gt-0,050 или 1 32,3% 32,7% 31,8% & gt-0,0534,9% 34,6% 35,3% & gt-0,053−6 32,8% 32,7% 32,9% & gt-0,05Сахарный диабет 2-го типа 22% 17% 19% & gt-0,05Хроническая сердечная недостаточность:II ФК по NYHA 72% 71% 70% & gt-0,05III ФК по NYHA 31% 29% 30% & gt-0,05Фоновая терапия:ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторовангиотензина II 90% 85% 88% & gt-0,05диуретики 18% 19% 19% & gt-0,05антагонисты кальция 25% 22% 23% & gt-0,05р-адреноблокаторы 80% 70% 76% & gt-0,05статины 19% 17% 18% & gt-0,05Примечание: АПФ — ангиотензинпревращающий Нью-Йоркская ассоциация сердца.фермент- ФК — функциональный класс- NYHA —Таблица 2со СОК) оЧастота тромбоэмболических осложнений в группах пациентов, получавших варфарин, дабигатран или клопидогрелГруппы обследованных Варфарин (n=71) Дабигатран (n=69) Клопидогрел (n=70)Ишемический инсульт 6 (8,5%) 4 (5,8%) 1 (1,4%)Транзиторная ишемическая атака 3 (4,2%) 4 (5,8%) 3 (4,3%)Периферическая эмболия 1 (1,4%) 1 (1,4%) 0Всего тромбоэмболий 10 (14,1%) 9 (13,0%) 4 (5,7%)на (16,9% против 2,8% случаев, p& lt-0,05) и клопидогрела (10,1% случаев, р=0,323).На основании данных ультразвукового исследования проведено сравнение влияния четырех способов антиги-пертензивной терапии на упругоэластические свойства артериальной стенки. Группы пациентов, получавшие различные варианты антигипертензивной терапии, оказались сопоставимыми по ряду демографических признаков и гемодинамических показателей (табл. 3).При сопоставимом влиянии проводимой терапии на показатели АД отмечались достоверное повышение показателей индекса растяжимости сонных артерий, снижение коэффициента жесткости стенки аорты и СРПВ по сравнению с исходным состоянием (р& lt-0,05) при всех видах лечения (табл. 4). Эти изменения былизарегистрированы лишь после двух лет терапии. Следует отметить, что в группе пациентов, принимавших вал-сартан в комбинации с розувастатином, определялось улучшение показателей эластичности стенки общей сонной артерии по сравнению с монотерапией валсар-таном (р=0,04), периндоприлом (р=0,01) и лерканидипи-ном (р=0,01). Комбинация валсартана и розувастатина несколько эффективнее других вариантов терапии снижала жесткость аортальной стенки (р=0,172) и СРПВ (р=0,164). Обращает на себя внимание отсутствие влияния всех четырех способов лечения на значения ЛПИ.Анализ данных таблицы 5 показал, что применение валсартана в комбинации с розувастатином обеспечивало превосходство перед другими способами антигипертензивной терапии: частота ишемическогоИсходная характеристика демографических и гемодинамических показателейобследованных больныхПоказатель Периндоприл (П=52) Валсартан (П=53) Валсартан+ розувастатин (П=53) Леркани-дипин (П=52) рВозраст, годы 70,3±6,5 71,4±6,7 71,3±6,6 70,4±6,4 & gt-0,05Пол, муж/жен. 52/39 53/39 52/38 53/38 & gt-0,05Систолическое А Д, мм рт. ст. 161±2,9 159±2,8 160±3,0 162±2,9 & gt-0,05Диастолическое А Д, мм рт. ст. 83±3,2 84±3,1 85±3,1 84±3,2 & gt-0,05Пульсовое А Д, мм рт. ст. 78±3,0 75±2,9 75±3,0 78±3,1 & gt-0,05Индекс растяжимости сонной артерии DC (х103кПа) 24±1,2 25±1,3 25±1,1 24±1,2 & gt-0,05Коэффициент жесткости аортальной стенки р 7,2±2,2 6,9±2,1 6,8±2,0 7,0±2,1 & gt-0,05СРПВ, м/с 11,0±0,6 11,3±0,5 11,1±0,6 11,2±0,5 & gt-0,05ЛПИ & gt- 1,0 78% 80% 79% 81% & gt-0,05ЛПИ & lt- 1,0 22% 20% 21% 19% & gt-0,05Таблица 4Характеристика гемодинамических показателей после проведенного леченияПоказатель Периндоприл (П=52) Валсартан (П=53) Валсартан+ розувастатин (П=53) Лерканидипин (П=52)Систолическое А Д, мм рт. ст. 138±3,2 139±3,1 138±3,2 139±3,2Диастолическое А Д, мм рт. ст. 79±3,1 78±3,2 78±3,3 79±3,1Пульсовое А Д, мм рт. ст. 59±3,1 61±3,1 60±3,2 60±3,1Индекс растяжимости сонной артерии DC (х103кПа) 26±1,2 27±1,2 28±1,1 26±1,3Коэффициент жесткости аортальной стенки р 6,1±2,1 6,0±2,2 5,8±2,1 6,2±2,0СРПВ, м/с 10,1±0,5 10,2±0,6 9,7±0,5 10,1±0,6ЛПИ & gt-1,0 79% 80% 79% 81%ЛПИ & lt-1,0 21% 20% 21% 19%инсульта имела тенденцию к снижению по сравнению с лечением периндоприлом (р=0,130), валсартаном (р=0,210) или лерканидипином (р=0,2). Добавление ро-зувастатина сопровождалось тенденцией к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых причин и от любой причины по сравнению с монотерапией валсар-таном (р=0,146), периндоприлом или лерканидипином (р=0,080). Периндоприл несколько успешнее снижал вероятность развития инфаркта миокарда по сравне-нию с валсартаном и лерканидипином, незначительно уступая в этом отношении комбинации валсартана с розувастатином.ОбсуждениеКардиоэмболические инсульты у лиц пожилого и старческого возраста с ФП составляют ¼ ишемиче-ских нарушений мозгового кровообращения и являются причиной инвалидизации, развития деменциии смерти [8]. В клинических исследованиях варфарин продемонстрировал высокую эффективность в профилактике инсульта у больных с ФП. При его применении относительный риск развития ишемического инсульта и смерти снижался на 67% и 25% соответственно, в то время как антитромботическая терапия аспирином снижает риск развития ишемического инсульта на 22% [9].В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с ФП предлагается использовать варфарин для профилактики инсульта у лиц старше 75 лет [10]. Однако в реальной практике применение варфарина у лиц пожилого и старческогопрофилактике инсульта и системных тромбоэмбо-лий по сравнению с варфарином и более низкую частоту внутричерепных кровотечений при сходной частоте больших кровотечений. Пациентам с более высоким риском кровотечения (3 и более баллов по шкале HAS-BLED) дабигатран советуют назначать в дозе 110 мг 2 раза в сутки, учитывая сопоставимую с антагонистами витамина К эффективность в профилактике инсульта и тромбоэмболий и более низкую частоту внутричерепных и больших кровотечений.В руководстве американских экспертов дабига-тран также рассматривается как альтернатива антагонистам витамина К у пациентов с неклапанной ФПТаблица 5Исходы лечения в зависимости от способа антигипертензивной терапииПоказатель Периндоприл (n=52) Валсартан (n=53) Валсартан+ розувастатин (n=53) Лерканидипин (n=52)Ишемический инсульт 8 (15,3%) 7 (13,2%) 2 (3,8%) 7 (13,5%)Периферическая эмболия 3 (5,8%) 2 (3,8%) 0 3 (5,8%)Инфаркт миокарда 3 (5,8%) 4 (7,5%) 2 (3,8%) 4 (7,7%)Смерть от любой причины 6 (11,5%) 5 (9,4%) 1 (1,9%) 5 (11,5%)Смерть от сердечно-сосудистой причины 5 (9,6%) 4 (7,5%) 0 5 (9,6%)возраста ограничивается обоснованными опасениями возможных геморрагических осложнений. С другой стороны, лечение оральными антикоагулянтами непрямого действия требует постоянного мониторинга, к тому же у многих пациентов не приводит к оптимальному уровню гипокоагуляции. Поэтому, по нашему мнению, одной из альтернатив варфарину может стать новый пероральный антикоагулянт — прямой ингибитор тромбина дабигатран.В нашей работе при сравнении эффективности и безопасности варфарина, дабигатрана и клопидогрела установлено, что применение в течение двух лет да-бигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки или варфарина ассоциировалось со сходной частотой ишемического инсульта, но реже вызывало кровотечения у больных с ФП. Лечение клопидогрелом предупреждало инсульт не менее успешно, чем варфарин или дабигатран, и оказалось достаточно безопасным. Этот вывод не противоречит результатам крупного рандомизированного исследования RE-LY, в котором у больных с ФП дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки сопоставимо с варфарином снижал частоту инсульта и системной эмболии, но реже вызывал массивные кровотечения. При этом дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки снижал частоту инсульта и системной эмболии эффективнее варфарина, но так же часто вызывал массивные кровотечения [11].В европейских рекомендациях по лечению ФП указано, что если необходима пероральная антикоагуляция, то дабигатран может быть альтернативой стандартным антагонистам витамина К [12]. Дабигатран предложено использовать в дозе 150 мг 2 раза в сутки, учитывая более высокую эффективность ви по крайней мере одним дополнительным фактором риска инсульта [13, 14]. При выборе препарата рекомендовано учитывать индивидуальные особенности пациента, включая потенциальную приверженность лечению, возможность постоянного мониторирова-ния антикоагулянтного эффекта, экономическую составляющую.На основании данных ультразвукового исследования мы провели сравнение влияния различных способов антигипертензивной терапии на упругоэластиче-ские свойства общих сонных артерий и грудного отдела аорты у больных с неклапанной ФП. Тесная взаимосвязь между повышением жесткости сосудистой стенки и кардиоваскулярными осложнениями вызывает большой интерес и предполагает возможность использования упругоэластических свойств артерий в качестве мишени для терапевтического воздействия. В исследовании I. S. Mackenzie и соавт. [15] было показано, что лечение антигипертензивными препаратами 4 основных классов в одинаковой степени снижало периферическое АД. При этом центральное АД в аорте удавалось снизить, используя ингибитор анги-отензинпревращающего фермента, блокатор кальциевых каналов и диуретик, в то время как назначение p-адреноблокатора в данном случае оказалось неэффективным. Кроме того, ни один из исследовавшихся препаратов не снижал скорости распространения пульсовой волны. В работе J. Karalliedde и соавт. [16] применение в течение 6 месяцев комбинации блока-тора рецепторов к ангиотензину II и тиазидного диуретика у больных с АГ и сахарным диабетом 2-го типа вызывало улучшение эластических свойств сосудистой стенки по сравнению с монотерапией блокаторомкальциевых каналов, несмотря на их одинаковый ан-тигипертензивный эффект.В нашем исследовании применение в течение двух лет периндоприла, валсартана, его комбинации с розувастатином и лерканидипина ассоциировалось с повышением индекса растяжимости общей сонной артерии и снижением коэффициента жесткости аортальной стенки по сравнению с исходным состоянием. Комбинация валсартана в дозе 80−160 мг/сутки и розувастатина в дозе 10 мг/сутки оказывала наиболее выраженное влияние на податливость сосудистой стенки по сравнению с другими вариантами лечения, снижала частоту ишемического инсульта, инфаркта миокарда и смертность. Выбор блокатора рецепторов к ангиотензину II в качестве препарата, комбинировавшегося с розувастатином в нашем исследовании, обусловлен способностью сартанов предупреждать инсульт эффективнее ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [17] и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов [18]. При выборе антигипертензивной терапии у геронтологических больных с неклапанной ФП валсартан в сочетании с розувастатином может рассматриваться в качестве оптимальной стратегии, позволяющей улучшить упругоэластические свойства артериальной стенки и снизить частоту кардиоваску-лярных осложнений.Таким образом, на основании результатов нашего исследования с целью предупреждения кардиоэмбо-лического и атеротромботического инсульта у больных с неклапанной ФП в пожилом и старческом возрасте предпочтительно применение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки, снижающего риск развития геморрагических осложнений, по сравнению с терапией варфарином. Назначение валсартана в дозе 80−160 мг/сутки в комбинации с розувастатином в дозе 10 мг/ сутки более эффективно улучшает упругоэластические свойства крупных артерий. Эти рекомендации не противоречат данным крупных клинических исследований, проведенных в последние годы.ЛИТЕРАТУРА1. Steger C, Pratter A., Martinek-Bregel M. et al. Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian stroke registry // Eur. heart j. — 2004. — Vol. 25. -P. 1734−1740.2. Sever P. S., Dahlof B., Poulter N. R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentration, in the Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial-lipid lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. — 2003. -Vol. 361. — P. 1149−1158.3. Karalliedde J., Smith A., DeAngelis L. et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 1617−1623.4. Harloff A., Strecker C, Reinhard M. et al. Combined measurement of carotid stiffness and intima-media thickness improvesprediction of complex aortic plaques in patients with ischemic stroke // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 2l08−2l12.5. Sugioka K., Hozumi T., Sciacca R. et al. Impact of aortic stiffness on ischemic stroke in elderly patients // Stroke. — 2002. — Vol. 33. -P. 20ll-2081.6. Лелюк В. Г., Лелюк С. Э. Ультразвуковая ангиология. 3-е изд., доп. и перер. — М.: Реал Тайм, 200l. — 416 с.: ил.l. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur. heart j. — 2006. — Vol. 2l (21). -P. 2588−2605.8. Marini C., De S. F., Sacco S. et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischaemic stroke: results from a population-based study // Stroke. — 2005. — Vol. 36. -P. 1115−1119.9. Hart R. G., Pears L. A., Aguilar M. I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation // An. intern. med. — 200l. — Vol. 146. -P. 85l-86l.10. Camm A., Kirchhof P., Lip G Y. H. et al. Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. The task force for the management of atrial fibrillation of the europian society of cardiology (ESC) // Eur. heart j. — 2010. — Vol. 31. — P. 2369−2429.11. Connolly S. J., Ezekowitz M. D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. engl. j. med. -2009. — Vol. 361. — P. 1139−1151.12. Camm A. J., Lip Y. H., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European heart rhythm association // Eur. heart j. — 2012. — Vol. 33. -P. 2119−2141.13. Beasley B., Unger E., Temple R. Anticoagulant options — why FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran // N. engl. j. med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 1l88−1l90.14. Furie K. L., Goldstein L. B, Albers G. W. et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation. A science advisory for healthcare professionals from the american heart association / American stroke association // Stroke. — 2012. — Vol. 43. — P. 3442−3453.15. Mackenzie I. S., McEniery C. M., Dhakam Z. et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension // Hypertension. -2009. — Vol. 54. — P. 409−413.16. Karalliedde J., Smith A., DeAngelis L. et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 161l-1623.1l. Messerli F. H., Bangalore S., Ruschitzka F. Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hypertension? // Eur. heart j. -2009. — Vol. 30. — P. 242l-2430.18. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES) // Stroke. — 2005. — Vol. 36. -P. 1218−1226.Поступила 02. 02. 2013

mgutunn.ru

"Факторы риска и профилактика инсульта при фибрилляции предсердий"

Выдержка из работы

Парфенов В.А., Вербицкая С. В.ГБОУВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России,Москва, Россия 119 991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2Факторы риска и профилактика инсульта при фибрилляции предсердийИнсульт входит в тройку ведущих причин смертности среди населения и является ведущей причиной инвалидности среди людей пожилого возраста- ишемический инсульт (ИИ) составляет основную часть (70−85%) всех инсультов, поэтому его профилактика — актуальная проблема современной медицины. Среди факторов риска (ФР) возникновения инсульта большое значение имеет неклапанная фибрилляция предсердий (ФП), которая встречается у людей старше 70лет примерно в 5−10% случаев и повышает риск развития ИИ в 3−4 раза.В обзоре проанализированы ФР инсульта при ФП. Отмечается информативность простой в использовании шкалы CHA2DS2-VASC, включающей несколько ФР. Представлены данные больших рандомизированных исследований, которые показали, что новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) не уступают варфарину или имеют перед ним преимущество, выражающееся в более существенном снижении риска развития инсульта и уменьшении вероятности возникновения больших, особенно внутричерепных, кровотечений. Приведены данные об эффективности ривароксабана во вторичной профилактике инсульта. Представлен собственный опыт ведения пациентов с целью профилактики повторного кардиоэмболического инсульта. В нашей стране значительная часть больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку на фоне ФП, не принимает вар-фарин в связи с трудностью регулярного контроля международного нормализующего отношения (МНО). Отмечено, что применение новых антикоагулянтов, прием которых, в отличие от применения варфарина, не требует контроля МНО, может увеличить число больных, находящихся на антикоагулянтной терапии, и вследствие этого снизить частоту развития инсульта при ФП.Ключевые слова: факторы риска ишемического инсульта- шкала риска инсульта CHA2DS2-VASC- профилактика инсульта- варфа-рин- ривароксабан- дабигатран- апиксабан.Контакты: Владимир Анатольевич Парфенов- vladimirparfenov@mail. ruДля ссылки: Парфенов В А, Вербицкая С В. Факторы риска и профилактика инсульта при фибрилляции предсердий. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014-(3): 55−60.The risk factors and prevention of stroke in atrial fibrillation Parfenov V.A., Verbitskaya S.V.I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia 8, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119 991Stroke is one of the top three causes of death in the population and a leading cause of disability in the elderly- ischemic stroke (IS) constitutes a major portion (70−85%) of all strokes so its prevention is a relevant problem of modern medicine. Among the risk factors (RFs) of stroke, nonvalvular atrial fibrillation (AF) is of great significance, which occurs in persons over 70 years of age in approximately 5−10% of cases and increases the risk of IS 3−4-fold.The review analyzes RFs for stroke in AF. The CHA2DS2-VASc scale encompassing several RFs is noted to be informative and easy-to-use. There are data of large-scale randomized trials that show that novel oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) are as good as warfarin or offer an advantage over the latter, by more substantially decreasing the risk of stroke and reducing the likelihood of profuse bleeding, intracranial hemorrhage in particular. There is evidence for the efficacy of rivaroxaban in the secondary prevention of stroke. The authors provide their experience with patient management to prevent recurrent cardioembolic stroke.In our country, most patients who have sustained IS or transient ischemic attack in the presence of AF do not take warfarin due to the fact that it is difficult to regularly monitor the international normalized ratio (INR). It is noted that the administration of the novel anticoagulants, which differs from that of warfarin, does not require INR monitoring and can increase the number of patients on anticoagulant therapy and therefore reduce the incidence of stroke in the presence of AF.Key words: risk factors for ischemic stroke- CHA2DS2-VASc scale for stroke risk- prevention of stroke- warfarin- rivaroxaban- dabigatran- apix-aban.Contact: Vladimir Anatolyevich Parfenov- vladimirparfenov@mail. ruFor reference: Parfenov VA, Verbitskaya SV. The risk factors and prevention of stroke in atrial fibrillation. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2014-(3): 55−60.DOI: http: //dx. doi. org/10. 14 412/2074−2711−2014−3-55−60Инсульт представляет собой вторую-третью по частоте причину смертности среди населения и ведущую причину инвалидности среди людей пожилого возраста- ишеми-ческий инсульт (ИИ) составляет основную часть (70−85%) всех инсультов, поэтому его профилактика является актуальной проблемой современной медицины [1−5].Факторы риска инсульта при фибрилляции предсердийВ настоящее время хорошо изучены многие факторы риска (ФР) развития ИИ, среди них большое значение имеет неклапанная фибрилляция предсердий (ФП), которая встречается у людей старше 70 лет примерно в 5−10% случаев и повышает риск развития ИИ в 3−4 раза [6]. При Ф П происходит замедление тока крови и образование тромбов, преимущественно в ушке левого предсердия, что способно вызвать эмболию сосудов головного мозга (кардиоэмболи-ческий инсульт) и других органов.Основные Ф Р ИИ представлены в табл. 1.Между многими ФР существует взаимовлияние, что приводит к значительному повышению вероятности развития инсульта при их комбинации. У пациентов с неклапанной ФП риск развития ИИ возрастает с увеличением возраста, при наличии сердечной недостаточности, АГ, СД, тромба в левом предсердии, перенесенных ИИ или транзи-торной ишемической атаки (ТИА) либо тромбоэмболии других органов [6].В последние годы для оценки риска инсульта при ФП наиболее широко используется шкала СНЛЮ82-^А5с, которая включает несколько основных независимых ФР ИИ (табл. 2). Аббревиатура CHЛ^DS2- VA. Sc происходит от первых букв англоязычных названий индивидуальных ФР инсульта- чем выше балл по шкале CHA2DS2-VASc, тем выше риск инсульта, и наоборот (табл. 3). В 2010 г. использование шкалы CHA2DS2-VASc для оценки риска ИИ при ФП было включено в рекомендации Европейского общества кардиологов [7]. Информативность шкалы CHA2DS2-VASc подтверждена в не-скольких клинических исследованиях, среди которых особо следует отметить недавнее большое исследование, включившее данные по 73 538 пациентам с ФП, которые не получали антикоагулянтную терапию [8].Антитромботическая профилактика инсульта при фибрилляции предсердийУ пациентов с ФП при высоком риске ИИ и других эмболических осложнений (системной эмболии) до последнего времени в качестве антикоагулянта рекомендовалось преимущественно применение антагониста витамина К варфарина под контролем международного нормализованного отношения (МНО) [3−5]. Метаанализ нескольких исследований показал, что у больных с неклапанной ФП относительный риск инсульта при лечении варфарином снижается на 64% в сравнении с плацебо, при лечении ацетилсалициловой кислотой (аспирином) — только на 22% [9]. В течение года лечение варфарином 1000 больных с ФП предупреждает развитие 31 ИИ, при этом большие кровотечения развиваются относительно редко (в 1,3% случаев), если МНО поддерживается в терапевтическом диапазоне от 2 до 3. При лечении варфа-рином необходимо учитывать его взаимодействия с другими лекарствами и пищевыми продуктами, проводить регулярный контроль МНО и на этой основе корректировать его дозу.В течение последних лет у пациентов, страдающих ФП, исследовалась эффективность новых перораль-ных антикоагулянтов, которые не требуют постоянного контроля МНО, как при лечении варфарином. Результаты нескольких больших рандомизированных исследований показали, что новые непрямые антикоагулянты не уступают варфарину или даже превосходят его в отношении профилактики инсульта и при этом характеризуются меньшим риском кровотечений, особенно внутричерепных.Дабигатрана этексилат (дабигатран) — прямой ингибитор тромбина — изучался в исследовании RE-LY [10]. Основная цель исследования — сравнение частоты инсульта и системной эмболии на фоне приема дабигатрана в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки либо варфарина в дозе, обеспечивающей поддержание МНО на уровне от 2 до 3. В исследовании приняли участие 18 113 пациентов, из них две группы получали дабигатран в дозе 150 или 110 мг 2 раза в день, в третьей группе пациенты получали варфарин. В течение в среднем 2 лет наблюдения основные сосудистые события (инсульт, системная эмболия) реже развивались в группе пациентов, принимавших дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки (1,11% в год), чем в группе варфарина (1,71% в год). В группе пациентов, принимавших дабигатран по 110 мг два раза в сутки, частота инсультов и эмболических событий составила 1,54% в год, что было сопоставимо с частотой событий в группе варфарина. Частота больших кровотечений в течение года на фоне терапии варфарином составила 3,36%, имела тенденцию к снижению (3,11%) в группе дабигатранаТаблица 1. Основные Ф Рпервого И И Неизменяемые ИзменяемыеУвеличение возраста АГМужской пол ФП, ишемическая болезнь и другие заболеванияНаследственная отягощенность сердцаРаса, этническая группа Артериальная недостаточность сосудов нижних ко-Низкая масса тела при рождении нечностейКурение СДСтеноз внечерепной и внутричерепной артерийГиперхолестеринемияОжирениеНедостаточная физическая активность Злоупотребление алкоголем Гипергомоцистеинемия Гиперкоагулопатии (антифосфолипидный синдром, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III) Использование пероральных контрацептивов Синдром апноэ во сне Мигрень с ауройПримечание. АГ — артериальная гипертензия, СД — сахарный диабет.фрТаблица 3.150 мг и была достоверно ниже Таблица 2. (2,71%) в группе дабигатрана 110 мг. Частота угрожающих жизни кровотечений в течение года составила 1,24% в группе пациентов, принимавших да-бигатран 110 мг два раза в день, 1,49% в группе, получавшей дабигатран 150 мг 2 раза в день, и была достоверно выше — 1,85% - в группе варфари-на. Частота геморрагического инсульта в течение года составила 0,12% в группе дабигатрана 110 мг, 0,10% в группе дабигатрана 150 мг и была достоверно выше — 0,38% - на фоне терапии варфарином.Ривароксабан — прямой ингибитор Ха фактора свертывания крови — в дозе 20 или 15 мг/сут (у пациентов с клиренсом креатинина 30−50 мл/мин) изучался в исследовании ROCKET AF [11]. В исследование включались пациенты с ФП, имеющие умеренный и высокий риск инсульта. В исследование было включено 14 264 пациента (60% мужчин, 40% женщин, средний возраст 73 года), средняя продолжительность наблюдения составила 707 дней. Первичная конечная точка исследования — частота основных сосудистых событий (ИИ, геморрагический инсульт, системная эмболия) у пациентов, принимающих ривароксабан или варфарин. Безопасность лечения оценивали по частоте развития клинически значимых геморрагических событий.В результате исследования установлено, что основные сосудистые события развивались с частотой 1,7% в год у пациентов, получавших риварок-сабан, и 2,2% в год у больных, леченных варфарином. Клинически значимые кровоизлияния возникали с частотой 14,9% в год у принимающих ри-вароксабан и 14,5% в год у пациентов,получающих варфарин. В группе пациентов, принимающих ривароксабан, реже развивались внутричерепные кровоизлияния (0,5%, в группе варфарина — 0,7%- р=0,02) и кровоизлияния с летальным исходом (0,2%, в группе варфарина — 0,5%- р=0,003).Среди пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, более половины (52%) перенесли инсульт или ТИА. Результаты исследования показали, что в этой группе пациентов отмечается достоверно более высокая частота основных событий (инсульт, системная эмболия), чем у больных, которые до начала исследования не переносили цереб-роваскулярного заболевания. У пациентов, принимавших ривароксабан, частота повторного инсульта или системной эмболии достигала 2,26 на 100 пациентов в год, если они ранее перенесли инсульт или ТИА, и была более чем в два раза ниже, если до начала исследования у них не было церебро-васкулярного заболевания. Эффективность примененияШкала оценки риска тромбоэмболических осложнений CHA2DS2-VASс* у больных с ФПБаллыСердечная недостаточность/систолическая дисфункция левого желудочка 1АГ 1Возраст & gt-75 лет 2СД 1Инсульт/ТИА/системная тромбоэмболия 2Заболевание сосудов 1Возраст 65−74 года 1Женский пол 1Максимальное значение 9 Примечание. * - риск рассчитывается на основании суммы баллов.Частота инсульта у больных с ФП в зависимости от баллов, набранных по шкале риска тромбоэмболических осложнений CHA2DS2-VASсСумма баллов по шкале CHA2DS2-VAScОжидаемая частота инсультов за год, %0,2 1,3 2,2 3,2 4,06. 79. 89. 66.7 15,2ривароксабана у больных, перенесших ИИ или ТИА, не отличалась от эффективности у больных без цереброваскуляр-ного заболевания в анамнезе и всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF. У больных, перенесших ИИ или ТИА, применение ривароксабана не уступало по эффективности использованию варфарина.Апиксабан — прямой ингибитор Ха фактора свертывания крови — изучался в качестве средства профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с неклапанной ФП в исследованиях AVERROES [12] и ARISTOTLE [13].В исследовании AVERROES [12] эффективность апик-сабана и аспирина изучалась у 5599 пациентов (41% женщин и 59% мужчин, средний возраст 70 лет) с неклапанной ФП. Апиксабан применялся в дозе 5 мг 2 раза в день (в 94% случаев) или 2,5 мг 2 раза в день (в 6% случаев у пациентов, удовлетворяющих двум и более из нижеперечисленных критериев: возраст & gt-80 лет, масса тела & lt-60 кг, уровень креатининаТаблица 4. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной ФПКатегория риска Баллы Рекомендованная антитромботическая терапияпо шкалеCHA2DS2-VAScОдин «крупный» ФР или два и более & gt-2 Антагонист витамина К или новый пероральный антикоагулянтклинически значимых «некрупных» ФРОдин клинически значимый «некрупный» ФР 1 Антагонист витамина К или новый пероральный антикоагулянт(предпочтительно) либо аспирин 75−325 мг/сутНет Ф Р 0 Аспирин 75−325 мг в сутки или отсутствие антитромботической терапии (предпочтительно)

& gt-133 ммоль/л). Аспирин использовался в дозе 81−324 мг/сут. Частота инсульта или системной эмболии в группе пациентов, принимающих апиксабан, составила 1,6% в год, что было ниже, чем в группе аспирина, в которой она достигла 3,7% в год. Апиксабан был эффективнее аспирина в предотвращении тяжелого и фатального инсульта, частота которого составила 1% в группе апиксабана и 2,3% в год в группе аспирина. Частота клинически значимых кровотечений существенно не различалась в группах лечения и составила 1,4% в год в группе апиксабана и 1,2% в год в группе аспирина.В исследовании ARISTOTLE [13] сравнивалась эффективность апиксабана и варфарина в профилактике инсульта или системной эмболии у 18 201 пациента (35% женщин и 65% мужчин, средний возраст 70 лет) с ФП. Апиксабан применялся в дозировках 5 или 2,5 мг (у пациентов с клиренсом креатинина 30−50 мл/мин) 2 раза в сутки, варфарин — в дозах, необходимых для достижения МНО 2,0−3,0. В среднем наблюдение за пациентами продолжалось около 2 лет. Частота инсульта или системной эмболии составила 1,27% в группе апиксабана, что было ниже, чем в группе варфарина — 1,6%. В группе апиксабана значительно снижалась частота развития геморрагического инсульта (на 49%) и в меньшей степени (на 8%) частота ИИ или неуточненного инсульта. Частота летальных исходов в группе апиксабана достигала 3,52% в год и была выше в группе варфарина — 3,94%. Частота развития серьезных кровотечений составила 2,13% в группе апиксабана и была выше — 3,09% - в группе варфарина.На основании результатов последних исследований Европейской кардиологической ассоциацией даны рекомендации [7] по профилактике инсульта и других тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с использованием шкалы CHA2DS2-VASC (табл. 4).Как видно из данных, представленных в табл. 4, в качестве лечения пациентам, имеющим & gt-2 баллов по шкале CHA2DS2-VASC, рекомендуются пероральные антикоагулянты, при одном балле также предпочтительнее пероральные антикоагулянты. Если у пациента по шкале CHA2DS2-VASc 0 баллов, то следует отказаться от антитромботиче-ской терапии или использовать аспирин. Предложенный в дальнейшем Европейской кардиологической ассоциацией [14] алгоритм назначения антитромботических средств пациентам с ФП представлен на рисунке. Как видно из рисунка, при наличии & gt-1 балла по шкале CHA2DS2-VASC рекомендуется применение антагониста витамина К варфарина или новых пероральных антикоагулянтов, в случаях очень низкого риска (0 баллов) не рекомендуется назначение не только антикоагулянтов, но даже аспирина.Другие методы профилактикиПациентам с ФП рекомендуется отказаться от курения и злоупотребления алкоголем (& gt-5 стандартных доз в сутки, при этом одной стандартной дозе соответствует небольшая бутылка пива, бокал вина около 120 мл или 45 мл крепкого алкоголя) [3−5]. Отказ от злоупотребления алкоголем может уменьшить и риск возможных кровотечений, который возрастает при проведении антитромботической терапии.Рекомендуются средняя физическая активность и рациональное питание: потребление в большом количестве фруктов и овощей, которое может снизить риск развития инсульта благодаря антиоксидантным эффектам и увеличению содержания калия в сыворотке крови.У пациентов, перенесших ИИ или ТИА, целесообразно обследование на выявление сонных апноэ, а при наличии последних рекомендуется использование устройств, обеспечивающих поддержание постоянного воздушного потока во время сна [5].Большое значение у пациентов с ФП имеет снижение повышенного артериального давления (АД), что в большинстве случаев требует постоянного приема антигипер-тензивных средств. Чем значительнее снижается АД на фоне антигипертензивной терапии, тем более существенно уменьшается риск развития инсульта. У пациентов с ФП, получающих антитромботическую терапию, нормализация АД существенно снижает риск возможных кровотечений.Назначение статинов пациентам, перенесшим ИИ или ТИА на фоне ФП, показано в тех случаях, когда имеются сочетанные ишемическая болезнь сердца, СД, высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови [3−5].Вопросы оптимизации антикоагулянтной терапии во вторичной профилактике инсультаПрименение варфарина в нашей стране в определенной степени ограничено тем, что многие пациенты, перенесшие ИИ на фоне ФП, отказываются от лечения варфарином в связи с тем, что им сложно регулярно посещать поликлинику для контроля МНО, приходится ограничивать прием некоторых пищевых продуктов и лекарственных средств [2]. Собственный опыт вторичной профилактики ИИ у 350 пациентов, перенесших инсульт, был подробно изложен нами ранее [15]. В период проведения нашего исследования новые пероральные антикоагулянты еще не использовались в клинической практике, поэтому в качестве антикоагулянта применялся варфарин. Из 77 больных, перенесших кардио-эмболический инсульт и имеющих показания к лечению ан-Алгоритм антитромботической терапии при ФП. НПОАК — новые пероральные антикоагулянты, АВК — антонист витамина Ктикоагулянтами, только 21 (27%) больной принимал варфа-рин и достиг рекомендуемых значений МНО (от 2 до 3). Остальные пациенты (73%) отказались от приема варфарина,поэтому они принимали аспирин в дозе 75−325 мг/сут. Основные сосудистые события (инсульт, инфаркт миокарда, системная эмболия и сосудистая смерть) в группе пациентов, перенесших кардиоэмболический ИИ, достоверно чаще (р& lt-0,001) возникали в группе пациентов, принимающих аспирин, чем в группе пациентов, леченных варфарином.В нашей стране у пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, многие врачи предпочтут варфарину новые пероральные антикоагулянты вследствие их эффективности и безопасности, отсутствия взаимодействия с рядом пищевых продуктов и необходимости регулярного лабораторного контроля крови. Основным ограничением широкого применения новых пероральных антикоагулянтов может быть их более высокая стоимость, однако следует учитывать расходы на лабораторные исследования (контроль МНО) и лечение возможных геморрагических осложнений при использовании варфарина [16, 17].Преимущество новых пероральных антикоагулянтов над варфарином существенно в тех регионах, где плохо налажен лабораторный контроль МНО при лечении варфарином [16, 17]. К сожалению, в нашей стране неврологи при ведении пациентов, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, часто имеют значительные проблемы при назначении терапии варфарином из-за отсутствия налаженной работы лабораторной службы, необходимой для контроля МНО. Поэтому применение новых перораль-ных антикоагулянтов, лечение которыми не требует подбора дозы и регулярного лабораторного контроля, позволит неврологам более эффективно проводить вторичнуюпрофилактику кардиоэмболического инсульта у пациентов с неклапанной ФП.Проведенные в последние годы в нашей стране исследования показывают важную роль в профилактике повторного ишемического инсульта приверженности пациентов регулярной терапии [18]. Несомненное преимущество при лечении ривароксабаном — прием препарата всего один раз в день, что повышает приверженность пациентов длительному лечению. Как показывают результаты регистра лечения пациентов с ФП в Дрездене (Германия), применение ривароксабана сопровождается более высокой приверженностью лечению, чем прием варфарина и других новых пероральных антикоагулянтов [19].Большое значение в определении эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов будут иметь результаты длительного наблюдения за лечением пациентов в реальной клинической практике. В исследование ХАКТО^, проводимое преимущественно в Западной Европе, планируется включить около 6000 пациентов с ФП, которые будут получать ривароксабан (ксарелто) с целью профилактики инсульта [20]. Планируется осуществлять наблюдение пациентов в течение года- первый пациент в это исследование включен в июне 2012 г. Аналогичные исследования в настоящее время проводятся в Восточной Европе, Латинской Америке, Африке и на Ближнем Востоке (XANTUS-EL ХАКАР). Результаты этих исследований позволят получить важные данные об эффективности и безопасности ривароксабана в реальной клинической практике.Таким образом, в настоящее время хорошо изучены основные ФР развития ИИ, среди которых одно из ведущих значений имеет неклапанная ФП. У пациентов с ФП, имеющих один или несколько ФР инсульта по шкале CHADS2-УА8е, рекомендуется использовать варфарин или новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан). В нашей стране значительная часть больных, перенесших ИИ или ТИА на фоне ФП, не принимает варфарин в связи с трудностью регулярного контроля МНО.Внедрение в неврологическую практику новых антикоагулянтов, прием которых не требует контроля МНО, может увеличить число больных, находящихся на антикоагулянт-ной терапии, и вследствие этого снизить частоту кардиоэм-болического инсульта.1. Суслина З А, Фонякин А В, Гераскина Л А и др. Практическая кардионеврология. Москва: ИМА-ПРЕСС- 2010. 304 с. [Suslina ZA, Fonyakin AV, Geraskina LA, et al. Prakticheskaya kardionevrologiya [Practical car-dioneurology]. Moscow: IMA-PRESS-2010. 304 p. ]2. Парфенов В А, Хасанова Д Р. Ишемиче-ский инсульт. Москва: МИА- 2012. 288 с. [Parfenov VA, Khasanova DR. Ishemicheskii insult [Ischemic stroke]. Moscow: MIA- 2012. 288 p. ]3. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee- ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis. 2008−25(5): 457−507. DOI: 10. 1159/131 083. Epub 2008 May 6.4. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011−42(1): 227−76.DOI: 10. 1161/STR. 0b013e3181f7d043. Epub 2010 Oct 21.5. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014−45(7): 2160−236.DOI: 10. 1161/STR. 24. Epub 2014 May 1.6. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in atri-al fibrillation: a systematic review. Neurology. 2007−69(6): 546−54.ЛИТЕРАТУРА7. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010−31(19): 23б9−429. DOI: 10. 1093/eur-heartj/ehq27S. Epub 2010 Aug 29. S. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ. 2011−342: d124. DOI: 10. 1136/bmj. d124.9. Hart RG, Pearce LA, Aguilar M. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007−146: S57−67.10. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009−361: 1139−51.11. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atri-al fibrillation. N Engl J Med. 2011−365: SS3−91.12. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med. 2011−364: S06−17.13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011−365: 9S1−92.14. Camm AJ, Lip GY, de Caterina R, et al. 2012 focused up date of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012−33: 2719−47.15. Вербицкая С В, Парфенов В А Вторичная профилактика инсульта в амбулаторных условиях. Неврологический журнал.2011−16(1): 42−6. [Verbitskaya SV, Parfenov VA. The secondary prevention of stroke in outpatient conditions. Nevrologicheskii zhurnal. 2011−16(1): 42−6. (In Russ.)]16. Mani H, Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness. Drug Des Devel Ther. 2014: 8:789−98.DOI: 10. 2147/DDDT. S45644.17. Harris K, Mant J. Potential impact of new oral anticoagulants on the management of atrial fibrillation-related stroke in primary care.Int J Clin Pract. 2013−67: 647−55.18. Шандалин В А, Фонякин А В, Гераскина Л А. Вторичная профилактика ишемического инсульта: от рекомендаций — к реальной клинической практике. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012-(2): 35−41. [Shandalin VA, Fonyakin AV, Geraskina LA. Secondary prevention of ischemic stroke: from recommendations to real clinical practice. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2012-(2): 35−41. (In Russ.)]. DOI: http: //dx. doi. org/10. 14 412/2074−2711−2012−379.19. Beyer-Westendorf J. Updated results of the prospective NOAC registry. Available from: https: //ash. confex. com/ash/2012/webpro-gram/Paper49970. html20. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al. XANTUS: rationale and design of a noninter-ventional study of rivaroxaban for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation. Vasc Health Risk Manag.2014 Jul 17−10: 425−34. DOI: 10. 2147/VHRM. S63298.Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

inprofteh.com.ua

Антикоагулянты в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий

Транскрипт

1 Антикоагулянты в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий Арутюнов Г П Российский Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

2 Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов Арутюнов Григорий Павлович профессор, д.м.н. зав. каф. терапии ГБОУ ВПО «РНИМУ МЗ им Н.И. Пирогова», Лауреат Государственной Премии. Вице-президент Российского Научного общества терапевтов. Президент Евразийской ассоциации терапевтов. Ответственный секретарь журналов Сердце, Сердечная недостаточность Зам. Главного Редактора журнала Клиническая нефрология. Главный редактор «Евразийского вестника внутренней медицины». Член редколлегии Europian J of Intern Med. ФИНАНСОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Научные гранты/клинические исследования: Лектор: Член Президиума: АстраЗенека Сервье MSD, Никомед, Берлин Хеми, Новартис, Санофи. Такеда Новартис, АстраЗенека Сервье MSD, Никомед, Акрихин TEVA, Новартис Санофи Такеда ВНОК, ОССН, РНМТО, ESC EFIM Представленные материалы содержат сведения только о зарегистрированных в России показаниях к применению препаратов 2

3 ФП несогласованное возбуждение отдельных волокон предсердий с частотой в минуту вследствие процесса microreentry, который сопровождается выпадением механической систолы предсердий и приводит к неправильному и, как правило, частому ритму желудочков. 3

4 СВИДЕТЕЛЬСТВА ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ХАРАКТЕРА ПОРАЖЕНИЯ МИОКАРДА ПРЕДСЕРДИЙ ПРИ «ИДИОПАТИЧЕСКОЙ» МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ FRUSTACI et al., 1997 Circulation. 1997;96: В биоптатах миокарда предсердий больных с «идиопатической» мерцательной аритмией были выявлены: признаки структурных изменений в виде фиброза и гипертрофии кардиомиоцитов. выявлены очаги лимфомононуклеарной инфильтрации с признаками некроза прилегающих кардиомиоцитов У всех больных с «идиопатической» мерцательной аритмией имелись гистологические признаки либо активного воспаления либо выраженного фиброза миокарда предсердий 4

5 ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ИНФИЛЬТРАЦИЯ ПРИВОДИТ К ФИБРОЗИРОВАНИЮ ПРЕСЕРДИЙ 10х 20х 5

6 Каскад принятия решений при лечении МА М А Антикоагулянтная терапия(о А К ) Э К Г 12- отведений Оцени риск TЭ Определи класс EHRA и коморбидные заболевания О А К, А С К Контроль ритма и частоты Базовое лечение МА Upstream - терапия Оцени тип МА и симптомы Осознанны й выбор Контроль ритма± контроль частоты. Антиаритмики. абляция иапф/ара, статины, Ω 3 ПНЖК и др Guidelines for the management of atrial fibrillation EHJ

7 Cardiac failure(1), Hypertension(1), Age> 75y.(1), Diabetes(1), Stroke(2) (CHADS2) Шкалы (CHADS2) Количество пациентов (n=1733) 0 - низкий риск средний риск средний риск высокий риск высокий риск высокий риск Риск возникновения ОНМК 6 - высокий риск Guidelines for the management of atrial fibrillation EHJ

8 ШКАЛА CHA2DS2-VASc (Cardiac failure(1), Hypertension(1), Age> 75y.(2), Diabetes(1), Stroke(2), Vascular disease (1), Age 65-74y(1), Sex-female(1) ХСН/ дисфункция ЛЖ(ФВ< 40%) 1 АГ 1 Возраст 75 лет 2 Сахарный диабет 1 ОНМК или ТИА 2 Перенесенный ОИМ, поражение ПА, атеросклеротические бляшки в аорте 1 Возраст года 1 Женский пол 1 Guidelines for the management of atrial fibrillation EHJ

9 Использование результатов шкалы CHA2DS2- VASc в выборе метода профилактики тробозов у больных МА Категория риска Один,большой фактор риска или 2-х малых факторов риска Баллы по шкалеcha2ds2- VASc 2 Стратегия лечения Оральные АК (ОАК) Один малый Либо ОАК либо АСК в 1 фактор риска дозе мг/день. ОАК предпочтительнее Нет факторов риска 0 Антитромботическая терапия либо не назначается либо Guidelines for the management of atrial fibrillation EHJ АСК в дозе мг/день.отказ от антитромботической терапии

10 РАСЧЕТ РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЯ ШКАЛА HAS-BLED БУКВЕННОЕ ОБОЗНАЧЕН ИЕ ФАКТОРА КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА H HYPERTENSION (АГ) 1 A Abnormal renal and liver function(хрон. Диализ, пересадка почки,cr 200 мкмоль/л, цирроз, биллирубин> 2 норм + АЛТ>3-х норм S Stroke (ОНМК) 1 B Bleeding Кровотечение в анамнезе или постгеморрагическая анемия L Labile INR нестабильные показатели МНО 1 E Elderly Возраст >65 лет 1 БАЛЛЫ По 1 баллу за патологию почки или печени D Drugs or Alcohol ( дезагреганты,нпвс) По 1 баллу за препараты 10 или 1

11 Интерпритация шкалы HAS-BLED Сумма баллов 3 интерпретируется как признак высокого риска кровотечения 11

12 Шкала риска кровотечений HAS-BLED Артериальная гипертония 1 балл Нарушение функции печени или почек (по 1 баллу) 1 или 2 балла Инсульт 1 балл Кровотечение 1 балл Лабильное МНО 1 балл Возраст >65 лет 1 балл Прием некоторых лекарств или алкоголя (по 1 баллу) 1 или 2 балла Максимум 9 баллов При наличии 3 и более факторов риска высокий риск кровотечений Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. Chest 2010; 138:

13 % При ФП Аспирин не снижает риск развития инсультов в первичной профилактике N= трайлов Доза мг/сут Сравнение: плацебо (0,5-1,49) (0,47-1,07-30 (0,46-1,07) -25 (0,54-1,04) -29 (0,51-0,97) Aguilar M, Hart R. Cochrane Database Syst Rev Oct 19;(4):CD

14 снижение риска инсульта. Сравнение эффекта варфарина и АСК Мета-анализ 7 исследований (n>4200) AFASAK 1, 89 SPAF II, 94 EAFT, 93 52% AFASAK 2, 99 PATAF, 99 Hu et al., 06 BAFTA, 07 ВСЕ 0,5 1 0,5 ПОАК + Аспирин + American College of Chest Physicians. Chest. 2008;133:

15 Исследование ACTIVE-W Сравнение эффективности варфарина, оттитрованного до целевых значений МНО 2,0 3,0 и комбинации препаратов аспирин + клопидогрель у пациентов с ФП. Исследование прекращено досрочно ввиду явного преимущества варфарина, который снижал: 1. риск событий первичной конечной точки на 47%, 2. а риск инсульта на 53% Hohnloser S Н., Pajitnev D., Pogue J. et al. For the ACTIVE W Investigators. Incidence of Stroke in Paroxysmal Versus Sustained Atrial Fibrillation in Patients Taking Oral Anticoagulation or Combined Antiplatelet. 15

16 ШКАЛА SAMe-TT₂R₂ ПАРАМЕТРЫ БАЛЛЫ (Sex) Женский пол 1 (Age)Возраст < 60 лет 1 (Medical history)любые 2 заболевания из следующего: АГ, КБС, ОИМ, ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИЙ, ХСН, ПЕРЕНЕСЕННЫЙ ИНСУЛЬТ, ЛЮБОЕ ХРОНИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ, ХБП, ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ. (Treatment)ПРЕПАРАТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С ВАРФАРИНОМ (Tobacco use)активное КУРЕНИЕ НЕ МЕНЕЕ 2-Х ЛЕТ (T₂) (Race) РАСА (не европиоид) (R₂) 2 Максимальное количество баллов 8 16 Lip G.Y.H. Stroke prevention in atrial fibrillation. JAMA ,

17 ШКАЛА SAMe-TT₂R₂ предназначена для принятия осознанного выбора практикующим врачом между началом лечения варфарином - ( наличие гарантии высокой вероятности контроля параметров коагуляции) или НОАК. 17 Lip G.Y.H. Stroke prevention in atrial fibrillation. JAMA ,19

18 ТРАКТОВКА ШКАЛЫ SAMe-TT₂R₂ 1. При выборе ОАК (инициация лечения пациента с ФП) следует рассчитать количество баллов по шкале SAMe-TT₂R₂. 2. Если количество баллов 0 2, то вероятность контроля МНО в интервале 65-70% времени лечения высока и лечение может начаться с варфарина. 3. Если количество баллов более 2-х, то предпочтение следует отдать НОАК 18 Lip G.Y.H. Stroke prevention in atrial fibrillation. JAMA ,19

19 Подбор дозы варфарина. 1 таблетка = 2.5 мг 1 2 дни подбора дозы 2 таблетки (5 мг) однократно после ужина. 3 день подбора дозы. Утром определи МНО 19

20 Титрация дозы варфарина на 3 день МНО ЧТО ДЕЛАТЬ < 1.5 Повысить суточную дозу на ½ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня Повысить суточную дозу на 1/4 таблетки. Определить МНО через 1-2 дня Суточная доза сохраняется без динамики Определить МНО через 1-2 дня Понизить суточную дозу на 1/4 таблетки Определить МНО через 1-2 дня. >4.0 Пропустить 1 прием. Далее понизить суточную дозу на 1/4 таблетки Определить МНО через 1-2 дня 20

21 ТАКТИКА ПРИ ПОВЫШЕНИИ МНО ИЛИ РАЗВИТИИ КРОВОТЕЧЕНИЯ М Н О <5 нет значительного кровотечения >5 но <9 нет значительного кровотечения >9 нет значительного кровотечения Выраженное кровотечение при любом МНО МЕРОПРИЯТИЯ Пропусти очередной прием варфарина. Контроль МНО.Прием варфарина возобновить только после нормализации МНО 1 2 дня пропустить прием варфарина. Возобновить только после нормализации МНО. Vit K мг per os. Для быстрого снижения МНО (экстренная хирургия) Vit K.5 мг per os (снижение МНО за часов) Варфарин отменить. Vit K мг per os. Контроль МНО. Дополнительный прием Vit K per os. Варфарин отменить. Vit K В/В 10 мг медлено. Контроль МНО. Свежезамороженная плазма. Концентрат протромбиннового комплекса 21

22 Как определить неадекватную терапию варфарином? МНО ( 2-3 ) контролируется < 65% времени приема варфарина или, за последние 6 месяцев МНО: 1. дважды было более 5, 2. однажды было более 8, 3. Дважды было < 2 22

23 Частота инсультов на 100 пациенто-лет Небольшая широта терапевтического действия варфарина Частота инсультов на 100 пациенто-лет Ишемический инсульт 1 Геморрагический инсульт Реальная частота Прогноз 95% ДИ INR При МНО < 2 повышается риск ишемического инсульта При МНО > 3 повышается риск геморрагического инсульта Геморрагические осложнения терапии АВК ведущая причина ятрогенных госпитализаций и до 13% госпитализаций, связанных с побочными действиями лекарств 1, Реальная частота Прогноз 95% ДИ INR 1. Amouyel et al. INR variability in atrial fibrillation: a risk model for cerebrovascular events. Eur J Intern Med 2009;20: фagence Française de Securité Sanitaire de Produits de Sant. Les médicaments antivitamine K (AVK). Hémorragies du système nerveux central associées à un traitement AVK: analyse des facteurs 23 de risque. Available at: Accessed 12 August 2010.

24 ЭВОЛЮЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ Антагонисты витамина К Гепарин 1930s 1940s 1980s II, VII, IX, X (протеин C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 соотношение) Низкомолекулярные гепарины ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) 2002 Непрямые ингибиторы Прямые Xa ингибиторы тромбина 1990s IIa ATIII + Xa 2004 Оральные прямые ингибиторы тромбина IIa 2008 Оральный прямой ингибитор Xa Xa 24

25 НОВЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ Внутренний путь Контакт XIIa XI XIa ВМК IX IXa ФЛ VIIIa Ривароксабан Апиксабан Эдоксабан Тканевой фактор TF-VIIa ФЛ (Tenase) Тканевой фактор + VII X Xa Фибриноген Внешний путь Общий путь Протромбин ФЛ Va Тромбин Дабигатран этексилат Фибрин (растворимый) ВАРФАРИН БЛОКИРУЕТ II, VII, X, IX ФАКТОРЫ XIII XIIIa Фибрин (нерастворимый) 25

26 Новые оральные антикоагулянты ЗАЧЕМ ИХ СОЗДАЛИ? 1. Упрощенный режим дозирования, 2. нет диетических ограничений, 3. предсказуемая антикоагуляция, 4. нет необходимости рутинного контроля коагуляции. 5.Можно применять в фиксированных дозах Уменьшенный потенциал взаимодействий с другими препаратами и пищей Менее трудоемко Меньше влияния на привычный уклад жизни пациента Лучше комплаенс Снижение административных затрат Улучшение качества жизни Увеличение эффективности и безопасности Raghavan N, Frost CE, Yu Z et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos. 2009;37(1): Shantsila E, Lip GY. Apixaban, an oral, direct inhibitor of activated Factor Xa. Curr Opin Investig Drugs Sep;9(9): фmueck W, Borris LC, Dahl OE et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily Ривароксабан for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost. 2008;100(3): Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of Ривароксабан--an oral, direct factor Xa inhibitor--in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet. 2008;47(3):

27 ШКАЛА SAMe-TT₂R₂ ПАРАМЕТРЫ БАЛЛЫ (Sex) Женский пол 1 (Age)Возраст < 60 лет 1 (Medical history)любые 2 заболевания из следующего: АГ, КБС, ОИМ, ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИЙ, ХСН, ПЕРЕНЕСЕННЫЙ ИНСУЛЬТ, ЛЮБОЕ ХРОНИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ, ХБП, ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ. (Treatment)ПРЕПАРАТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С ВАРФАРИНОМ (Tobacco use)активное КУРЕНИЕ НЕ МЕНЕЕ 2-Х ЛЕТ (T₂) (Race) РАСА (не европиоид) (R₂) 2 Максимальное количество баллов 8 27 Lip G.Y.H. Stroke prevention in atrial fibrillation. JAMA ,

28 Все НОАК исследовались только у пациентов с ФП неклапанной этиологии ФП неклапанной этиологии это ФП, возникшая в отсутствии: 1. ревматического стеноза митрального клапана, 2. протезирования клапанов сердца механическим или биологическим протезами 3. пластики митрального клапана. 28

29 Ограничения в исследованиях НОАК НОАК не изучались у пациентов с БИОпротезами клапанов. Пациенты следующих категорий не включались в исследования по изучению НОАК: 1. Беременные, 2. Дети 3. С обратимыми причинами ФП 4. С систолическим АГ > 180 ммртст. и диастолическим > 100ммртст. 5. В остром периоде ОНМК (7-14 дней) 6. Тяжелой дисфункцией печени 7. Высокой коморбидностью 29

30 Сравнительный анализ эффективности новых ОАК Сравнительный непрямой мета-анализ трех рандомизированных контролируемых исследований (50578 пациентов) показал, что 1. в целом, превосходство ОАК над варфарином обусловлено снижением частоты геморрагического инсульта [OR 0.43 (0.34, 0.55), р <0,001]. 2. ОАК приводили к снижению частоты системной эмболии [ОР 0.64 (0.44, 0.94), p=0,02] 3. по степени снижения кумулятивного риска тромбоэмболического инсульта и системной эмболии, а также только тромбоэмболического инсульта ОАК были сопоставимы с варфарином. 4. По сравнению с варфарином, ОАК снижали риск смерти от всех причин [OR 0,90 (0.84, 0.96), р = 0,03]. 5. NNT для предотвращения 1 случая геморрагического инсульта составило 153, а для 1 случая смерти от всех причин

31 Сравнительный анализ эффективности ОАК По влиянию на : кумулятивный риск тромбоэмболического инсульта системной эмболии, на риск только тромбоэмболического инсульта смерти от всех причин, ни у одного из ОАК не было значительного превосходства над другими препаратами (все P> 0,05), однако, ривароксабан показал превосходство в предотвращении системной эмболии. 31

32 сравнения базы данных датского национального реестра пациентов с неклапанной ФП за период с 1997 по 2008 гг. и результатов последних клинических исследований с дабигатраном, ривароксабаном и апиксабаном 1. при CHADS 2 = 0, но высоком риске кровотечения, имеют преимущества апиксабан и дабигатран в дозе 110 мг, 2. при CHADS 2 Vasc = 1 - апиксабан и обе дозы дабигатрана 110 мг и 150 мг. 3. У пациентов с CHADS 2 1 или CHADS 2 Vasc 2, все три НОАК имеют клиническое преимущество над варфарином независимо от риска кровотечений. 4. В отсутствие прямых сравнительных исследований подобные анализы могут помочь в принятии решения о выборе НОАК. 32

33 Сравнение варфарина и НОАК Показатель Варфарин Ривароксабан Апиксабан Механизм действия Блокирует синтез вит.к зависимых факторов VII, IX, Х, II Ингибитор Ха фактора Ингибитор Ха фактора Начало действия Т1/ ч Чайлд- Пью A - Б Влияние Vit K cодержащих продуктов Контроль уровня МНО варажено минимально минимально Необходим мониторинг Нет необходимости Нет необходимости % выведения почками

34 ОАК И функция почек все ОАК, в той или иной степени экскретируются почками, снижение почечной функции может привести к повышению концентрации антикоагулянтов в крови и увеличению риска кровотечения. Оценка функции почек является обязательной для всех ОАК, но особенно, для пациентов, принимающих дабигатран. функцию почек рекомендуется оценивать ежегодно у пациентов с СКФ 80 мл/мин 50 мл/мин 2-3 раза в год у пациентов с СКФ мл/мин). 34

35 ОАК И функция почек Новое руководство AHA/ASA содержит практически одинаковые рекомендации по коррекции доз дабигатрана и ривароксабана у больных со сниженной функцией почек. При низком клиренсе креатинина (от 15 до 30 мл/мин.) рекомендуется 1. уменьшить дозу дабигатрана до 75 мг х 2р/д, 2. ривароксабана - до 15 мг/сут., хотя безопасность и эффективность последнего у этих пациентов не установлены. У пациентов с более тяжелой почечной недостаточностью (<15 мл/мин) назначать как дабигатран, так и ривароксабан не рекомендуется. 35

36 Препараты влияющие на транспорт НОАК Dabigatran, rivaroxaban, и apixaban транспортируются Р- гликопротеином. Ингибиторы Р гликопротеина : ketoconazole, verapamil, amiodarone, dronedarone, Quinidine, clarithromycin Повышают концентрацию НОАК 36

37 Концепция «Ответственного использования» Идеология концепции «Ответственного использования» связана с историей применения новых оральных антикоагулянтов для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий Случаи неправильной оценки рисков осложнений у пациентов с повышенным риском кровотечений на фоне терапии антикоагулянтами привели к появлению требований FDA и EMA к новым препаратам в области безопасности Цель: Дать врачу детализированную инструкцию практического применения Ксарелто, в том числе и в особых клинических ситуациях Дать пациенту информацию, способную повысить безопасность 37 использования НОАК как эффективного антикоагулянта

38 ИССЛЕДОВАНИЕ RE-LY (2009 г.) Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy Фибрилляция предсердий 1 фактора риска инсульта Отсутствие противопоказаний 951 центров в 44 странах R Открытое Слепое Варфарин (МНО ) N=6000 Дабигатран 110 мг х 2 раза N=6000 Дабигатран 150 мг х 2 раза N=

39 Относительный риск Re-LY. РЕЗУЛЬТАТЫ. Ишемический/Неуточненный инсульт Дабигатран 110 мг vs. Варфарин RR = % CI = P = 0.35 Дабигатран 150 мг vs. Варфарин RR = % CI = P = 0.03 Дабигатран 110 Варфарин Дабигатран 150 ОР= 24% р = Годы наблюдения 39

40 Относительный риск Re-LY. РЕЗУЛЬТАТЫ. Геморрагический инсульт Дабигатран 110 мг vs. Варфарин RR = % CI = P <0.001 Dабигатран 150 мг vs. Варфарин RR = % CI = P <0.001 ОР= 69% р < ОР= 74% р < Варфарин Дабигатран 110 Дабигатран Годы наблюдения 40

41 Европейское агентство по лекарственным средствам утвердило следующие показания для применения дабигатрана у пациентов с неклапанной ФП 1. наличие хотя бы одного фактора риска: 2. перенесенного инсульта, 3. транзиторной ишемической атаки или системной эмболии; 4. ФВ ЛЖ < 40%; 5. клинически выраженной сердечной недостаточности, 6. возраста 75 лет или возраста 65 лет в сочетании с сахарным диабетом, 7. ИБС или артериальной гипертензией. 41

42 Ривароксабан не ингибирует непосредственно тромбин, а уменьшает его образование путем блокирования активности фактора Ха. более эффективное предотвращение фибринообразования, чем инактивация тромбина, поскольку 1 молекула фактора Ха вызывает образование около 1000 молекул тромбина Мапп К. G., Brummel К., Butenas S. What is all that thrombin J. Thromb. Haemost.-2003;1:

43 Исследование ROCKET-AF (n=14 264) Первичная конечная точка Процент событий Инсульт или системная эмболия Варфарин 21% Ривароксабан Manesh R. Patel et al. N Engl J Med 2011;365: Дни 43

44 Сравнение критерий включения RE-LY Критерии включения: ФП неклапанной этиологии в сочетании как минимум с 1 из дополнительных ФР: 1. инсульт или ТИА в анамнезе, 2. хроническая сердечная недостаточность с ФВ <40% или II функционального класса и выше по NYHA, 3. возраст 75 лет, 4. возраст года при наличии АГ, СД или ишемической болезни сердца. Средний возраст пациентов составил 71 год, средний балл по шкале CHADS, 2,1; у 20% имелись ТИА или инсульт в анамнезе. ROCKET-AF Критерии включения: 1. ФП, не связанная с митральным стенозом; 2. инсульт, 3. ТИА или системная тромбоэмболия в анамнезе. 4. Средний балл по шкале CHADS> 3 у 86% пациентов. 5. ХСН - 63 % пациентовchads 44

45 Apixaban Plasma Concentration (ng/ml) При приеме апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки наблюдается меньшее соотношение пиковая : минимальная концентрация, чем при приеме 10 мг 1 раз в сутки Time (hours) 45

46 Дозировка для профилактики инсульта при неклапанной ФП Рекомендуемая доза Апиксабана составляет 5 мг, принимается перорально 2 раза в сутки, запивается водой, независимо от приема пищи. Возраст 80 лет Снижение дозы до 2,5 мг 2 р/сутки Вес 60 кг Креатинин сыворотки 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) Как минимум 2 признака Тяжелое поражение почек (КК: мл/мин.)* Апиксабан 2,5мг 2 р/сутки

47 Пациенты с наступлением события (%) ARISTOTLE: Апиксабан более эффективен, чем варфарин, в профилактике инсульта или системной эмболии 4 Варфарин 3 снижение ОР на 21% 2 Апиксабан 1 ОР 0.79 (95% ДИ: ) p<0,001 для не меньшей эффективности p=0,01 для большей эффективности Количество с риском Апиксабан 9,120 8,726 8,440 6,051 3,464 1,754 Варфарин 9,081 8,620 8,301 5,972 3,405 1,768 Адаптировано из Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

48 Пациенты с наступлением события (%) Patients with event (%) ARISTOTLE: Апиксабан значительно снижал риск большого кровотечения, по сравнению с варфарином 8 6 Варфарин снижение ОР на 31% 4 Апиксабан 2 0 ОР 0,69 (95% ДИ: 0,60-0,80) p<0, Количество с риском Апиксабан Варфарин Адаптировано изgranger et al. N Engl J Med 2011;365:

49 ARISTOTLE: Апиксабан эффективнее варфарина в снижении общей смертности (ключевая вторичная конечная точка) Частота (% / год) Смертность от всех причин снижение ОР на 11% 3,94% 669/9081 3,52% 603/9120 ОР: 0,89 95% ДИ: 0,80-0,99; p=0,047 Варфарин Апиксабан Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

50 Сравнение критерий включения RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE НКл ФП в сочетании как минимум с 1 из дополнительных ФР: 1. инсульт или ТИА в анамнезе, 2. ХСНс ФВ <40% или II ФК и выше по NYHA, 3. возраст 75 лет, 4. возраст года при наличии АГ, СД илиибс. Средний возраст пациентов составил 71 год, средний балл по шкале CHADS₂, 2,1; у 20% имелись ТИА или инсульт в анамнезе. НКл ФП, 1. инсульт, ТИА или системная ТЭ в анамнезе. 1. Средний балл по шкале CHADS₂> 3 у 86% пациентов. 2. ХСН - 63 % пациентов 1. Нкл ФП, от 2-х недель до 12 месяцев; + 1 из следующих ФР: инсульт, ТИА или системная тромбоэмболия в анамнезе % Возраст -75л (ср 70лет) СД(25%) или АГ 87.3%, сред=130ммрт ХСН(3 мес) либо ФВ 40% Средний балл по шкале CHADS₂ - 2.1± балл -34% 2 балла -35.8% 50 3 балла 30.2%

51 Постулаты терапии ОАК. Класс доказанности 1 1. Терапия ОАК назначается только после оценки абсолютного риска развития инсульта и риска развития кровотечения «С» 2. Начало терапии ОАК не зависит от формы ФП, а только от степени риска развития инсульта «В» 3. Шкала CHA2DS2-VASc рекомендована для оценки риска развития ОНМК «В» 4. Для пациентов с механическими протезами клапанов препаратом выбора является варфарин «В» 51

52 Постулаты терапии ОАК. Класс доказанности 1 Для пациентов с Неклапанной ФП (НФП), ОНМК или ТИА в анамнезе и риском развития инсульта > 2 баллов ОАК обязательны: Варфарин (МНО 2-3)- «А» Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан «В» Контроль МНО должен осуществляться еженедельно при начале терапии и не реже 1раза в 6 месяцев при подобранной терапии «А» 52

53 Постулаты терапии ОАК. Класс доказанности 1 Пациентам не контролирующим МНО на терапии варфарином рекомендовано назначение прямых ингибиторов Х-а фактора «С». Пациентам с механическими протезами клапанов, подвергающихся хирургическому лечению показан перевод на терапию НМ или Не фракционированным геперином - «С» Для пациентов без механических протезов клапанов, требующих прерывания терапии варфарином или НОАК решение о переводе на гепарины принимается только после оценки рисков развития инсульта и кровотечения «С» 53

54 Постулаты терапии ОАК. Класс доказанности 1 Функциональное состояние почек оценивается у каждого пациента до начала терапии ОАК «В». При трепетании предсердий критерии начала и контроля терапии ОАК идентичны таковым для пациентов с ФП «С» 54

55 Перевод с терапии Варфарином (АВК) на НОАК или с НОАК на Варфарин (АВК) Перевод пациентов с Варфарина на НОАК Прекратите лечение Варфарином или другим АВК Следите за МНО через регулярные интервалы, пока МНО не станет <2,0 Назначьте Апиксабан 2 р/сутки Перевод пациентов с НОАК на Варфарин Продолжайте прием Апиксабана в течение не менее 2 дней после начала приема Варфарина Через 2 дня проверьте МНО перед следующей дозой Апиксабана Продолжайте прием Апиксабана и Варфарина, пока МНО не станет 2.0 Перевод с парентеральных антикоагулянтов (и наоборот) может проводиться со следующего приема препарата согласно графику Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. МЗ РФ, 2013.

docplayer.ru

"Практическое применение дабигатрана этексилата для предотвращения инсульта при фибрилляции предсердий"

Выдержка из работы

ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТА ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНСУЛЬТА ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙЕ.Д. Космачева1, С.Г. Канорский1*, А.А. Кастанаян2, Н.В. Хайло2, Д.Б. Гольтяпин3, Е.А. Липницкая4, М.Е. Стаценко51 Кубанский государственный медицинский университет. 500 063, Краснодар, ул. Седина, 42 Ростовский государственный медицинский университет. 344 022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 293 Клиника «Департамент Сердца». 355 035, Ставрополь, проспект Октябрьской революции, 324 Астраханская государственная медицинская академия. 414 000, Астрахань, ул. Бакинская, 1215 Волгоградский государственный медицинский университет. 400 131, Волгоград, площадь Павших Борцов, 1Рассматриваются недостатки антагониста витамина К варфарина и преимущества новых антикоагулянтов, в частности дабигатрана этексилата, при проведении профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. Обсуждаются факторы, влияющие на выбор дозы дабигатрана у отдельных пациентов. Рассматриваются вопросы лечения дабигатраном при развитии инсульта, при необходимости электрической или фармакологической кардиоверсии, инвазивных процедур или хирургических вмешательств, вопросы ведения больных с кровотечением на фоне приема дабигатрана. Представлена возможная система организации профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.Ключевые слова: фибрилляция предсердий, профилактика инсульта, новые пероральные антикоагулянты, дабигатрана этексилат Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013−9(5): 551 -556Practical application of dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillationE.D. Kosmacheva1, S.G. Kanorskiy1*, A.A. Kastanayan2, N. V Haylo2, D.B. Goltyapin3, E.A. Lipnitskaya4, M.E. Statsenko51Kuban State Medical University. Sedina ul. 4, Krasnodar, 500 063 Russia2Rostov State Medical University. Nakhichevanskiy per 29, Rostov-on-Don, 344 022 Russia3"Heart Department" Clinic. Octjabrskoi Revolutsii prospect 32, Stavropol, 355 035 Russia4Astrakhan State Medical Academy. Bakinskaya ul. 121, Astrakhan, 414 000 Russia5Volgograd State Medical University. Pavshih Bortsov pl. 1, Volgograd, 400 131 RussiaDisadvantages of vitamin K antagonist warfarin and the benefits of new anticoagulants, including dabigatran etexilate, in the stroke prevention in patients with atrial fibrillation are considered. Factors that influence the choice of dabigatran dose in different individuals are discussed. Dabigatran treatment in special conditions is considered: during stroke development- in electrical or pharmacological cardioversion- in invasive or surgical procedures- during bleeding. Possible organizational system of thromboembolic events prevention in patients with atrial fibrillation is presented.Key words: atrial fibrillation, stroke prevention, new oral anticoagulants, dabigatran etexilate.Ration Pharmacother Cardiol 2013−9(5): 551 -556*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): kanorskysg@mail. ruВведениеФибрилляция предсердий (ФП) — аритмия сердца, наиболее часто встречающаяся в клинической практике. Она выявляется примерно у 1 -2% людей в общей популяции [1], а по мере увеличения возраста обследованных — значительно чаще [2]. ФП связана с повышенным риском тромбоэмболии, в том числе кар-Сведения об авторах:Космачева Елена Дмитриевна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии № 1 факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов КубГМУ, главный кардиолог ЮФО и Краснодарского края Канорский Сергей Григорьевич — д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии № 2 факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов КубГМУ Кастанаян Александр Алексианосович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней № 2 РостГМУ Хайло Наталья Васильевна — к.м. н, доцент кафедры внутренних болезней № 1 РостГМУГольтяпин Денис Борисович — к. м. н, научный руководитель клиники «Департамент сердца», Ставрополь Липницкая Елена Анатольевна — ассистент кафедры госпитальной терапии Астраханской ГМА Стаценко Михаил Евгеньевич — д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней ВолгГМУдиоэмболического инсульта. Около 1 5% всех инсультов и до одной трети инсультов у людей старше 80 лет развивается у больных с ФП [3].Недостатки варфарина заставляют выбирать дабигатран при фибрилляции предсердийАнтагонисты витамина К (АВК) являлись стандартом терапии для предотвращения инсульта у пациентов с ФП в течение двух последних десятилетий, поскольку снижают риск кардиоэмболического инсульта на 64% по сравнению с плацебо [4]. Среди их недостатков — клинически значимое взаимодействие со многими лекарственными препаратами и пищей, медленное начало и окончание действия, геморрагические осложнения, необходимость мониторинга достигающейся антикоагуляции путем определения Международного нормализованного отношения (МНО) [5]. Данные ограничения обусловливают недостаточное использование АВК в клинической практике [6]. Даже при регулярном приеме варфарина уровень антикоагуляции часто находится за пределами целевого диапазона МНО — от 2,0 до 3,0 [7].Несколько новых пероральных антикоагулянтов разработаны с целью замены АВК по показанию «предупреждение инсульта при ФП» [8,9]. Они воздействуют на тромбин (например, дабигатрана этексилат) или фактор Ха (например, ривароксабан, апиксабан, эдокса-бан, бетриксабан, YM150). Эти препараты имеют предсказуемую фармакокинетику, что позволяет применять их в фиксированной дозе без проведения регулярного лабораторного мониторинга. Дабигатрана этексилат в настоящее время разрешен к применению для предотвращения инсульта при ФП во многих странах, включая США, Канаду, Японию, Европейский Союз, Россию.Для оценки преимуществ и рисков использования новых антикоагулянтов необходимо проведение по-стмаркетинговых исследований в более многочисленных и более разнообразных группах населения, отличающихся от участников рандомизированных контролируемых исследований, а также в реальной клинической практике. Недавно начавшийся регистр длительной антикоагулянтной терапии пациентов с ФП (GLORIA-AF) направлен на сбор данных о безопасности и эффективности антитромботического лечения, включая АВК и дабигатрана этексилат, у более 50 000 пациентов с недавно диагностированной неклапанной ФП и значительным риском инсульта.При содействии ведущих специалистов в области кардиологии Южного Федерального округа была созвана экспертная комиссия для обсуждения практических, клинически значимых вопросов длительного применения дабигатрана для предотвращения инсульта при неклапанной ФП.Что представляет собой «строго контролируемая» терапия антагонистами витамина К? Каковы преимущества приема дабигатрана у пациентов, получающих лечение антагонистами витамина К?У пациентов, получающих «строго контролируемую» терапию АВК, отмечаются лишь незначительные колебания значений МНО, которое находится в целевом диапазоне более 70% времени [10].В систематическом обзоре 67 исследований с участием более 50 000 пациентов, получавших терапию АВК по разным показаниям, С^ап Walraven и соавт. отмечали среднее время нахождения в терапевтическом диапазоне 66,4% при проведении рандомизированных контролируемых исследований и 56,7% - в общей медицинской практике [11 ]. Другой мета-анализ, в США, в который включались пациенты, принимавшие вар-фарин при ФП, показал среднее значение периода в терапевтическом диапазоне 63% для антикоагуляцион-ных клиник против 51% в общей практике [1 2]. Эти дан-ные указывают на проблематичность эффективного и безопасного лечения АВК.У пациентов, получающих терапию АВК, стабильность антикоагулянтного эффекта часто не достигается в течение нескольких недель после начала лечения. Поэтому риск инсульта или кровотечения наиболее высок при инициации терапии [13].Одно из преимуществ дабигатрана заключается в отсутствии необходимости планового мониторинга коагуляции. Основными целевыми группами для назначения дабигатрана являются пациенты с впервые выявленной ФП, больные с непереносимостью АВК, пациенты с недостаточным периодом нахождения в целевом диапазоне МНО при терапии АВК, больные, отказывающиеся от проведения терапии АВК, а также пациенты, перенесшие инсульт или тромбоэмболию на фоне приема АВК.Какие факторы следует учитывать при выборе дозы дабигатрана для отдельного пациента?Дозировка дабигатрана может быть выбрана на основании характеристик пациентов с учетом высокой эффективности дозы в 150 мг 2 р/сут и высокой безопасности дозы 110 мг 2 р/сут. Практикующие врачи обычно беспокоятся о безопасности лекарства и могут, по этой причине, выбирать меньшую дозировку препарата. Однако, принимая во внимание превосходящую варфарин эффективность дабигатрана в дозе 150 мг 2 р/сут (снижение риска инсульта и системной эмболии на 35%, геморрагического инсульта на 74%, ишемического инсульта на 25%, сердечно-сосудистой смертности на 1 5% и общей смертности на 9% в сравнении с варфарином [14]), она настоятельно рекомендуется при отсутствии установленных факторов риска кровотечения.Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина & lt-30 мл/мин) лечение дабигат-раном противопоказано. Всегда следует оценивать функцию почек перед назначением лечения дабигат-раном. Первоначально достаточно определить уровень креатинина, а в случае обнаружения патологии — клиренс креатинина. В ходе длительного лечения необходимо контролировать функцию почек при возможности ее ухудшения. У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести и у больных в возрасте старше 75 лет оценка функции почек проводится не менее 1 раза в год.В исследовании RE-LY участвовали 7258 пациентов с ФП в возрасте 75 лет и старше, а также 3505 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (одним из критериев исключения была тяжелая почечная недостаточность) [1 5]. Преимущество дабигатрана в эффективности предотвращения инсульта илисистемной эмболии не зависело от возраста и функции почек. У пациентов в возрасте до 75 лет обе дозы да-бигатрана (150 и 110 мг 2 р/сут) достоверно снижали риск большого кровотечения по сравнению с вар-фарином. У больных в возрасте 75 лет и старше наблюдалась сходная частота больших кровотечений при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 р/сут или варфарина, отмечалась тенденция к повышенному риску кровотечения при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 р/сут[ 16]. В целом превосходство дабигатрана в сравнении с варфарином в предотвращении инсульта не зависело от возраста и функции почек больных с ФП.Доза дабигатрана 110 мг 2 р/сут должна применяться для лечения пациентов в возрасте 80 лет и старше и больных, одновременно принимающих дабигатран и верапамил. Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 3050 мл/мин) предпочтительна доза дабигатрана 150 мг 2 р/сут. Тем не менее, следует рассматривать возможность назначения дозы 110 мг 2 р/сут пациентам с высоким риском кровотечения [9,1 7]. В Рекомендациях РКО, ВНОА, АССХ (2012) также отмечается, что у большинства больных доза дабигатрана 1 50 мг2 р/сут предпочтительнее дозы 110 мг 2 р/сут [18].Лечение дабигатраном пациентов с инсультомПодавляющее большинство инсультов, возникающих у пациентов с ФП — ишемические (до 92%), которые при современной терапии в 60% случаев приводят к стойкой нетрудоспособности, в 20% - к смертельному исходу [19]. Поэтому крайне важна эффективная профилактика именно ишемического инсульта. В этой связи вызывает интерес применение у пациентов с ФП для профилактики тромбоэмболий дабигатрана по 150 мг 2 р/сут, что по данным исследования RE-LY приводит к достоверному снижению риска развития ишемического инсульта по сравнению с лечением варфарином. Другие новые пероральные антикоагулянты, ри-вароксабан и апиксабан, в исследованиях ROCKET-AF [20] и ARISTOTLE [21] соответственно, не обеспечивали статистически значимого уменьшения частоты ишемического инсульта по сравнению с АВК. В рекомендациях РКО, ВНОА и АССХ (201 2) учтено это различие. В них указывается, что при развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или апиксаба-на врач может рассмотреть возможность перевода пациента на лечение дабигатраном в дозе 150 мг 2 р/сут [18].У пациента, получающего дабигатрана этексилат, может развиться ишемический инсульт. Клинический опыт применения тромболитической терапии у пациентов, принимающих дабигатран, очень ограничен: опубликованы лишь описания отдельных случаев[22−24]. Пока не будет получено большее количество информации по данному вопросу, считается, что лечение дабигатраном следует продолжать непосредственно после транзиторной ишемической атаки/микроинсульта, через 3−5 дней после инсульта легкой или средней степени тяжести и через 2 (или даже 3) нед после тяжелого инсульта [8,25].Рекомендации по возобновлению приема новых антикоагулянтов после геморрагического инсульта не основаны на результатах рандомизированных исследований, а являются согласованным мнением экспертов. По аналогии с использованием АВК лечение новыми антикоагулянтами может быть возобновлено через 10−14 дней после внутримозгового кровоизлияния, если кардиоэмболической риск высок, а риск нового внутримозгового кровоизлияния оценивается как низкий [8].Использование дабигатрана у пациентов, подвергающихся электрической или фармакологической кардиоверсииКардиоверсия (как электрическая, так и фармакологическая) у пациентов с ФП связана с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. В исследовании RE-LY допускалась кардиоверсия в процессе антикоагулянтной терапии. В протоколе исследования рекомендовалось продолжение приема исследуемых препаратов при кардиоверсии. В качестве меры безопасности проводилась чреспищеводная эхокардио-графия. Все пациенты, подвергавшиеся кардиоверсии во время участия в исследовании RE-LY, были включены в отдельную подгруппу для проведения субанализа [26]. В ходе исследования выполнялось 1983 кардиоверсии у 1270 пациентов. Чреспищеводная эхо-кардиография применялась в части случаев (165 из 647 в группе приема дабигатрана в дозе 110 мг 2 р/сут, 162 из 672 — в дозе 150 мг 2 р/сут и 88 из 664 — в группе лечения варфарином). Частота инсультов и больших кровотечений в течение 30 дней при применении двух доз дабигатрана была низкой и сопоставимой с результатами применения варфарина, не зависела от проведения чреспищеводной эхокардиографии. На основании полученных данных считается безопасным продолжать лечение дабигатраном пациентов, подвергающихся кардиоверсии. При возможности может выполняться чреспищеводная эхокардиография для выявления тромбообразования в левом предсердии.В настоящее время дабигатран — единственный из новых пероральных антикоагулянтов, рекомендованный РКО, ВНОА и АССХ в 2012 г. для проведения кардиоверсии. Указывается, что пациентам с ФП продолжительностью 48 ч и более или неизвестной давности рекомендуются пероральные антикоагулянты (например, варфарин с поддержанием МНО от 2,0 до 3,0 илидабигатран) в течение 3 нед и более перед и 4 нед и более после кардиоверсии вне зависимости от способа кардиоверсии (электрическая, фармакологическая) [18]. Возможность использования ривароксабана или апиксабана в такой ситуации требует дальнейшего изучения.Лечение пациентов, получающих дабигатран, при необходимости применения инвазивных или хирургических вмешательствЕсли пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, следует приостановить прием даби-гатрана. Продолжительность перерыва в лечении будет зависеть от сложности хирургического вмешательства, риска кровотечения и функции почек пациента (табл. 1). При нормальной функции почек уровень дабигатрана в плазме снизится примерно до 25% в течение 24 ч с момента прекращения приема препарата, до 1 2−15% - через 36 ч и до 5−10% - через 48 ч. Больным с почечной недостаточностью средней степени тяжести потребуется более длительный период выведения антикоагулянта перед проведением хирургического вмешательства. У таких пациентов необходимо подтвердить прекращение антикоагулянтного эффекта перед проведением операции, учитывая, что дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время.При необходимости проведения неотложного хирургического вмешательства следует незамедлительно прекратить прием дабигатрана. Если возможно, рекомендуется отложить проведение инвазивных процедур или хирургических методов лечения не менее чем на 1 2 ч после приема последней дозы препарата. В отличие от пациентов, получающих АВК, пациентам, принимающим дабигатран, не должен обязательно назначаться низкомолекулярный гепарин для поддержания необходимого уровня антикоагуляции, в связи с быстрым началом и завершением действия дабигатрана [9,18]. Возобновление приема дабигатрана возможно через 6−8 ч после процедур и вмешательств, завершившихся немедленным полным гемостазом. Однако при многих хирургических вмешательствах приемполных доз новых антикоагулянтов в течение первых 48−72 ч после процедуры ассоциируется с риском кровотечения, который может перевесить риск тромбоэмболии [8].Ведение пациентов с кровотечением, получающих дабигатранЛечение кровотечения, возникшего на фоне приема дабигатрана, предполагает прекращение терапии и применение поддерживающего лечения. В настоящее время отсутствует прямой антидот дабигатрана [27], но ведутся работы по его созданию. Следует выявить источник кровотечения, после чего подбирать лечение в зависимости от степени его тяжести и локализации. Важно поддерживать нормальный диурез, поскольку дабигатран выводится из организма через почки. Уровень дабигатрана в плазме достаточно быстро снижается у пациентов с нормальной функцией почек в связи с относительно коротким периодом полувыведения. Риск кровотечения через 12 ч после приема последней дозы препарата становится низким. В случае тяжелого кровотечения или при угрозе жизни возможно проведение гемодиализа, так как дабигатран поддается диализу в связи с низким связыванием с белками плазмы [27]. Возможно применение препаратов, оказывающих эффект, противоположный действию дабигатрана, таких как рекомбинантный активированный фактор VII или концентрат протромбинового комплекса [27,28].Развитие и внедрение системы профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердийПроводимые сегодня в практической медицине активные меры по лечению острых коронарных синдромов с целью снижения сердечно-сосудистой смертности крайне важны. Между тем, создание системы профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП является не менее актуальной задачей, поскольку популяция этих пациентов гораздо больше, а кардиоэмболические осложнения приводят к стой-Таблица 1. Рекомендации по приостановке лечения дабигатраном перед применением инвазивных или хирургических методовКлиренс креатинина, мл/мин Период полувыведения дабигатрана Длительность ожидания после приема последней дозы дабигатрана до плановой хирургической операцииСтандартный риск кровотечения Высокий риск кровотечения& gt- со о Около 13 ч 24ч 2 дня& gt-50, но & lt-80 Около 15 ч 1−2 дня 2−3 дня& gt-30, но & lt-50 Около 18 ч 2−3 дня (& gt-48 ч) 4 дняЭтап оказания помощи Перечень мероприятийВрач первого контакта Оказание неотложной помощи (при необходимости) Направление к участковому терапевтуВрач участковый терапевт Диагностика, определение тактики ведения Направление в школу больных с Ф П Направление в коагуляционный кабинетВрач кардиолог Диагностика и ведение больных в сложных случаях (кардиоверсия, чреспищеводная эхокардиография, пациент с тактикой контроля синусового ритма, подготовка к хирургическому вмешательству)Дневной стационар Школа для больных с Ф П Подбор дозы антикоагулянта Подбор сопутствующей терапииСтационар (терапевтическое отделение) Неотложная госпитализация больных с ФПСтационар (кардиологическое отделение) Неотложная госпитализация больных с ФП и нарушением гемодинамики Проведение плановой кардиоверсии Ф П При остром коронарном синдроме госпитализация в отделение для лечения больных с инфарктом миокардаТаблица 2. Предполагаемая маршрутизация пациента с ФПкой нетрудоспособности и летальным исходам. В этой связи необходим целый комплекс мер по решению данной проблемы (табл. 2).В представленной схеме важна слаженная работа всех звеньев, начинать которую нужно как можно раньше. Необходимо внедрение регистрации пациентов с ФП во время диспансеризации. Формулировка диагноза должна осуществляться врачом-специалистом с указанием рисков развития инсульта (по шкале СНА^Б^АБс) и кровотечения (по шкале HAS-BLED) в баллах, что укажет на необходимость и облегчит подбор антикоагулянтной терапии [18]. В первичном звене медицинской помощи — поликлинике — целесообразно создание специализированных кабинетов по лечению и профилактике ФП.Актуальны развитие системы обучения врачей на специализированных курсах факультета усовершенство-Литература1. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001- 86: 516−21.2. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006- 27: 949−53.3. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham study. Arch Intern Med 1987- 1 47: 1 561 -4.4. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007- 1 46: 857−67.5. Lee A, Crowther M. Practical issues with vitamin K antagonists: elevated INRs, low time-in-therapeutic range, and warfarin failure. J Thromb Thrombolysis 2011- 31: 249−58.6. Ogilvie IM, Newton N, Welner SA et al. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med 2010- 123: 638−45.7. Weitz JI. Meeting the unmet needs in anticoagulant therapy. Eur J Haematol 2010- 85 (Suppl. 72): 1−28.8. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013- 1 5: 62 551.вания, образовательные мероприятия на базе сосудистых центров для кардиологических и неврологических отделений с привлечением врачей поликлиник. Циклы лекций для заместителей главных врачей больниц по медицинской части о снижении сердечно-сосудистой смертности обязательно должны содержать раздел, посвященный профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП. Образовательные мероприятия должны охватывать целевые группы населения путем создания школ для пациентов с ФП аналогично имеющимся школам по артериальной гипертонии.Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.9. Camm AJ, Lip GY De Caterina R et al. ESC Committee for Practice Guidelines. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012- 33: 2719−47.10. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012- 59: 1 41 3−25.11. van Walraven C, Jennings A, Oake N et al. Effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest 2006- 1 29: 1 1 55−66.12. Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm 2009- 1 5: 244−52.13. Garcia DA, Lopes RD, Hylek EM. New-onset atrial fibrillation and warfarin initiation: high risk periods and implications for new antithrombotic drugs. Thromb Haemost 2010- 1 04: 1099−105.14. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010- 363: 1875−6.15. Healey JS, Eikelboom J, Wallentin L et al. Effect of age and renal function on the risks of stroke and major bleeding with dabigatran compared to warfarin: an analysis from the RE-LY study. J Am Coll Cardiol 2010- 55: A4. E37.16. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011- 1 23: 2363−72.17. Huisman MV, Lip GY Diener HC et al. Dabigatran etexilatefor stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012- 107: 838−47.18. National guidelines for the diagnosis and treatment of atrial fibrillation. Available at: http: //scar-dio. ru/content/Guidelines/FP_rkj13. pdf. Accessed 25.1 0. 201 3. Russian (Национальные рекомендации по Диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Доступно на: http: //scar-dio. ru/content/Guidelines/FP_rkj13. pdf. Проверено 25.1 0. 201 3)19. Gladstone DJ, Bui E, Fang J et al. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke 2009- 40: 235−40.20. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Riva roxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011- 365: 883−91.21. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011- 364: 806−1 7.22. Lee VH, Conners JJ, Prabhakaran S. Intravenous thrombolysis in a stroke patient taking dabigatran. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012- 21: el 1 -2.23. Sangha N, El Khoury R, Misra V, Lopez G. Acute ischemic stroke treated with intravenous tissue plasminogen activator in a patient taking dabigatran with radiographic evidence of recanalization. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012- 21: e5−8.24. Testai FD. Intravenous thrombolysis in a stroke patient taking dabigatran. J Stroke Cerebrovasc Dis 201 3−22(6): 894.25. Weimar C, Hohnloser SH, Eikelboom JW, Diener HC. Preventing cardioembolic stroke in atrial fibrillation with dabigatran. Curr Neurol Neurosci Rep 2012- 12: 17−23.26. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011 — 123: 131 -6.27. van Ryn J, Stangier J, Haertter S et al. Dabigatran etexilate — a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010- 103: 1 1 16−27.28. Levi MM, Eerenberg E, Lowenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding in patients using new anticoagulants or antiplatelet agents: risk factors and management. Neth J Med 2010- 68: 68−76.Поступила: 20.1 0. 201 3 Принята в печать: 28.1 0. 201 3

vpu7.lg.ua

"Практическое применение дабигатрана этексилата для предотвращения инсульта при фибрилляции предсердий"

Выдержка из работы

ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТА ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНСУЛЬТА ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙЕ.Д. Космачева1, С.Г. Канорский1*, А.А. Кастанаян2, Н.В. Хайло2, Д.Б. Гольтяпин3, Е.А. Липницкая4, М.Е. Стаценко51 Кубанский государственный медицинский университет. 500 063, Краснодар, ул. Седина, 42 Ростовский государственный медицинский университет. 344 022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 293 Клиника «Департамент Сердца». 355 035, Ставрополь, проспект Октябрьской революции, 324 Астраханская государственная медицинская академия. 414 000, Астрахань, ул. Бакинская, 1215 Волгоградский государственный медицинский университет. 400 131, Волгоград, площадь Павших Борцов, 1Рассматриваются недостатки антагониста витамина К варфарина и преимущества новых антикоагулянтов, в частности дабигатрана этексилата, при проведении профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. Обсуждаются факторы, влияющие на выбор дозы дабигатрана у отдельных пациентов. Рассматриваются вопросы лечения дабигатраном при развитии инсульта, при необходимости электрической или фармакологической кардиоверсии, инвазивных процедур или хирургических вмешательств, вопросы ведения больных с кровотечением на фоне приема дабигатрана. Представлена возможная система организации профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.Ключевые слова: фибрилляция предсердий, профилактика инсульта, новые пероральные антикоагулянты, дабигатрана этексилат Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013−9(5): 551 -556Practical application of dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillationE.D. Kosmacheva1, S.G. Kanorskiy1*, A.A. Kastanayan2, N. V Haylo2, D.B. Goltyapin3, E.A. Lipnitskaya4, M.E. Statsenko51Kuban State Medical University. Sedina ul. 4, Krasnodar, 500 063 Russia2Rostov State Medical University. Nakhichevanskiy per 29, Rostov-on-Don, 344 022 Russia3"Heart Department" Clinic. Octjabrskoi Revolutsii prospect 32, Stavropol, 355 035 Russia4Astrakhan State Medical Academy. Bakinskaya ul. 121, Astrakhan, 414 000 Russia5Volgograd State Medical University. Pavshih Bortsov pl. 1, Volgograd, 400 131 RussiaDisadvantages of vitamin K antagonist warfarin and the benefits of new anticoagulants, including dabigatran etexilate, in the stroke prevention in patients with atrial fibrillation are considered. Factors that influence the choice of dabigatran dose in different individuals are discussed. Dabigatran treatment in special conditions is considered: during stroke development- in electrical or pharmacological cardioversion- in invasive or surgical procedures- during bleeding. Possible organizational system of thromboembolic events prevention in patients with atrial fibrillation is presented.Key words: atrial fibrillation, stroke prevention, new oral anticoagulants, dabigatran etexilate.Ration Pharmacother Cardiol 2013−9(5): 551 -556*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): kanorskysg@mail. ruВведениеФибрилляция предсердий (ФП) — аритмия сердца, наиболее часто встречающаяся в клинической практике. Она выявляется примерно у 1 -2% людей в общей популяции [1], а по мере увеличения возраста обследованных — значительно чаще [2]. ФП связана с повышенным риском тромбоэмболии, в том числе кар-Сведения об авторах:Космачева Елена Дмитриевна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии № 1 факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов КубГМУ, главный кардиолог ЮФО и Краснодарского края Канорский Сергей Григорьевич — д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии № 2 факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов КубГМУ Кастанаян Александр Алексианосович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней № 2 РостГМУ Хайло Наталья Васильевна — к.м. н, доцент кафедры внутренних болезней № 1 РостГМУГольтяпин Денис Борисович — к. м. н, научный руководитель клиники «Департамент сердца», Ставрополь Липницкая Елена Анатольевна — ассистент кафедры госпитальной терапии Астраханской ГМА Стаценко Михаил Евгеньевич — д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней ВолгГМУдиоэмболического инсульта. Около 1 5% всех инсультов и до одной трети инсультов у людей старше 80 лет развивается у больных с ФП [3].Недостатки варфарина заставляют выбирать дабигатран при фибрилляции предсердийАнтагонисты витамина К (АВК) являлись стандартом терапии для предотвращения инсульта у пациентов с ФП в течение двух последних десятилетий, поскольку снижают риск кардиоэмболического инсульта на 64% по сравнению с плацебо [4]. Среди их недостатков — клинически значимое взаимодействие со многими лекарственными препаратами и пищей, медленное начало и окончание действия, геморрагические осложнения, необходимость мониторинга достигающейся антикоагуляции путем определения Международного нормализованного отношения (МНО) [5]. Данные ограничения обусловливают недостаточное использование АВК в клинической практике [6]. Даже при регулярном приеме варфарина уровень антикоагуляции часто находится за пределами целевого диапазона МНО — от 2,0 до 3,0 [7].Несколько новых пероральных антикоагулянтов разработаны с целью замены АВК по показанию «предупреждение инсульта при ФП» [8,9]. Они воздействуют на тромбин (например, дабигатрана этексилат) или фактор Ха (например, ривароксабан, апиксабан, эдокса-бан, бетриксабан, YM150). Эти препараты имеют предсказуемую фармакокинетику, что позволяет применять их в фиксированной дозе без проведения регулярного лабораторного мониторинга. Дабигатрана этексилат в настоящее время разрешен к применению для предотвращения инсульта при ФП во многих странах, включая США, Канаду, Японию, Европейский Союз, Россию.Для оценки преимуществ и рисков использования новых антикоагулянтов необходимо проведение по-стмаркетинговых исследований в более многочисленных и более разнообразных группах населения, отличающихся от участников рандомизированных контролируемых исследований, а также в реальной клинической практике. Недавно начавшийся регистр длительной антикоагулянтной терапии пациентов с ФП (GLORIA-AF) направлен на сбор данных о безопасности и эффективности антитромботического лечения, включая АВК и дабигатрана этексилат, у более 50 000 пациентов с недавно диагностированной неклапанной ФП и значительным риском инсульта.При содействии ведущих специалистов в области кардиологии Южного Федерального округа была созвана экспертная комиссия для обсуждения практических, клинически значимых вопросов длительного применения дабигатрана для предотвращения инсульта при неклапанной ФП.Что представляет собой «строго контролируемая» терапия антагонистами витамина К? Каковы преимущества приема дабигатрана у пациентов, получающих лечение антагонистами витамина К?У пациентов, получающих «строго контролируемую» терапию АВК, отмечаются лишь незначительные колебания значений МНО, которое находится в целевом диапазоне более 70% времени [10].В систематическом обзоре 67 исследований с участием более 50 000 пациентов, получавших терапию АВК по разным показаниям, С^ап Walraven и соавт. отмечали среднее время нахождения в терапевтическом диапазоне 66,4% при проведении рандомизированных контролируемых исследований и 56,7% - в общей медицинской практике [11 ]. Другой мета-анализ, в США, в который включались пациенты, принимавшие вар-фарин при ФП, показал среднее значение периода в терапевтическом диапазоне 63% для антикоагуляцион-ных клиник против 51% в общей практике [1 2]. Эти дан-ные указывают на проблематичность эффективного и безопасного лечения АВК.У пациентов, получающих терапию АВК, стабильность антикоагулянтного эффекта часто не достигается в течение нескольких недель после начала лечения. Поэтому риск инсульта или кровотечения наиболее высок при инициации терапии [13].Одно из преимуществ дабигатрана заключается в отсутствии необходимости планового мониторинга коагуляции. Основными целевыми группами для назначения дабигатрана являются пациенты с впервые выявленной ФП, больные с непереносимостью АВК, пациенты с недостаточным периодом нахождения в целевом диапазоне МНО при терапии АВК, больные, отказывающиеся от проведения терапии АВК, а также пациенты, перенесшие инсульт или тромбоэмболию на фоне приема АВК.Какие факторы следует учитывать при выборе дозы дабигатрана для отдельного пациента?Дозировка дабигатрана может быть выбрана на основании характеристик пациентов с учетом высокой эффективности дозы в 150 мг 2 р/сут и высокой безопасности дозы 110 мг 2 р/сут. Практикующие врачи обычно беспокоятся о безопасности лекарства и могут, по этой причине, выбирать меньшую дозировку препарата. Однако, принимая во внимание превосходящую варфарин эффективность дабигатрана в дозе 150 мг 2 р/сут (снижение риска инсульта и системной эмболии на 35%, геморрагического инсульта на 74%, ишемического инсульта на 25%, сердечно-сосудистой смертности на 1 5% и общей смертности на 9% в сравнении с варфарином [14]), она настоятельно рекомендуется при отсутствии установленных факторов риска кровотечения.Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина & lt-30 мл/мин) лечение дабигат-раном противопоказано. Всегда следует оценивать функцию почек перед назначением лечения дабигат-раном. Первоначально достаточно определить уровень креатинина, а в случае обнаружения патологии — клиренс креатинина. В ходе длительного лечения необходимо контролировать функцию почек при возможности ее ухудшения. У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести и у больных в возрасте старше 75 лет оценка функции почек проводится не менее 1 раза в год.В исследовании RE-LY участвовали 7258 пациентов с ФП в возрасте 75 лет и старше, а также 3505 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (одним из критериев исключения была тяжелая почечная недостаточность) [1 5]. Преимущество дабигатрана в эффективности предотвращения инсульта илисистемной эмболии не зависело от возраста и функции почек. У пациентов в возрасте до 75 лет обе дозы да-бигатрана (150 и 110 мг 2 р/сут) достоверно снижали риск большого кровотечения по сравнению с вар-фарином. У больных в возрасте 75 лет и старше наблюдалась сходная частота больших кровотечений при применении дабигатрана в дозе 110 мг 2 р/сут или варфарина, отмечалась тенденция к повышенному риску кровотечения при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 р/сут[ 16]. В целом превосходство дабигатрана в сравнении с варфарином в предотвращении инсульта не зависело от возраста и функции почек больных с ФП.Доза дабигатрана 110 мг 2 р/сут должна применяться для лечения пациентов в возрасте 80 лет и старше и больных, одновременно принимающих дабигатран и верапамил. Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 3050 мл/мин) предпочтительна доза дабигатрана 150 мг 2 р/сут. Тем не менее, следует рассматривать возможность назначения дозы 110 мг 2 р/сут пациентам с высоким риском кровотечения [9,1 7]. В Рекомендациях РКО, ВНОА, АССХ (2012) также отмечается, что у большинства больных доза дабигатрана 1 50 мг2 р/сут предпочтительнее дозы 110 мг 2 р/сут [18].Лечение дабигатраном пациентов с инсультомПодавляющее большинство инсультов, возникающих у пациентов с ФП — ишемические (до 92%), которые при современной терапии в 60% случаев приводят к стойкой нетрудоспособности, в 20% - к смертельному исходу [19]. Поэтому крайне важна эффективная профилактика именно ишемического инсульта. В этой связи вызывает интерес применение у пациентов с ФП для профилактики тромбоэмболий дабигатрана по 150 мг 2 р/сут, что по данным исследования RE-LY приводит к достоверному снижению риска развития ишемического инсульта по сравнению с лечением варфарином. Другие новые пероральные антикоагулянты, ри-вароксабан и апиксабан, в исследованиях ROCKET-AF [20] и ARISTOTLE [21] соответственно, не обеспечивали статистически значимого уменьшения частоты ишемического инсульта по сравнению с АВК. В рекомендациях РКО, ВНОА и АССХ (201 2) учтено это различие. В них указывается, что при развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или апиксаба-на врач может рассмотреть возможность перевода пациента на лечение дабигатраном в дозе 150 мг 2 р/сут [18].У пациента, получающего дабигатрана этексилат, может развиться ишемический инсульт. Клинический опыт применения тромболитической терапии у пациентов, принимающих дабигатран, очень ограничен: опубликованы лишь описания отдельных случаев[22−24]. Пока не будет получено большее количество информации по данному вопросу, считается, что лечение дабигатраном следует продолжать непосредственно после транзиторной ишемической атаки/микроинсульта, через 3−5 дней после инсульта легкой или средней степени тяжести и через 2 (или даже 3) нед после тяжелого инсульта [8,25].Рекомендации по возобновлению приема новых антикоагулянтов после геморрагического инсульта не основаны на результатах рандомизированных исследований, а являются согласованным мнением экспертов. По аналогии с использованием АВК лечение новыми антикоагулянтами может быть возобновлено через 10−14 дней после внутримозгового кровоизлияния, если кардиоэмболической риск высок, а риск нового внутримозгового кровоизлияния оценивается как низкий [8].Использование дабигатрана у пациентов, подвергающихся электрической или фармакологической кардиоверсииКардиоверсия (как электрическая, так и фармакологическая) у пациентов с ФП связана с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. В исследовании RE-LY допускалась кардиоверсия в процессе антикоагулянтной терапии. В протоколе исследования рекомендовалось продолжение приема исследуемых препаратов при кардиоверсии. В качестве меры безопасности проводилась чреспищеводная эхокардио-графия. Все пациенты, подвергавшиеся кардиоверсии во время участия в исследовании RE-LY, были включены в отдельную подгруппу для проведения субанализа [26]. В ходе исследования выполнялось 1983 кардиоверсии у 1270 пациентов. Чреспищеводная эхо-кардиография применялась в части случаев (165 из 647 в группе приема дабигатрана в дозе 110 мг 2 р/сут, 162 из 672 — в дозе 150 мг 2 р/сут и 88 из 664 — в группе лечения варфарином). Частота инсультов и больших кровотечений в течение 30 дней при применении двух доз дабигатрана была низкой и сопоставимой с результатами применения варфарина, не зависела от проведения чреспищеводной эхокардиографии. На основании полученных данных считается безопасным продолжать лечение дабигатраном пациентов, подвергающихся кардиоверсии. При возможности может выполняться чреспищеводная эхокардиография для выявления тромбообразования в левом предсердии.В настоящее время дабигатран — единственный из новых пероральных антикоагулянтов, рекомендованный РКО, ВНОА и АССХ в 2012 г. для проведения кардиоверсии. Указывается, что пациентам с ФП продолжительностью 48 ч и более или неизвестной давности рекомендуются пероральные антикоагулянты (например, варфарин с поддержанием МНО от 2,0 до 3,0 илидабигатран) в течение 3 нед и более перед и 4 нед и более после кардиоверсии вне зависимости от способа кардиоверсии (электрическая, фармакологическая) [18]. Возможность использования ривароксабана или апиксабана в такой ситуации требует дальнейшего изучения.Лечение пациентов, получающих дабигатран, при необходимости применения инвазивных или хирургических вмешательствЕсли пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, следует приостановить прием даби-гатрана. Продолжительность перерыва в лечении будет зависеть от сложности хирургического вмешательства, риска кровотечения и функции почек пациента (табл. 1). При нормальной функции почек уровень дабигатрана в плазме снизится примерно до 25% в течение 24 ч с момента прекращения приема препарата, до 1 2−15% - через 36 ч и до 5−10% - через 48 ч. Больным с почечной недостаточностью средней степени тяжести потребуется более длительный период выведения антикоагулянта перед проведением хирургического вмешательства. У таких пациентов необходимо подтвердить прекращение антикоагулянтного эффекта перед проведением операции, учитывая, что дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время.При необходимости проведения неотложного хирургического вмешательства следует незамедлительно прекратить прием дабигатрана. Если возможно, рекомендуется отложить проведение инвазивных процедур или хирургических методов лечения не менее чем на 1 2 ч после приема последней дозы препарата. В отличие от пациентов, получающих АВК, пациентам, принимающим дабигатран, не должен обязательно назначаться низкомолекулярный гепарин для поддержания необходимого уровня антикоагуляции, в связи с быстрым началом и завершением действия дабигатрана [9,18]. Возобновление приема дабигатрана возможно через 6−8 ч после процедур и вмешательств, завершившихся немедленным полным гемостазом. Однако при многих хирургических вмешательствах приемполных доз новых антикоагулянтов в течение первых 48−72 ч после процедуры ассоциируется с риском кровотечения, который может перевесить риск тромбоэмболии [8].Ведение пациентов с кровотечением, получающих дабигатранЛечение кровотечения, возникшего на фоне приема дабигатрана, предполагает прекращение терапии и применение поддерживающего лечения. В настоящее время отсутствует прямой антидот дабигатрана [27], но ведутся работы по его созданию. Следует выявить источник кровотечения, после чего подбирать лечение в зависимости от степени его тяжести и локализации. Важно поддерживать нормальный диурез, поскольку дабигатран выводится из организма через почки. Уровень дабигатрана в плазме достаточно быстро снижается у пациентов с нормальной функцией почек в связи с относительно коротким периодом полувыведения. Риск кровотечения через 12 ч после приема последней дозы препарата становится низким. В случае тяжелого кровотечения или при угрозе жизни возможно проведение гемодиализа, так как дабигатран поддается диализу в связи с низким связыванием с белками плазмы [27]. Возможно применение препаратов, оказывающих эффект, противоположный действию дабигатрана, таких как рекомбинантный активированный фактор VII или концентрат протромбинового комплекса [27,28].Развитие и внедрение системы профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердийПроводимые сегодня в практической медицине активные меры по лечению острых коронарных синдромов с целью снижения сердечно-сосудистой смертности крайне важны. Между тем, создание системы профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП является не менее актуальной задачей, поскольку популяция этих пациентов гораздо больше, а кардиоэмболические осложнения приводят к стой-Таблица 1. Рекомендации по приостановке лечения дабигатраном перед применением инвазивных или хирургических методовКлиренс креатинина, мл/мин Период полувыведения дабигатрана Длительность ожидания после приема последней дозы дабигатрана до плановой хирургической операцииСтандартный риск кровотечения Высокий риск кровотечения& gt- со о Около 13 ч 24ч 2 дня& gt-50, но & lt-80 Около 15 ч 1−2 дня 2−3 дня& gt-30, но & lt-50 Около 18 ч 2−3 дня (& gt-48 ч) 4 дняЭтап оказания помощи Перечень мероприятийВрач первого контакта Оказание неотложной помощи (при необходимости) Направление к участковому терапевтуВрач участковый терапевт Диагностика, определение тактики ведения Направление в школу больных с Ф П Направление в коагуляционный кабинетВрач кардиолог Диагностика и ведение больных в сложных случаях (кардиоверсия, чреспищеводная эхокардиография, пациент с тактикой контроля синусового ритма, подготовка к хирургическому вмешательству)Дневной стационар Школа для больных с Ф П Подбор дозы антикоагулянта Подбор сопутствующей терапииСтационар (терапевтическое отделение) Неотложная госпитализация больных с ФПСтационар (кардиологическое отделение) Неотложная госпитализация больных с ФП и нарушением гемодинамики Проведение плановой кардиоверсии Ф П При остром коронарном синдроме госпитализация в отделение для лечения больных с инфарктом миокардаТаблица 2. Предполагаемая маршрутизация пациента с ФПкой нетрудоспособности и летальным исходам. В этой связи необходим целый комплекс мер по решению данной проблемы (табл. 2).В представленной схеме важна слаженная работа всех звеньев, начинать которую нужно как можно раньше. Необходимо внедрение регистрации пациентов с ФП во время диспансеризации. Формулировка диагноза должна осуществляться врачом-специалистом с указанием рисков развития инсульта (по шкале СНА^Б^АБс) и кровотечения (по шкале HAS-BLED) в баллах, что укажет на необходимость и облегчит подбор антикоагулянтной терапии [18]. В первичном звене медицинской помощи — поликлинике — целесообразно создание специализированных кабинетов по лечению и профилактике ФП.Актуальны развитие системы обучения врачей на специализированных курсах факультета усовершенство-Литература1. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001- 86: 516−21.2. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006- 27: 949−53.3. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham study. Arch Intern Med 1987- 1 47: 1 561 -4.4. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007- 1 46: 857−67.5. Lee A, Crowther M. Practical issues with vitamin K antagonists: elevated INRs, low time-in-therapeutic range, and warfarin failure. J Thromb Thrombolysis 2011- 31: 249−58.6. Ogilvie IM, Newton N, Welner SA et al. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med 2010- 123: 638−45.7. Weitz JI. Meeting the unmet needs in anticoagulant therapy. Eur J Haematol 2010- 85 (Suppl. 72): 1−28.8. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013- 1 5: 62 551.вания, образовательные мероприятия на базе сосудистых центров для кардиологических и неврологических отделений с привлечением врачей поликлиник. Циклы лекций для заместителей главных врачей больниц по медицинской части о снижении сердечно-сосудистой смертности обязательно должны содержать раздел, посвященный профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП. Образовательные мероприятия должны охватывать целевые группы населения путем создания школ для пациентов с ФП аналогично имеющимся школам по артериальной гипертонии.Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.9. Camm AJ, Lip GY De Caterina R et al. ESC Committee for Practice Guidelines. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012- 33: 2719−47.10. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012- 59: 1 41 3−25.11. van Walraven C, Jennings A, Oake N et al. Effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest 2006- 1 29: 1 1 55−66.12. Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm 2009- 1 5: 244−52.13. Garcia DA, Lopes RD, Hylek EM. New-onset atrial fibrillation and warfarin initiation: high risk periods and implications for new antithrombotic drugs. Thromb Haemost 2010- 1 04: 1099−105.14. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010- 363: 1875−6.15. Healey JS, Eikelboom J, Wallentin L et al. Effect of age and renal function on the risks of stroke and major bleeding with dabigatran compared to warfarin: an analysis from the RE-LY study. J Am Coll Cardiol 2010- 55: A4. E37.16. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011- 1 23: 2363−72.17. Huisman MV, Lip GY Diener HC et al. Dabigatran etexilatefor stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012- 107: 838−47.18. National guidelines for the diagnosis and treatment of atrial fibrillation. Available at: http: //scar-dio. ru/content/Guidelines/FP_rkj13. pdf. Accessed 25.1 0. 201 3. Russian (Национальные рекомендации по Диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Доступно на: http: //scar-dio. ru/content/Guidelines/FP_rkj13. pdf. Проверено 25.1 0. 201 3)19. Gladstone DJ, Bui E, Fang J et al. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke 2009- 40: 235−40.20. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Riva roxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011- 365: 883−91.21. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011- 364: 806−1 7.22. Lee VH, Conners JJ, Prabhakaran S. Intravenous thrombolysis in a stroke patient taking dabigatran. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012- 21: el 1 -2.23. Sangha N, El Khoury R, Misra V, Lopez G. Acute ischemic stroke treated with intravenous tissue plasminogen activator in a patient taking dabigatran with radiographic evidence of recanalization. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012- 21: e5−8.24. Testai FD. Intravenous thrombolysis in a stroke patient taking dabigatran. J Stroke Cerebrovasc Dis 201 3−22(6): 894.25. Weimar C, Hohnloser SH, Eikelboom JW, Diener HC. Preventing cardioembolic stroke in atrial fibrillation with dabigatran. Curr Neurol Neurosci Rep 2012- 12: 17−23.26. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011 — 123: 131 -6.27. van Ryn J, Stangier J, Haertter S et al. Dabigatran etexilate — a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010- 103: 1 1 16−27.28. Levi MM, Eerenberg E, Lowenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding in patients using new anticoagulants or antiplatelet agents: risk factors and management. Neth J Med 2010- 68: 68−76.Поступила: 20.1 0. 201 3 Принята в печать: 28.1 0. 201 3

referat.bookap.info

Карта сайта

• РћР± ассоциации
  • РћР± Ассоциации
  • Устав РђРЎРЎРҐ
  • Члены РђРЎРЎРҐ
  • Членство РІ Ассоциации
    • Членство РІ Ассоциации
    • Описание процедуры оплаты РІР·РЅРѕСЃР° банковской картой

      Страница содержит подробное описание процедуры оплаты Регистрационного или Членского взноса посредством банковской карты.

    • Членские РІР·РЅРѕСЃС‹
    • Регистрационные РІР·РЅРѕСЃС‹
  • Профильные РєРѕРјРёСЃСЃРёРё
  • Официальные документы
  • Контакты
• Мероприятия
  • XXIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых С…РёСЂСѓСЂРіРѕРІ
  • Видеоархив XXI Ежегодной сессии (май, 2017)
  • Видеоархив XXII Съезда (РЅРѕСЏР±СЂСЊ, 2016)
  • Расписание трансляций заседаний общества Рё лекций для ординаторов
  • РђСЂС…РёРІ всех мероприятий
• Секции

  Секции, входящие в состав Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России

  • Искусственное кровообращение
    • Р’СЃРµ секции

      Секции, входящие в состав Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России

    • Рћ секции
    • Новости секции
    • Календарь мероприятий, 2017
    • РђСЂС…РёРІ мероприятий секции
    • Обучение перфузиологов
    • РћРїСЂРѕСЃС‹ секции ИК
    • Контакты секции ИК
  • Неонатальная кардиохирургия
    • Рљ СЃРїРёСЃРєСѓ секций

      Секции, входящие в состав Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России

    • Структура секции
    • Правила оформления материалов
    • Новости секции
    • «Периодика»
    • Конференции
    • Загрузка материалов
  • Лёгочная гипертензия
  • Кардиология Рё визуализация РІ кардиохирургии
    • Рљ СЃРїРёСЃРєСѓ секций

      Секции, входящие в состав Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России

    • Рћ Секции
    • Структура Секции
    • Новости Секции
  • Кардиоанестезиология Рё интенсивная терапия
  • Флебология Рё лимфология
    • Рљ СЃРїРёСЃРєСѓ секций

      Секции, входящие в состав Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России

    • Обращение Рє участникам XVIII Сессии
    • Рћ секции
    • Структура секции

      Структура секции Флебология и лимфология

    • Мероприятия секции
  • Хирургическое лечение критической сердечной недостаточности
    • Рљ СЃРїРёСЃРєСѓ секций

      Секции, входящие в состав Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России

    • Рћ секции
  • Детская кардиология Рё кардиохирургия
    • Рљ СЃРїРёСЃРєСѓ секций

      Секции, входящие в состав Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России

    • Секции РђРЎРЎРҐ

      Секции, входящие в состав Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России

    • Рћ секции
    • Новости секции
  • Аритмология
  • Приобретенные РїРѕСЂРѕРєРё сердца
  • Хирургическое лечение ишемической болезни сердца
  • Р­РєРѕРЅРѕРјРёРєР° Рё организация сердечно-сосудистой С…РёСЂСѓСЂРіРёРё
    • Рћ секции
    • Цель Рё задачи
    • Новости секции
  • Социология Рё юриспруденция РІ современном здравоохранении

• Клинические рекомендации
  • Клинические рекомендации 2018
  • Клинические рекомендации 2017
  • Клинические рекомендации 2016
  • Старые рекомендации
  • Разработчикам рекомендаций
• Обсуждение документов

racvs.ru

Смотрите также

• 
  Реферат классификация зарубежных земельно кадастровых систем
• 
  Реферат сущность классификация и свойства трансакций
• 
  Реферат по литературе на тему предания
• 
  Реферат на немецком языке про швейцарию
• 
  Реферат квантово механическая модель атома водорода
• 
  Педагогический процесс как форма образования реферат
• 
  Факторы влияющие на выбор профессии реферат
• 
  Узкий таз в современном акушерстве реферат
• 
  Реферат ядерное оружие современные средства защиты
• 
  Реферат телеконференции образовательного и учебного назначения
• 
  Реферат социальная работа с безработными гражданами