Рисунок 1. Механизм действия антикоагулянтов, вводимых парентерально. Одновременно гепарин оказывает на систему свертывания крови и ряд других воздействий, клиническое значение которых до сих пор не определено.АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ: ВЫБОР ПРЕПАРАТА И ПОДБОР ДОЗЫЕ.Л. Долгова*, И. М. Соколов, Ю.Г. ШварцСаратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского.410 012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112Представлены данные литературы об актуальности проблемы тромбоэмболических осложнений при неклапанной фибрилляции предсердий, об особенностях анти-коагулянтной терапии при данной патологии и трудностях, возникающих при выборе препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений.Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тромбоэмболические осложнения, антикоагулянтная терапия, варфарин, апиксабан, ривароксабан, дабигатран. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013−9(3): 292−300Anticoagulant therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation: drug choice and dosage adjustmentE.L. Dolgova*, I.M. Sokolov, Yu.G. ShvartsSaratov State Medical University named after VI. Razumovsky. Bolshaya Kazachya ul. 112, Saratov, 410 012 RussiaData on the problem of thromboembolic complications in non-valvular atrial fibrillation are presented. Peculiarities of anticoagulant therapy to prevent thromboembolic complications, the difficulties in drug choice and dosage adjustment are also discussed.Key words: atrial fibrillation, thromboembolic complications, anticoagulant therapy, warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran.Ration Pharmacother Cardiol 2013−9(3): 292−300*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): kateha007@bk. ruФибрилляция предсердий: актуальностьФибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией в клинической практике, составляя примерно треть госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца [1,2]. Частота встречаемости её в общей популяции составляет 1−2%, и этот показатель, вероятно, увеличится в ближайшие 50 лет [3,4].Тромбоэмболические осложнения при фибрилляции предсердийФП ассоциируется с увеличением риска смерти, инсульта и других тромбоэмболических осложнений (ТЭО), ухудшением качества жизни, снижением переносимости физической нагрузки и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Смертность у пациентов с ФП увеличивается вдвое независимо от других известных предикторов смерти [1,5−7].В зависимости от этиологии выделяют следующие формы ФП: ревматические, или клапанные, и неревматические, или неклапанные, возникающие при других заболеваниях [сердечная недостаточность, артериальная гипертония, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца (ИБС)]. В нашем обзоре рассматривается неклапанная форма ФП.Сведения об авторах:Долгова Екатерина Львовна — ординатор кафедры факультетской терапии лечебного факультета СГМУ Соколов Иван Михайлович — д.м.н., профессор той же кафедры Шварц Юрий Григорьевич — д.м.н., профессор, заведующий той же кафедройРиск развития ишемического инсульта среди пациентов с неклапанной ФП — 5% в год, от 2 до 7 раз больше, чем у пациентов, не страдающих ФП [ 1,5,8,9].Причиной тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия, а чаще — его ушка [10−1 2].Стратификации риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердийСтратификация риска ТЭО, безусловно, может помочь облегчить бремя ФП, связанное с тромбоэмболиями [13]. Идентификация клинических факторов, ассоциированных с риском инсульта, привела к разработке различных шкал по оценке вероятности его развития. Наиболее простой и адаптированной к реальной жизни представляется шкала CHADS2 [13], в основе которой лежит балльная оценка факторов риска у больных с неклапанной ФП. Эту шкалу рекомендуется использовать для первоначальной оценки риска инсульта у больного с неклапанной ФП [5].В 2010 г. шкала CHADS2 подверглась модификации, в неё добавился ряд новых факторов риска возникновения инсульта. Новая шкала оценки риска возникновения инсульта получила название CHA2DS2VASc [1]. CHA2DS2VASс представляет собой англоязычную аббревиатуру факторов риска развития инсульта: инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА)/системные тромбоэмболии в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст & gt-75 лет, сахарный диабет, инсульт, сосудистоезаболевание, возраст 65−74 лет и женский пол. Согласно этой шкале в 2 балла оцениваются: перенесенный инсульт/ТИА и возраст & gt-75 лет. Остальные факторы риска — возраст 65−74 года, артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность, наличие сосудистого заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, наличие атеросклеротических бляшек в аорте, заболевание периферических артерий, включая реваскуляризацию, ампутацию или ангиографические признаки стенозирования артерий), женский пол — оцениваются в один балл каждыйШкалу CHA2DS2VASc рекомендуется использовать с целью углублённого поиска факторов риска у пациентов с величиной индекса CHADS2, составляющей от 0 до 1 балла [1,5].Профилактика тромбоэмболических осложненийОсновные направления профилактики тромбоэмболических осложненийМногочисленные клинические исследования (AFASAK- SPAF I- CAFA- EAFT- BAATAF и другие) убедительно подтвердили эффективность антитромботиче-ской терапии у больных с ФП [1 5−19].Среди антитромботических препаратов для профилактики ТЭО за годы наблюдений применялись ан-тиагреганты и антикоагулянты. Среди антиагрегантов наиболее изучено применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в различных дозировках от 50 до 1300 мг/сут в виде монотерапии [20].В 8 рандомизированных исследованиях с общим количеством пациентов 4876 оценивали профилактический эффект антитромбоцитарной терапии, главным образом, АСК по сравнению с плацебо, по предупреждению тромбоэмболий у больных с ФП [21]. Наиболее благоприятный результат зарегистрирован в исследовании SPAF-I, согласно которому риск инсульта на фоне лечения АСК в дозе 325 мг/сут снижался по сравнению с плацебо на 42% [21]. Степень снижения риска в разных клинических группах существенно отличалась (94% среди пациентов, подходящих для терапии варфарином, и всего лишь 9% среди больных, для которых лечение варфарином было неприемлемо). Кроме того, АСК оказалась менее эффективной у лиц старше 75 лет и не предупреждала тяжелые или рецидивирующие инсульты [5].Среди антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО использовались: монокумарины (варфарин, синкумар), дикумарины (дикумарин, неодикумарин), индандионы (фенилин). В клинической практике до настоящего времени применяются варфарин и фенилин. Препараты из группы дикумаринов и ци-клокумаринов практически не используются.В течение последних 10−15 лет зарегистрировано довольно много новых антитромботических средств: ан-тиагреганты (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс, идрапари-нукс, ривароксабан, апиксабан), прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, ар-гатробан). Ряд молекул находится на стадиях клинических исследований (отамиксабан, дротрекодин альфа, тифакодин, эндоксабан, TTP889, LY517717, YM150, DU-1 76b, PRT-54 021).Активное применение антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО у пациентов с ФП закономерно создаёт ещё одну проблему — геморрагические осложнения. При их назначении должен быть очень четко соблюден принцип безопасности лечения для пациента: необходим жесткий лабораторный контроль. В настоящее время при назначении варфарина мониторируется международное нормализованное отношение (МНО): МНО=(ПВ пациента/ПВ нормаль-ное)МИЧ, где ПВ — это протромбиновое время, МИЧ -это международный индекс чувствительности, значение которого предприятия-изготовители указывают на образцах выпускаемого тромбопластина.Оптимальные пределы МНО, которые должны быть достигнуты в ходе лечения непрямыми антикоагу-лян-тами при неклапанной ФП, составляет 2,0−3,0.Перед началом антикоагулянтной терапии также необходимо оценить риск кровотечений. Европейские эксперты предлагают использовать индекс HAS-BLED [5], который включает оценку следующих показателей: артериальная гипертензия, нарушение структуры печени и почек, инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильное МНО, возраст старше 65 лет, прием некоторых лекарственных препаратов и алкоголя. Значение индекса & gt-3 указывает на высокий риск кровотечения и требует особой осторожности и внимания при назначении любого антитромботического препарата.Интерес к новым препаратам, влияющим на систему гемостаза, возрастает, а динамика регистрации новых показаний диктует регулярный пересмотр рекомендаций, касающихся различных аспектов анти-тромботической терапии.В следующих разделах настоящей работы читателю предлагается более подробный анализ эффективности основных лекарственных средств, применявшихся ранее и появившихся относительно недавно с целью профилактики ТЭО при неклапанной фибрилляции предсердий.ВарфаринВарфарин — пероральный антикоагулянт непрямого действия, подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимыхфакторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени. В терапевтических дозах варфа-рин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30−50% и снижает их биологическую активность. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36−72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5−7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4−5 дней. Препарат принимают однократно после еды, желательно в одно и то же время (17−19 часов). МНО контролируют утром в 9−11 часов со следующей периодичностью: в первую неделю — ч/д (ежедневно), во вторую — дважды в нед, затем при условии стабильных лабораторных показателей — 1 раз в мес.Среди антитромботической терапии для профилактики ТЭО варфарин является наиболее часто назначаемым препаратом. Количество его назначений за последние 6 лет увеличилось на 45%. Такое несомненное лидерство варфарина связано с доказанной высокой эффективностью его у пациентов с ФП при высоком риске инсультов [22].Терапия варфарином сравнивалась с различными дозами АСК в девяти рандомизированных исследованиях (3647 участников) [15,18,23]. Преимуществом варфарина по сравнению с АСК было большее снижение под его влиянием риска возникновения инсульта и общей смертности у пациентов с ФП — соответственно, на 62% и 26%.Успешные результаты исследований по применению варфарина стали поводом к изучению эффективности комбинированной терапии варфарином и АСК в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с высоким и низким риском (SPAF III, AFASAK II). Результаты этих исследований свидетельствуют, что комбинация варфарина и АСК позволяет снизить риск возникновения инсульта на 36%, но при этом значительно возрастает риск внечерепных кровотечений [24,25].Попытка назначения в качестве альтернативы вар-фарину комбинации АСК и клопидогрела успехом не увенчалась, и исследование АСТ^Е^ было остановлено досрочно из-за явного преимущества варфарина [26]. Эти преимущества были достигнуты в отношении инсульта, эмболий и сердечно-сосудистой смерти. Интересно, что не наблюдалось значительной разницы в частоте геморрагических осложнений. Однако при невозможности назначения антагонистов витамина К пациентам с низким риском кровотечений, Европейским обществом кардиологов в ноябре 2010 г. рекомендовано применение двойной антитромбоцитарной терапии (АСК и клопидогрел) в качестве альтернативы вар-фарину при ФП [27].Необходимость поддержания оптимальной гипокоагуляции в течение всего периода применения варфарина определяет крайнюю важность лабораторного контроля. Невозможность обеспечения лабораторного контроля становится непреодолимой преградой для использования антикоагулянта.Для того, чтобы снизить риск в назначении неадекватной терапии варфарином в первый день, разработано большое количество различных алгоритмов. Эти алгоритмы основаны на том, чтобы начало терапии варфарином выражалось в наиболее быстром достижении терапевтического интервала МНО [28]. Несмотря на всю жесткость лабораторного контроля и наличие схем тщательного подбора дозы, основной опасностью назначения непрямых антикоагулянтов по-прежнему остается развитие кровотечений- по данным крупных исследований, они возникают с частотой до 26%, в том числе больших и фатальных — до 4,2%. Существуют данные, что из 700 тыс. пациентов с ФП, получающих варфарин ежедневно, у 17 тыс. произошли кровотечения, 4 тыс. из которых были фатальными [28]. Следует отметить, что риск развития кровотечений напрямую зависит от уровня МНО и возрастает в 1,37 раза с каждым его повышением на 0,5 [28]. Следовательно, изучение факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к варфарину, остается крайне актуальным.Нельзя не учитывать клинические показатели. Известно, что у пациентов с сочетанием ФП и ИБС подобранная терапевтическая доза варфарина достоверно более низкая при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и отсутствии ожирения. При длительном применении пациентами амиодарона доза варфарина оказалась в среднем меньше, но при этом требуется больше дней для подбора адекватной дозировки препарата [29].Немаловажным фактором, влияющим на подбор дозы варфарина, являются генетические особенности [30]. Активность препарата частично определяется генетическими факторами. Полиморфизмы гена VKORC1 (Vitamin K epoxide reductase) — эпоксид редуктаза витамина К) объясняют 30% вариаций дозы между пациентами [4]: в частности, мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином. Полиморфизмы VKORC1 объясняют, почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к действию варфарина (высокая доля группы гаплотипов B), в то время как азиаты, как правило, к нему более чувствительны (высокая доля группы гаплотипов A). Полиморфизмы VKORC1 группы A приводят к более быстрому достижению целевого уровня МНО, но и быстрее достигается МНО более 4, что связано с кровотечением [31].Генетические особенности пациента, определяющие индивидуальную чувствительность к антагонистам витамина К, могут быть связаны с полиморфизмом генов, кодирующих ферменты биотрансформации данной группы препаратов, и белков, участвующих в развитии их фармакодинамических эффектов [30]. Наибольшее число исследований посвящено влиянию носительства 2 аллельных вариантов гена CYP2C9 (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) на фармакокинетику, антикоагулянтный эффект, развитие кровотечений и особенности режима дозирования непрямых антикоагулянтов [30]. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (лица с генотипами CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*2, CYP2C9*2/*3, CYP2C9*3/*3) отмечается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению клиренса непрямых антикоагулянтов. Это имеет клинические последствия: у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 чаще развиваются кровотечения и эпизоды чрезмерной гипокоагуляции. Метаанализ, проведенный японскими исследователями, показал, что пациенты, являющиеся носителями аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, требуют более длительной процедуры подбора дозы антикоагулянтов, а также могут демонстрировать внезапное повышение уровня МНО как в период подбора дозы на этапе индукции непрямых антикоагулянтов, так и при длительной терапии [32].Национальной академией клинической биохимии (NACB) был издан обзор с рекомендациями по дозированию варфарина [33], включающими персонализированный подход по результатам фармакогенети-ческого тестирования. Дифференцированный выбор начальной дозы варфарина, основанный на результатах фармакогенетического тестирования — это самый простой алгоритм, впервые предложенный М. Мо^ат и соавт. [34]. Авторы рассчитали средние рекомендованные начальные дозы варфарина для пациентов разных этнических групп и разных патологий в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования по CYP2C9 [34].В исследованиях, проведенных Н. ТакаЬ^Ы и соавт., участвовали не только европеоиды, но и представители негроидной и монголоидной рас [5]. Авторы разработали свой алгоритм выбора начальной дозы варфарина, который также основывался на таких параметрах, как носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, рост и вес пациентов [27,28]. Есть и немало других подобных алгоритмов.Однако фармакогенетический подход имеет ряд недостатков, основным из которых является неадекватное отношение цены метода к его практической значимости. В связи с вышесказанным стоит отметить, что в настоящее время данный метод является лишь дополнительным способом подбора дозы антикоагулянта.Без использования фармакогенетического подхода терапию оральными антикоагулянтами традиционно рекомендовано начинать с назначения фиксированной дозы варфарина. Специально проведенный метаанализ показал, что в настоящее время не выявлено предпочтений относительно нагрузочной дозы варфарина в 5 или 10 мг, однако в пожилом возрасте целесообразно начинать антикоагулянтную терапию с меньшей дозы препарата [36,37].Результаты анализа первичных профилактических исследований при ФП показали, что тромбоэмболические и геморрагические осложнения развиваются тогда, когда антикоагулянтный эффект варфарина был вне терапевтического окна, и что эффективность и безопасность варфарина увеличивается при адекватном контроле за поддержанием адекватной антикоагуляции [38,39]. Таким образом, все усилия должны быть направлены на поддержание МНО в терапевтическом диапазоне [40].Все сделанные попытки облегчить и улучшить качество и эффективность контроля за антикоагулянтной терапией в настоящее время сведены к кратному определению уровня МНО, что в свою очередь, как правило, привязывает пациента к конкретной лаборатории, несмотря на имеющиеся стандарты в определении МНО и применение международного индекса чувствительности.ФенилинЕщё один представитель «старых» оральных антикоагулянтов фенилин относится к группе индандионов. По строению он отличается от препаратов группы 4-гид-роксикумарин (монокумаринов), но по механизму действия близок к ним. Он вызывает гипопротромби-немию, связанную с нарушением процесса образования протромбина в печени, и вызывает уменьшение образования факторов VII, IX, Х. Фенилин также требует кратного применения (2−3 раза), имеет неустойчивый эффект, а главное, крайне токсичен (угнетение кроветворения, гепатотоксичность). Кроме этого, индан-дионы обладают своеобразным побочным эффектом— окрашивают ладони в оранжевый цвет, а мочу — в розовый. Препараты этой группы почти вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия и токсичностью. Применение последней группы целесообразно только при невозможности использовать монокумарины, несомненно, являющиеся средством первой линии. Оптимальный антикоагулянтный эффект и однократное применение определяют преимущества варфарина перед другими традиционными антикоагулянтами непрямого действия.В России долгое время из-за отсутствия выбора применяли фенилин, а варфарин стал применяться лишь с 2001 г. За прошедшие годы варфарин в нашей стра-не быстро получил повсеместное распространение и почти вытеснил фенилин из практики.Препараты, альтернативные варфарину: за и противДо недавнего времени единственными антикоагулянтами для приема внутрь с хорошо доказанной клинической эффективностью при неклапанной ФП были антагонисты витамина К, основным представителем которых является варфарин. Вместе с тем, у препаратов этой группы имеется много особенностей, сильно затрудняющих их надлежащее применение на практике. Так, зависимость эффекта от многих обстоятельств (пол, возраст, раса, характер питания, сопутствующее лечение, наличие некоторых заболеваний, а также отдельные генетические особенности) диктует необходимость индивидуального подбора дозы с использованием МНО. Безопасность применения варфарина требует регулярного его контроля и, если необходимо, коррекции дозы препарата, что для некоторых пациентов затруднительно. Число пациентов с неудовлетворительным контролем МНО в России существенно выше, чем в Западной Европе и США, и нередко превышает 50% из принимающих варфарин. Это еще раз подчеркивает важность альтернативного лечения. Все это, наряду с опасениями спровоцировать крупное (прежде всего, внутричерепное) кровотечение, лежит в основе сравнительно редкого использования антагонистов витамина К на практике даже там, где это представляется абсолютно необходимым.Поиск новых пероральных антикоагулянтов, которые эффективны, безопасны и удобны в использовании, был сосредоточен в первую очередь на прямых ингибиторах тромбина и ингибиторах фактора Ха.Первым препаратом был ксимелагатран — прямой ингибитор тромбина (На фактора). Исследования SPORTIF III и SPORTIF V определили фиксированную дозу ксимелагатрана и его эффективность и безопасность, сравнимые с варфарином [41,42]. Больных рандомизировали к приему ксимелагатрана внутрь в дозе 36 мг 2 раза в сут или варфарина под контролем уровня МНО. Удобство приема и отсутствие необходимости в лабораторном контроле привлекло внимание медицинской общественности, несмотря на отсутствие явных преимуществ по сравнению с варфарином. Однако достаточно быстро после выхода ксимелагатрана на фармацевтический рынок препарат был отозван из-за его гепатотоксичности.Прямые ингибиторы тромбина — дабигатрана этексилатДабигатрана этексилат — препарат из группы прямых ингибиторов тромбина, пролекарство, которое сыво-роточной эстеразой быстро трансформируется в да-бигатран — сильный прямой ингибитор тромбина. Дабигатран имеет быстрое развитие действия и прямолинейный фармакокинетический эффект, значит, и предсказуемый и стабильный результат.После приема препарата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Стах в пределах 0,5−2 ч. Период полувыведения препарата составляет 14−17 ч и не зависит от дозы. Абсолютная биодоступность дабигатрана — около 6,5%. Установлена низкая способность (34−35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации препарата. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Выведение препарата происходит в основном через почки (85%) в неизмененном виде.Очень важно, что дабигатран имеет низкое взаимодействие с лекарственными препаратами и низкое взаимодействие с пищевыми продуктами. Одним из главных преимуществ данного препарата перед варфарином является то, что не требуется рутинный лабораторный контроль системы гемостаза. Существует два режима приема препарата — по 110 или 150 мг 2 р/сут.Эффективность и безопасность дабигатрана в сравнении с варфарином изучалась в исследовании RE-LY Критерием включения в исследование было наличие неклапанной ФП в сочетании, как минимум, с одним дополнительным фактором риска. Инсульт в анамнезе был у 12,5% пациентов, ТИА — у 9,2%- 1,7% участников перенесли оба состояния. Эта подгруппа отличалась от общей популяции исследования более высокой оценкой по шкале CHADS2 (1, 2 и & gt-3 баллов имели 0, 10% и 90% пациентов против 41%, 41% и 18% в общей популяции, соответственно).Наиболее эффективная доза дабигатрана составляет 1 50 мг два раза в сут. В этой дозе в исследовании RE-LY препарат значительно снижал риск развития инсульта по сравнению с варфарином и не отличался от него по риску больших кровотечений. В указанной дозе препарат следует назначать большинству пациентов с ФП. Выбор менее эффективной, но более безопасной дозы 110 мг два раза в сут возможен у пациентов с потенциально высоким риском больших кровотечений, например, возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина 30−50 мл/мин), индекс HAS-BLED& gt-3, одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, желудочнокишечное кровотечение в анамнезе.В исследование RE-LY не включали пациентов с пороками клапанов сердца, что не позволяет судить об эффективности и безопасности дабигатрана у такихбольных. У пациентов с неоперированными пороками клапанов сердца и ФП рекомендуемый уровень антикоагуляции при лечении варфарином (МНО 2,0−3,0) соответствует таковому у пациентов с неклапанной ФП. В таких случаях дабигатран, вероятно, может быть альтернативой варфарину. Однако пациентам с протезированными клапанами сердца необходима более интенсивная антикоагуляция, поэтому до завершения сравнительных исследований предпочтение следует отдавать варфарину. Более того, клапанная ФП рассматривается как противопоказание для приема да-бигатрана.В работе Ken Uchino было отмечено, что использование дабигатрана связано с тенденцией к повышению риска развития инфаркта миокарда, в отличие от вар-фарина, который способствует его профилактике- однако данные различия не были статистически значимы [43].В работе Gage B. F проводился анализ исследования RE-LY с целью определения необходимости перевода больных с приема варфарина на дабигатран. Сделан вывод о том, что с учетом двукратного приема в сут и более высокого риска негеморрагических побочных эффектов дабигатрана перевод на дабигатран больных, уже получающих варфарин с хорошим контролем МНО, может быть в ряде случаев нецелесообразным. При отборе пациентов с ФП и, как минимум, одним дополнительным фактором риска инсульта, могущих получить пользу от лечения дабигатраном вместо варфарина, следует учитывать индивидуальные особенности больных, включая способность придерживаться режима приема 2 р/сут, доступность программы ведения антикоагуляции для обеспечения рутинного мониторинга МНО, предпочтения пациента, стоимость лечения и другие факторы [44]. Если МНО у пациента контролируется с трудом, то по мере увеличения лабильности показателя увеличивается значение дабигатрана и его вклад в смертность и профилактику инсульта. На основании этого исследования в 2010−201 1 гг. дабигатран вошел в Рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и общества ритма сердца по ведению пациентов с инсультами и с ФП в качестве альтернативы варфарину [45].Необходимо отметить, что последнее постмарке-тинговое исследование с анализом данных более чем 20 000 пациентов с ФП, принимавших дабигатран, продемонстрировало меньший риск кровотечений у этой категории больных, чем у принимавших варфарин [46].Апиксабан, ривароксабанАльтернативой антагонистов витамина К в настоящее время может стать новый пероральный антикоа-гулянт — ингибитор Ха фактора апиксабан, эффективность которого продемонстрирована для профилактики венозных тромбозов и эмболий [47,48].Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор Ха фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации ан-титромботического эффекта не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный Ха фактор, а также активность протромбиназы- не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности Ха фактора апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет про-тромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (MHO) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей при применении препарата незначительны и индивидуальны, поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50%. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, преимущественно через кишечник. Почечная экскреция составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана — приблизительно 3,3 л/ч, Т½ — около 12 ч. Данный препарат принимается внутрь в дозе 5 мг 2 раза в сут.В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании AVERROES сравнивалась эффективность и безопасность апиксабана и аспирина в профилактике инсульта у пациентов с ФП, признанных неподходящими для терапии антагонистами витамина К. Терапевтическая эффективность апиксабана прослеживалась во всех важных подгруппах участников. В частности, среди 764 больных с высоким риском инсульта (перенесших инсульт или ТИА) апиксабан более чем втрое снизил частоту первичных исходов (инсультов и системных эмболий): 2,5% в год против 8,3% в год при терапии аспирином (р& lt-0,05). При этом не отмечено увеличения риска массивных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний (р& lt-0,05), в связи с чем данное исследование было завершено досрочно [47]. Кроме того, в исследовании ARISTOTLE [48], в котором принимали участие 18 000 пациентов с фибрилляцией предсердий, было замечено статистически значимое превосходство апиксабана перед варфарином. В данном исследовании пациенты были рандомизированы на прием апиксабана 5 мг 2 р/д или варфарина в необходимой дозе. Выявлено снижение риска развития геморрагических осложнений на 31%, риска развития инсульта и системных эмболий на 21% и рискасмерти на 11% по сравнении с группой варфарина (р& lt-0,05).Еще одним препаратом выбора в качестве альтернативы варфарину может стать ривароксабан — высокоселективный прямой обратимый конкурентный ингибитор как свободного, так и связанного Х активированного фактора свертывания крови — протеазы, активирующей тромбин. Ривароксабан обладает высокой биодоступностью — около 80%. Максимум концентрации препарата в плазме развивается через 3−4 ч после приема, а период полувыведения составляет 7−11 ч. У препарата наблюдается отчетливый дозозависимый эффект. Фармакодинамика ривароксабана мало зависит от пола, возраста и веса пациента, прием пищи также не влияет на фармакокинетику препарата, потенциал межлекарственных взаимодействий также невелик. Ривароксабан на 2/3 метаболизируется в печени, метаболиты в равных пропорциях выделяются через почки и через кишечник. Еще 1 /3 выделяется почками в неизменном виде. Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика ривароксабана делает ненужным регулярный мониторинг уровня антикоагуляции, в отличие от варфарина. Ривароксабан влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют.В конце 2010 г. были представлены результаты исследования ROCKET AF, где сравнивали эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина [49]. Пациенты были рандомизированы на прием ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в/д внутрь и варфарина в необходимой дозировке. В исследование ROCKET AF включали пациентов с неклапанной ФП, которые ранее перенесли инсульт, ТИА или экстракраниальную системную эмболию, либо имели не менее двух дополнительных факторов риска инсульта. Как уже отмечалось, инсульт/ТИА присутствовали в анамнезе почти у 55% пациентов. Средняя оценка по шкале CHADS2 в подгруппе вторичной профилактики составила 4 балла. В результате полученных данных выявлено, что ривароксабан не уступает варфарину, однако гипотеза о его превосходстве не получила подтверждения. Как по эффективности, так и по частоте больших кровотечений разница между препаратами не достигла статистической значимости (р& gt-0,05). Влияния на смертность ривароксабан не оказал. Риск геморрагического инсульта в структуре больших кровотечений снижался по сравнению с варфарином на 35%. Разница в эффективности между ривароксабаном и варфарином была лишь в группе пациентов, которые не нарушали протокол и не отказывались от приема препаратов. Этот метод статистического анализа «по протоколу» предполагает искусственную селекцию рандомизированных пациентов, дошедших до конца исследования, и не является общепризнанным стандартным методом, в отличие отболее строгого статистического анализа по всем включенным в исследование пациентам (intention-to-treat, ITT). Стандартный статистический анализ по всем рандомизированным пациентам (ITT) исследования ROCKET AF не показал превосходства ривароксабана над варфарином. Поэтому главный вывод исследования ROCKET AF — сравнимая эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина. Критике экспертов было подвергнуто низкое время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) пациентов, принимавших варфарин, в исследовании ROCKET AF, которое составило 57,8% (то есть, терапия варфарином оказалась плохо мониторируемой). Очевидно, это стало следствием двойного слепого плацебо контролируемого дизайна. В связи с этим возникает вопрос: каковы были бы результаты при хорошем наблюдении за стандартной терапией в исследовании ROCKET AF? Есть и еще один вопрос: достижим ли хороший контроль за стандартной терапией у значительного большинства больных?Таким образом, необходимо отметить, что как апик-сабан, так и ривароксабан не превосходили варфарин по способности предупреждать тромботические осложнения, а были лишь сопоставимы с ним в этом отношении. Что касается безопасности приема ксабанов, то данные препараты продемонстрировали сравнимые показатели серьезного кровотечения и клинически значимого малого кровотечения, а также существенно более низкие показатели внутричерепного кровоизлияния, чем варфарин. Также нельзя не подчеркнуть, что в реальной практике меньшая доля больных, получающих варфарин, стойко имеет оптимальное значение МНО. Последнее позволяет предположить большую «практичность» апиксабана и ривароксабана, чем варфарина.ЗаключениеВедение пациентов с ФП требует большого внимания в отношении подбора адекватной антикоагулянт-ной терапии. Прежде всего, необходим осознанный выбор лекарственного средства. Для пациента с клапанной ФП ситуация решается однозначно в пользу варфарина. Неклапанная Ф П в настоящее время также очень часто требует назначения этого препарата. Если говорить об особых категориях пациентов, то профилактика ТЭО при ФП у больных после коронарной ангиопластики с помощью варфарина в составе тройной антитромботической терапии (два других компонента— АСК и клопидогрел) также, по всей видимости, представляется оптимальной с точки зрения эффективности и безопасности.Наконец, при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) приоритет варфарина неоспорим.Удобство однократного применения, высокая про-гнозируемость терапевтического действия, адекватное сочетание эффективности и безопасности сочетается у варфарина с жёсткой необходимостью тщательного контроля МНО с достижением целевого уровня показателя. Необходимо помнить, что у кардиальных больных с ФП, очевидно, целесообразно проводить более тщательное клиническое обследование для прогнозирования индивидуальной терапевтической дозы варфарина и длительности её подбора, а также возможности перевода больных на другие современные схемы лечения препаратами, альтернативными вар-фарину.Новые пероральные антикоагулянты, к которым относятся дабигатран, ривароксабан и апиксабан характеризуются быстрым началом действия и имеют вполне предсказуемую фармакокинетику, благодаря чему могут назначаться в фиксированной дозе и не требуют рутинного контроля коагуляции.Высокая доза дабигатрана (300 мг/сут) по эффективности превосходит варфарин и сравнима по частоте геморрагических осложнений, а более низкая доза (220 мг/сут) — по крайне мере, не уступает варфари-ну в профилактике инсульта, имея при этом меньший риск кровотечений. В силу того, что дабигатран является, по сути, единственным препаратом, на настоящий момент превзошедшим варфарин по профилактическому эффекту, в России он рассматривается как наиболее распространенная альтернатива варфарину.Определённая противоречивость результатов исследований с ривароксабаном, всё-таки, не позволяет однозначно расставить приоритеты в отношении этого антикоагулянта и варфарина. Есть свидетельства в пользу ривароксабана, который не уступает варфарину по эффективности действия, в то время как частота геморрагических осложнений выше у варфарина. Несколько смущают результаты метаанализа в имеющихся исследованиях по использованию оральныхантикоагулянтов нового поколения у пациентов после острого коронарного синдрома: увеличение числа крупных кровотечений ассоциируется с ривораксаба-ном.Следует признать, что абсолютно необходимы новые исследования, прежде всего, безопасности новых оральных антикоагулянтов для обоснованного утверждения их в качестве альтернативы антагонистам витамина К. Для более широкого применения эти перспективные препараты недостаточно изучены. Определённым недостатком является и отсутствие на настоящий момент действенных антидотов, а также стандартизированных тестов, которые точно измеряют концентрацию препарата в плазме и антикоагуляционный эффект. Кроме того, экономические факторы (достаточно высокая стоимость ксабанов и гатранов) с большой вероятностью предрасполагают к тому, что варфарин будет широко использоваться и в ближайшие годы.В заключение нужно отметить, что у пациентов промежуточного и высокого риска с ФП оральные антикоагулянты имеют явные преимущества перед аспирином или аспирином/клопидогрелем, и что анти-коагулянтная терапия с помощью подобранных доз варфарина является наиболее доступной стратегией для предотвращения инсульта у больных с ФП. Внедрение нового поколения антикоагулянтов является безусловным шагом вперед и позволит уже сейчас увеличить число больных, получающих адекватную профилактику ТЭО.Реальные перспективы многообещающего класса пе-роральных ингибиторов тромбинов должны проясниться при условии накопления дополнительной доказательной информации.Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.Литература1. Lip G. Y Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010−1 37: 263−72.2. Stewart S., Murphy N., Walker A. et al. Cost of an emerging epidemic an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart 2004−90: 286−92.3. Patel MR for ROCKET AF Executive Steering Committee. Stroke prevention using the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF). Circulation 2010- 122 (Suppl 21): 2217.4. Wadelius M., Chen L. Y, Downes K. et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. Pharmacogenomics J 2005−5 (4): 262−7C5. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation. Eur Heart. 2010−31: 2369−429.6. Feinberg W.M., Cornell E.S., Nightingale S.D. et al. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Relationship between prothrombin activation fragment F1.2 and international normalized ratio in patients with atrial fibrillation. Stroke 1997−28: 1101 -6.7. Kirchhof P, Auricchio A., Bax J. et al. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart. 2007−28: 2803−1 7.8. Friberg J., Buch P., Scharling H., Gadsbphioll N. et al. Rising rates of hospital admissions for atrial fibrillation. Epidemiology 2003−14: 666−72.9. Levy S., Maarek M., Coumel P. et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. Circulation 1999- 99: 3028−35.10. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTcoagulations and Risk factors ir Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001 -285(1 8): 2370−5.11. Lloyd-Jones D.M., Wang TJ., Leip E. P et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation. the Framingham Heart Study, Circulation 2004−110: 1042−46.12. Watson T, Shantsila E, Lip GY Mechanisms of thrombogenesisin atrial fibrillation: Virchow'-s triad revisited. Lancet 2009−373:1 55−6613. Gage B. F, Waterman A.D., Shannon W. et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001 -285: 2864−70.14. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003−349: 1019−26.15. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., et al. Placebo controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989−1: 175−9.16. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final results. Circulation 1991- 84: 527−539.17. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., et al. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study. J Am Coll Cardiol 1991−18: 349−55.18. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993−342: 1 255−62.19. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990−323:1 50 511.20. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists'- Collaboration. BMJ 2002−324: 71−86.21. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007−146: 857−67.22. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 2008- 39: 1901−10.23. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention 1 г Atrial Fibrillation II Study, Lancet 1 994- 343: 687−91.24. Cleland J.G. F, Findlay I., Jafri S. et al. Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): A Randomized Trial Comparing Antithrombotic Strategies for Patients With Heart Failure. Am Heart J 2004- 148(1):1 57−64.25. Fang V.C., Singer D.E., Chang Y et al. Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolizm in atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk factors in Atrial fibrillation (ATRIA) study Circulation 2005- 1 1 2: 1687−91.26. The ACTIVE Writing Group Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrialfibrillation 1 г the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet2006−367(9526): 1903−12.27, Plavix (clopidogrel), Summary of opinion, EMA/CHMP/740 480/2010, Committee for medicinal products for human use (CHMP), 18 November 2010, Available at: http: //www. ema. europa. eu/docs/ en_GB/documentJibrary/Summary_of_opinion/human/174/WC500099174. pdf, Date of access 16,06,2013,28, Kropacheva E.S., Panchenko E. P Compare the efficacy and safety of long-term therapy with warfarin and acenocoumarol in patients with atrial fibrillation, Klin Med 2005- (1): 24−7. Russian (Кропачева Е.С., Панченко Е. П. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфари-ном и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией, Клиническая Mедицина 2005- (1): 24−7)29, Artanova E.L., Saleeva E. V, Sokolov I.M., Shvarc Ju.G. Features dose adjustment of warfarin in patients with atrial fibrillation, according to clinical factors, Rational Pharmacother Card 2011 -7(4): 442−6. Russian (Дртанова Е.Л., Салеева Е. В., Соколов M.M., Шварц Ю. Г Особенности подбора дозы вар-фарина у пациентов с фибрилляцией предсердий в зависимости от клинических факторов, РФК 2011 -7(4): 442−6,30, Yin Т, Miyata Т Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — Rationale and perspectives, Thromb Res 2006−102(4): 1345−9,31, Schwarz U.I., Ritchie M.D., Bradford Y et al. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. N Engl J Med 2008−358 (1 0): 999−1008,32, Sirotkina O. V, Ulitina A.S., Taraskina A.E. Allelic variants of the CYP2C9*2 and CYP2C9*3 gene cytochrome CYP2C9 in the population of St. Petersburg and their clinical significance in anticoagulation therapy with warfarin, Russian Cardiology Journal 2004-(6): 24−31, Russian (Сироткина О.В., Улитина A. C, Тараскина Ai. и др. Aллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином, Росс кардиол журн 2004-(6): 24−31).33, Giacomini KM, Brett CM, Altman RB et al. The pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response, Clin Pharmacol Ther 2007 -81 (3): 328−45.34, Takahashi H., Wilkinson G.R., Nutescu E.A. et al. Different contributions of polymorphismsin VKO-RC1 and CYP2C9 to intra-andinter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans, Pharmacogenet Genomics 2006−16(2): 101−10,35, Holbrook A.M., Pereira J.A., Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions, Arch Intern Med 2005−165 (10: 1095−106,36, Harrison L., Johnston M., Massicotte M. P, et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997−126: 133−6,37, Mahtani KR, Heneghan CJ, Nunan D et al. Optimal loading dose of warfarin for the initiation of oral anticoagulation, Cochrane Database Syst Rev, 2012 Dec 12−12: CD008685.38, Crowther M.A., Ginsberg J, Kearon C, et al. A randomized trial comparing 5 mg and 10 mg warfarin l oading doses, Arch Intern Med 1999−1 59: 46−8,39, Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin, Ann Intern Med 1994−120: 897−902,40, National guidelines for the diagnosis and treatment of atrial fibrillation, Cardiovascular Therapy and Prophylaxis 2005−4(4)1: 1−42 (Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2005−4(4)1:1 -42),41, Olsson S.B. Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators: Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial, Lancet 2003−362: 1691 -8,42, Albers G.W., Diener H.C., Frison L, et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial, JAMA 2005- 293: 690−698,43, Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events, Arch Intern Med 2012−172(5): 397−402,44, Gage B. F, Can we rely on RE-LY? N Engl J Med 2009−361: 1200−2,45, Wann L, S, Curtis A.B., Ellenbogen K.A. et al. ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update of Dabigatran), A report of the American College of Cardiology Foundation /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation 2011 -123:1 144−1 1 50,46, Southworth MR, Reichman ME, Unger EF Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding, N Engl J Med 2013- 368(14): 1272−1 273,47, Connolly S.J., Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation, N Engl J Med 2011 -364(9): 806−17,48, Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial, The Lancet Neurology- 1 1 (6): 503−1 1,49, Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation, N Engl J Med 2011- 365: 883−91,Поступила: 25,04,2013 Принята в печать: 13,06,2013
Показать Свернутьxn----8sbemlh7ab4a1m.xn--p1ai
Ведущую роль в образовании тромба в венозном сосудистом русле играет активация процессов свертывания крови, что в итоге приводит к появлению сгустков фибрина. В связи с этим наиболее действенным способом профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) является использование антикоагулянтов - лекарственных средств, способствующих угнетению функциональной активности факторов свертывания, присутствующих в крови, или препятствующих образованию полноценных факторов свертывания крови в печени [1-6]. Положительное воздействие препаратов, угнетающих функциональную активность тромбоцитов (антиагреганты), если и существует, то недостаточно документировано и заметно уступает антикоагулянтам. Поэтому антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) для профилактики и лечения ВТЭО использовать не рекомендуют.
Особенности практического применения антикоагулянтов для парентерального введения. Парентеральное (внутривенное или подкожное) введение антикоагулянтов незаменимо в случаях, когда необходимо быстрое и гарантированное появление эффекта. Наибольший опыт накоплен с использованием препаратов гепарина. В настоящее время полагают, что основной эффект гепарина как антикоагулянта состоит в его способности взаимодействовать с антитромбином. Это взаимодействие вызывает изменение молекулы антитромбина, во много раз усиливающее ее способность связывать ряд факторов свертывания крови, необратимо угнетая их прокоагулянтную активность. Среди факторов свертывания крови, нейтрализации которых способствует гепарин, наибольшее значение придают активированному X фактору (Ха) и тромбину. В итоге во время использования гепарина уменьшается количество молекул тромбина, что приводит к уменьшению образования фибрина, составляющего основу тромба (рис. 1).Рисунок 1. Механизм действия антикоагулянтов, вводимых парентерально. Одновременно гепарин оказывает на систему свертывания крови и ряд других воздействий, клиническое значение которых до сих пор не определено.
Препараты гепарина получают из биологического сырья - различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиней. Он представляет собой смесь сильно сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахариды) различной длины с достаточно сложной структурой. Иначе говоря, гепарин является лекарственным средством биологического происхождения, содержащим в качестве активной субстанции химические соединения, извлеченные из живых организмов с помощью биотехнологии. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) получают из нефракционированного с помощью дополнительной обработки - различных процессов химической или ферментной деполимеризации. Соответственно, состав НМГ еще более сложен, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы процесс деполимеризации неповторимо изменяет структуру полисахаридных цепей. Различия в особенностях производства приводят к заметным несовпадениям свойств существующих препаратов НМГ, которые в настоящее время рассматривают как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства, каждое из которых имеет свои особые показания, дозы и способы использования. Кроме того, очевидно, что из-за сложности структуры действующего вещества создание точной копии оригинальных препаратов НМГ невозможно, и при разработке аналогов речь идет только о похожих, а не абсолютно идентичных лекарственных средствах. Последнее представляет заметные трудности при создании дженериков, поскольку в подобной ситуации для них требуются не только свидетельства сходства с препаратом-оригиналом по основным физико-химическим и фармакологическим свойствам, но и достаточно убедительные доказательства аналогичной клинической эффективности и безопасности. Итоговый этап изучения, призванный продемонстрировать сопоставимое воздействие оригинального препарата НМГ и его аналога на клинически важные исходы заболевания, в настоящее время не прошел ни один из предложенных дженериков НМГ [7].
В отличие от нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов фондапаринукс - препарат, созданный с помощью химического синтеза. Он представляет собой небольшую молекулу - пентасахарид (синтезированный каталитический центр молекул гепарина, ответственный за их связь с антитромбином). В отличие от препаратов гепарина фондапаринукс способствует удалению из кровотока только одного фактора свертывания крови - Ха (см. рис. 1).
Основные особенности практического применения нефракционированного гепарина (НФГ). Внутривенное введение НФГ используют для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). При внутривенном введении период полувыведения НФГ зависит от дозы и составляет в среднем 1-1,5 ч (табл. 1).
В связи с этим для поддержания постоянной лечебной концентрации препарата в крови приходится осуществлять непрерывную внутривенную инфузию. Кроме того, НФГ нейтрализуют (связывают) различные клетки и белки, циркулирующие в кровотоке, включая белки острой фазы, содержание которых значительно возрастает при массивных тромбозах. В итоге степень воздействия НФГ на конкретного больного непредсказуема. Соответственно, лечебную дозу НФГ приходится подбирать индивидуально с учетом выраженности антикоагулянтного эффекта уже введенного препарата. Для широкой врачебной практики в качестве метода контроля при подборе дозы НФГ рекомендуют использовать определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). АЧТВ в период подбора дозы НФГ следует определять каждые 6 ч, при стойких терапевтических значениях показателя (как минимум при двух последовательных определениях) - однократно в утренние часы. Чтобы максимально упростить процесс подбора дозы НФГ, предложены протоколы (номограммы), предписывающие, как поступать в случаях, когда на фоне внутривенной инфузии препарата получены те или иные значения АЧТВ (табл. 2).
При всех неудобствах внутривенная инфузия НФГ - наиболее управляемый среди лечебных режимов антикоагуляции, создаваемой с помощью парентеральных препаратов, поскольку действие этого лекарственного средства практически прекращается через 4-6 ч после отмены. Кроме того, у НФГ есть полноценный антидот (протамина сульфат). Наконец, почечный путь выведения не является для НФГ основным. Эти обстоятельства лежат в основе представлений о том, что внутривенная инфузия НФГ предпочтительна при лечении тромботических осложнений у больных с высоким риском кровотечений (включая выраженное нарушение функции почек).
Из-за большой длины молекул НФГ плохо поступает в кровоток из подкожной клетчатки. Поэтому для создания достаточно высокой (терапевтической) концентрации препарата в крови, необходимой для лечения ВТЭО, приходится использовать высокие дозы препарата. Так, рекомендуют начинать с подкожного введения 17 500 ЕД (или альтернативно 250 ЕД/кг). При подкожном введении период полувыведения НФГ (8-12 ч) намного больше, чем при внутривенном, что позволяет вводить препарат не чаще, чем 2-3 раза в сутки. Кроме того, поскольку цель лечения гепарином состоит в поддержании терапевтического уровня антикоагуляции в крови, при подкожном введении дозу НФГ тоже целесообразно подбирать таким образом, чтобы обеспечить надлежащее увеличение АЧТВ. Последнее предлагают контролировать посередине между инъекциями (т.е. через 6 ч после очередной инъекции при двукратном подкожном введении лечебной дозы НФГ).
Профилактические дозы НФГ применяют для предупреждения (но не лечения) ВТЭО. По современным представлениям, в этой ситуации не требуется индивидуального подбора дозы под контролем АЧТВ, и препарат следует вводить по 5000 ЕД с кратностью 2 или 3 раза в сутки (двукратное введение предлагают использовать у больных с умеренным риском ТГВ или повышенной опасностью кровотечения, при более высоком риске ТГВ рекомендуют троекратные инъекции).
Основные особенности практического применения НМГ. За счет уменьшения длины молекул НМГ способны в большей степени инактивировать фактор свертывания крови Xa, почти полностью поступают в кровоток при подкожном введении и в меньшей степени взаимодействуют с белками крови и клетками (см. табл. 1). Соответственно, при использовании НМГ нет необходимости осуществлять внутривенную инфузию препаратов, и достаточно длительное сохранение эффекта позволяет вводить НМГ подкожно 1 или 2 раза в сутки. Кроме того, более предсказуемое действие дает возможность в большинстве случаев обойтись без контроля выраженности влияния НМГ на систему свертывания крови. Лечебную дозу НМГ выбирают с учетом массы тела больного, в то время как для профилактики ТГВ обычно используют фиксированную (одинаковую для всех больных) дозу НМГ (за исключением надропарина, профилактическую дозу которого у лиц с высоким риском ТГВ подбирают с учетом массы тела). Стандартную профилактическую дозу НМГ предлагают уменьшить у больных с низкой массой тела и увеличивать на 25% при выраженном ожирении, однако эти подходы надлежащим образом не проверены.
Поскольку НМГ в большей степени воздействуют на фактор свертывания крови Xa, единственным информативным способом оценки их концентрации в крови является определение уровня анти-Ха активности. Целесообразность такого контроля (хотя бы однократно) обсуждают у больных с выраженным (патологическим) ожирением, когда масса тела превышает 150 кг, а индекс массы тела равен 50 кг/м2, а также при введении лечебных доз у беременных (например, 1 раз в 3 мес). Кроме того, НМГ выводятся почками, и у больных с выраженной почечной недостаточностью не исключено постепенное накопление действующего вещества в крови (кумуляция) с увеличением риска кровотечений. При этом наибольшие проблемы обычно возникают в случаях, когда клиренс креатинина не достигает 30 мл/мин. В указанных ситуациях советуют либо уменьшить дозу НМГ в соответствии с достигнутым уровнем активности против активированного Х фактора свертывания крови, либо предпочесть НФГ, действие которого проще контролировать с помощью АЧТВ. Однако, с другой стороны, накоплен опыт применения НМГ у беременных без обязательного коагулологического контроля, и для некоторых препаратов НМГ предложены алгоритмы коррекции дозы у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, не предполагающие определения анти-Ха активности в крови. В частности, суточную дозу эноксапарина рекомендуют уменьшить наполовину. С другой стороны, по некоторым данным [8], коррекции профилактической дозы далтепарина при выраженной почечной недостаточности не требуется.
Основные особенности практического применения фондапаринукса. Фондапаринукс практически полностью попадает в кровоток при подкожном введении, а длительный период полувыведения позволяет ограничиться одной инъекцией в сутки. Действие препарата еще более предсказуемо, поскольку он практически не взаимодействует с белками крови и клетками. Однако почечный путь выведения создает те же проблемы с накоплением препарата в крови при нарушенной функции почек, как и с НМГ (в настоящее время фондапаринукс противопоказан при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин).
Обеспечение безопасности при парентеральном введении антикоагулянтов. Использование антикоагулянтов сопряжено с повышенным риском кровотечений. Поэтому во время их введения необходимо контролировать в крови уровень гемоглобина, показатель гематокрита и активно искать внешние признаки кровотечения (табл. 3).
Кроме того, эти показатели следует срочно определить при любом ухудшении состояния больного (например, возникновении артериальной гипотонии). НФГ и в меньшей степени НМГ могут стать причиной развития иммунной тромбоцитопении, которая чаще всего возникает в первые 2 нед от начала лечения. Поэтому в эти сроки необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в крови (его снижение более чем наполовину от исходного - показание к немедленной отмене любого препарата гепарина). В случаях, когда больному в последние 3,5 мес вводили гепарин, указанная реакция может возникнуть достаточно быстро (уже после первого введения препарата), поэтому содержание тромбоцитов в крови следует проконтролировать в ближайшие сутки, а при любом утяжелении состояния больного - немедленно.
Особенности практического применения антикоагулянтов для приема внутрь. При всех преимуществах, имеющихся у антикоагулянтов для парентерального введения, необходимость внутривенной инфузии или подкожных инъекций создает серьезные проблемы, если необходимо длительное (зачастую многолетнее) лечение. Долгое время единственным способом воспользоваться более удобным пероральным приемом антикоагулянтов было применение антагонистов витамина К (АВК).
Действие АВК принципиально отличается от действия антикоагулянтов для парентерального введения. АВК препятствуют синтезу в печени ряда полноценных факторов свертывания крови, а также белков, являющихся естественными антикоагулянтами (рис. 2).
Рисунок 2. Механизм действия антагонистов витамина К.
Из препаратов этой группы в Российской Федерации зарегистрированы варфарин, аценокумарол и фениндион (рис. 3).
Рисунок 3. Препараты антагонистов витамина К. В целом наиболее хорошо изучены и наиболее часто применяются производные кумарина, а среди них - варфарин, поэтому подходы к ведению больных, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов, обычно рассматриваются на примере варфарина. Из-за короткого периода полувыведения фениндион приходится принимать несколько раз в день, и с его помощью реже удается поддерживать стабильный уровень антикоагуляции. Существует множество факторов, влияющих на индивидуальную чувствительность к АВК. Среди них возраст, пол, раса, масса тела, сопутствующие заболевания, особенности питания (содержание в пище витамина К), многочисленные лекарственные взаимодействия, а также генетические факторы (для варфарина как минимум полиморфизм генов изофермента цитохрома P450 2C9 и VCORK1). Поэтому доза АВК подбирается индивидуально под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). Целевые (терапевтические) значения МНО при профилактике и лечении ВТЭО составляют от 2 до 3. Если возможность регулярно контролировать МНО отсутствует, пользоваться АВК нельзя.
Действие АВК нарастает и прекращается медленно. Поэтому лечение ВТЭО начинают с парентерального введения антикоагулянтов (препараты гепарина или фондапаринукса), а затем переходят на прием АВК внутрь. После начала приема АВК печень теряет способность синтезировать полноценные факторы свертывания крови, причем тем быстрее, чем выше начальные дозы препарата (рис. 4).
Рисунок 4. Начало действия антагонистов витамина К. ФСК - факторы свертывания крови. Одновременно из кровотока начинают исчезать нормально функционирующие факторы свертывания, образовавшиеся до начала подбора дозы АВК, для каждого из которых характерен свой период полувыведения. Ускорить этот процесс за счет увеличения дозы АВК нельзя. Проявление полного антитромботического действия АВК связывают с исчезновением из кровотока полноценно функционирующего протромбина. Поэтому, поскольку протромбин обладает достаточно большим периодом полувыведения (около 60-72 ч), до наступления необходимого эффекта АВК проходит не меньше 5 сут. При этом белок, обладающий противосвертывающими свойствами, - протеин С - исчезает из кровотока достаточно быстро, когда большинство факторов свертывания крови еще не заместилось белками со сниженной коагуляционной активностью. Поэтому в начале использования АВК могут создаться предпосылки для возникновения тромбоза. Избежать этого осложнения позволяет назначение невысоких стартовых доз АВК и подбор дозы АВК на фоне продолжающегося парентерального введения гепарина или фондапаринукса. Вторым обязательным условием, свидетельствующим об окончании подбора дозы АВК, является получение в двух последовательных анализах крови, взятых с интервалом примерно сутки, двух близких значений МНО, находящихся в границах терапевтического диапазона (рис. 5).
Рисунок 5. Быстрое создание и длительное поддержание терапевтического уровня антикоагуляции: методика перехода с парентерального введения антикоагулянтов на антагонисты витамина К. Прекращать парентеральное введение лечебных доз препаратов гепарина или фондапаринукса можно только при соблюдении двух условий: как минимум через 5 сут после начала подбора дозы АВК и не ранее чем будут достигнуты стойкие терапевтические значения МНО (как минимум 2 при двух последовательных определениях с интервалом примерно сутки). Типичной ошибкой является слишком быстрое прекращение парентерального введения антикоагулянта, из-за чего больные с ВТЭО подвергаются повышенному риску новых тромботических осложнений в период смены препаратов.
При использовании варфарина в 1-е и на 2-е сутки рекомендуется использовать дозы от 5 до 10 мг. Однако с учетом приведенных выше соображений разумно ограничить максимальную дозу 7,5 мг. Более низкие начальные дозы (до 5 мг) рекомендуются у лиц пожилого возраста, больных со сниженным интеллектом, истощенных, с хронической сердечной недостаточностью, заболеванием печени, недавней крупной операцией или принимающих препараты, повышающие чувствительность к варфарину (например, амиодарон), а также в случаях, когда не известна генетическая чувствительность к варфарину. Мониторирование МНО может быть начато после приема 2 или 3 доз варфарина. При этом у госпитализированных больных МНО обычно определяют ежедневно до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2-3 раза в неделю в течение 1-2 нед, а затем реже в зависимости от стабильности МНО. При амбулаторном начале приема варфарина частота определения МНО в начале лечения может быть уменьшена до 1 раза в несколько дней, пока не будет подобрана стабильная доза препарата. Когда доза АВК будет подобрана, необходимо определять МНО как минимум каждые 4 нед. Более частое определение МНО способствует более эффективному поддержанию этого показателя в границах терапевтического диапазона. В частности, такого подхода советуют придерживаться у больных с неустойчивым ответом на АВК, у пожилых, лиц с повышенным риском кровотечений, при болезнях печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, крупных изменениях в диете и характере приема алкоголя, а также приеме лекарств, взаимодействующих с АВК. Если требуется коррекция дозы препарата, следует повторить цикл более частого мониторирования МНО, пока снова не будет достигнут стабильный ответ на подобранную дозу.
Многочисленные сложности, связанные с практическим использованием АВК, стали стимулом к разработке новых антикоагулянтов для приема внутрь. Среди них ближе всего к широкому практическому использованию подошли препараты, избирательно и напрямую (без участия кофакторов) угнетающие активированный фактор свертывания крови Х (апиксабан, ривароксабан) или тромбин (дабигатран) (рис. 6, табл. 4).
Рисунок 6. Механизм действия новых пероральных антикоагулянтов.
Среди достоинств этих лекарственных средств помимо возможности приема внутрь - использование фиксированных доз с отсутствием необходимости в мониторировании антикоагулянтного действия, предсказуемый ответ, отсутствие иммунной тромбоцитопении, малое число лекарственных взаимодействий, а также первый прием после операции при профилактике ТГВ в ортопедической хирургии. Среди недостатков - необходимость приема отдельных препаратов 2 раза в сутки (для некоторых показаний), существенная роль почек в выведении лекарственных средств, изученность на ограниченном числе больных, отсутствие антидота (однако из-за сравнительно короткого периода полувыведения препаратов ожидаемая потребность в нем невелика), высокая стоимость.
Антикоагулянты и профилактика ВТЭО. Антикоагулянты - наиболее действенный из существующих в настоящее время способов предупреждения ВТЭО. С их помощью можно уменьшить риск возникновения этих событий на 50-60%, причем ожидаемая польза примерно одинакова вне зависимости от того, какая патология является ведущей (хирургическая, терапевтическая или неврологическая). Существуют многочисленные особенности, связанные с отбором больных, выбором препаратов, их доз, а также продолжительностью использования антикоагулянтов с целью профилактики ВТЭО, которые изложены в соответствующих клинических рекомендациях и руководствах и подробно описаны в рекомендациях производителя по использованию отдельных лекарственных средств [1, 4]. В общем виде подходы к профилактике ТГВ представлены в табл. 5.
Медикаментозная профилактика может быть начата как до, так и после операции, поскольку существенных различий в эффективности и безопасности этих режимов не найдено. В последнем случае, чем раньше после операции начинается профилактика, тем выше ее эффективность, с одной стороны, и опасность кровотечений, с другой. Рекомендуемый подход зависит от выбранного препарата и клинической ситуации (характер оперативного лечения, планируемый способ анестезии и др.). В случаях, когда операция откладывается, у больных с высоким риском венозного тромбоза (травма) профилактику надо начинать при поступлении в стационар. У отдельных групп больных высокого риска доказана польза от продления профилактики: вплоть до 28 сут (как минимум после крупных операций в брюшной полости и области таза по поводу рака) или 35 сут (как минимум после протезирования тазобедренного сустава или операции при переломе бедра).
Основные результаты закончившихся исследований [9-18] новых антикоагулянтов для приема внутрь в профилактике ТГВ и ТЭЛА представлены в табл. 6-8.
Очевидно, в ближайшее время будет активно уточняться место этих препаратов среди существующих подходов к профилактике ВТЭО (по крайней мере, в ортопедической хирургии).
Антикоагулянты и лечение венозных тромбоэмболических осложнений. Антикоагулянты - основа медикаментозного лечения ВТЭО. При ТГВ и ТЭЛА используют одни и те же препараты и режимы дозирования (табл. 9).
При ТГВ и немассивной ТЭЛА рекомендуется предпочесть подкожное введение НМГ или фондапаринукса, которые как минимум не уступают внутривенной инфузии НФГ и намного удобнее. При массивной ТЭЛА, когда отмечаются стойкая артериальная гипотония или шок, следует использовать внутривенную инфузию НФГ. Это обусловлено тем, что другие способы лечения антикоагулянтами у подобных больных практически не изучены и в данной ситуации показаны тромболитическая терапия или хирургические вмешательства, которые, по современным представлениям, сочетаются только с внутривенным введением НФГ [2-4]. Внутривенную инфузию НФГ также разумно предпочесть у наиболее тяжелых больных с субмассивной ТЭЛА, когда не исключается возможность проведения тромболитической терапии.
В случаях, когда используется НФГ, первоначально внутривенно вводят болюс препарата, чтобы быстрее достичь терапевтической концентрации в крови. Сразу вслед за этим необходимо начать внутривенную инфузию или сделать первую подкожную инъекцию НФГ. Обычно, чтобы ответ на первоначальное внутривенное введение НФГ был более предсказуемым, при выборе дозы предлагают учитывать массу тела больного. Кроме того, дозы препарата должны быть достаточно высокими, чтобы преодолеть нейтрализующее действие белков, циркулирующих в крови и нейтрализующих НФГ. В дальнейшем вне зависимости от того, как вводится НФГ (внутривенно инфузионно или подкожно), целью лечения является увеличение АЧТВ в 1,5-2 раза выше верхней границы нормы для лаборатории конкретного лечебного учреждения. Однако есть сведения о том, что при использовании современной аппаратуры и реактивов для определения АЧТВ на фоне лечения НФГ следует поддерживать более высокие значения этого показателя, увеличивая его в 2-3 раза выше верхней границы нормы. В идеале следует стремиться к такой концентрации НФГ в крови, которая обеспечивает уровень активности против активированного Х фактора свертывания крови от 0,3 до 0,7 МЕ/мл. Для этого заранее для лаборатории конкретного лечебного учреждения следует установить, каким значениям АЧТВ соответствует уровень анти-Ха активности 0,3 и 0,7 МЕ/мл, и в процессе лечения стремиться удерживать АЧТВ в этом терапевтическом диапазоне.
По некоторым данным, введение НФГ в достаточно высоких дозах (около 35 000 ЕД в сутки и 250 ЕД/кг 2 раза в сутки подкожно) способно обеспечить достаточный клинический эффект даже в случаях, когда АЧТВ не контролируется. Однако представляется, что к подобному подходу нужно относиться с достаточной долей осторожности. Так, имеющиеся доказательства приемлемости бесконтрольного введения высоких доз НФГ немногочисленны. При этом зная, насколько непредсказуемо действие НФГ у конкретного больного, в случаях, когда нет возможности контролировать АЧТВ, желательно все-таки предпочесть НМГ, оставив бесконтрольное подкожное введение высоких доз НФГ для случаев, когда НМГ не доступны. Для каждого из НМГ с доказанной клинической эффективностью (далтепарин, надропарин, эноксапарин) существуют режимы дозирования с подкожными инъекциями 2 раза в сутки или введением более высокой дозы 1 раз в сутки. Фондапаринукс вводят 1 раз в сутки и его доза зависит от массы тела больного. Накопленные факты не позволяют судить о предпочтительности того или иного режима дозирования или препарата НМГ, а также НМГ или фондапаринукса при лечении ВТЭО.
Раз возникнув, ТГВ и ТЭЛА могут рецидивировать на протяжении длительного периода. В зависимости от клинической ситуации риск повторных эпизодов ВТЭО остается повышенным от нескольких месяцев до многих лет. По современным представлениям, продолжительность первоначального антитромботического лечения ВТЭО должна составлять 3 мес, после чего речь идет о вторичной профилактике, длительность которой определяют, взвесив опасность рецидива после прекращения лечения антикоагулянтами и риск кровотечений при продлении использования антикоагулянтов у каждого конкретного больного. Рекомендации по длительности использования антикоагулянтов после ВТЭО приведены в табл. 10.
Как правило, столь продолжительное лечение предполагает использование препаратов для приема внутрь (АВК). При этом длительность парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов определяется сроком подбора дозы АВК, обеспечивающей поддержание стабильного терапевтического эффекта. Она должна составлять как минимум 5 сут (если подбор дозы АВК начат с 1-х суток лечения больного) и может быть больше в случаях, когда за это время не удается добиться стойких терапевтических значений МНО или подбор дозы АВК был начат не с 1-х суток лечения больного (рис. 7).
Рисунок 7. Длительность применения антикоагулянтов при ВТЭО.
Существуют ситуации, при которых продление срока парентерального введения НМГ эффективнее, чем стандартный переход на прием АВК внутрь. Это как минимум относится к больным со злокачественными новообразованиями. Доказательства были получены в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании CLOT [20], выполненном у 336 больных с симптомами проксимального ТГВ или ТЭЛА и активным раком. В нем продление срока подкожного введения НМГ далтепарина до 6 мес (200 МЕ/кг 1 раз в сутки в первый месяц с переходом на примерно 150 МЕ/кг 1 раз в сутки) оказалось заметно эффективнее стандартного подхода с 5-7-дневным введением лечебной дозы далтепарина и переходом на АВК. Частота рецидивов клинически выраженных ВТЭО при длительном введении далтепарина составила 8%, при стандартном лечении с использованием АВК - 15,8%, что соответствует достоверному снижению риска в группе далтепарина на 52%. При этом существенных различий по частоте крупных кровотечений не было. Свидетельства в пользу эффективности и безопасности продленного использования НМГ при ТГВ или ТЭЛА у больных раком получены и в клиническом испытании с 3-месячным введением лечебной дозы эноксапарина (1,5 мг/кг 1 раз в сутки) [21]. В нем сумма случаев рецидива ВТЭО и крупного кровотечения, а также частота крупных кровотечений и смертность, взятые по отдельности, оказались в 2 раза ниже у больных, получавших эноксапарин. Однако небольшое число больных (всего 146) не дало возможности сделать определенные заключения по результатам этого исследования.
Если АВК использовать нельзя (например, при беременности или невозможности контролировать МНО), в настоящее время единственной альтернативой является продолжение подкожных инъекций НФГ или НМГ. Вместе с тем, помимо явного неудобства, подобный подход имеет еще один существенный недостаток – оптимальная доза гепарина в данной ситуации остается неизвестна. Так, логично продолжить введение полной лечебной дозы гепарина, однако есть опасения, что при длительном использовании это окажется неприемлемым из-за опасности кровотечений. Кроме того, предлагают перейти на 75-80% лечебной дозы (как при раке) или использовать дозу, несколько большую профилактической. Последняя составляет для далтепарина 5000 МЕ 2 раза в сутки, для эноксапарина 40 мг 2 раза в сутки, для НФГ - подкожно 2 раза в сутки с целью поддерживать анти-Ха активность в крови от 0,1 до 0,3 ЕД/мл (примерно 10 000 ЕД на инъекцию). Эффективность и безопасность ни одного из приведенных подходов соответствующим образом не изучены. Поэтому с особым интересом ожидаются результаты исследований новых антикоагулянтов для приема внутрь после эпизода ТГВ или ТЭЛА. В настоящее время закончено только одно такое исследование с использованием дабигатрана (RE-COVER) (см. табл. 4). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом испытании участвовали 2564 больных с симптомами проксимального ТГВ или ТЭЛА, не имевших тяжелой почечной недостаточности. Прием дабигатрана в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес после первоначального парентерального введения антикоагулянтов по способности предотвратить клинически выраженные рецидивы ВТЭО не уступал стандартному использованию АВК. По частоте крупных кровотечений существенных различий между этими двумя подходами также не было. Однако при использовании дабигатрана реже отмечались любые кровотечения, а также совокупность крупных и клинически значимых некрупных кровотечений. У некоторых категорий больных, переживших ВТЭО, скоро можно ожидать существенного упрощения подходов к длительному применению антикоагулянтов.
www.mediasphera.ru
УДК 616. 147. 3−005. 6:615. 273. 53НОВЫЕ ПОДХОДЫ К АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ТРОМБОЗОВ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ© Суковатых Б. С., Беликов Л. Н., Савчук О. Ф., Чернятина М. А.Кафедра общей хирургии Курского государственного медицинского университета, КурскE-mail: main@kgmu. kursknet. ruПроведен анализ комплексного обследования и лечения 90 больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Больные были разделены на 2 статистически однородные группы. Первую группу составили 46 больных, которым антикоагулянтная терапия проводилась традиционным образом. Во вторую группу вошли 44 пациента с ранним назначением антикоагулянтов непрямого действия. Во второй группе антико-агулянтную терапию в течение 7 суток проводили нефракционным гепарином и в течение 6 месяцев — вар-фарином. Ни у одного больного не зарегистировано рецидива тромботического процесса. Через 6 месяцев полная реканализация тромбированных вен наступила у 29,5%, частичная — у 34,1%. Восстановление просвета вен не обнаружено у 36,4% больных.Ключевые слова: острый тромбоз глубоких вен — антикоагулянтная терапия.THE NEW APPROACHES TO ANTICOAGULANT THERAPY OF THE DEEP VENOUS THROMBOSIS OF LOWER EXTREMITIES Sukovatykh B.S., Belikov L.N., Savchuck O.F., Chernyatina M.A.General Surgery Department of the Kursk State Medical University, KurskThe analysis of the complex examination and management of 90 patients with deep vein thrombosis of lower extremities has been performed. The patients were divided into two statistically identical groups. The first group consisted of 46 patients receiving anticoagulant therapy according to the conventional scheme. The second group included 44 patients receiving early therapy with indirect anticoagulants. Patients of the second group received 7 day therapy with conventional Heparin followed by 6 month Warfarin therapy. None of the patients had a recurrence of the thrombotic process. 6 months later a complete resolution of thrombi was achieved in 29. 5% of the patients. 36. 4% of the patients had no dissolution of the thrombi in the deep veins.Key words: deep vein thrombosis — anticoagulant therapy.Острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в настоящее время объединены в понятие венозный тромбоэмболизм вследствие причинно-следственных связей[4].Венозный тромбоэмболизм представляет серьезную не только медицинскую, но и социальную проблему из-за следующих негативных факторов. Во-первых, из-за огромного числа больных, страдающих этим заболеванием. Так, по данным В. С. Савельева [2], в России ежегодно регистрируется около 250 тыс. случаев тромбозов глубоких вен с развитием ТЭЛА у каждого третьего больного. При этом тромбоэмболические осложнения занимают третье место по частоте причин смерти среди сердечно-сосудистых заболеваний после ИБС и инсульта.Во-вторых, из-за большого количества рецидивов, которые, по данным Ю. Л. Шевченко и соавт. [3], развиваются в 21−34% случаев тромбоза глубоких вен и 15% случаев ТЭЛА. Ряд больных переносят в течение первых пяти лет несколько тромбоэмболических эпизодов.В-третьих, 45−95% больных, перенесших тромбоз глубоких вен, страдают декомпенси-рованными формами ХВН, что ведет у 75% больных к стойкой утрате трудоспособности и огромным затратам на их лечение [1].Причиной массивной ТЭЛА в 93% случаев являются тромбированные проксимальные отделы глубоких вен нижних конечностей, к которым относят: подколенную, поверхностную, глубокую и общую вены бедра, подвздошную вену.Несмотря на внедрение миниинвазивных хирургических технологий профилактики илечения венозного тромбоэмболизма (эндо-васкулярные вмешательства, пликация и перевязка магистральных вен нижних конечностей, тромбэктомия), основным методом лечения остается антикоагулянтная терапия. К сожалению, применяющаяся традиционная терапия венозного тромбоэмболизма недостаточно эффективна и нуждается в коррекции путем включения в нее современных высокоэффективных средств лечения и новых лабораторных видов контроля за их применением.Цель исследования — улучшить результаты лечения больных венозным тромбоэмбо-лизмом путем оптимизации антикоагулянт-ной терапиии.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯНами проведен анализ комплексного обследования и лечения 90 больных венозным тромбоэмболизмом, находившихся на лечении в сосудистом отделении МУЗ ГКБ СМП г. Курска в 2000—2008 гг. Мужчин было 65 (72,2%), женщин — 25 (27,8%). Возраст больных колебался от 24 до 79 лет и составлял в среднем 54,5±2 года. Средняя длительность заболевания до момента поступления составила 5,7±3,0 суток. Критериями включения в исследования были: одно- или двусторонний острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей с вовлечением проксимальных вен и/или ТЭЛА, возраст больных старше 18 лет, подписанное информированное согласие больного на участие в исследовании. Критерии исключения: ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, требующая немедленного проведения тромболизиса и постановки кава-фильтра- наличие противопоказаний в анти-коагулянтной терапии- тяжелые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.При поступлении больным выполнялись рутинные клинические и биохимические анализы крови и мочи и ультразвуковое ангиосканирование венозной системы нижних конечностей на аппаратах & quot-Aloca-630"- (Япония), & quot-Ultra-mark 9& quot- (США). Во время исследования определяли локализацию и протяженность тромбоза, характер проксимальной части тромба (флотирующей или нефлотиру-ющей), выявляли бессимптомно протекающий тромбоз в других сосудистых бассейнах. Распространенность тромботического процесса оценивали следующим образом. Тромбоз только одного сегмента глубоких вен -локальный- подколенной и поверхностной бедренной вен — распространенный- глубоких вен голени и бедра — субтотальный- глубоких вен голени, бедра и таза — тотальный.Для исключения симптомной и асимп-томной ТЭЛА всем больным выполняли рентгенографию и/или спиральную компьютерную томографию легких, а при подтверждении диагноза ТЭЛА производили УЗИ сердца. Для исключения соматических причин заболевания больным по показаниям выполняли ФГДС, УЗИ внутренних органов брюшной полости и забрюшинного пространства.При поступлении больным назначалась консервативная терапия: пентоксифилин 5,0 внутривенно на 200,0 мл физиологического раствора 1 раз в день в течение 10 дней, никотиновая кислота 1% - 2,0 2 раза в день внутримышечно в течение 10 суток, дикло-фенак натрия 3,0 внутримышечно 1 раз в день в течение 3 дней, эластическая компрессия пораженной конечности, физиопроцедуры (магнитотерапия в течение 10 дней). По технологии проведения антикоагулянтной терапии больные были разделены на две статистически однородные группы.Первую (контрольную) группу составили 46 пациентов, которым проводилась терапия традиционным образом. В течение 7−10 дней больные получали гепарин 5 тыс. ед. подкожно шесть раз в сутки под контролем свертываемости и кровоточивости, до достижения их значений в 2−2,5 раза выше исходных. На восьмые сутки назначали антикоагулянты непрямого действия (фенилин по 60 мг 2 раза в сутки) под контролем протромбинового индекса (ПТИ) в течение 2 суток. На 10 сутки отменяли гепарин, а дозу фенилина уменьшали до 60 мг (по 1 таблетке 2 раза в день). Лечение фенилином проводили в течение 6 месяцев. Эффективность лечения контролировали путем определения ПТИ больного 1 раз в неделю в поликлинике по месту жительства. Оптимальный уровень поддерживали в пределах 40−60%.Во вторую (основную) группу вошли 44 больных, которым терапия проводилась следующим образом. Для предупреждения распространения тромботического процесса применяли нефракционный высокомолекулярный традиционный гепарин из расчета 450−500 ед. на кг массы тела. Механизм про-тивосвертывающего действия гепарина обусловлен его взаимодействием с кофактором антитромбина III и инактивацией факторов свертывания крови. Средняя суточная доза гепарина для человека весом 75 кг составила37.5 тыс. единиц и вводилась подкожно по12.5 тыс. ед. в три приема в 6. 00, 14. 00 и20. 00. Контроль системы гемостаза осуществляли 1 раз в сутки в 10. 00 путем определения активизированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При проведении гепаринотерапии АЧТВ увеличивали в 2−2,5 раза до 80−110 с. Со вторых суток больным назначали прием варфарина (антикоагулянта непрямого действия) в дозе 5 мг (2 таблетки вечером в 20. 00) в течение 2 дней на фоне гепаринотерапии. На 3 день с момента назначения варфарина определяли международное нормализационное отношение (МНО) и производили коррекцию дозы. При МНО & lt-1,5 суточную дозу препарата повышали до 10 мг, от 1,5 до 3 — оставляли 5 мг, при МНО свыше 3,0 — больной пропускал прием препарата. В последующие дни проводили ежедневный контроль МНО с коррекцией дозы до достижения МНО в двух последующих измерениях в интервале от 2 до 3, после чего гепарин отменяли. При этом продолжительность гепаринотерапии составляла 5−10 суток, в среднем 7,3±0,3 суток. Ежесуточная доза варфарина при выписке больного через2 недели была сугубо индивидуальна и колебалась от 2,5 до 12,5 мг. Необходимо подчеркнуть, что адекватная антикоагулянтная терапия достигается на уровне МНО от 2,0 до3.0. При меньших значениях возможен рецидив тромботического процесса, а при больших — развитие системных кровотечений. Антикоагулянтная терапия продолжалась в течение 6 месяцев. Контролем эффективности являлось определение МНО 1 раз в 7−10 дней в течение первого месяца. В дальнейшем при стабилизации дозы исследование МНО производили 1 раз в месяц. При выходе МНО из оптимального диапазона (от 2 до 3)коррекцию дозы варфарина производили следующим образом. При МНО менее 1,5, увеличивали недельную дозу варфарина на 15%, от 1,51 до 1,99 — на 10%. При МНО от 2,0 до 3,0 дозу оставляли прежней, от 3,01 до 4,99 -уменьшали недельную дозу на 10%. При МНО от 5,00 до 8,99 больной пропускал 2 суточных приема лекарства с уменьшением недельной дозы на 15%. Контрольное клиническое и ультразвуковое обследование больных проводили через 6 месяцев и 1 год от начала заболевания.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕПри ангиосканировании протяженность тромбов в глубоких венах колебалась от 12 до 98 см и составляла в среднем 59,27±3,05 см. Распределение больных по протяженности тромбоза глубоких вен представлена в табл.Из таблицы видно, что наиболее часто у больных имел место распространенный, а затем субтотальный тромбоз глубоких вен. Локальный тромбоз мало нарушал венозную гемодинамику и клинически проявлялся легкой, распространенный и субтотальный тромбоз — средней, а тотальный тромбоз -тяжелой степенью острой венозной недостаточности.По данным ультразвукового ангиосканирования в первой группе у 40 (86,9%) больных тромб был фиксирован к стенке вены, а у 6 (13,1%) отмечена флотация верхушкитромба. При контрольных ультразвуковых исследованиях глубоких вен через 1 -3 суток после начала антикоагулянтной терапии у всех 6 больных сохранялась флотация тромба и им была произведена имплантация кава-фильтра. ТЭЛА у больных первой группы обнаружена у 5 (10,9%). Во всех случаях она развилась до поступления в стационар и проявлялась симптомами инфаркт-пневмонии. Этим больным также была произведена имплантация кава-фильтра.При изучении характера тромботического процесса в основной группе установлено, что у 41 (93,18%) процесс носил окклюзионный, нефлотирующий характер. Лишь у 2 (4,55%) отмечена флотация проксимальной части тромба, а у 1 (2,27%) ее нельзя было исключить. Вероятность развития ТЭЛА обнаруже-ТаблицаПротяженность тромбоза глубоких вен нижних конечностейПротяженность тромбоза Больные с тромбозом глубоких вен (n=9G)Группа 1 (n=46) Группа 2 (n=44)Абс % Абс %Локальный 5 1G, 9 5 11,4Распространенный 18 39,1 17 38,6Субтотальный 14 3G, 4 13 29,6Тотальный 9 19,6 9 2G, 4на у 3 (6,8%) больных с распространенным характером тромботического процесса. Флотирующий тромб находился в бедренной вене.При проведении компьютерной томографии легких ТЭЛА обнаружена у 4 (9,1%), а у 40 (90,1%) признаков эмболии не выявлено. В3 (6,8%) случаях она носила симптомный характер и проявлялась симптомами инфаркт-пневмонии, а у 1 (2,27%) больного носила асимптомный характер и была выявлена лишь при болюсном контрастировании. Инфаркт-пневмония у 3 больных была сегментарная и у 1 долевая. При сопоставлении данных компьютерной томографии и ультразвукового ангиосканирования установлено, что у всех 4 больных ТЭЛА развилась до поступления в клинику, верхушка тромба у них была фиксирована к стенке вены и не флотировала.Нами не установлено каких-либо закономерностей между распространенностью тромботического процесса и частотой ТЭЛА. Так, в одном случае верхушка тромба располагалась у места перехода подвздошной вены в нижнюю полую, в двух случаях — в бедренной вене на уровне паховой складки и у одного больного — в той же вене в средней трети бедра. Следовательно, ТЭЛА может возникнуть при любой распространенности тромботического процесса в глубоких венах нижних конечностей. Во второй группе имплантацию кава-фильтра не производили. В течение первых трех суток после начала лечения во всех случаях верхушка тромба фиксировалась к стенке вены, рецидивов ТЭЛА не было. Летальных случаев не зарегистрировано ни у одного больного в обеих группах.При контрольных клинических и ультразвуковых исследованиях через 6 месяцев после начала заболевания ни у одного больногопервой группы не наступила полная реканализация тромбированных вен. Рецидив заболевания (обнаружение тромба в других, ранее не вовлеченных в тромботический процесс венах) обнаружен у 10 (21,7%) больных.У 13 (29,5%) больных основной группы через 6 месяцев наступила полная реканализация тромбированных вен, и этим пациентам антикоагулянтная терапия была отменена. Частичная реканализация обнаружена у 15 (34,1%) больных, и для предупреждения рецидива заболевания назначена антитромбо-цитарная терапия тромбоассом или кардио-магнилом. У 16 (36,4%) больных восстановление просвета вен в одном из сегменте венозной системы не обнаружено, и этим пациентам продолжена антикоагулянтная терапия. Ни у одного больного не было зарегистрировано рецидива тромботического процесса.При контрольных осмотрах через 1 год после начала заболевания, развитие пост-тромботической болезни обнаружено у 31 (67,4%) больного первой группы, и у 15 (34,1%) больных второй группы.Таким образом, анализ проведенных исследований показал, что в настоящее время традиционные лабораторные показатели системы гемостаза — время кровотечения и ПТИ не должны применяться в качестве контроля эффективности антикоагулянтной терапии. Время кровотечения не выявляет нарушений коагуляционного гемостаза и не отражает состояние системы в целом. Расчет ПТИ ошибочен и недопустим, поскольку в нем не учитываются данные об активности используемого тромбопластина и индекса его чувствительности, что может приводить к грубым ошибкам при контроле за антикоагулянтной терапией. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения для достижения точного контроля при леченииантикоагулянтами и обеспечения сравнимости межлабораторных данных терапию следует проводить под контролем АЧТВ и МНО. АЧТВ позволяет оценить внутренний путь свертывания крови (факторы свертывания XII, XI, IX, VIII) и факторы общего пути (X, V, II, I). Помимо диагностики нарушений гемостаза метод должен широко применяться для контроля за адекватностью доз гепарино-терапии. АЧТВ можно определить в любой больничной лаборатории и норма его колеблется от 28 до 45 с. в зависимости от применяющихся в данной лаборатории реактивов._______ПВ больного________МНО = ПВ нормальной стан- х МИЧ, дартной плазмыПВ — протромбиновое время позволяет оценить внешний путь свертывания крови (фактор VII) и факторы общего пути (X, V, II, I). Определение П В широко используется для контроля доз при назначении непрямых антикоагулянтов. Нормальный диапазон составляет 10−14 с.МИЧ — международный индекс чувствительности, относящий чувствительность используемого тромбопластина данной лаборатории к международному стандарту.Нормальное МНО варьирует в пределах0,7−1,1.Раннее назначение современных высокоэффективных непрямых антикоагулянтов и применение новых лабораторных методовконтроля эффективности лечения у больных с тромбозами глубоких вен позволяет ускорить процесс фиксации верхушки тромба к стенке вены, избежать рецидива заболевания тромботического процесса и на 33,3% снизить вероятность развития посттромботической болезни.На основании проведенного исследования можно сделать следующие выводы.1. Больным с венозным тромбоэмболиз-мом показано лечение нефракционным гепарином в течение 7 суток под контролем АЧТВ с приемом со второго дня варфарина под контролем МНО в течение 6 месяцев.2. Разработанная схема антикоагулянт-ной терапии позволяет оптимизировать консервативное лечение венозных тромбоэмболий, предупредить рецидив заболевания и улучшить результаты лечения больных.ЛИТЕРАТУРА1. Покровский А. В. Клиническая ангиология. -М.: Медицина, 2004. — Т. 2. — 888 с.2. Савельев В. С. Флебология. — М.: Медицина, 2001. — 664 с.3. Шевченко Ю. Л., Стойко Ю. М., Лыткин М. И. Основы клинической флебологии. — М.: Медицина, 2005. — 348 с.4. Geerts W.H., Pieno G.F., Heit J.A. et al. Prevention of Venous thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on antithrombic Thrombolytic therapy // Chest. — 2004. — Vol. 126. — P. 335 400.
Показать Свернутьgugn.ru
обзоГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙНовикова Н. А., Воловченко А. Н., Олдаковский В. И. ,Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. СеченоваGASTROINTESTINAL COMPLICATIONS OF ANTICOAGULANT THERAPY IN PATIENTS WITH NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATIONNovikova N. A., Volovchenko A. N., Oldakovsky V. I.I. M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityНовикова Н. А., д.м.н., профессор, Кафедра профилактической и неотложной кардиологии, Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова-Воловченко А. Н., врач УКБ № 1, Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова- Олдаковский В. И., врач УДКБ, Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова.Novikova N. A, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Preventive and Emergency Cardiology, Professor, Doctor of Medical sciences-Volovchenko A. N., I. M. Sechenov First Moscow State Medical University- Oldakovsky V. I., I. M. Sechenov First Moscow State Medical University.Воловченко Алексей Николаевич 117 042, г. Москва, ул. Поляны д. 9, кв. 281, E-mail:dr. volovchenko@mail. ruРезюмеНеклапанная фибрилляция предсердий является наиболее частой причиной эмболии из полостей сердца и кардиоэмболического инсульта. Антикоагулянты рекомендованы для предотвращения инсульта у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Варфарин уменьшает риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий приблизительно на две трети. Несколько новых антикоагулянтов, которые лишены некоторых недостатков варфарина, были введены на рынок или находятся в стадии разработки. НОАК не менее эффективны, чем варфарин, в предотвращении инсульта у больных ФП. Кровотечения, включая желудочно-кишечные, наиболее частые осложнения на фоне антикоагулянтной терапии. Лечение НОАК связано с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с варфарином, а терапия дабигатраном связана и с повышенным риском поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, таких как диспепсия и изжога. В данном обзоре представлена информация о безопасности и риске использования НОАК, а также о методах лечения гастроэнтерологических осложнений на фоне антикоагулянтной терапии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий.Ключевые слова: фибрилляция предсердий, желудочно-кишечное кровотечение, варфарин, дабигатран, рива-роксабан, апиксабан.Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015- 118 (6): 57−63SummaryNon-valvular atrial fibrillation is the most common cardiac source of emboli and cardioembolic stroke. Anticoagulants are recommended for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Warfarin reduces the risk of stroke in patients with AF by approximately two-thirds. Several novel anticoagulants that can overcome the limitations of warfarin have been introduced in the market or are under development. The NOACs are at least as effective as warfarin for stroke prevention in AF. Bleeding complications, including gastrointestinal bleeding, are common complication of anticoagulant treatment. The NOACs therapy are associated with an increased risk of major gastrointestinal bleeding compared with warfarin, and dabigatran is associated with an increased risk of non-bleeding upper GI symptoms such as dyspepsia and heartburn. This review provides information on the safety and risks of using NOACs, methods of treatment of gastrointestinal complications events in patients with non-valvular atrial fibrillation/Keywords: atrial fibrillation, gastrointestinal bleeding, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban.Eksperimental'-naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015- 116 (4): 57−63ВведениеФибрилляция предсердий (ФП) одно из наиболее распространенных нарушений ритма сердца, встречающееся в общей популяции в 1−2% случаев. С возрастом заболеваемость данной аритмией растет. Фибрилляция предсердий ассоциирована с пятикратным увеличением риска ишемического инсульта [1]. На сегодняшний день наиболее эффективным средством предупреждения тромбоэмбо-лических осложнений, в том числе и ишемического инсульта, у пациентов с фибрилляцией предсердий является пероральная антикоагулянтная терапия.Наиболее изученным антикоагулянтом является антагонист витамина К — варфарин, применение которого на 64% снижает риск инсульта у пациентов с ФП (95% ДИ- 49%-74%) [2]. Несмотря на эффективность, применение варфарина имеет ограничения, что усложняет его использование. Непредсказуемые фармакокинетика и фармако-динамика, связанные с генетическим полиморфизмом, диетическими особенностями, многочисленными лекарственными взаимодействиями приводят к трудностям подбора и поддержания целевых значений МНО. Данных проблем лишена группа, так называемых, новых пероральных антикоагулянтов (НОАК). В настоящее время, к применению у больных с неклапанной ФП с целью профилактики кардиоэмболических осложнений, разрешены 3 из них: ингибитор тромбина дабигатрана этаксилат, ингибиторы Ха-фактораДабигатрана этаксилатВ ходе рандомизированного исследования RE-LY проводили сравнение дабигатрана в дозе 150 мг и 110 мг 2 раза в сутки с варфарином. Было показано, что дабигатран в дозе 150 мг х 2 р/сут оказался эффективней варфарина в отношениии снижения частоты инсульта или системной эмболии (1,11% против 1,71%, ОР 0,65, 95% ДИ, 0. 52−0. 81- р& lt-0,001). Дабигатран 110 мг х 2 р/сут оказался сравним по эффективности с варфарином (1,53% против 1,69%, ОР 0,91, р& lt-0,34). По частоте «больших» кровотечений группа дабигатрана 150 мг х 2 р/сут существенно не отличалась от группы варфарина (3,11% и 3,36%, ОР 0,93, р& lt-0,31). При этом дабигатран 110 мгривароксабан и апиксабан. Крупные рандомизированные исследования показали схожую эффективность и безопасность при применении НОАК в профилактике инсульта при ФП [3−5].Главной проблемой антикоагулянтной терапии является повышенный риск геморрагических осложнений. «Большие» кровотечения определялись как любое явное кровотечение, потребовавшее трансфузии не менее двух доз крови, или любое явное кровотечение, соответствовавшее следующим критериям: смертельное кровотечение- снижение гемоглобина на 20 г/л и более- внутричерепное, внутриглазное, внутрисуставное, перикардиальное, ретероперитонеальное кровотечение, кровотечение, потребовавшее хирургического вмешательства. Желудочно-кишечное кровотечение является одним из самых распространенным осложнением, ограничивающих применение антикоагулянтной терапии и ухудшающим прогноз больных с ФП.Частота тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, у популяции страдающей фибрилляцией предсердий, составляет около 0,3−0,5% ежегодно [12]. Мета-анализ показывает, что назначение варфарина увеличивает количество желудочно-кишечных кровотечений приблизительно в 3 раза, а добавление аспирина удваивает эту частоту [13]. Наиболее распространенными источниками желудочно-кишечного кровотечения являются язвенная болезнь (18% -25%) и дивертикулит [14].х 2 раза в сутки приводил к меньшему числу «больших» кровотечений (2,71% и 3,6%, ОР 0,8, р& lt-0,003). При сравнении групп дабигатрана 150 мг х 2 р/сут- дабигатрана 110 мг х 2 р/сут- варфарина было отмечено наибольшее число крупных желудочно-кишечных кровотечений в группе дабигатрана 150 мг х 2 р/сут (соответственно 1,51/1,12/1,02% в год, р & lt-0,01/=0,43/=0,007) [3]. Использование дабигатрана привело к увеличению числа крупных желудочно-кишечных кровотечений, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения, а также к более опасным для жизни кровотечениям (0. 76% против 0. 48%/год). Также было выявлено значительноеповышение числа «больших» кровотечений в группах дабигатрана по сравнению с варфарином у больных пожилого (старше 75 лет) возраста, и наоборот в группе больных, чей возраст менее 65 лет, частота кровотечений была больше в группе варфарина [6]. Частота смертельных желудочно-кишечных кровотечений в исследовании RE-LY не сообщалась.Через несколько месяцев после одобрения дабигатрана, в FDA стали поступать большое количество сообщений о тяжелых кровотечениях на фоне терапии дабигатраном. Мета-анализ подтвердил,РивароксабанСравнение ингибитора Ха-фактора ривароксабана с антагонистом витамина К варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии при фибрилляции предсердий проводилось в исследовании ROCKET-AF. Ривароксабан в дозе 20 мг в день не уступает варфарину в профилактике инсульта и/или системных эмболий (2,1% против 2,4%/год, ОР 0,88, 95% ДИ 0. 75−1. 03- р=0,12). Частота тяжелых кровотечений была сравнима в группах ривароксабана и варфарина (3,6% против 3,4%/год- P=0,58) [4]. Популяция в исследовании ROCKET-AF было старше и имела больше сопутствующих заболеваний в начале исследования, чем в исследованиях RE-LY и ARISTOTLE, что сказалось на более высоком риске желудочно-кишечных кровотечений. В сравнении с варфарином, ривароксабан был связан с большим количеством желудочно-кишечных кровотечений (2. 00% против 1. 24%/год- ОР 1. 61 [ДИ, 1. 30−1. 99]) [15]. Частота жизнеугрожающих кровотечений была схожа в обеих группах (49 и 47 соответственно), число смертельных кровотечений было меньше у ривароксабана в сравнении с варфарином (1 и 5 соответственно). Локализация желудочно-кишечных кровотечений указана не была. Во всей исследуемой популяции (т.е., в группах варфарин и ривароксабана), было отмечено увеличение частоты желудочно-кишечных кровотечений у больных, получающих одновременноАпиксабанВ исследовании ARISTOTLE было подтверждена эффективность апиксабана в профилактике инсульта и тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий. Апиксабан 5 мг два раза в день превзошел варфарин в профилактике инсульта и/или системной эмболии (1,27% против 1,60%/год, ОР 0,79, 95% ДИ 0. 66−0. 095- p& lt-0,01 [5]. В данном исследовании частота крупных кровотечений была достоверно ниже в группе апиксабана по сравнению с варфарином (2,13% против 3,09%/год, ОР 0,69- ДИ 0,60−0,80- р& lt-0,001). Хотя почечный метаболизм апиксабана составляетПричины поражения ЖКТПо данным многоцентровых рандомизированных исследований дабигатран и ривароксабан, в сравнении с варфарином, вызывают большее количество серьезных желудочно-кишечных кровотечений, но не вызывают большее количество кровотеченийчто терапия дабигатраном ассоциирована со значимым повышением риска желудочно-кишечного кровотечения [7]. Однако, по данным исследования ЗоиШшоЛЬ е! а1. частота внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений была сравнима в группе варфарина и дабигатрана [8]. В 2013 году при анализе Датского национального регистра также показало сравнимую частоту серьезных желудочно-кишечных кровотечений: дабигатран 150 мг х 2 р/ сут 0,81%, (95% ДИ 0,52−1,21%, р=0,12), дабигатран 110 мг х 2 р/сут 0,67%, (95% ДИ 0,43−0,99%, р=0,12) [9].с ривароксабаном антиагреганты [16], у пожилых, у больных со сниженной почечной функцией, с исходной анемией, курильщиков, у больных переносивших в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения и инсульты.Анализ 27 467 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, основанный на данных US Department of Defence EMRs, включал в себя период с 1 января 2013 года по 31 марта 2014 года. В данном анализе рассматривали частоту тяжелых кровотечений на фоне приема ривароксабана у пациентов с неклапанной ФП [10]. За период наблюдения было зафиксировано 496 «больших» кровотечений у478 пациентов, таким образом, распространенность составила 2,86% (95% ДИ: 2,61−3,13). Наиболее часто «большие» кровотечения встречались у пожилых больных и с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Для 14 из 478 пациентов кровотечение оказалось смертельным (летальность 2,9%). Чаще всего встречалось кровотечение из желудочно-кишечного тракта 88,5%, затем внутричерепные 7,5%. Всего зафиксирвоано 423 желудочно-кишечных кровотечений: для 4 из них источником явился пищевод, для 87 — гастродуоде-нальный отдел, для 125 — нижние отделы желудочно-кишечного тракта- источник остальных 207 случаев установить не удалось. Таким образом, результаты полученные в этом анализе аналогичны тем, которые представлены в исследовании ROCKET-AF.лишь 25%, риск кровотечения также повышен у пациентов с клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин, однако преимущество апиксабана сохраняется независимо от почечной дисфункции [11]. Число желудочно-кишечных кровотечений была значимо меньше в группе апиксабана в сравнении с варфарином (0. 76% против 0. 86%/год- ОР 0. 89 [ДИ, 0. 70−1. 15]- Р=0,37). В исследовании AVERROES апиксабан в сравнении с малыми дозами аспирина был сходен по частоте крупных желудочно-кишечных кровотечений (0. 35% У8 0.4%/год) [17].в других органах, в том числе внутричерепных. Причины этого на настоящий момент не ясны. Одним из объяснений может служить неполная абсорбция антикоагулянта из просвета ЖКТ, что способствует кровотечению из эрозированнойРисунок 1.Частота «больших» желудочно-кишечных кровотечений трех НОАК в сравнении с варфарином% пациентов / лет, перенесших«большое» желудочно-кишечное кровотечение2,51,50,5ДабигатранРивароксабан20слизистой оболочки или при наличии ангиэктазий [18]. При этом абсорбция варфарина составляет более 95%, что снижает антикоагулянтную активность оставшегося в просвете вещества. Также нельзя исключать прямое повреждение ЖКТ, например, винной кислотой, содержащейся в капсуле дабигатрана. Если разницу в эффектах на ЖКТ между прямым ингибитором тромбина и ингибиторами Ха-фактора можно объяснить разнойточкой приложения в каскаде свертывания, то чем тогда объяснить лучший профиль безопасности апиксабана в сравнении с ривароксабаном остается неясным. Это может быть связано как с различиями в строении молекул, разницей в кратности приема, а значит достижения пика концентрации, но, наиболее вероятным, представляется различие в исследуемых популяциях. Для ответа на эти вопросы необходимы дальнейшие исследования.Оценка риска кровотечения и профилактикаБыли разработаны 3 шкалы для оценки рискакровотечений у больных с фибрилляций предсердий, это: HEMORRHAGES, HAS-BLED и ATRIA.В современные клинических рекомендациям в настоящее время используют шкалу HAS-BLED [19].В данной шкале оценивают:• наличие артериальной гипертонии (сАД выше 160 мм рт. ст.) —• нарушение функции почек (постоянный гемодиализ, трансплантация почки или креатинин сыворотки выше 200 мкмоль/л) —• нарушение функции печени (хроническое заболевание печени или биохимические показатели значительного поражения печени (билирубин в два раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ, АЛТ и ЩФ в 3 раза выше верхней границы нормы) —• острое нарушение мозгового кровообращения (подтвержденный инсульт в анамнезе) —• Кровотечение (кровотечение в анамнезе, геморрагический диатез или анемия) —• Неустойчивое МНО (нестабильное или высокое МНО или выход за пределы терапевтического интервала более 40% времени) —• Прием препаратов, повышающих риск кровотечения (антиагреганты, нестероидные проти-овоспалительные средства, глюкокортикосте-роиды) —• Алкоголь (употребление более 8 порций алкогольных напитков в неделю).Пациенты с количеством баллов по шкале HAS-BLED & gt-3 требуют осторожного подхода, регулярного наблюдения и проведения мероприятий по коррекции потенциально обратимых факторов риска кровотечения. Например, риск желудочно-кишечного кровотечения, связанный с приемом дабигатрана выше на 30−50%, когда больной одновременно получает антиагрегантную терапию [6]. Проведение двойной терапии возможно лишь при соответствующих показаниях, таких как недавно перенесенный инфаркт миокарда. Пациентам, находящимся на хронической терапии НПВС в качестве обезболивающего или противовоспалительного средства, рекомендуется назначение гастропротективных средств, таких как ИПП [20]. На настоящий момент нет данных, связывающих инфекцию Helycobacter pylori с желудочно-кишечными кровотечениями на фоне терапии НОАК.Лечение острых желудочно-кишечных кровотечений, у больных получающих НОАКВ 2009 году Американским обществом по желу- терапии, сроках и методах эндоскопии при остром дочно-кишечной эндоскопии (ASGE) выпущены желудочно-кишечных кровотечений на фоне те-рекомендации по прекращении антикоагулянтной рапии варфарином [21]. Из данных рекомендацийследует, что решение об отмене антикоагулянтной терапии должны «быть индивидуализированным на основе потенциального риска тромбоза и продолжения кровотечения». Ранняя эндоскопия рекомендуется, если наиболее вероятен источник кровотечения в верхних отделах ЖКТ [22]. Однако, данные рекомендации основаны на слабой доказательной базе [23].При лечение желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих НОАК необходимо придерживаться тех же правил, что и при лечении острого желудочно-кишечного кровотечения на фоне терапии варфарином. Для этого необходимо своевременно оценивать признаки подострого желудочно-кишечного кровотечения (например, путем периодической оценки гемоглобина или проведения бензидиновой пробы), неотложно госпитализировать больных в отделения неотложной помощи при наличии признаков острогожелудочно-кишечного кровотечения, проведение срочной эндоскопической оценки.У пациентов с нормальной функцией почек и печени, снижение антикоагулянтной эффекта НОАК является быстрым и предсказуемым. У пациентов, принимающих дабигатран, которые имеют признаки почечной недостаточности, антикоагулянтный эффект удлиняется. Если удается стабилизирвоать состояние пациента в течение первых 12 часов после желудочно-кишечного кровотечения, то на-тивный гемостаз восстановляется и кровотечение может спонтанно прекратиться. Таким образом, начальная стратегия «смотри и поддерживай» является наиболее предпочтительна при желудочно-кишечных кровотечения на фоне НОАК, чем на фоне варфарина. Должно учитываться время приема последней дозы НОАК, чтобы предсказать продолжительность антикоагулянтного эффекта.Лабораторный контроль антикоагулянтной терапииИсследование коагулограммы может дать важную информацию для оценки степени антикоагуляции [24]. Необходимо исследовать протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопла-стиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ). Дабигатран имеет большее влияние на АЧТВ, чем на ПВ, в то время как обратное верно для ингибиторов Ха-фактора. Ривароксабан сильнее влияет на ПВ, чем апиксабан [25−27]. Таким образом, если у пациента получающего дабигатран нормальное АЧТВ,можно сделать вывод о том, что антикоагулянтный эффект продлится недолго. Кроме того, если ПВ нормальное у пациента получающегося ривароксабан, скорее всего, будет невысокий антикоагулянтный эффект. В случае приема апиксабана, который не влияет в значительной степени на ПВ, анализ ан-ти-Ха необходим для оценки уровня содержания лекарства. При необходимости может быть использовано количественное определение лекарственного средства, что в России практически невозможно.Возобновление антикоагулянтной терапииСчитается, что возобновление антикоагулянтной терапии после эпизода желудочно-кишечного кровотечения возможно как только это будет безопасно, и будет зависеть от тяжести кровотечения и риска тромбоэмболических осложнений. Возможно несколько вариантов продолжения антикоагулянтной терапии: продолжение приема НОАК в прежней дозе- продолжение приемаНОАК в редуцированной дозе- смена на другой НОАК или варфарин- по-возможности, отмена сопутствующей антиагрегантной терапии, если такая проводится- постоянная гастропротективная терапия ингибиторами протонной помпы. Можно также рассмотреть вопрос о нефармакологических возможностях профилактики инсульта, такие как окклюзия ушка левого предсердия.Другие гастроэнтерологические осложнения НОАКПри анализе исследования RE-LY на фоне приема дабигатрана отмечено повышение частоты других гастроэнтерологических симптомов, таких как диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения моторики верхних отделов ЖКТ, повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки [28]. Данные проблемы возникли у 16,9% больных, принимавших дабигатран (ОР в сравнении с варфарином 1,81, р& lt-0,001), а 4% вообще пришлось прекратить терапию дабигатраном (ОР в сравнении с варфарином 2,34, р& lt-0,001). Подобные гастроэнтерологические осложнения незначительно увеличивают риск крупного желудочно-кишечного кровотечения, хотя все же этот риск меньше, чем при приеме варфарина. Чаще всего встречаются симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (5,5% против 1,5%, ОР = 3,71- р& lt-0,001), которые преимущественно возникают в начале терапии дабигатраном. Эти побочные эффекты чаще всеговстречались у женщин, у пациентов старше 75 лет, и у получающих терапию НПВС.Причины гастроэнетрологических побочных эффектов дабигатрана до конца неясны. Предполагалось, что это может быть связано с выходом из капсулы винной кислоты и раздражением слизистой оболочки. Однако, препараты с аналогичным составом капсулы подобных симптомов не вызывают. Считается, что если дабигатран принимать в соответствии с рекомендациями (в вертикальном положении, вместе с пищей, запивая достаточным количеством воды), то можно значительно минимизировать неблагоприятные эффекты. Также, к терапии следует добавлять ингибиторы протонной помпы, хотя влияние на уменьшение побочных явлений не доказано.Прием ни ривароксабана, ни апиксабана не был связан с увеличением числа гастроэнтерологических осложнений, не связанных с кровотечением, в сравнении с варфарином.ЗаключениеНовые пероральные антикоаулянты эффективны в отношении риска тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и является хорошей альтернативной антагонистам витамина К. Хотя прием дабигатрана ии ривароксабана приводит к небольшому росту числа желудочно-кишечных кровотечений, а прием дабигатрана повышает частоту диспепсии и изжоги, необходимость в прекращении приема данных препаратов возникает крайне редко [29]. Уменьшить риск желудочно-кишечных кровотечений возможно, если проводит динамическую оценкуАббревиатуры:ДИ (доверительный интервал),ЖКТ (желудочно-кишечный тракт),ИПП (ингибиторы протонной помпы),НОАК (новые пероральные антикоагулянты),НПВС (нестероидные рротивовоспалительныесредства),ФП (фибрилляция предсердий), ОР (отношение рисков), AF (atrial fibrillation),ARISTOTLE (apixaban for reduction in stroke and thromboembolic events in atrial fibrillation),Литература1. Gattellari M, Goumas C, Aitken R, Worthington JM. Outcomes for patients with ischaemic stroke and atrial fibrillation: the PRISM study (A Program of Research Informing Stroke Management). Cerebrovasc Dis. 2011−32: 370−382.2. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonval-vular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007−146: 857−867.3. Stuart J. Connolly, M.D., Michael D. Ezekowitz, et al. Dabig-atran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009- 361: 1139−1151.4. Manesh R. Patel, M.D., Kenneth W. Mahaffey et al. Rivarox-aban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011- 365: 883−891.5. Christopher B. Granger, M.D., John H. Alexander, M.D. et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011- 365: 981−992.6. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk ofbleed-ing with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011−123: 2363−72.7. Harper P., Young L., Bleeding risk with dabigatarn in the frail elderly. N Engl J Med 2012- 366: 864−866.8. Mary Ross Southworth, Pharm.D., Marsha E. Reichman, Ph.D., and Ellis F. Unger, M. D. Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. N Engl J Med 2013- 368: 1272−1274.9. Torben Bjerregaard Larsen, MD, PhD, Lars Hvilsted Rasmus-sen, MD, PhD, Flemming Skj0th, MSc, PhD. Efficacy and Safety ofDabigatran Etexilate and Warfarin in «Real-World» Patients With Atrial Fibrillation: A Prospective Nationwide Cohort Study. J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 4−61 (22): 2264−73.10. Sally Tamayo MD, W. Frank Peacock MD, Manesh Patel MD Characterizing Major Bleeding in Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation: A Pharmacovigilance Study ofриска кровотечения с помощью шкалы HAS-BLED, отмены сопутствующей антиагрегантной терапии и нестероидных противовоспалительных средств. Лечение желудочно-кишечных кровотечений на фоне приема НОАК необходимо проводить по тем же принципам, что и при кровотечении на фоне варфарина, учитывая фармакокинетические особенности НОАК. Но все же, в настоящее время необходимо проведение дальнейших исследований тактики ведения пациентов, у которых возникло кровотечение на фоне приема новых пероральных антикоагулянтов.AVERROES (Apixaban versus Acetylsalicylic Acidto Prevent Strokes in Atrial Fibrillation PatientsWho Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin KAntagonist Treatment),FDA (Food and Drug Administration),NOAC (novel oral anticoagulant),RE-LY (randomized evaluation of long termanticoagulant therapy),ROCKET-AF (rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation).27 467 Patients Taking Rivaroxaban. Clinical Cardiology 2015, 38 (2): 63−8.11. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al. Efficacy ofapixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012−33: 2821−30.12. Strate LL. Lower GI bleeding: epidemiology and diagnosis. Gastroenterology Clin N Am 2005−34: 643−64.13. Coleman CI, Sobieraj DM, Winkler S, et al. Effect of pharmacological therapies for stroke prevention on major gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation. Int J Clin Pract 2012−66: 53−63.14. Choudari CP, Rajgopal C, PalmerKR. Acute gastrointestinal haemorrhage in anticoagulated patients: diagnoses and response to endoscopic treatment. Gut 1994−35: 464−6.15. Nessel C, Mahaffey K, Piccini J, et al. Incidence and outcomes of gastrointestinal hemorrhage in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin: results from the ROCKET AF trial. Chest J [Internet] 2012 Accessed Dec 4, 2012−142 (4_MeetingAbstracts): 84A.16. FDA Briefing Document for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (CRDAC). Rivaroxaban. Jans-sen Pharmaceuticals, Inc. 2012.17. Flaker GC, Eikelboom JW, Shestakovska O, et al. Bleeding during treatment with aspirin versus apixaban in patients with atrial fibrillation unsuitable for warfarin: the apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K. Stroke 2012−43: 3291−7.18. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug etab Disposit 2008−36: 386−99.19. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleedingin patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010−138: 1093−100.20. Cryer B, Feldman M. Effects of very low dose daily, long-term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans. Gastroenterology 1999−117: 17−25.21. Anderson MA, Ben-Menachem T, Gan SI, et al. Management of antithrombotic agents for endoscopic procedures. Gas-trointest Endosc 2009−70: 1060−70.22. Wilcox CM, Truss CD. Gastrointestinal bleeding in patients receiving long-term anticoagulant therapy. Am J Med 1988−84: 683−90.23. Radaelli F, Paggi S, Terruzzi V, et al. Management of war-farinassociated coagulopathy in patients with acute gastrointestinal bleeding: a cross-ectional physician survey of current practice. Dig Liver Dis 2011−43: 444−7.24. Garcia D, Barrett YC, Ramacciotti E, et al. Laboratory assessment of the anticoagulant effects of the next generation of oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2013−11: 245−52.25. Product information for Pradaxa. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 6 877. December 2012.26. Product information for Xarelto. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 8 560. November 2012.27. Prescribing information for Eliquis. Pfizer, Inc. New York, NY 10 017. December 2012.28. Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, et al. Analysis ofupper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013−11: 246−52.29. Lip GYH, Andreotti F, Fauchier L, et al. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm Association, endorsed by the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Europace 2011−13: 723−46.
Показать Свернутьgugn.ru
АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ: ВЫБОР ПРЕПАРАТА И ПОДБОР ДОЗЫЕ.Л. Долгова*, И. М. Соколов, Ю.Г. ШварцСаратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского.410 012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112Представлены данные литературы об актуальности проблемы тромбоэмболических осложнений при неклапанной фибрилляции предсердий, об особенностях анти-коагулянтной терапии при данной патологии и трудностях, возникающих при выборе препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений.Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тромбоэмболические осложнения, антикоагулянтная терапия, варфарин, апиксабан, ривароксабан, дабигатран. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013−9(3): 292−300Anticoagulant therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation: drug choice and dosage adjustmentE.L. Dolgova*, I.M. Sokolov, Yu.G. ShvartsSaratov State Medical University named after VI. Razumovsky. Bolshaya Kazachya ul. 112, Saratov, 410 012 RussiaData on the problem of thromboembolic complications in non-valvular atrial fibrillation are presented. Peculiarities of anticoagulant therapy to prevent thromboembolic complications, the difficulties in drug choice and dosage adjustment are also discussed.Key words: atrial fibrillation, thromboembolic complications, anticoagulant therapy, warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran.Ration Pharmacother Cardiol 2013−9(3): 292−300*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): kateha007@bk. ruФибрилляция предсердий: актуальностьФибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией в клинической практике, составляя примерно треть госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца [1,2]. Частота встречаемости её в общей популяции составляет 1−2%, и этот показатель, вероятно, увеличится в ближайшие 50 лет [3,4].Тромбоэмболические осложнения при фибрилляции предсердийФП ассоциируется с увеличением риска смерти, инсульта и других тромбоэмболических осложнений (ТЭО), ухудшением качества жизни, снижением переносимости физической нагрузки и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Смертность у пациентов с ФП увеличивается вдвое независимо от других известных предикторов смерти [1,5−7].В зависимости от этиологии выделяют следующие формы ФП: ревматические, или клапанные, и неревматические, или неклапанные, возникающие при других заболеваниях [сердечная недостаточность, артериальная гипертония, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца (ИБС)]. В нашем обзоре рассматривается неклапанная форма ФП.Сведения об авторах:Долгова Екатерина Львовна — ординатор кафедры факультетской терапии лечебного факультета СГМУ Соколов Иван Михайлович — д.м.н., профессор той же кафедры Шварц Юрий Григорьевич — д.м.н., профессор, заведующий той же кафедройРиск развития ишемического инсульта среди пациентов с неклапанной ФП — 5% в год, от 2 до 7 раз больше, чем у пациентов, не страдающих ФП [ 1,5,8,9].Причиной тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия, а чаще — его ушка [10−1 2].Стратификации риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердийСтратификация риска ТЭО, безусловно, может помочь облегчить бремя ФП, связанное с тромбоэмболиями [13]. Идентификация клинических факторов, ассоциированных с риском инсульта, привела к разработке различных шкал по оценке вероятности его развития. Наиболее простой и адаптированной к реальной жизни представляется шкала CHADS2 [13], в основе которой лежит балльная оценка факторов риска у больных с неклапанной ФП. Эту шкалу рекомендуется использовать для первоначальной оценки риска инсульта у больного с неклапанной ФП [5].В 2010 г. шкала CHADS2 подверглась модификации, в неё добавился ряд новых факторов риска возникновения инсульта. Новая шкала оценки риска возникновения инсульта получила название CHA2DS2VASc [1]. CHA2DS2VASс представляет собой англоязычную аббревиатуру факторов риска развития инсульта: инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА)/системные тромбоэмболии в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст & gt-75 лет, сахарный диабет, инсульт, сосудистоезаболевание, возраст 65−74 лет и женский пол. Согласно этой шкале в 2 балла оцениваются: перенесенный инсульт/ТИА и возраст & gt-75 лет. Остальные факторы риска — возраст 65−74 года, артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность, наличие сосудистого заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, наличие атеросклеротических бляшек в аорте, заболевание периферических артерий, включая реваскуляризацию, ампутацию или ангиографические признаки стенозирования артерий), женский пол — оцениваются в один балл каждыйШкалу CHA2DS2VASc рекомендуется использовать с целью углублённого поиска факторов риска у пациентов с величиной индекса CHADS2, составляющей от 0 до 1 балла [1,5].Профилактика тромбоэмболических осложненийОсновные направления профилактики тромбоэмболических осложненийМногочисленные клинические исследования (AFASAK- SPAF I- CAFA- EAFT- BAATAF и другие) убедительно подтвердили эффективность антитромботиче-ской терапии у больных с ФП [1 5−19].Среди антитромботических препаратов для профилактики ТЭО за годы наблюдений применялись ан-тиагреганты и антикоагулянты. Среди антиагрегантов наиболее изучено применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в различных дозировках от 50 до 1300 мг/сут в виде монотерапии [20].В 8 рандомизированных исследованиях с общим количеством пациентов 4876 оценивали профилактический эффект антитромбоцитарной терапии, главным образом, АСК по сравнению с плацебо, по предупреждению тромбоэмболий у больных с ФП [21]. Наиболее благоприятный результат зарегистрирован в исследовании SPAF-I, согласно которому риск инсульта на фоне лечения АСК в дозе 325 мг/сут снижался по сравнению с плацебо на 42% [21]. Степень снижения риска в разных клинических группах существенно отличалась (94% среди пациентов, подходящих для терапии варфарином, и всего лишь 9% среди больных, для которых лечение варфарином было неприемлемо). Кроме того, АСК оказалась менее эффективной у лиц старше 75 лет и не предупреждала тяжелые или рецидивирующие инсульты [5].Среди антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО использовались: монокумарины (варфарин, синкумар), дикумарины (дикумарин, неодикумарин), индандионы (фенилин). В клинической практике до настоящего времени применяются варфарин и фенилин. Препараты из группы дикумаринов и ци-клокумаринов практически не используются.В течение последних 10−15 лет зарегистрировано довольно много новых антитромботических средств: ан-тиагреганты (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс, идрапари-нукс, ривароксабан, апиксабан), прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, ар-гатробан). Ряд молекул находится на стадиях клинических исследований (отамиксабан, дротрекодин альфа, тифакодин, эндоксабан, TTP889, LY517717, YM150, DU-1 76b, PRT-54 021).Активное применение антикоагулянтов непрямого действия для профилактики ТЭО у пациентов с ФП закономерно создаёт ещё одну проблему — геморрагические осложнения. При их назначении должен быть очень четко соблюден принцип безопасности лечения для пациента: необходим жесткий лабораторный контроль. В настоящее время при назначении варфарина мониторируется международное нормализованное отношение (МНО): МНО=(ПВ пациента/ПВ нормаль-ное)МИЧ, где ПВ — это протромбиновое время, МИЧ -это международный индекс чувствительности, значение которого предприятия-изготовители указывают на образцах выпускаемого тромбопластина.Оптимальные пределы МНО, которые должны быть достигнуты в ходе лечения непрямыми антикоагу-лян-тами при неклапанной ФП, составляет 2,0−3,0.Перед началом антикоагулянтной терапии также необходимо оценить риск кровотечений. Европейские эксперты предлагают использовать индекс HAS-BLED [5], который включает оценку следующих показателей: артериальная гипертензия, нарушение структуры печени и почек, инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильное МНО, возраст старше 65 лет, прием некоторых лекарственных препаратов и алкоголя. Значение индекса & gt-3 указывает на высокий риск кровотечения и требует особой осторожности и внимания при назначении любого антитромботического препарата.Интерес к новым препаратам, влияющим на систему гемостаза, возрастает, а динамика регистрации новых показаний диктует регулярный пересмотр рекомендаций, касающихся различных аспектов анти-тромботической терапии.В следующих разделах настоящей работы читателю предлагается более подробный анализ эффективности основных лекарственных средств, применявшихся ранее и появившихся относительно недавно с целью профилактики ТЭО при неклапанной фибрилляции предсердий.ВарфаринВарфарин — пероральный антикоагулянт непрямого действия, подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимыхфакторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени. В терапевтических дозах варфа-рин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30−50% и снижает их биологическую активность. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36−72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5−7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4−5 дней. Препарат принимают однократно после еды, желательно в одно и то же время (17−19 часов). МНО контролируют утром в 9−11 часов со следующей периодичностью: в первую неделю — ч/д (ежедневно), во вторую — дважды в нед, затем при условии стабильных лабораторных показателей — 1 раз в мес.Среди антитромботической терапии для профилактики ТЭО варфарин является наиболее часто назначаемым препаратом. Количество его назначений за последние 6 лет увеличилось на 45%. Такое несомненное лидерство варфарина связано с доказанной высокой эффективностью его у пациентов с ФП при высоком риске инсультов [22].Терапия варфарином сравнивалась с различными дозами АСК в девяти рандомизированных исследованиях (3647 участников) [15,18,23]. Преимуществом варфарина по сравнению с АСК было большее снижение под его влиянием риска возникновения инсульта и общей смертности у пациентов с ФП — соответственно, на 62% и 26%.Успешные результаты исследований по применению варфарина стали поводом к изучению эффективности комбинированной терапии варфарином и АСК в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с высоким и низким риском (SPAF III, AFASAK II). Результаты этих исследований свидетельствуют, что комбинация варфарина и АСК позволяет снизить риск возникновения инсульта на 36%, но при этом значительно возрастает риск внечерепных кровотечений [24,25].Попытка назначения в качестве альтернативы вар-фарину комбинации АСК и клопидогрела успехом не увенчалась, и исследование АСТ^Е^ было остановлено досрочно из-за явного преимущества варфарина [26]. Эти преимущества были достигнуты в отношении инсульта, эмболий и сердечно-сосудистой смерти. Интересно, что не наблюдалось значительной разницы в частоте геморрагических осложнений. Однако при невозможности назначения антагонистов витамина К пациентам с низким риском кровотечений, Европейским обществом кардиологов в ноябре 2010 г. рекомендовано применение двойной антитромбоцитарной терапии (АСК и клопидогрел) в качестве альтернативы вар-фарину при ФП [27].Необходимость поддержания оптимальной гипокоагуляции в течение всего периода применения варфарина определяет крайнюю важность лабораторного контроля. Невозможность обеспечения лабораторного контроля становится непреодолимой преградой для использования антикоагулянта.Для того, чтобы снизить риск в назначении неадекватной терапии варфарином в первый день, разработано большое количество различных алгоритмов. Эти алгоритмы основаны на том, чтобы начало терапии варфарином выражалось в наиболее быстром достижении терапевтического интервала МНО [28]. Несмотря на всю жесткость лабораторного контроля и наличие схем тщательного подбора дозы, основной опасностью назначения непрямых антикоагулянтов по-прежнему остается развитие кровотечений- по данным крупных исследований, они возникают с частотой до 26%, в том числе больших и фатальных — до 4,2%. Существуют данные, что из 700 тыс. пациентов с ФП, получающих варфарин ежедневно, у 17 тыс. произошли кровотечения, 4 тыс. из которых были фатальными [28]. Следует отметить, что риск развития кровотечений напрямую зависит от уровня МНО и возрастает в 1,37 раза с каждым его повышением на 0,5 [28]. Следовательно, изучение факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к варфарину, остается крайне актуальным.Нельзя не учитывать клинические показатели. Известно, что у пациентов с сочетанием ФП и ИБС подобранная терапевтическая доза варфарина достоверно более низкая при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и отсутствии ожирения. При длительном применении пациентами амиодарона доза варфарина оказалась в среднем меньше, но при этом требуется больше дней для подбора адекватной дозировки препарата [29].Немаловажным фактором, влияющим на подбор дозы варфарина, являются генетические особенности [30]. Активность препарата частично определяется генетическими факторами. Полиморфизмы гена VKORC1 (Vitamin K epoxide reductase) — эпоксид редуктаза витамина К) объясняют 30% вариаций дозы между пациентами [4]: в частности, мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином. Полиморфизмы VKORC1 объясняют, почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к действию варфарина (высокая доля группы гаплотипов B), в то время как азиаты, как правило, к нему более чувствительны (высокая доля группы гаплотипов A). Полиморфизмы VKORC1 группы A приводят к более быстрому достижению целевого уровня МНО, но и быстрее достигается МНО более 4, что связано с кровотечением [31].Генетические особенности пациента, определяющие индивидуальную чувствительность к антагонистам витамина К, могут быть связаны с полиморфизмом генов, кодирующих ферменты биотрансформации данной группы препаратов, и белков, участвующих в развитии их фармакодинамических эффектов [30]. Наибольшее число исследований посвящено влиянию носительства 2 аллельных вариантов гена CYP2C9 (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) на фармакокинетику, антикоагулянтный эффект, развитие кровотечений и особенности режима дозирования непрямых антикоагулянтов [30]. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (лица с генотипами CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*2, CYP2C9*2/*3, CYP2C9*3/*3) отмечается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению клиренса непрямых антикоагулянтов. Это имеет клинические последствия: у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 чаще развиваются кровотечения и эпизоды чрезмерной гипокоагуляции. Метаанализ, проведенный японскими исследователями, показал, что пациенты, являющиеся носителями аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, требуют более длительной процедуры подбора дозы антикоагулянтов, а также могут демонстрировать внезапное повышение уровня МНО как в период подбора дозы на этапе индукции непрямых антикоагулянтов, так и при длительной терапии [32].Национальной академией клинической биохимии (NACB) был издан обзор с рекомендациями по дозированию варфарина [33], включающими персонализированный подход по результатам фармакогенети-ческого тестирования. Дифференцированный выбор начальной дозы варфарина, основанный на результатах фармакогенетического тестирования — это самый простой алгоритм, впервые предложенный М. Мо^ат и соавт. [34]. Авторы рассчитали средние рекомендованные начальные дозы варфарина для пациентов разных этнических групп и разных патологий в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования по CYP2C9 [34].В исследованиях, проведенных Н. ТакаЬ^Ы и соавт., участвовали не только европеоиды, но и представители негроидной и монголоидной рас [5]. Авторы разработали свой алгоритм выбора начальной дозы варфарина, который также основывался на таких параметрах, как носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, рост и вес пациентов [27,28]. Есть и немало других подобных алгоритмов.Однако фармакогенетический подход имеет ряд недостатков, основным из которых является неадекватное отношение цены метода к его практической значимости. В связи с вышесказанным стоит отметить, что в настоящее время данный метод является лишь дополнительным способом подбора дозы антикоагулянта.Без использования фармакогенетического подхода терапию оральными антикоагулянтами традиционно рекомендовано начинать с назначения фиксированной дозы варфарина. Специально проведенный метаанализ показал, что в настоящее время не выявлено предпочтений относительно нагрузочной дозы варфарина в 5 или 10 мг, однако в пожилом возрасте целесообразно начинать антикоагулянтную терапию с меньшей дозы препарата [36,37].Результаты анализа первичных профилактических исследований при ФП показали, что тромбоэмболические и геморрагические осложнения развиваются тогда, когда антикоагулянтный эффект варфарина был вне терапевтического окна, и что эффективность и безопасность варфарина увеличивается при адекватном контроле за поддержанием адекватной антикоагуляции [38,39]. Таким образом, все усилия должны быть направлены на поддержание МНО в терапевтическом диапазоне [40].Все сделанные попытки облегчить и улучшить качество и эффективность контроля за антикоагулянтной терапией в настоящее время сведены к кратному определению уровня МНО, что в свою очередь, как правило, привязывает пациента к конкретной лаборатории, несмотря на имеющиеся стандарты в определении МНО и применение международного индекса чувствительности.ФенилинЕщё один представитель «старых» оральных антикоагулянтов фенилин относится к группе индандионов. По строению он отличается от препаратов группы 4-гид-роксикумарин (монокумаринов), но по механизму действия близок к ним. Он вызывает гипопротромби-немию, связанную с нарушением процесса образования протромбина в печени, и вызывает уменьшение образования факторов VII, IX, Х. Фенилин также требует кратного применения (2−3 раза), имеет неустойчивый эффект, а главное, крайне токсичен (угнетение кроветворения, гепатотоксичность). Кроме этого, индан-дионы обладают своеобразным побочным эффектом— окрашивают ладони в оранжевый цвет, а мочу — в розовый. Препараты этой группы почти вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия и токсичностью. Применение последней группы целесообразно только при невозможности использовать монокумарины, несомненно, являющиеся средством первой линии. Оптимальный антикоагулянтный эффект и однократное применение определяют преимущества варфарина перед другими традиционными антикоагулянтами непрямого действия.В России долгое время из-за отсутствия выбора применяли фенилин, а варфарин стал применяться лишь с 2001 г. За прошедшие годы варфарин в нашей стра-не быстро получил повсеместное распространение и почти вытеснил фенилин из практики.Препараты, альтернативные варфарину: за и противДо недавнего времени единственными антикоагулянтами для приема внутрь с хорошо доказанной клинической эффективностью при неклапанной ФП были антагонисты витамина К, основным представителем которых является варфарин. Вместе с тем, у препаратов этой группы имеется много особенностей, сильно затрудняющих их надлежащее применение на практике. Так, зависимость эффекта от многих обстоятельств (пол, возраст, раса, характер питания, сопутствующее лечение, наличие некоторых заболеваний, а также отдельные генетические особенности) диктует необходимость индивидуального подбора дозы с использованием МНО. Безопасность применения варфарина требует регулярного его контроля и, если необходимо, коррекции дозы препарата, что для некоторых пациентов затруднительно. Число пациентов с неудовлетворительным контролем МНО в России существенно выше, чем в Западной Европе и США, и нередко превышает 50% из принимающих варфарин. Это еще раз подчеркивает важность альтернативного лечения. Все это, наряду с опасениями спровоцировать крупное (прежде всего, внутричерепное) кровотечение, лежит в основе сравнительно редкого использования антагонистов витамина К на практике даже там, где это представляется абсолютно необходимым.Поиск новых пероральных антикоагулянтов, которые эффективны, безопасны и удобны в использовании, был сосредоточен в первую очередь на прямых ингибиторах тромбина и ингибиторах фактора Ха.Первым препаратом был ксимелагатран — прямой ингибитор тромбина (На фактора). Исследования SPORTIF III и SPORTIF V определили фиксированную дозу ксимелагатрана и его эффективность и безопасность, сравнимые с варфарином [41,42]. Больных рандомизировали к приему ксимелагатрана внутрь в дозе 36 мг 2 раза в сут или варфарина под контролем уровня МНО. Удобство приема и отсутствие необходимости в лабораторном контроле привлекло внимание медицинской общественности, несмотря на отсутствие явных преимуществ по сравнению с варфарином. Однако достаточно быстро после выхода ксимелагатрана на фармацевтический рынок препарат был отозван из-за его гепатотоксичности.Прямые ингибиторы тромбина — дабигатрана этексилатДабигатрана этексилат — препарат из группы прямых ингибиторов тромбина, пролекарство, которое сыво-роточной эстеразой быстро трансформируется в да-бигатран — сильный прямой ингибитор тромбина. Дабигатран имеет быстрое развитие действия и прямолинейный фармакокинетический эффект, значит, и предсказуемый и стабильный результат.После приема препарата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Стах в пределах 0,5−2 ч. Период полувыведения препарата составляет 14−17 ч и не зависит от дозы. Абсолютная биодоступность дабигатрана — около 6,5%. Установлена низкая способность (34−35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации препарата. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Выведение препарата происходит в основном через почки (85%) в неизмененном виде.Очень важно, что дабигатран имеет низкое взаимодействие с лекарственными препаратами и низкое взаимодействие с пищевыми продуктами. Одним из главных преимуществ данного препарата перед варфарином является то, что не требуется рутинный лабораторный контроль системы гемостаза. Существует два режима приема препарата — по 110 или 150 мг 2 р/сут.Эффективность и безопасность дабигатрана в сравнении с варфарином изучалась в исследовании RE-LY Критерием включения в исследование было наличие неклапанной ФП в сочетании, как минимум, с одним дополнительным фактором риска. Инсульт в анамнезе был у 12,5% пациентов, ТИА — у 9,2%- 1,7% участников перенесли оба состояния. Эта подгруппа отличалась от общей популяции исследования более высокой оценкой по шкале CHADS2 (1, 2 и & gt-3 баллов имели 0, 10% и 90% пациентов против 41%, 41% и 18% в общей популяции, соответственно).Наиболее эффективная доза дабигатрана составляет 1 50 мг два раза в сут. В этой дозе в исследовании RE-LY препарат значительно снижал риск развития инсульта по сравнению с варфарином и не отличался от него по риску больших кровотечений. В указанной дозе препарат следует назначать большинству пациентов с ФП. Выбор менее эффективной, но более безопасной дозы 110 мг два раза в сут возможен у пациентов с потенциально высоким риском больших кровотечений, например, возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина 30−50 мл/мин), индекс HAS-BLED& gt-3, одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, желудочнокишечное кровотечение в анамнезе.В исследование RE-LY не включали пациентов с пороками клапанов сердца, что не позволяет судить об эффективности и безопасности дабигатрана у такихбольных. У пациентов с неоперированными пороками клапанов сердца и ФП рекомендуемый уровень антикоагуляции при лечении варфарином (МНО 2,0−3,0) соответствует таковому у пациентов с неклапанной ФП. В таких случаях дабигатран, вероятно, может быть альтернативой варфарину. Однако пациентам с протезированными клапанами сердца необходима более интенсивная антикоагуляция, поэтому до завершения сравнительных исследований предпочтение следует отдавать варфарину. Более того, клапанная ФП рассматривается как противопоказание для приема да-бигатрана.В работе Ken Uchino было отмечено, что использование дабигатрана связано с тенденцией к повышению риска развития инфаркта миокарда, в отличие от вар-фарина, который способствует его профилактике- однако данные различия не были статистически значимы [43].В работе Gage B. F проводился анализ исследования RE-LY с целью определения необходимости перевода больных с приема варфарина на дабигатран. Сделан вывод о том, что с учетом двукратного приема в сут и более высокого риска негеморрагических побочных эффектов дабигатрана перевод на дабигатран больных, уже получающих варфарин с хорошим контролем МНО, может быть в ряде случаев нецелесообразным. При отборе пациентов с ФП и, как минимум, одним дополнительным фактором риска инсульта, могущих получить пользу от лечения дабигатраном вместо варфарина, следует учитывать индивидуальные особенности больных, включая способность придерживаться режима приема 2 р/сут, доступность программы ведения антикоагуляции для обеспечения рутинного мониторинга МНО, предпочтения пациента, стоимость лечения и другие факторы [44]. Если МНО у пациента контролируется с трудом, то по мере увеличения лабильности показателя увеличивается значение дабигатрана и его вклад в смертность и профилактику инсульта. На основании этого исследования в 2010−201 1 гг. дабигатран вошел в Рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и общества ритма сердца по ведению пациентов с инсультами и с ФП в качестве альтернативы варфарину [45].Необходимо отметить, что последнее постмарке-тинговое исследование с анализом данных более чем 20 000 пациентов с ФП, принимавших дабигатран, продемонстрировало меньший риск кровотечений у этой категории больных, чем у принимавших варфарин [46].Апиксабан, ривароксабанАльтернативой антагонистов витамина К в настоящее время может стать новый пероральный антикоа-гулянт — ингибитор Ха фактора апиксабан, эффективность которого продемонстрирована для профилактики венозных тромбозов и эмболий [47,48].Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор Ха фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации ан-титромботического эффекта не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный Ха фактор, а также активность протромбиназы- не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности Ха фактора апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет про-тромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (MHO) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей при применении препарата незначительны и индивидуальны, поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50%. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, преимущественно через кишечник. Почечная экскреция составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана — приблизительно 3,3 л/ч, Т½ — около 12 ч. Данный препарат принимается внутрь в дозе 5 мг 2 раза в сут.В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании AVERROES сравнивалась эффективность и безопасность апиксабана и аспирина в профилактике инсульта у пациентов с ФП, признанных неподходящими для терапии антагонистами витамина К. Терапевтическая эффективность апиксабана прослеживалась во всех важных подгруппах участников. В частности, среди 764 больных с высоким риском инсульта (перенесших инсульт или ТИА) апиксабан более чем втрое снизил частоту первичных исходов (инсультов и системных эмболий): 2,5% в год против 8,3% в год при терапии аспирином (р& lt-0,05). При этом не отмечено увеличения риска массивных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний (р& lt-0,05), в связи с чем данное исследование было завершено досрочно [47]. Кроме того, в исследовании ARISTOTLE [48], в котором принимали участие 18 000 пациентов с фибрилляцией предсердий, было замечено статистически значимое превосходство апиксабана перед варфарином. В данном исследовании пациенты были рандомизированы на прием апиксабана 5 мг 2 р/д или варфарина в необходимой дозе. Выявлено снижение риска развития геморрагических осложнений на 31%, риска развития инсульта и системных эмболий на 21% и рискасмерти на 11% по сравнении с группой варфарина (р& lt-0,05).Еще одним препаратом выбора в качестве альтернативы варфарину может стать ривароксабан — высокоселективный прямой обратимый конкурентный ингибитор как свободного, так и связанного Х активированного фактора свертывания крови — протеазы, активирующей тромбин. Ривароксабан обладает высокой биодоступностью — около 80%. Максимум концентрации препарата в плазме развивается через 3−4 ч после приема, а период полувыведения составляет 7−11 ч. У препарата наблюдается отчетливый дозозависимый эффект. Фармакодинамика ривароксабана мало зависит от пола, возраста и веса пациента, прием пищи также не влияет на фармакокинетику препарата, потенциал межлекарственных взаимодействий также невелик. Ривароксабан на 2/3 метаболизируется в печени, метаболиты в равных пропорциях выделяются через почки и через кишечник. Еще 1 /3 выделяется почками в неизменном виде. Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика ривароксабана делает ненужным регулярный мониторинг уровня антикоагуляции, в отличие от варфарина. Ривароксабан влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют.В конце 2010 г. были представлены результаты исследования ROCKET AF, где сравнивали эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина [49]. Пациенты были рандомизированы на прием ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в/д внутрь и варфарина в необходимой дозировке. В исследование ROCKET AF включали пациентов с неклапанной ФП, которые ранее перенесли инсульт, ТИА или экстракраниальную системную эмболию, либо имели не менее двух дополнительных факторов риска инсульта. Как уже отмечалось, инсульт/ТИА присутствовали в анамнезе почти у 55% пациентов. Средняя оценка по шкале CHADS2 в подгруппе вторичной профилактики составила 4 балла. В результате полученных данных выявлено, что ривароксабан не уступает варфарину, однако гипотеза о его превосходстве не получила подтверждения. Как по эффективности, так и по частоте больших кровотечений разница между препаратами не достигла статистической значимости (р& gt-0,05). Влияния на смертность ривароксабан не оказал. Риск геморрагического инсульта в структуре больших кровотечений снижался по сравнению с варфарином на 35%. Разница в эффективности между ривароксабаном и варфарином была лишь в группе пациентов, которые не нарушали протокол и не отказывались от приема препаратов. Этот метод статистического анализа «по протоколу» предполагает искусственную селекцию рандомизированных пациентов, дошедших до конца исследования, и не является общепризнанным стандартным методом, в отличие отболее строгого статистического анализа по всем включенным в исследование пациентам (intention-to-treat, ITT). Стандартный статистический анализ по всем рандомизированным пациентам (ITT) исследования ROCKET AF не показал превосходства ривароксабана над варфарином. Поэтому главный вывод исследования ROCKET AF — сравнимая эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина. Критике экспертов было подвергнуто низкое время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) пациентов, принимавших варфарин, в исследовании ROCKET AF, которое составило 57,8% (то есть, терапия варфарином оказалась плохо мониторируемой). Очевидно, это стало следствием двойного слепого плацебо контролируемого дизайна. В связи с этим возникает вопрос: каковы были бы результаты при хорошем наблюдении за стандартной терапией в исследовании ROCKET AF? Есть и еще один вопрос: достижим ли хороший контроль за стандартной терапией у значительного большинства больных?Таким образом, необходимо отметить, что как апик-сабан, так и ривароксабан не превосходили варфарин по способности предупреждать тромботические осложнения, а были лишь сопоставимы с ним в этом отношении. Что касается безопасности приема ксабанов, то данные препараты продемонстрировали сравнимые показатели серьезного кровотечения и клинически значимого малого кровотечения, а также существенно более низкие показатели внутричерепного кровоизлияния, чем варфарин. Также нельзя не подчеркнуть, что в реальной практике меньшая доля больных, получающих варфарин, стойко имеет оптимальное значение МНО. Последнее позволяет предположить большую «практичность» апиксабана и ривароксабана, чем варфарина.ЗаключениеВедение пациентов с ФП требует большого внимания в отношении подбора адекватной антикоагулянт-ной терапии. Прежде всего, необходим осознанный выбор лекарственного средства. Для пациента с клапанной ФП ситуация решается однозначно в пользу варфарина. Неклапанная Ф П в настоящее время также очень часто требует назначения этого препарата. Если говорить об особых категориях пациентов, то профилактика ТЭО при ФП у больных после коронарной ангиопластики с помощью варфарина в составе тройной антитромботической терапии (два других компонента— АСК и клопидогрел) также, по всей видимости, представляется оптимальной с точки зрения эффективности и безопасности.Наконец, при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) приоритет варфарина неоспорим.Удобство однократного применения, высокая про-гнозируемость терапевтического действия, адекватное сочетание эффективности и безопасности сочетается у варфарина с жёсткой необходимостью тщательного контроля МНО с достижением целевого уровня показателя. Необходимо помнить, что у кардиальных больных с ФП, очевидно, целесообразно проводить более тщательное клиническое обследование для прогнозирования индивидуальной терапевтической дозы варфарина и длительности её подбора, а также возможности перевода больных на другие современные схемы лечения препаратами, альтернативными вар-фарину.Новые пероральные антикоагулянты, к которым относятся дабигатран, ривароксабан и апиксабан характеризуются быстрым началом действия и имеют вполне предсказуемую фармакокинетику, благодаря чему могут назначаться в фиксированной дозе и не требуют рутинного контроля коагуляции.Высокая доза дабигатрана (300 мг/сут) по эффективности превосходит варфарин и сравнима по частоте геморрагических осложнений, а более низкая доза (220 мг/сут) — по крайне мере, не уступает варфари-ну в профилактике инсульта, имея при этом меньший риск кровотечений. В силу того, что дабигатран является, по сути, единственным препаратом, на настоящий момент превзошедшим варфарин по профилактическому эффекту, в России он рассматривается как наиболее распространенная альтернатива варфарину.Определённая противоречивость результатов исследований с ривароксабаном, всё-таки, не позволяет однозначно расставить приоритеты в отношении этого антикоагулянта и варфарина. Есть свидетельства в пользу ривароксабана, который не уступает варфарину по эффективности действия, в то время как частота геморрагических осложнений выше у варфарина. Несколько смущают результаты метаанализа в имеющихся исследованиях по использованию оральныхантикоагулянтов нового поколения у пациентов после острого коронарного синдрома: увеличение числа крупных кровотечений ассоциируется с ривораксаба-ном.Следует признать, что абсолютно необходимы новые исследования, прежде всего, безопасности новых оральных антикоагулянтов для обоснованного утверждения их в качестве альтернативы антагонистам витамина К. Для более широкого применения эти перспективные препараты недостаточно изучены. Определённым недостатком является и отсутствие на настоящий момент действенных антидотов, а также стандартизированных тестов, которые точно измеряют концентрацию препарата в плазме и антикоагуляционный эффект. Кроме того, экономические факторы (достаточно высокая стоимость ксабанов и гатранов) с большой вероятностью предрасполагают к тому, что варфарин будет широко использоваться и в ближайшие годы.В заключение нужно отметить, что у пациентов промежуточного и высокого риска с ФП оральные антикоагулянты имеют явные преимущества перед аспирином или аспирином/клопидогрелем, и что анти-коагулянтная терапия с помощью подобранных доз варфарина является наиболее доступной стратегией для предотвращения инсульта у больных с ФП. Внедрение нового поколения антикоагулянтов является безусловным шагом вперед и позволит уже сейчас увеличить число больных, получающих адекватную профилактику ТЭО.Реальные перспективы многообещающего класса пе-роральных ингибиторов тромбинов должны проясниться при условии накопления дополнительной доказательной информации.Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.Литература1. Lip G. Y Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010−1 37: 263−72.2. Stewart S., Murphy N., Walker A. et al. Cost of an emerging epidemic an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart 2004−90: 286−92.3. Patel MR for ROCKET AF Executive Steering Committee. Stroke prevention using the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF). Circulation 2010- 122 (Suppl 21): 2217.4. Wadelius M., Chen L. Y, Downes K. et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. Pharmacogenomics J 2005−5 (4): 262−7C5. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation. Eur Heart. 2010−31: 2369−429.6. Feinberg W.M., Cornell E.S., Nightingale S.D. et al. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Relationship between prothrombin activation fragment F1.2 and international normalized ratio in patients with atrial fibrillation. Stroke 1997−28: 1101 -6.7. Kirchhof P, Auricchio A., Bax J. et al. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart. 2007−28: 2803−1 7.8. Friberg J., Buch P., Scharling H., Gadsbphioll N. et al. Rising rates of hospital admissions for atrial fibrillation. Epidemiology 2003−14: 666−72.9. Levy S., Maarek M., Coumel P. et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. Circulation 1999- 99: 3028−35.10. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTcoagulations and Risk factors ir Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001 -285(1 8): 2370−5.11. Lloyd-Jones D.M., Wang TJ., Leip E. P et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation. the Framingham Heart Study, Circulation 2004−110: 1042−46.12. Watson T, Shantsila E, Lip GY Mechanisms of thrombogenesisin atrial fibrillation: Virchow'-s triad revisited. Lancet 2009−373:1 55−6613. Gage B. F, Waterman A.D., Shannon W. et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001 -285: 2864−70.14. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003−349: 1019−26.15. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., et al. Placebo controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989−1: 175−9.16. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final results. Circulation 1991- 84: 527−539.17. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., et al. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study. J Am Coll Cardiol 1991−18: 349−55.18. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993−342: 1 255−62.19. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990−323:1 50 511.20. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists'- Collaboration. BMJ 2002−324: 71−86.21. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007−146: 857−67.22. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 2008- 39: 1901−10.23. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention 1 г Atrial Fibrillation II Study, Lancet 1 994- 343: 687−91.24. Cleland J.G. F, Findlay I., Jafri S. et al. Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): A Randomized Trial Comparing Antithrombotic Strategies for Patients With Heart Failure. Am Heart J 2004- 148(1):1 57−64.25. Fang V.C., Singer D.E., Chang Y et al. Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolizm in atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk factors in Atrial fibrillation (ATRIA) study Circulation 2005- 1 1 2: 1687−91.26. The ACTIVE Writing Group Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrialfibrillation 1 г the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet2006−367(9526): 1903−12.27, Plavix (clopidogrel), Summary of opinion, EMA/CHMP/740 480/2010, Committee for medicinal products for human use (CHMP), 18 November 2010, Available at: http: //www. ema. europa. eu/docs/ en_GB/documentJibrary/Summary_of_opinion/human/174/WC500099174. pdf, Date of access 16,06,2013,28, Kropacheva E.S., Panchenko E. P Compare the efficacy and safety of long-term therapy with warfarin and acenocoumarol in patients with atrial fibrillation, Klin Med 2005- (1): 24−7. Russian (Кропачева Е.С., Панченко Е. П. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфари-ном и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией, Клиническая Mедицина 2005- (1): 24−7)29, Artanova E.L., Saleeva E. V, Sokolov I.M., Shvarc Ju.G. Features dose adjustment of warfarin in patients with atrial fibrillation, according to clinical factors, Rational Pharmacother Card 2011 -7(4): 442−6. Russian (Дртанова Е.Л., Салеева Е. В., Соколов M.M., Шварц Ю. Г Особенности подбора дозы вар-фарина у пациентов с фибрилляцией предсердий в зависимости от клинических факторов, РФК 2011 -7(4): 442−6,30, Yin Т, Miyata Т Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — Rationale and perspectives, Thromb Res 2006−102(4): 1345−9,31, Schwarz U.I., Ritchie M.D., Bradford Y et al. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. N Engl J Med 2008−358 (1 0): 999−1008,32, Sirotkina O. V, Ulitina A.S., Taraskina A.E. Allelic variants of the CYP2C9*2 and CYP2C9*3 gene cytochrome CYP2C9 in the population of St. Petersburg and their clinical significance in anticoagulation therapy with warfarin, Russian Cardiology Journal 2004-(6): 24−31, Russian (Сироткина О.В., Улитина A. C, Тараскина Ai. и др. Aллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином, Росс кардиол журн 2004-(6): 24−31).33, Giacomini KM, Brett CM, Altman RB et al. The pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response, Clin Pharmacol Ther 2007 -81 (3): 328−45.34, Takahashi H., Wilkinson G.R., Nutescu E.A. et al. Different contributions of polymorphismsin VKO-RC1 and CYP2C9 to intra-andinter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans, Pharmacogenet Genomics 2006−16(2): 101−10,35, Holbrook A.M., Pereira J.A., Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions, Arch Intern Med 2005−165 (10: 1095−106,36, Harrison L., Johnston M., Massicotte M. P, et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997−126: 133−6,37, Mahtani KR, Heneghan CJ, Nunan D et al. Optimal loading dose of warfarin for the initiation of oral anticoagulation, Cochrane Database Syst Rev, 2012 Dec 12−12: CD008685.38, Crowther M.A., Ginsberg J, Kearon C, et al. A randomized trial comparing 5 mg and 10 mg warfarin l oading doses, Arch Intern Med 1999−1 59: 46−8,39, Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin, Ann Intern Med 1994−120: 897−902,40, National guidelines for the diagnosis and treatment of atrial fibrillation, Cardiovascular Therapy and Prophylaxis 2005−4(4)1: 1−42 (Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2005−4(4)1:1 -42),41, Olsson S.B. Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators: Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial, Lancet 2003−362: 1691 -8,42, Albers G.W., Diener H.C., Frison L, et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial, JAMA 2005- 293: 690−698,43, Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events, Arch Intern Med 2012−172(5): 397−402,44, Gage B. F, Can we rely on RE-LY? N Engl J Med 2009−361: 1200−2,45, Wann L, S, Curtis A.B., Ellenbogen K.A. et al. ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update of Dabigatran), A report of the American College of Cardiology Foundation /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation 2011 -123:1 144−1 1 50,46, Southworth MR, Reichman ME, Unger EF Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding, N Engl J Med 2013- 368(14): 1272−1 273,47, Connolly S.J., Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation, N Engl J Med 2011 -364(9): 806−17,48, Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial, The Lancet Neurology- 1 1 (6): 503−1 1,49, Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation, N Engl J Med 2011- 365: 883−91,Поступила: 25,04,2013 Принята в печать: 13,06,2013
Показать Свернутьsinp.com.ua
doi: 10. 18 484/2305−0047. 2015.4. 416 Р.Е. КАЛИНИН, И.А. СУЧКОВ, А.С. ПШЕННИКОВ, А.Б. АГАПОВОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗАХГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»,Российская ФедерацияЦель. Оценка эффективности и безопасности различных вариантов антикоагулянтной (АКТ) терапии при лечении пациентов с венозными тромбозами.Материал и методы. Исследование включило 119 человек, сроком заболевания от 1 до 15 дней. Пациенты разделены на 3 группы: 1 группа (38 человек) получали ривароксабан, 2 группа — 42 человека получали эноксапарин натрия с последующим переходом на варфарин и 3 группа — 39 человек принимали эноксапарин натрия (7−10 дней), с последующим приемом ривароксабана. Эффективность и безопасность АКТ оценивалась по данным ультразвукового дуплексного сканирования, частоте рецидивов заболевания и геморрагических осложнений.Результаты. В 1 группе на 4−5 день в 24% случаев наблюдалось увеличение длины тромба. После чего пациенты переведены на эноксапарин натрия и фиксация тромба у данной категории пациентов наблюдалась на 12 сутки. У 76% пациентов на ривароксабане верхушка тромба фиксировалась на 8−10 сутки. Давность венозного тромбоза у 4 (24%) пациентов составила более 10 дней, а у 14 пациентов (76%) не превышала 5 дней. Во 2 группе на 8−10 день верхушка тромба фиксировалась у 17 пациентов и только у 2 (5%) сохранялась флотация тромба. В 3 группе у всех пациентов верхушка тромба фиксировалась на 8−10 сутки. Через 1 месяц у пациентов на ривароксабане преобладает хорошая степень реканализации, на варфарине средняя и слабая. Из 119 пациентов у 20 (16,8%) наблюдались осложнения АКТ, из которых значимые и большие отмечены на фоне варфаринотерапии.Заключение. Парентеральные антикоагулянты эффективны в фиксации флотирующих тромбов при различной давности заболевания. На амбулаторном этапе ривароксабан имеет больше преимуществ, чем варфарин в ранних сроках наступления хорошей реканализации, при меньшем числе значимых и больших геморрагических осложнений.Ключевые слова: тромбоз глубоких вен, ультразвуковое дуплексное сканирование, антикоагулянтная терапия, фиксация тромба, ривароксабан, варфарин, геморрагические осложненияObjectives. Evaluation of efficacy and safety of different types of anticoagulant therapy (ACT) in patients with deep venous thrombosis (DVT).Methods. The study included 119 patients with the disease duration of 1 to 15 days. The patients were divided into three groups: the 1st group included patients (n=38) received rivaroxaban, the 2nd group included patients (n=42) who received sodium enoxaparin (for 7−10 days) with subsequent administration of warfarin, the 3rd group included patients (n=39) treated with sodium enoxaparin (for 7−10 days) with subsequent administration of rivaroxaban. The efficacy and safety of ACT were assessed by duplex ultrasonography, by recurrence incidence and hemorrhagic complications.Results. The increase in thrombus length was observed in 24% patients in the 1st group by the 4−5th days. These patients were then treated with enoxaparin which resulted in the subsequent apex attachment to the vein wall by the 12th days.The apex of the free-floating thrombus was attached to the vein wall by the 8−10th days in 76% of patients who received rivaroxaban. DVT duration in 4 patients (24%) did not exceed 10 days, in 14 patients (76%) it was less than 5 days. In the 2nd group the apex of the thrombus attached to the vein wall by the 8−10th day in 17 patients, while in 2 patients (5%) the free-floating thrombi were detected after more than 12 days of treatment. In group 3 the apex of the free-floating thrombus was attached to the vein wall by the 8−10th days in all patients. After 1 month of rivaroxaban treatment, the recanalization was regarded as satisfactory. Recanalization in patients treated with warfarin was considered as & quot-moderate"- or & quot-poor"-. The complications caused to anticoagulant therapy developed in 20 (16,8%) out of 119 patients. The significant and major complications were observed in warfarin group.Conclusion. Parenteral administration of anticoagulants is considerted to be an effective method of lysis of free-floating thrombi in patients with different disease duration. Rivaroxaban has more advantages compared with warfarin in early terms of satisfactory recanalization, and causes fewer major hemorrhagic complications.Keywords: deep vein thrombosis, ultrasound duplex scanning, anticoagulant therapy, attachment of thrombus, rivaroxaban, warfarin, hemorrhagic complicationsNovosti Khirurgii. 2015 Jul-Aug- Vol 23 (4): 416−423Evaluation of Efficacy and Safety of Different Types of Anticoagulant Therapy in Venous Thrombosis R.E. Kalinin, I.A. Suchkov, A.S. Pshennikov, A.B. AgapovВведениеТромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей — одно из наиболее распространенных острых патологических состояний венозной системы, которое проявляясь достаточно известной, но порой не выраженной клинической симптоматикой, может привести к фатальному осложнению — тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), или медленно протекающей форме хронической венозной недостаточности (ХВН). Оба варианта приводят к высоким цифрам летальности, снижению качества жизни, длительным срокам реабилитации [1, 2, 3].По данным Российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (2010 г.) ТГВ ежегодно регистрируют от 50 до 70 случаев на 100 000 населения. ТЭЛА встречается в 35−40 случаев на 100 000 человек в год [2].Несмотря на достаточно изученную клиническую картину заболевания, по данным В. Л. Леменева с соавт. [4] при анализе клинической и ультразвуковой картины у 206 пациентов с ТГВ, асимптомное течение встречалось у 37 (18%) пациентов, из которых у 25 (68%) привело к развитию ТЭЛА.По данным П. Г. Швальба с соавт. [5], при тромбозах глубоких вен ТЭЛА зарегистрирована в 70% случаях, однако флотирующий характер тромбов обнаружен только в 55,56% случаях, что говорит о непредсказуемости течения заболевания.Таким образом, в арсенале сосудистого хирурга должен быть метод диагностики, позволяющий не только проводить точное, не-инвазивное, быстрое подтверждение ТГВ, но и осуществлять динамическое наблюдение за характером тромботического процесса с минимальным количеством осложнений и в соответствии с полученными результатами определять тактику ведения данной категории пациентов. Поэтому основным инструментальным методом исследования является ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен нижних конечностей, которое отвечает поставленным задачам и может носить не только диагностическую ценность, но и определять эффективность проводимого лечения.Основой лечения пациентов с ТГВ, в том числе и бессимптомного, является антикоагу-лянтная терапия (АКТ), которая должна быть назначена уже при его подозрении, до инструментального подтверждения диагноза [2].Многие десятилетия основным вариантомАКТ являлось использование схемы парентеральных гепаринов с последующим переходом на варфарин, которая твердо зарекомендовала себя как стандарт антикоагуляции. Однако, эффективность применения данной схемы зависит с одной стороны от приверженности пациента контролировать уровень МНО, с другой высокой чувствительностью препарата к лекарственным и пищевым взаимодействиям, узким терапевтическим окном, со значимым риском кровотечений, и большим временем достижения антикоагулянтного эффекта [6].В зарубежной литературе доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне на фоне варфаринотерапии составляет по методу F.R. Rosendaal всего 55% [7]. По данным Б. С. Суковатых с соавт. [8] данный показатель составляет 66%. М. В. Хруслов [9] за трехмесячный период наблюдения пациентов с ТГВ отметил, что средняя величина МНО достигла терапевтического коридора лишь ко 2 месяцу, а средняя доля времени нахождение МНО в терапевтическом диапазоне составила 43%.Данная статистика еще раз подтверждает сложный непредсказуемый антикоагулянтный эффект варфарина, несмотря на адекватную коррекцию дозы.Альтернативой стандартной АКТ стало появления прямых ингибиторов факторов свертывания крови: Ха фактора (риварокса-бан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан, раз-аксабан, эриксабан) и IIa фактора (дабигатран этексилат, бивалирудин, аргатробан).Преимущества новых оральных антикоагулянтов в удобстве применения в клинической и амбулаторной практике: ежедневный прием в фиксированной дозе без рутинного лабораторного контроля, предсказуемые фармакоки-нетические и фармакодинамические эффекты, отсутствие взаимодействия с пищевыми продуктами [1].Современные антикоагулянты в крупных рандомизированных исследованиях показали, что они не только не уступают по эффективности и безопасности стандартной АКТ, но и имеют более благоприятное соотношением между риском и пользой антикоагуляции [10, 11].Данные исследования включали оценку эффективности и безопасности с позиции таких критериев как рецидив заболевания и число геморрагических осложнений. Однако в литературе не рассматривается эффективность АКТ в реальной клинической практике с позиции манифестации венозного тромбоза, локализации проксимальной границы тромба, динамики его лизиса и фиксации, степени и сроков реканализации, числа нежелательных явленийпри различных вариантах антикоагулянтной терапии. Поэтому знание данных особенностей позволит выбрать правильный алгоритм ведения АКТ в лечении пациентов с ТГВ.Цель. Оценка эффективности и безопасности различных вариантов антикоагулянтной терапии при лечении пациентов с венозными тромбозами.Материал и методыИсследование проведено на базе кафедры ангиологии, сосудистой, оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» и включило 119 пациентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, которым была проведена АКТ.Критериями включения были клинически и инструментально верифицированный ТГВ.Критериями исключения:1. Клинические подозрения на ТЭЛА.2. Пациенты, которым выполнялась хирургическая профилактика ТЭЛА при поступлении.3. Противопоказания к АКТ из-за высокого риска геморрагических осложнений.Мужчин было 72, женщин 47. Возраст пациентов варьировал от 19 лет до 81 года. Средний возраст 58,7±12,54 лет (M±c). Срок от момента заболевания составлял от 1 до 15 дней.В зависимости от варианта АКТ пациенты были разделены на 3 группы:1 группа пациентов получала риварокса-бан в дозе 15 мг 2 раза в день в течении 21 дня, затем по 20 мг 1 раз в день (38 человек).2 группа получала эноксапарин натрия с последующим подбором дозы варфарина начиная с 24−48 часов от момента госпитализации (42 человека).3 группа — пациенты принимали энокса-парин натрия до стабилизации тромботиче-ского процесса (при наличии флотирующего тромба) в среднем 7−10 дней, с последующим приемом ривароксабана по общепринятой схеме (39 человек).Группы были сопоставимы по возрасту, полу, срокам тромбоза.Ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен нижних конечностей выполнялось на аппарате ACUSON Cypress производства Siemens с использованием конвексных низкочастотных датчиков с частотой 5−7 МГц и линейных датчиков сменной частоты 7−13 МГц. В зависимости от ультразвуковой динамики тромба рассматривались следующие параметры:1. локализация проксимальной границы тромба-2. характер проксимальной части тромба: флотирующий, окклюзионный и пристеночный-3. длина и диаметр флотирующей части тромба-4. количество притоков на уровне проксимальной границы тромба-5. сроки фиксации флотирующего тромба-6. у всех пациентов определялась сроки и степень реканализации (слабая, средняя, удовлетворительная) на амбулаторном этапе лечения.Дизайн исследования включал выполнение УЗДС при поступлении, на 4−5 день, 8−10 день (обязательно для всех пациентов с флотирующим тромбом), через 1, 3 и 6 месяцев. Также оценивались сроки пребывания больного в стационаре в зависимости от назначенного варианта антикоагуляции.Эффективность и безопасность АКТ оценивалась по лабораторным биохимическим показателям крови (креатинин, мочевина, АСТ, АЛТ), а для пациентов, принимавших варфарин по методу Розендаля.На амбулаторном этапе оценивалась безопасность антикоагуляции по частоте рецидива заболевания и геморрагических осложнений. Последние осложнения разделены на 3 группы: большие, значимые и малые.Статистическая обработка данных проводилась посредством вычисления средней арифметической и ее ошибки (М±т) в статистическом пакете Statistica 6.0. Проверка равенства между средними значениями проведена с помощью коэффициента Стьюдента (р& lt-0. 005).РезультатыЛокализация проксимальной границы тромба в исследуемых группах сравнимы, и больше встречается в общей бедренной вене (таблица 1).Для объективной оценки эффективности АКТ нами рассмотрены количественные параметры лизиса тромба: длина и толщина верхушки тромба, которые можно наблюдать в динамике у флотирующих тромбов. В исследуемых группах количество пациентов по данному критерию сравнимы (таблица 2). Однако, это не оставляло без внимания окклюзионные и пристеночные тромбы, которые также рассматривались в указанных сроках. Отрицательной динамики у этих пациентов отмечено не было.Таблица 1_Локализация проксимальной границы тромба в исследуемых группах_Проксимальная граница тромба Группы пациентов _1 группа (п = 38) 2 группа (п = 42) 3 группа (п = 39)Нижняя полая вена 1 2 2Общая подвздошная вена 4 6 4Наружная подвздошная вена 6 13 8Общая бедренная вена 18 10 14Поверхностная бедренная вена 5 8 5Подколенная вена 3 2 3Берцовые вены 1 0 0Суральные вены 0 1 3Таблица 2 Характер проксимальной границы тромба в исследуемых группахХарактер проксимальной части тромба Варианты антикоагулянтной терапии 1 группа (п=38) 2 группа (п=42) 3 группа (п=39)Флотирующий (п=56) Пристеночный Окклюзионный 18 19 15 19 18 19 1 19Группа пациентов принимавших риварок-сабан (1 группа) с флотирующими тромбами составила 18 человек. При поступлении длина флотирующей части тромба — 2,66±0,42 см, толщина — 7,26±0,56 мм.На 4−5 день у 4 пациентов (24%) наблюдалась отрицательная ультразвуковая динамика, длина тромба увеличилась до 2,9±0,51 см. После чего пациенты были переведены на лечебную дозировку эноксапарина натрия и данные пациенты были отнесены к подгруппе 1Б.На 4−5 сутки терапии у 14 пациентов (76%)— подгруппа 1А, длина тромба уменьшилась до 2,11+0,65 см, толщина 5,86±0,73 мм.На 8−10 сутки у пациентов с положительной динамикой (76%) верхушка тромба фиксировалась к стенке вены (рис. 1), а у 4 пациентов с отрицательной динамикой (подгруппа 1Б — 24%), которые были переведены на эноксапарин натрия, тромб фиксировался на 12 сутки (рис. 2).Давность венозного тромбоза у 4 (24%) пациентов (подгруппа 1Б) составила более 10 дней, а в подгруппе 1А у 13 пациентов (76%) не превышала 5 дней.Рис. 1. Ультразвуковые сканограммы динамики лизиса флотирующего тромба у пациента принимавшего риварок-сабан (подгруппа 1А). А — 1 день (при поступлении) — Б — на 4−5 день- В — 8−10 день (фиксация верхушки тромба).Рис. 2. Ультразвуковые сканограммы динамики лизиса флотирующего тромба у пациента с отрицательной динамикой принимавшего ривароксабан (подгруппа 1 Б). А — 1 день (при поступлении) — Б — на 4−5 день- В — 8−10день- Г — 12 день (фиксация верхушки тромба).3,5 32,5 2 1,5 10,5 0
2,6^--& quot-2 9 V2,11
--,-^-,-^1 день4 день8 день 12 деньПодгруппа 1 АПодгруппа 1 БРис. 3. Динамика длины проксимальной части тромба у пациентов принимавших ривароксабан на стационарном этапе лечения4 3,5 32,5 2 1,5 10,5 03,43----& lt-. 3,28
1 день 4 день 8 день -3 группа_12 день4 3,5 32,5 2 1,5 10,5 03 391 день 4 день -Подгруппа 2А0−1-8 день 12 день Подгруппа 2 БРис. 3. Динамика длины проксимальной части тромба у пациентов принимавших ривароксабан на стационарном этапе леченияВо 2 группе пациентов, принимавших эноксапарин натрия + варфарин с флотирующими тромбами было 19 человек. При поступлении длина и толщина тромба составила 3,39+0,42 см и 9,49+0,65 мм, соответственно. На 4−5 день длина тромба существенно не изменилась и составила 3,3+0,44 см, а толщина 5,74+0,62 мм.На 8−10 день верхушка тромба фиксировалась у 17 пациентов (подгруппа 2 А) и только у 2 (5%) (подгруппа 2 Б) сохранялась флотация до 3 см, без динамики более 12 дней (рис. 4). АКТ была продолжена, причем у данных пациентов долго не удавалось достигнуть тера-Рис. 4. Динамика длины проксимальной части тромба у пациентов принимавших эноксапарин натрия с переходом на варфарин на стационарном этапе леченияпевтического диапазона МНО. Этим пациентам был имплантирован кава-фильтр в целях профилактики ТЭЛА.Целевое значение МНО (2,0−3,0) у 40 пациентов (95%) получавших варфарин достигнуто к 8−10 суткам.В 3 группе пациентов с флотирующими тромбами было 19 человек. При поступлении длина тромба составила 3,43+0,64 см, толщина — 5,48+0,42 мм, на 4 день существенно не изменилась — 3,28 +0,51 см, диаметр верхушки тромба уменьшился до 3,85+0,38 мм. На 8 сутки наблюдалась фиксация тромба у всех пациентов, после чего пациентам рекомендован прием ривароксабана в амбулаторном периоде.Таким образом, в данной группе пациентов с отрицательной динамикой роста тромба не выявлено (рис. 5).В 3 группе наблюдался 1 пациент, у которого лизис тромба в общей бедренной вене происходил без фиксации его проксимальной части (рис. 6). Отмечалось уменьшение длины и преимущественно толщины тромба. Данная картина, по-видимому, обусловлена «работающими» глубокой веной бедра и большой подкожной веной, препятствующие фиксации тромба к стенке вены.Таким образом, стабилизация проксимальной части флотирующих тромбов можетРис. 6. Ультразвуковые сканограммы динамики лизиса флотирующего тромба у пациента принимавшего парентеральный антикоагулянт (3 группа) без фиксации проксимальной части. А — 1 день (при поступлении) — Б — на 4−5день- В — 8−10 день- Г — 1 месяц.
jffffFjj1 Б '-Биохимические показатели крови на 6 месяце АКТ (М±т)Таблица 3Биохимические показатели крови 1 группа (п=38) Варианты АКТ 2 группа (п=42) 3 группа (п=39)Креатинин (мкмоль/л) 108,9+14,04 101,6+10,9 94,7+14,6Мочевина (ммоль/л) 7,6+2,9 5,96+2,7 6,1+2,1АСТ (Е/л) 22,1+2,6 26,5+2,5 16,4+1,8АЛТ (Е/л) 31,1 +3,14 27,2+3,38 20,3+1,5пойти по пути фиксации или лизиса верхушки тромба.Средние сроки пребывания в стационаре пациентов 1 группы в среднем составило 8,9+2,67 дня, 2 группы — 16,3+4,34 дня и 3 группы — 10,1+1,07 дня. Следовательно, применение ривароксабана сопряжено с уменьшением сроков пребывания пациента в стационаре (р& lt-0,05), что напрямую обусловлено отсутствием подбора дозы препарата.Таким образом, применение парентеральных антикоагулянтов остается наиболее эффективным в фиксации флотирующих тромбов на разных сроках заболевания. Ри-вароксабан в качестве монотерапии показал хорошие результаты при давности тромбоза менее 5 дней.На амбулаторном этапе через 1 месяц у пациентов, принимавших ривароксабан, преобладает средняя и хорошая степень рекана-лизации, тогда как на варфарине средняя и слабая. Через 3 и 6 месяцев наблюдения достоверного различия в степени реканализации у пациентов наблюдаемых групп не выявлено, у всех имеется удовлетворительная и средняя степени реканализации.Биохимические показатели крови в трех группах: креатинин, АСТ, АЛТ находились в пределах физиологической нормы (таблица 3). Индекс Розендаля у пациентов принимавших варфарин составил 54%.Из 119 пациентов у 20 (16,8%) наблюдались осложнения АКТ (таблица 4).Таким образом, прием ривароксабана на амбулаторном этапе имеет больше преимуществ, чем стандартная антикоагуляция в ранних сроках наступления удовлетворительной реканализации, при меньшем числе значимых и больших геморрагических осложнений.ОбсуждениеПолученные результаты динамики длины флотирующего тромба в исследуемых группах показали, что его лизис зависит не только от варианта АКТ, но и от анатомической локализации проксимальной границы, сроков заболевания.Большее число флотирующих тромбов выявлено в общей бедренной вене, что указывает, во-первых на впадение в нее крупных коллатералей (глубокой вены бедра и большой подкожной вены), которые омывают верхушку тромба, мешая ее фиксации, во-вторых лучшей ультразвуковой визуализации данного сегмента. Данная особенность также находит свое применение в динамике лизиса тромба, а именно при работающих коллатералях, стабилизация верхушки тромба может пойти по пути лизиса, а не только его фиксации.В литературе встречаются данные по включении АКТ в лечение тромбофлебита подкожных вен нижних конечностей, при которой быстрая динамика лизиса тромба наблюдается при давности заболевания не более 3 суток [12, 13].Полученные в нашем исследовании данные показали, что ривароксабан в 76% случаев эффективен в фиксации тромба при давности венозного тромбоза не более 5 дней, что конечно ограничивает его использование при других сроках заболевания. Однако, при использовании парентеральных антикоагулянтов можно добиться стабилизации флотирующего тромба уже на 8 сутки и без рутинного подбора дозы варфарина, перейти на фиксированную дозировку прямого перорального антикогулянта. В нашем исследовании данная схема АКТ имеет преимущества на стационарном этапе леченияОсложнения антикоагулянтной терапии за 6 месяцевТаблица 4Нежелательные явления АКТ Варианты АКТ1 группа (п=38) 2 группа (п=42) 3 группа (п=39)Малые кровотечения 3 3 3Значимые кровотечения 2 4 1Большие кровотечения 0 1 0Рецидив заболевания 1 2 0в отсутствии отрицательной динамики лизиса верхушки тромба, ранней активизации пациентов, уменьшения сроков пребывания в стационаре.Согласно современным клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов эффективной АКТ варфарином считается, если доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне составляет 70% [14]. В нашем исследовании индекс Розендаля за 6 месяцев составил 54%, что указывает на недостаточную безопасность и эффективность варфаринотерапии и приводит к развитию рецидивов и геморрагических осложнений.При сравнении нежелательных явлений АКТ с данными исследования EINSTEIN DVT и Российских авторов [1, 10] отмечено сравнимое количество геморрагических осложнений, которые не требуют прекращения АКТ, большее число значимых кровотечений у пациентов на фоне варфаринотерапии. Причем во 2 группе наблюдался пациент с большим кровотечением, которому проводилась гемотрансфузия донорской крови. В частоте рецидива заболевания отмечены одинаковые результаты. Случаев тромбоэмболии не отмечено ни у одного больного. Тем не менее, применение ривароксабана в фиксированной дозе, без контроля уровня МНО, делает его использование предпочтительным и может повысить приверженность пациентов к соблюдению регламента ежедневного приема антикоагулянта.Выводы1. На стационарном этапе лечения рива-роксабан предпочтительнее стандартной АКТ при давности венозного тромбоза менее 5 суток.2. Сроки пребывания пациентов в стационаре принимавших ривароксабан меньше в сравнении варфаринотерапией, что обусловлено приемом препарата в фиксированной дозе.3. Схема эноксапарин натрия с последующим приемом ривароксабана оказалась предпочтительной как по эффективности, так и по безопасности АКТ на стационарном и амбулаторном этапах лечения.4. Доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне у пациентов, принимавших варфарин составила 54%, что указывает на непрогнозируемый эффект антикоагулянта.Конфликт интересов отсутствует.ЛИТЕРАТУРА1. Идиопатический тромбоз глубоких вен: современные подходы к диагностике и лечению / А. В. Варданян [и др.] // Флебология. — 2014. — Т. 8, №2. — С. 16−20.2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тром-боэмболических осложнений / В. С. Савельев [и др.] // Флебология. — 2010. — Т. 4, № 1. — Вып.2. — С. 3−37.3. Калинин Р. Е. Диспансеризация больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями / Р. Е. Калинин, И. А. Сучков, М. В. Нарижный // Рос. мед. -биол. вестн. им. акад. И. П. Павлова. — 2011.— № 3. — С. 104−109.4. Клиническая и ультразвуковая диагностика острых венозных тромбозов / В. Л. Леменев [и др.] // Хирургия. Журн. им. Н. И. Пирогова. — 2008. -№ 5. — С. 11−16.5. Реальная эмбологенность тромбозов вен нижних конечностей / П. Г. Швальб [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2004. — Т. 10, № 2. — С. 81−83.6. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation / U. E. Schwarz [et al.] // N Engl J Med. — 2008 Mar 6. — Vol. 358, N 10. — P. 999−1008. doi: 10. 1056/NEJMoa0708078.7. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States / W. L. Baker [et al.] // J Manag Care Pharm. — 2009 Apr. -Vol. 15, N 3. — P. 244−52.8. Оптимизация антикоагулянтной терапии венозного тромбоэмболизма / Б. С. Суковатых [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2014. — Т. 20, № 3. — С. 95−100.9. Хруслов М. В. Проблемы контроля эффективности профилактики рецидива венозных тромбоэмбо-лических осложнений / М. В. Хруслов // Флебология. — 2014. — № 4. — С. 37−41.10. Oral Zivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism / R. Bauersachs [et al.] // N Engl J Med.— 2010 Dec 23. — Vol. 363, N 26. — P. 2499−10. doi: 10. 1056/NEJMoa1007903.11. Моисеев С. В. Новые пероральные антикоагулянты в лечении венозных тромбоэмболических осложнений / С. В. Моисеев // Флебология. — 2012.— № 1. — С. 32−36.12. Морфологические изменения сосудистой стенки в разные стадии экспериментального венозного тромбоза / С. А. Сушков [и др.] // Рос. мед. -биол. вестн. им. акад. И. П. Павлова. — 2014. — № 3. — С. 17−27.13. Цуканов Ю. Т. Оценка факторов, влияющих на регресс тромба подкожных вен нижних конечностей при антикоагулянтной терапии / Ю. Т. Цуканов, А. И. Николайчук // Новости хирургии. — 2015. — Т. 23, № 1. — С. 57−62.14. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation / A. J. Camm [et al.] // Europ Heart J. — 2012 Nov. — Vol. 33, N 21. — P. 2719−47. doi: 10. 1093/eurheartj/ehs253.Адрес для корреспонденции390 048, Российская Федерация, г. Рязань, ул. Стройкова, д. 96, ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университетимени академика И.П. Павлова»,кафедра ангиологии, сосудистой,оперативной хирургии и топографической анатомии,тел. моб: +7 903 836-24-17,e-mail: suchkov_med@mail. ruСучков Игорь АлександровичСведения об авторахКалинин Р. Е., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой ангиологии, сосудистой, оперативной хирургии и топографической анатомии, ректор ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова». Сучков И. А., д.м.н., доцент кафедры ангиологии, сосудистой и оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова».Пшенников А. С., к.м.н., ассистент кафедры ангиологии, сосудистой и оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова».Агапов А. Б. очный аспирант кафедры ангиологии, сосудистой и оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова».Поступила 15. 04. 2015 г.
Показать Свернутьgugn.ru
