Главная » Реферат » Реферат комплексные соединения РІ медицине

Большая Медицинская Энциклопедия. Реферат комплексные соединения в медицине


Реферат Химия Комплексные соединения

Содержание 1. Введение.................................................................. 3 2. Комплексные соединения...................................... 3 2.1 Общие принципы строения............................... 4 2.2 Кристаллогидраты и двойные соли.................... 6 3. Комплексообразование........................................... 7 4. Распространенные комплексные соединения...... 10 Список используемой литературы............................ 12 1. Введение Комплексные соединения — самый большой и многочисленный класс неорганических соединений, но их изучение началось только в конце XIX – начале XX века. Образование комплексных соединений не может быть объяснено с точки зрения обычного учения о валентности. Их состав совершенно не согласуется с теми числами валентности, которые используются при составлении формул более простых «бинарных» соединений, то есть соединений, состоящих только из двух элементов. Поэтому успешное изучение комплексных соединений стало возможным лишь после того, как в химию были введены некоторые новые представления о валентной связи. Эти представления легли в основу теории комплексных соединений, предложенной в 1893 г. профессором Цюрихского университета Альфредом Вернером (1866-1919) и получившей название координационной теории. В своей теории Вернер разделил все неорганические вещества на так называемые соединения первого и высшего порядка. К соединениям первого порядка он отнес главным образом достаточно простые по своей структуре вещества, такие как H 2O, NaCl, PCl3 и другие. Соединениями высшего порядка ученый предложил считать продукты взаимодействия между собой соединений первого порядка — кристаллогидраты, аммиакаты, полисульфиды, двойные соли, а также комплексные соединения. 2. Комплексные соединения Комплексные соединения — молекулярные соединения определенного состава, образование которых из более простых молекул не связано с возникновением новых электронных пар. В большинстве случаев комплексные соединения образуются при взаимодействии веществ в водных растворах. Но иногда образование комплексных соединений может происходить и в других условиях. Например, безводный хлорид кальция непосредственно соединяется с аммиаком, превращаясь в комплексную соль [Ca (Nh4)8] Cl2. Чаще всего образование комплексных соединений происходит около свободных ионов. Например, при взаимодействии ионов с молекулами воды под действием создаваемого ионом электрического поля молекулы воды определенным образом ориентируются и затем притягиваются к иону противоположно заряженным концом диполя. За счет такого притяжения в растворе образуется гидратированный ион и раствор все более концентрируется. На определенной стадии из него станут выделяться кристаллы растворенного вещества, заключающие в своем составе гидратированный ион. Если при этом молекулы воды, непосредственно окружающие его в растворе, связаны с ним непрочно, то вода не войдет в состав кристалла, а если связь иона с молекулами воды достаточно прочна, то в состав кристалла он войдет с некоторым числом молекул "кристаллизационной" воды. В результате получится кристаллогидрат данного вещества, представляющий собой комплексное соединение. 2.1 Общие принципы строения Согласно координационной теории, в молекуле любого комплексного соединения один из ионов, обычно положительно заряженный, занимает центральное место и называется комплексообразователем. Вокруг него в непосредственной близости расположено или, как говорят, координировано некоторое число противоположно заряженных ионов или электронейтральных молекул, называемых аддендами и образующих внутреннюю координационную сферу соединения. Остальные ионы, не разместившиеся во внутренней сфере, находятся на более далеком расстоянии от центрального иона, составляя внешнюю координационную сферу. Например, в комплексной соли K 2[PtCl6], схематическое строение которой показано на рис. 1, комплексообразователем является ион четырехвалентной платины, аддендами – ионы хлора, а во внешней координационной сфере находятся ионы калия. Чтобы отметить различие между внутренней и внешней сферами в формулах комплексных соединений, адденды вместе с комплексообразователем заключают в квадратные скобки. Комплексные соединения разделяют на две группы: однородные и неоднородные. К однородным относятся комплексные соединения, во внутренней сфере которых находятся только одинаковые лиганды, а к более многочисленной группе неоднородных — соединения, во внутренней сфере которых находится лиганды двух или более видов. Образование неоднородных комплексов чаще всего происходит при замещении нескольких нейтральных молекул во внутренней сфере комплексного иона заряженными частицами. Например, при замещении трех молекул аммиака в комплексном ионе [Pt(Nh4)6]4+ ионами хлора образуется неоднородный комплексный ион [Pt(Nh4)3Cl3 ]+. Общее число нейтральных молекул и ионов, связанных с центральным ионом в комплекс, называется координационным числом комплексообразователя. Например, в приведенной выше соли K2[PtCl6] координационное число комплексообразователя, то есть иона четырехвалентной платины, равно шести. Координационное число играет в химии комплексных соединений не менее важную роль, чем число единиц валентности атома, и является таким же основным его свойством, как и валентность. Величина координационного числа определяется главным образом размеров, зарядом и строением электронной оболочки комплексообразователя. Наиболее часто встречается координационное число шесть, например: у железа, хрома, цинка, никеля, кобальта, четырехвалентной платины. Координационное число четыре свойственно двухвалентной меди, трехвалентному золоту, двухвалентной ртути, кадмию. Иногда встречаются и другие координационные числа, но значительно реже (например, два для серебра и одновалентной меди). Подобно тому как валентность элемента далеко не всегда проявляется полностью в его соединениях, так и координационное число комплексообразователя иногда может оказаться меньше обычного. Такие соединения, в которых характерное для данного иона максимальное координационное число не достигается, называются координационно-ненасыщенными. Среди типичных комплексных соединений они встречаются сравнительно редко. Заряд комплексного иона равняется алгебраической сумме зарядов составляющих его простых ионов. Входящие в состав комплекса электронейтральные молекулы не оказывают никакого влияния на величину заряда. Если вся внутренняя координационная сфера образована только нейтральными молекулами, то заряд комплексного иона равен заряду комплексообразователя. О заряде комплексного иона можно также судить по зарядам ионов, находящихся во внешней координационной сфере. Например, в соединении K4[Fe(CN) 6] заряд комплексного иона [Fe(CN)6] равен минус четырем, так как во внешней сфере находятся четыре положительных однозначных иона калия, а молекула в целом электронейтральна. Отсюда в свою очередь легко определить заряд комплексообразователя, зная заряды остальных содержащихся в комплексе ионов. Согласно современной химической номенклатуре при названии комплексного иона сначала называется координационное число комплексообразователя, затем лиганды, затем комплексообразователь. Например, комплексное соединение K4 [Fe(CN)6] называют гексоцианоферрат калия, а соединение [Cr(h3 O)6]Cl3 — хлоридом гексогидрохрома. При гидролизе комплексные соединения, как и большинство «бинарных» соединений, диссоциируют на катион и анион, но некоторые комплексные соединения с малостойкой внутренней сферой, например двойные соли, диссоциируют с образованием частиц всех входящих в их состав элементов. Большинство комплексных соединений диссоциирует на комплексный катион и анион или на комплексный анион и катион. Например, гексоцианоферрат калия K4 [Fe(CN)6] диссоциирует с образованием четырех катионов калия и гексоцианоферрат-аниона. 2.2 Кристаллогидраты и двойные соли При определенных условиях нейтральные молекулы, входящие в состав комплекса, например молекулы аммиака, могут быть замещены молекулами воды. При этом образуются кристаллогидраты — кристаллические образования, в построении которых молекулы воды участвуют как самостоятельные единицы. Особенно легко образуются кристаллогидраты различных солей. Состав кристаллогидратов принято изображать формулами, показывающими, какое количество кристаллизационной воды содержит кристаллогидрат. Например, кристаллогидрат сульфата двухвалентной меди (медный купорос), содержит на одну молекулу CuSO4 пять молекул воды, изображается формулой CuSO4 Ÿ 5h3O; кристаллогидрат сульфата натрия (глауберова соль) — формулой Na2SO4 Ÿ 10h3O и т. д. По своему строению кристаллогидраты — комплексные соединения. Например, кристаллогидрат хлорида хрома CrCl3 Ÿ 6h3O является комплексным соединением [Cr(h3O)6]Cl3, отщепляющим в растворе ионы [Cr(h3O)6]3+. Кристаллогидраты, содержащие шесть молекул воды, встречаются очень часто. К ним относятся, например, кристаллогидраты хлорида трехвалентного железа FeCl3 , хлорида никеля NiCl2, хлорида алюминия AlCl3 и других. Согласно координационной теории, все они имеют строение, аналогичное строению кристаллогидрата хлорида хрома: [Fe(h3O)6]Cl3, [Ni(h3O)6]Cl2, [Al(h3O)6 ]Cl3. Точно также и другие кристаллогидраты следует рассматривать как комплексные соли, хотя часть их кристаллизационной воды может находиться и во внешней сфере. Например, в кристаллогидрате CuSO4 Ÿ 5h3O во внешней сфере находится одна молекула воды и ион SO42- . К комплексным солям очень близко примыкают так называемые двойные соли, например обыкновенные квасцы: KAl(SO4)2 Ÿ 12h3O или K2SO4 Ÿ Al2(SO4)3 Ÿ 24h3O. Подобно двойным солям, комплексные соли часто образуются из двух простых солей и могут быть изображены формулами, аналогичными формулам двойных солей. Например, комплексная соль K[Ag(CN)2 ] соответствует двойной соли AgCN Ÿ KCN. Основное различие между двойными и комплексными солями заключается в том, что двойные соли при диссоциации дают все те ионы, которые находились в растворах простых солей, из которых они были образованы, а комплексные соли диссоциируют с образованием комплексных ионов. Однако резкой границы между этими солями не существует, т.к. комплексные ионы в свою очередь могут подвергаться диссоциации. В зависимости от величины диссоциации различают более стойкие и менее стойкие комплексные ионы. Например, раствор комплексной соли K4[Fe(CN)6] не дает ни одной реакции, характерной для цианид-ионов или ионов железа, следовательно, диссоциация иона [Fe(CN)6]4- настолько мала, что практически ее можно считать несуществующей, а раствор соли K[MgCl3] дает все реакции ионов магния и хлора. На этом основании K[MgCl3] обычно считают двойной солью с формулой KCl Ÿ MgCl2. Двойные соли — это те же комплексные соединения, но с очень малостойкой внутренней координационной сферой. В растворе любой двойной соли всегда имеются в большем или меньшем количестве комплексные ионы. Частным случаем комплексных соединений также являются кислородсодержащие кислоты и их соли. Комплексным ионом в таких соединениях является кислотный остаток, лигандами — атомы кислорода, а во внешней сфере находятся атомы водорода или металла. Например, в сульфате натрия — соли кислородсодержащей серной кислоты — комплексообразователем является атом серы, комплексным ионом — сульфат-ион, во внутренней сфере которого находятся четыре атома кислорода, а во внешней два атома натрия. 3. Комплексообразование Существует два основных подхода к теории образования комплексных соединений. С позиций электростатического подхода, ведущего свое начало от немецкого ученого Косселя, образование комплексного соединения происходит за счет кулоновского притяжения частиц и их взаимной поляризации. Например, при взаимодействии аммиака с HCl ион водорода одновременно притягивается и ионом хлора и азотом аммиака. Так как притяжение азотом выражено более сильно, образуется соль аммония с катионом Nh5+ и анионом Cl —, на которые она и распадается в растворе. Недостаточность только такого представления для объяснения образования Nh5 Cl вытекает из того, что азот аммиака имеет меньший эффективный отрицательный заряд, чем ион хлора, и деформируемость молекулы Nh4 меньше, чем этого иона. Следовательно, протон должен был бы прочнее связываться с Cl— , чем с азотом аммиака. Другой подход к теории комплексообразования был намечен американским химиком Льюисом, и особенно развит Сиджвиком. В основе этого подхода лежит допущение возможности существования донорно-акцепторной или координативной связи. По этим представлениям, обладающие свободными электронными парами атомы имеют тенденцию использовать их для связи с другими частицами. Вместе с тем не обладающие законченной электронной конфигурацией атомы имеют тенденцию пополнять свой внешний электронный уровень за счет использования чужих электронных пар. Атомы первого типа носят названия доноров, второго — акцепторов. Если эти тенденции выражены достаточно сильно, то между атомами возникает связь за счет электронной пары донора. Например, образование иона Nh5+ происходит за счет свободной электронной пары атома N и имеет место потому, что азот аммиака является лучшим донором, чем ион хлора. Рассмотрим, например, как происходит образование типичной комплексной соли K 2[PtCl]6, являющейся продуктом соединения хлорида платины PtCl 4 с хлоридом калия, с точки зрения электростатической теории. При взаимодействии платины с хлором каждый атом платины отдает четыре электрона атомам хлора, превращаясь в ион четырехвалентной платины. Образовавшиеся ионы связываются с получающимися одновременно с ними ионами хлора, образуя соль PtCl 4. Но присутствие четырех ионов хлора отнюдь не лишает ион платины способности действовать на другие ионы хлора. Поэтому, если последние оказываются поблизости, ион платины сейчас же начинает их притягивать. Однако каждый приближающийся к иону платины ион хлора испытывает в тоже время отталкивание со стороны уже связанных с платиной четырех ионов хлора. Если сила притяжения со стороны иона платины больше силы отталкивания, происходит присоединения новых ионов хлора. По мере их присоединения отталкивающая сила растет, и в тот момент, когда она превысит силу притяжения, присоединения новых ионов прекратится. В данном случае этот момент наступает, когда с ионом платины свяжутся шесть ионов хлора. Образовавшаяся группа из одного иона платины и шести ионов хлора содержит два избыточных отрицательных заряда и представляет собой комплексный ион [PtCl6]2—. После присоединения к нему двух положительных ионов калия, попадающих уже во внешнюю сферу, получается комплексная соль K2[PtCl]6. Так же объясняется и присоединение к комплексообразователю нейтральных молекул. Обычно в образовании комплексных ионов участвуют молекулы, являющиеся ясно выраженными диполями. Под действием электрического поля комплексообразователя диполи определенным образом ориентируются по отношению к нему и затем притягиваются противоположно заряженными полюсами, образуя комплексный ион; поскольку взаимное отталкивание полярных молекул гораздо слабее, чем взаимное отталкивание ионов, то стойкость таких комплексов часто оказывается очень высокой. Таким образом, согласно электростатической теории, образование комплексных ионов и комплексных соединений обусловливается действием тех же электростатических сил, за счет которых происходит образование более простых бинарных соединений. Различны только механизмы этих процессов. При образовании простых бинарных соединений связь образуется в результате перехода электронов от одних атомов к другим, после чего образовавшиеся ионы связываются благодаря взаимному притяжению разноименных зарядов. В образовании же комплексных соединений участвуют уже готовые ионы или полярные молекулы, то есть перехода электронов здесь не происходит. Другую теорию образования комплексных соединений можно рассмотреть на примере образования катиона аммония. Азот в молекуле аммиака обладает свободной парой электронов и при появлении катиона водорода он отдает эту пару ему. В результате за счет появления донорно-акцепторной связи образуется катион аммония. Донором здесь является азот молекулы аммиака, а акцептором — катион водорода. Таким образом, донорно-акцепторная связь в комплексном ионе отличается от обычной ковалентной лишь происхождением общей пары электронов. В то время как при обыкновенной ковалентной связи каждый из соединяющихся атомов предоставляет для пары по одному электрону, при образовании комплексных соединений связь осуществляется за счет пары электронов, ранее принадлежащей только одному из соединяющихся атомов. Оба подхода к теории комплексообразования не исключают, а взаимно дополняют друг друга. При комплексообразовании сближающиеся частицы первоначально взаимодействуют только за счет электростатических сил. Если частицы могут друг к другу на расстояние, примерно равное сумме радиусов сближающихся атомов, то становится возможным образование ковалентных и донорно-акцепторных связей, прочность которых возрастает по мере дальнейшего сближения частиц. То есть в общем случае связь, за счет которой происходит комплексообразование, можно рассматривать как сочетание электростатической и донорно-акцепторной связей. И лишь тогда, когда значение какого-либо из этих видов взаимодействия настолько доминирует, что практически допустимо считаться только с ним, становится приближенно правильным один из основных подходов к теории комплексообразования. 4. Распространенные комплексные соединения Среди комплексных соединений наиболее распространенными являются соединения аквокомплексов, цианидных комплексов, гидроксокомплексов и нитритных комплексов со щелочными и щелочноземельными металлами, такими как кальций, натрий, алюминием, с железом, с медью, а также с аммонийным комплексом. Одним из самых активных комплексообразователей является алюминий. При взаимодействии галоидов алюминия (соединений алюминия с галогенами) с галоидными солями ряда одновалентных металлов образует комплексные соединения вида M[AlГ6] и M[AlГ4], где Г — Cl, Br или I. Сульфат алюминия, который обычно выделяется из растворов в виде кристаллогидрата Al(SO4)3 Ÿ 18h3O, при взаимодействии с сульфатами ряда одновалентных металлов образует бесцветные комплексные соли типа M[Al(SO4)2] Ÿ 12h3O. Будучи вполне устойчивы в твердом состоянии, эти соли, называемые квасцами, в растворе сильно диссоциированы на отдельные составляющие их ионы. В качестве одновалентных катионов в их состав могут входить катионы калия, натрия, аммоний и некоторые другие. Важнейшим соединение этого типа являются калиево-алюминиевые квасцы [KAl(SO4)2 Ÿ 12h3O]. Они используются при крашении тканей в качестве протравы, в кожевенной промышленности для дубления кож, в бумажной — при проклеивании бумаги. В медицине квасцы используются как наружное вяжущее средство для остановки кровотечения при мелких порезах. Активными комплексообразователями являются атомы железа и элементов его семейства. Наиболее известны неоднородные комплексные соли Na[Fe(NO)2 S] Ÿ 4h3O, обладающая красным цветом, и K[Fe(NO)2S 2O3] Ÿ h3O, обладающая желтым цветом. Подобные производные кобальта и никеля представляют собой легкорастворимые в воде кристаллы бронзового (кобальт) или синего (никель) цвета. Для никеля наиболее характерны цианидные комплексы. Их основными представителями являются K4 [Ni2(CN)6] и K4[Ni(CN)4]. Лучше изучен цианид состава K4[Ni2(CN)6], который в водной щелочной среде довольно устойчив, но в кислой среде из раствора осаждается оранжевый NiCN. В водном растворе K4[Ni2(CN) 6] способен присоединять оксид углерода (II), при этом образуется неоднородное комплексное соединение K4[Ni2(CN)6 (CO)2], имеющее желтый цвет. В щелочных растворах оно, также как и K 4[Ni2(CN)6], довольно устойчиво, но в кислых распадается на K2[Ni(CN)4] и Ni(CO)4. Комплексообразование характерно и для двухвалентной меди. С соответствующими солями щелочных металлов соли двухвалентной меди дают двойные соединения, содержащие медь в составе комплексного аниона, например [CuCl4] 2-, но большинство этих соединений неустойчиво и в растворе распадается на свои составные части. Значительно устойчивее очень характерный для двухвалентной меди комплексный катион [Cu(Nh4)4]2+ , образующийся при прибавлении избытка аммиака к растворам солей двухвалентной меди. Большинство солей меди образуют кристаллогидраты, наиболее практический важный из которых — медный купорос (CuSO4 Ÿ 5h3O). Комплексообразователями могут быть и элементы подгруппы меди: золото и серебро. Для серебра, как и для меди, наиболее характерным является катион [Ag(Nh4 )2], также образующийся при воздействии аммиака на соли серебра. Характерной особенностью Au3+ является склонность к образованию комплексных анионов. Например, при взаимодействии AuCl3 с водой образуется коричнево-красный раствор аквокислоты с формулой h3[OAuCl 3], дающей с ионами серебра желтый осадок трудно растворимой серебряной соли — Ag2[OAuCl3]. Для бериллия и магния комплексообразование характерно главным образом для их фторидов, образующих комплексы типов M[ЭF3] и M2[ЭF4 ], где М — одновалентный металл. Примерами могут служить K[BeF3], K[MgF3] и K2[MgF4]. Для других галоидов бериллия и магния комплексообразование с соответствующими галоидами щелочных металлов не характерно, но некоторые производные аниона [BeCl4] 2+ известны. Для многих безводных солей бериллия и магния характерно легкое образование комплексных аммиакатов. При обычных температурах для них типичны составы [Be(Nh4)4]2+ и [Mg(Nh4)6 ]2+. Некоторые аммиакаты довольно устойчивы по отношению к нагреванию. Также известен гидразиновый комплекс [Be(N2h5 )3]Cl2, в котором бериллий имеет необычное для него координационное число 6, и который разлагается водой. Список используемой литературы 1. Глинка Н.Л. Общая химия. — Санкт-Петербург: Изд. «Химия», 1967 г. 2. Некрасов В.В. Основы общей химии т.1. — Москва: Изд. «Химия», 1973 г. 3. Некрасов В.В. Основы общей химии т.2. — Москва: Изд. «Химия», 1973 г. 4. Энциклопедия для детей т. Химия. — Москва: Изд. «Аванта плюс», 2000 г.

works.tarefer.ru

КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ — Большая Медицинская Энциклопедия

КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (син. координационные соединения) — сложные химические вещества, в составе которых имеются комплексные ионы, образованные центральным атомом в определенной степени окисления и связанными с ним лигандами, т. е. простыми и сложными ионами или молекулами. О большом мед.-биол, значении К. с. свидетельствует то, что жизненно необходимые человеку и всем живым организмам d-элементы (железо, кобальт, марганец, медь, молибден, цинк) находятся в них исключительно в виде К. с., гл. обр. со сложными органическими молекулами — белками, азотсодержащими основаниями и др. s-Элементы (калий, кальций, магний, натрий) в живых организмах также частично находятся в составе К. с. Перспективы использования К. с. в медицине весьма велики. Лишь сравнительно немногие из известных К. с. исследованы на биол, активность. Обнаружено, что ряд К. с. платины проявляет противоопухолевую активность. Некоторые К. с. в мед. практике применяются в качестве лекарственных средств (напр., витамин В12 представляет собой К. с. кобальта). К. с. широко используются в анализе лекарственных веществ. Относительно простые К. с. могут служить моделями сложных ферментов или других биологически активных высокомолекулярных соединений: известны К. с. кобальта, способные обратимо связывать кислород, подобно гемоглобину.

Для выяснения биохим, роли d-элементов необходимо изучение К. с., в виде которых эти элементы присутствуют в живых организмах. Природные К. с. железа, меди, кобальта, марганца, цинка получены в так наз. индивидуальном состоянии; это гемоглобин (см.), различные металлопротеиды (см.) и др. Особенности участия атомов d-элементов в биохим, процессах объясняются их способностью изменять в своих К. с. степени окисления и координационные числа. Атомы этих элементов входят в активные центры многих ферментов и биологически активных соединений. Наиболее хорошо изучен механизм действия железа в гемоглобине и ферментах цепи окисления — в цитохромах (см.). В этих веществах железо, связанное с протопорфирином, образует макроциклическое К. с. (гем). В гемоглобине железо способно повышать свое координационное число, т. е. число связанных с ним атомов или групп атомов, и за счет этого обратимо присоединять молекулу кислорода. В цитохромах железо служит переносчиком электронов, последовательно меняя степени окисления с +2 на +3 и наоборот.

Лиганды (см. Комплексоны) образуют так наз. внутреннюю сферу К. с. Заряд комплексного иона равен алгебраической сумме степени окисления центрального атома и зарядов лигандов. В состав К. с., помимо комплексных ионов, входят также противоположно заряженные ионы, не связанные с центральным атомом непосредственной хим. связью. Эти ионы образуют внешнюю сферу К. с. В формулах К. с. центральный атом и лиганды заключаются в квадратные скобки, ионы внешней сферы записываются вне этих скобок (K3[FeF6]). Суммарный заряд комплексной частицы иногда оказывается равным нулю, тогда К. с. не имеет ионов внешней сферы ([Co(Nh4)3(NO2)3]).

В названиях К. с. перечисляются лиганды с указанием их количества, называется центральный атом и обозначается степень его окисления (в скобках, римской цифрой). Если комплексная частица является анионом, к названию К. с. присоединяется окончание «-ат». Отдельно указываются ионы внешней сферы. Напр., К. с. K2[PtCl4], [Pt(Nh4)2Cl2] и [Pt(Nh4)4]Cl2 называются так: тетрахлороплатинат (II) калия, дихлородиаминплатина (II), тетраминплатина (II) хлорид.

К К. с. относится большинство неорганических соединений. Количество потенциально возможных К. с. чрезвычайно велико, т. к. число комбинаций различных центральных атомов и лигандов огромно. В тех случаях, когда в качестве лигандов выступают органические молекулы, соответствующие К. с. занимают промежуточное положение между неорганическими и органическими веществами.

В р-рах К. с. диссоциируют как сильные электролиты на комплексный ион и ионы внешней сферы. К. с., не имеющие ионов внешней сферы, в р-рах ведут себя как неэлектролиты. Однако комплексные ионы в р-рах К. с., в свою очередь, обратимо и ступенчато диссоциируют, отщепляя лиганды:

[ZnCl4]2- <-> [ZnCl3]- + Cl-

[ZnCl3]- <-> [ZnCl2] + Cl-

и т. д. Чем менее устойчиво К. с. в р-ре, тем больше относительное содержание продуктов диссоциации комплексных ионов.

К. с. образуют много изомерных форм (см. Изомерия). Особенно специфичны для К. с. два вида изомерии: структурная (ионизационная) — различное распределение анионов между внутренней и внешней сферой К. с., напр. [Co(Nh4)5Br]SO4 и [Co(Nh4)5SO4]Br; геометрическая (стереоизомерия) — различный порядок расположения лигандов вокруг центрального атома, напр.

геометрическая (стереоизомерия)

Способность атомов различных хим. элементов образовывать К. с., т. е. играть роль центральных атомов, неодинакова. Наиболее типичными комплексообразователями являются атомы и ионы d-элементов. Практически все соединения d-эле-ментов являются К. с. или по своему строению близки к ним. Так, кристаллогидраты солей d-элементов являются К. с. с молекулами воды в качестве лигандов, а безводные соли имеют кристаллические структуры, в которых катионы d-элементов окружены анионами так же, как и в комплексных ионах. Хорошими комплексообразователями являются также f-элементы (лантаноиды и актиноиды). Меньшее количество К. с. известно для p-элементов. Углерод принадлежит к числу немногих элементов, не образующих К. с., но он входит в состав множества лигандов. s-Элементы редко образуют устойчивые К. с. Наибольшее значение имеют их К. с. с комплексонами — так наз. коронными эфирами (циклическими соединениями, в молекуле которых чередуются атомы кислорода и группы — C2h5—).

Лигандами могут быть разнообразные ионы и молекулы, имеющие неподеленные валентные электронные пары. Устойчивые К. с. образуются с анионами F-, Cl-, Br-, I-, CN-, NO2-, РO43-, S2O32- и др. Из молекул особенно хорошими лигандами являются те, в которых имеются атомы азота, кислорода, серы, фосфора [Nh4, Н2O, Nh3Ch4, Nh3Ch3COOH, (Nh3)2CS, P(C2H5)3 и др.].

К. с. классифицируют в зависимости от вида лигандов и особенностей строения: К. с. с анионными лигандами — ацидокомплексы —

K3[Co(NO2)6], K4[Fe(ON)6], Na2[SiF6];

К. с. с водой — аквакомплексы, гидраты —

Fe[(h3O)6](NO3)3, [Cr(h3O)6]Cl3, [Be(h3O)4](NO3)2;

К. с. с аммиаком — аммиакаты — [Co(Nh4)6]Cl3, [Pd(Nh4)4]SO4, [Ag(Nh4)2]Cl;

К. с. с органическими аминами — аминокомплексы —

[Pt(C5H5N)4]Cl2, [Cd(Ch4Nh3)4](NO3)2;

смешанные К. с., содержащие различные лиганды,—

[Pt(Nh4)2Br2], [Ru(Nh4)5NO]Cl3;

многоядерные К. с., содержащие несколько координационных центров, соединенных мостиковыми лигандами — [(Nh4)5Co—N=С—CO(CN)5]; хелатные К. с.— содержащие циклически присоединенные лиганды:

многоядерные КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Для образования хелатных К. с. необходимо, чтобы молекулы, присоединяющиеся к центральному атому в качестве лигандов, содержали два или несколько атомов, способных образовывать донорно-акцепторные связи с центральным атомом. Хелатные К. с. обладают особенно большой устойчивостью. Весьма интересны лиганды, сами являющиеся сложными циклическими молекулами. Центральный атом, образуя К. с., помещается внутри такой молекулы. Образующиеся К. с. называют макроциклическими. Именно такими К. с. являются природные соединения железа, меди, кобальта и магния с производными порфирина.

Библиография: Гринберг А. А. Введение в химию комплексных соединений, Л., 1971; Методы и достижения бионеорганической химии, под ред. К. Мак Олиффа, пер. с англ., М., 1978; СкорикН. А. и Кумок В. Н. Химия координационных соединений, М., 1975, библиогр.; Яци-мирский К. Б. Введение в бионеорга-ническую химию, Киев, 1976, библиогр.

А. В. Бабков.

xn--90aw5c.xn--c1avg

Реферат - Комплексные соединения, их биологическая роль (на примере хлорофилла и гемоглобина)

Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова

Факультет фундаментальной медицины

Реферат на тему:

Комплексные соединения, их биологическая роль.

Порфириновые комплексы Fe и Mg.

Выполнил:

Москва — 2001

Содержание

1. Введение. Обзор комплексов. Функциональное строение порфиринов

2. Гемоглобин – строение, механизмы работы

3. Общий путь образования тетрапиррольных предшественников (синтез основы).

4. Синтез гемоглобина и хлорофилла

5. Заключение.

6. Список использованной литературы

Введение.

Комплексные соединения в организмах обычно координируются ионами переходных металлов, например Mn, Co, Fe V(т.н. «биологически активных»). Содержание этих металлов в организмах очень мало, и уже из этого можно сделать предположение, что значение комплексов (доказанное прямым опытом – это почти всегда так) должно быть связано с катализом, т.к. именно активные катализаторы могут способствовать быстрым изменениям состава вещества, действуя в малых концентрациях. Также, комплексы переходных металлов могут играть роль переносчиков групп атомов и целых молекул, закреплять молекулы в определенном положении, поворачивать их, поляризовать и т.п. Металлы-комплексообразователи (таб.1) относятся к группе «жизненно важных», т.е. присутствуют во всех здоровых тканях человека и диапазон их концентраций практически постоянен в каждой ткани, а исключение из организма приводит к тяжелым последствиям.

(!!! здесь 24Энтера!!! для таблицы!!!)

Обзор комплексов. Значение порфиринов.

Для живых организмов(животных, растений, бактерий) очень важны комплексные соединения металлов, в которых четыре координационных места занимает одна и та же частица, называемая порфином, содержащая четыре пирролоподобных цикла, соединенных =СН-группами (рис. 1):

Производными порфина являются порфирины. В порфиринах, в отличие от порфина, имеются боковые цепи вместо некоторых из 8 периферических пиррольных атомов водорода. Расположение и вид заместителей определяют название и специфические функции, соответствующего производного. В нормальном обмене веществ человека участвует т.н. Изомер III. Изомер I в значительных количествах появляется при довольно редком дефекте метаболизма. Остальные изомеры у человека не встречаются.

Некоординированные («чистые») порфирины не проявляют биологической активности в организме человека, они работают только в комплексе с металлами (гем – комплекс порфирина и иона железа). В некординированном виде порфирины встречаются в качестве пигментов в скорлупе яиц, птичьих перьях и покровах червей.

Порфирины – это ярко окрашенные соединения. К ним в настоящее время относятся представители многочисленного класса циклических ароматических соединений, содержащих многоконтурную сопряженную систему, в основе которой лежит шестнадцатичленный макроцикл, состоящий из четырех молекул пиррола и мостиков. У порфиринов, имеющих красный цвет, пирролы соединены между собой метиновыми мостиками, и тогда макроцикл носит название «порфин»(1). В хлорофиллах, для которых характерна зеленая окраска, частично гидрированы один или два пиррола и молекула носит название «хлорин»(2) или «бактериохлорин»(3). Для кобаламинов, важнейшим из которых является витамин В12, все четыре кольца частично гидрированы и вместо одного метинового мостика имеется непосредственная связь между пирролами. Этот цикл называется коррином(4).

(!!! здесь 15Энтеров!!! для 1Й картинки из БИОСИНТЕЗА!!!)

В составе гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы и пероксидазы порфирины выступают в виде комплексов с ионами железа – гемов. Хлорофиллы и бактериохлорофиллы содержат магний. Витамин В12 и родственные ему кобаламины, как следует из названия, имеют в качестве центрального иона кобальт.

В организмах встречаются комплексы, в которых некоторые атомы водорода в порфине замещены на метильные и винильные остатки пропионовой кислоты (протопорфирины). Известны 15 возможных изомерных структур. Однако основной каркас этой сложной молекулы сохраняется во многих сложных веществах: гемоглобине, цитохромах, витамине В12. Ион металла замещает атомы водорода двух пиррольных колец. Связи металла с четырьмя атомами азота двух других пиррольных колец, которые лежат в одной плоскости, благодаря эффекту резонанса рассматриваются как одинаковые.

Важнейшим свойством порфиринов является наличие в молекуле координационной полости, ограниченной атомами азота, N4, имеющей радиус около 2Å и способной координировать ионы металлов М2+, М3+, М4+ и даже с большей степенью окисления. В результате комплексообразования образуются комплексные соединения порфиринов, т.н. металлопорфирины, обладающие многообразными структурными и химическими особенностями, высокой биологической и каталитической активностью. При этом металл либо занимает центр полости N4 и оказывается в экваториальной плоскости xy, образуя плоский координационный узел из атомов MN4, либо оказывается приподнятой над плоскостью, в которой лежат атомы N4 и образует координационные узлы различной геометрической структуры – от терагоналной пирамиды L(MN)4 (рис. 2) и октаэдра (L1 )(L2 )MN4 (рис. 3) до более сложных геометрических фигур.

Выход центрального атома из плоскости происходит, как правило, при донорно-акцепторном взаимодействии с молекулой L. Если металл М способен присоединить вторую молекулу L той же природы с противоположной стороны плоскостиxy, то он возвращается в центр плоскости N4. Лиганды (L1 ), способные вступать в координационную сферу металла, уже занятую четырьмя атомами азота порфирина, называются аксиальными.

Возможности молекул металлопорфиринов выступать в биологических процессах в качестве биокатализаторов (ферментов) значительно расширяется в связи с специфическим строением порфиринов и их комплексов, необычайным своеобразием их свойств и чрезвычайно большим структурным многообразием. Структурное многообразие связано с многочисленными путями химической модификации молекул порфина за счет замещения атомов водорода.

Известно большое число биологических систем, в структуре которых металлопорфирины выполняют функции инициатора того или иного биологического процесса. Например, гем в составе гемопротеидов участвует в транспорте кислорода (гемоглобин), клеточном дыхании (цитохромы), утилизации пероксидов (каталаза). Наибольшее число исследований посвящено гемоглобину, гему крови, и процессам обратимой фиксации атмосферного кислорода на биологических и модельных системах.

Рассмотрим функциональные особенности и механизмы работы гемоглобина, как наиболее хорошо изученные.

Гемоглобин

Потребление атмосферного кислорода живыми организмами – важнейший биохимический процесс. Кислород транспортируется гемоглобином эритроцитов от легких к мышцам и удерживается в мышцах миоглобином. Гемоглобин и миоглобин представляют собой комплексы железа, в которых группа ферропротопорфирина (гема) содержит Fe (III) (рис.4):

Пятое координационное число занимает азот имидазола (Im) гистидинового остатка, через который осуществляется единственная связь группы гема с полипептидной цепью белка. В настоящее время известны аминокислотный состав и последовательность аминокислот в гемоглобинах, выделенных из разных животных, места присоединения частиц гема, пространственная структура гемоглобина (работы Перутца и др.). Гем локализован в расщелине между спиралями белка. Одна молекула гемоглобина, состоящая из четырех белковых субъединиц (глобулл), содержит четыре гема и, следовательно, четыре атома железа. Поскольку кислород в гемоглобине непосредственно фиксируется железом, то такая молекула может, постепенно насыщаясь, присоединить четыре молекулы кислорода. В молекуле миоглобина полипептидная цепь координирована железом гем-группы так же как в гемоглобине. Однако, в отличие от гемоглобина молекула миоглобина состоит из одной белковой субъединицы и содержит одну гемовую единицу. Структуры окси- и дезокси-форм различны, и это различие не исчерпывается тем, что одна из них содержит молекулы кислорода, а другая – нет.

При отсутствии кислорода атом Fe (II) в гемоглобине имеет координационное число 5, связан донорно-акцепторными связями с четырьмя координирующими атомами азота протопорфирина и одной менее прочной связью с третичным атомом азота проксимального имидазольного фрагмента гистидина (рис. 5). Координационный узел Fe (N4 ) N Im представляет собой квадратную пирамиду с атомом железа, удаленным от основания пирамиды на 0.8 Å. Шестое координационное место не в состоянии занять ни один из имеющихся поблизости лигандов (в том числе и Н2 О), кроме молекулярного кислорода. Молекула О2 вызывает оксигенирование гемоглобина, а точнее иона Fe (II). При этом комплекс Fe (N4 ) N Im из высокоспинового пирамидального состояния в низкосипновое октаэдрическое искаженное состояние с координационным узлом Fe (N4 ) N Im (О2 ).

Под влиянием кристаллического поля N-донорных атомов порфирина, а также аксиальных лигандов (Im и О2 ) t42g e2g –конфигурацияFe (II) превращается в t62g e0g. На вакантные eg -орбитали переходят сигма-электроные пары имидазола и кислорода. Считают, что молекула О2 связывается в шестом координационном месте с Fe (II) также за счет дативной π-связи. Координированный ион железа поставляет пару электронов, находящуюся на его dyz (или dxz )-орбитали, на вакантную (разрыхляющую) pz -орбиталь молекулы О2. Образованию π-связи Fe (II) → О2 благоприятствует высокая электроннодонорная способность π-системы и проксимального имидазола. Атом железа после оксигенации входит в координационную плоскость N4 и располагается ценртосимметрично. Структура белка в гемоглобине такова, что он экранирует подход к атому Fe (II) всех других молекул, имеющихся в крови, и своевременно регулирует его донорно-акцепторные свойства. Исключение составляют токсиканты – яды крови, к которым относятся монооксид углерода, оксиды азота, метиленовый синий. Проникая с атмосферным воздухом в легкие, монооксид углерода быстро преодолевает капиллярно- альвеолярную мембрану, растворяется в плазме крови, диффундирует в эритроциты и вступает в обратимое химическое взаимодействие как с окси-, так и с дезоксигемоглобином:

HbРћ2 + CO = HbCO + Рћ2

Hb + CO = HbCO, где Hb – гемоглобин.

Образующийся комплекс карбоксигемоглобин (HbCO) не способен присоединять к себе кислород. В молекуле гемоглобина СО координируется атомом железа, вытесняя О2. Одна молекула гемоглобина (точнее, четыре её гема) может присоединить до четырех молекул СО.

Важным производным гемоглобина является метгемоглобин, в молекуле которого атом железа находится в степени окисления +3. Метгемоглобин не связывает молекулярный кислород. Он образуется при воздействии на гемоглобин окислителей (оксидов азота, метиленового синего, хлоратов). Образование метгемоглобина в крови уменьшает количество в ней функционально важного оксигемоглобина и нарушает доставку кислорода к тканям. Комплексы железа с порфиринами участвуют не только в транспорте кислорода, но и выполняют множество других функций. Среди них процесс переноса электронов.

Общий путь образования тетрапиррольных предшественников

Начало исследований принято относить к 1945 году, когда молодой американский ученый Шемин поставил эксперимент на собственном организме, приняв порцию простейшей аминокислоты глицина, которая отличалась от обычной аминокислоты заменой изотопа 14 N на 15 N. Через некоторое время он выделил из крови гемоглобин затем гемин, содержащий повышенное количество изотопа 15 N. Позднее было показано, что глицин конденсируется с сукцинил-коэнзимом А, давая δ-аминолевулиновую кислоту (δ-АЛК). Этот процесс катализируется ферментом АЛК-синтетазой, его обязательным участником является фосфорилированная форма витамина В6 – пиридоксальфосфат. Последующими исследованиями было доказано, что δ-АЛК выступает в качестве общего предшественника в биосинтезе всех природных тетрапиррольных пигментов. Описанное образование δ-АЛК характерно для животных и ферросинтетических бактерий. В растениях и у некоторых прокариотов δ-АЛК синтезируется из глютаминовой кислоты.

(!!! здесь 24Энтера!!! для 1Й схемы из БИОСИНТЕЗА!!!)

Две молекулы δ-АЛК под действием фермента порфобилиноген-синтетазы конденсируются в молекулу пиррола, получившего название «порфобилиноген» (ПБГ). Следующая стадия биосинтеза – превращение четырех молекул ПБГ в макроцикл уропорфириноген III (Уро’ген III). Конденсация ПБГ в Уро’ген III состоит из двух этапов. На первом происходит полимеризация ПБГ под действием фермента ПБГ-деаминазы в линейный тетрапиррол. На втором в присутствии фермента косинтетазы происходит не только замыкание билана в макроцикл, но и поворот одного из пиррольных колец (пиррола D) с образованием природного изомера III типа – Уро’гена III. При отсутствии косинтетазы билан замыкается в другой изомер – Уро’ген I, который в последующем биосинтезе не участвует (это очень редкая патология обмена веществ у человека). Только при наличии двух ферментов – дезаминазы и косинтетазы – ПБГ замыкается в изомер III типа. Отдельно взятая косинтетаза не полимеризует ПБГ и не в состоянии изомеризовать Уро’ген I в Уро’ген III. Лишь в начале 90-х годов был окончательно раскрыт механизм образования Уро’гена III.

(!!! здесь 27Энтеров!!! для 2Й схемы из БИОСИНТЕЗА!!!)

После получения дезаминазы высокой степени чистоты генноинженерными методами стало возможным показать, что фермент (Е) содержит активный центр – кофактор, состоящий из двух соединенных между собой молекул ПБГ. Этот дипирролилметан ковалентно связан с белком через атом серы остатка цистеина. Молекулы ПБГ последовательно присоединяются к дипирролилметану (с потерей Nh4 ), образуя цепочку из трех (ES1 ), четырех (ES2 ), пяти (ES3 ) и шести (ES4 ) пирролов, причем все присоединения происходят по типу «голова к хвосту», и, следовательно, полипиррольная цепь имеет регулярно чередующиеся заместители А-Р-А-Р-А-Р- и т.д. После присоединения четвертой молекулы ПБГ тетрапиррольная цепочка отделяется с образованием оксибилана. Дипирролилметан дезаминазы снова готов к наращиванию полипиррольного ансамбля (схема↓).

(!!! здесь 14Энтеров!!! для 3Й схемы из БИОСИНТЕЗА!!!)

Наличие простетичсекой группы в дезаминазе, построенной из молекул, подобных субстрату, – явление необычное для ферментов. Известно только, что, действуя на дезаминазу сильными кислотами, удается отщепить депирролилметан. Полученный апофермент уже не обладает каталитической активностью. Лишь после присоединения двух первых молей ПБГ при определенном pH дезаминаза снова становится способной к обратимому присоединению четырех молекул ПБГ.

Синтезированный оксибилан под действием второго фермента косинтетазы превращается в Уро’ген III. Для этой циклизации, сопровождающейся обращением пиррольного кольца D, за долгие годы изучения этой реакции предложено свыше двух десятков механизмов. В настоящее время наиболее обоснованным представляется поворот кольца D за счет образования спиро-структуры (на схеме).

После образования Уро’гена III происходит первое разветвление путей биосинтеза тетрапиррольных пигментов. Декарбоксилирование Уро’гена III ведет к порфиринам и хлорофиллам, а С-метилирование – через прекоррин-1 – к витамину В12 и другим кобаламинам.

Синтез гемоглобина и хлорофилла

Биосинтез протогема

Рассмотрим путь, ведущий к главному порфирину в живом организме – протопорфирину IX и его железосодержащему комплексу – протогему. Превращение Уро’гена III под влиянием соответствующего фермента включает последовательное декарбоксилирование остатков уксусной кислоты до метильной группы с образованием копропорфириногена III (Копро’ген III). Декарбоксилирование начинается с кольца D и далее продолжается по часовой стрелке через кольца А, В и С. Имеются также данные, что в определенных условиях возможен и иной порядок декарбоксилирования.

(!!! здесь 29Энтеров!!! для 4Й схемы из БИОСИНТЕЗА!!!)

Копро’ген III под действием копропорфириногеноксидазы подвергается окислительному декарбоксилированию. В результате два остатка пропионовой кислоты в положениях 3 и 8 превращаются в винильные группы и образуется протопорфирин IX(Прото IX). На этом участке происходит дальнейшее разветвление путей биосинтеза. Введение ионов двухвалентного железа (фермент феррохелатаза) приводит к образованию протогема, который является простетической группой в многочисленных природных белках – гемопротеидах.

Биосинтез хлорофиллов

Включение в Прото IX магния начинает новую цепь биосинтетических превращений, ведущую к хлорофиллу а, бактериохлорофиллу и другим зеленым пигментам, общее количество которых на сегодня превышает 50 типов.

Ниже приведена схема, основных превращений магниевого комплекса Прото IX в хлорофилл а (Хл а ).

(!!! здесь 35Энтеров!!! для 5Й схемы из БИОСИНТЕЗА!!!)

Существенным отличием этой ветви биосинтеза от ранее рассмотренной является то, что при биосинтезе Прото IX большая часть промежуточных соединений находится в растворах, перемещаясь от одного фермента к другому, причем сами ферменты также по большей части растворены в цитоплазме клетки. Биосинтез хлорофиллов, напротив, протекает только в хлоропластах, все ферменты закреплены в мембранах и часто образуют сложные ассоциаты. Это значительно затрудняет изучение отдельных стадий, механизмов превращений промежуточных соединений, и, в связи с этим, общая картина биосинтеза Хл а остаётся менее ясной.В целом же о биосинтезе известно следующее. После введения иона магния происходит этерификация остатка пропионовой кислоты в положении 13. Далее этот остаток окисляется через несколько промежуточных стадий, давая после замыкания кольцо Е(12). Затем происходит восстановление винильной группы до этильной в положении 8 с образованием 3-винилпротохлорофилла(13).

Следующая важная стадия включает в себя восстановление двойной связи в кольце D. Исключительно важную роль играет при этом освещение растений. Показано, что в отсутствии света у высших растений накапливается протохлорофиллид. Даже короткая световая экспозиция приводит к превращению протохлорофиллида в хлорофиллид(14). В то же время, низшие растения и водоросли могут синтезировать хлорофиллид и при отсутствии света. На заключительном этапе происходит этерификация хлорофиллида природным спиртом фитолом при участии особого фермента хлорофиллсинтетазы. В результате образуется хлорофилл а (15).

(!!! здесь 18Энтеров!!! для Хл b и БХл а из БИОСИНТЕЗА!!!)

Пути биосинтеза других хлорофиллов, а также бактериохлорофиллов изучены пока недостаточно. Известно, однако, что все эти пигменты образуются через Хл а. В случае хлорофилла b происходит окисление метильной группы в положении 7 до формильной (16). Образование самого распространенного среди бактериохлорофиллов а –изомера (17) включает превращение винильной группы в ацетильную, гидрирование второго пиррольного остатка В и этерификацию остатка пропионовой кислоты фитолом.

Заключение

Металлопорфирины являются макроциклическими комплексами, и это накладывает отпечаток на их строение и свойства. Однако, они отличаются от бесчисленного множества других групп макроциклических комплексов тем, что являются ароматическими макроциклами с уникальной сопряженной π-системой. Ароматичность порфиринов определяет их электроннодонорные свойства, то есть способность к снижению локальных положительных и отрицательных зарядов путем их распределения по ароматическим орбиталям. Вследствие этого стабилизируются катион- и анион-радикальные формы, а также различные степени окисления металлов, возникающие в процессе функционирования биологически активных соединений на основе металлопорфиринов.

Изложенные здесь пути биосинтеза протогема и хлорофилла а показывают, насколько близко переплетаются фундаментальные процессы жизнедеятельности в бактериях, высших растениях и животном мире. При значительных различиях объектов исследования в рассмотренных схемах используются близкие или общие методы построения промежуточных соединений.

Успешное раскрытие путей биосинтеза «пигментов жизни» можно рассматривать как важный этап в развитии современной молекулярной биологии и биохимии. Полученные знания могут быть использованы и в медицинской практике в борьбе с определенными наследственными заболеваниями, при химических отравлениях и других процессах, связанных с нарушениями биосинтеза гемопротеидов. Примером успешного использования биосинтеза гема явился предложенный недавно модифицированный метод фотодинамической терапии рака, основанный на введении в организм пациента δ-АЛК, которая превращается в Прото IX, а последний накапливается в злокачественных опухолях[1].

Список использованной литературы

1. Блюменфельд Л.А. «Гемоглобин»/СОЖ, №4, 1998

2. Миронов А.Ф. «Биосинтез тетрапиррольных пигментов»/СОЖ, №7, 1998

3. Улахович Н.А. «Комплексы металлов в живых организмов»/СОЖ, №8, 1998

4. Tradeth A. et al. В«Clinical chemistryВ», L: Oxford University press, 1976

[1] Статья А.Ф. Миронова в СОЖ №8 за 1996, С.32

www.ronl.ru

Смотрите также