Главная » Реферат » Реферат анемии хронических заболеваний

Анемия хронических заболеваний. Реферат анемии хронических заболеваний


Реферат Анемия

скачать

Реферат на тему:

Iron deficiency anemia.jpg

План:

Введение

Анеми́я (греч. αναιμία, малокровие) — группа клинико-гематологических синдромов, общим моментом для которых является снижение концентрации гемоглобина в крови, чаще при одновременном уменьшении числа эритроцитов (или общего объёма эритроцитов). Термин «анемия» без детализации не определяет конкретного заболевания, то есть анемию следует считать одним из симптомов различных патологических состояний. Следует различать гидремию и анемию, при гидремии число форменных элементов и гемоглобина остается прежним, но увеличивается объём жидкой части крови.

1. Особенности классификации

Сама по себе любая анемия не является заболеванием, но может встречается как синдром при целом ряде заболеваний, которые могут быть либо связаны с первичным поражением системы крови, либо не зависеть от него. В связи с этим строгая нозологическая классификация анемий невозможна. Для классификации анемий принято использовать принцип практической целесообразности. Для этого наиболее удобно делить анемии по единому классификационному признаку — цветовому показателю.

Снижение концентрации гемоглобина в крови часто происходит при одновременном уменьшении количества эритроцитов и изменением их качественного состава. Любая анемия приводит к снижению дыхательной функции крови и развитию кислородного голодания тканей, что чаще всего выражается такими симптомами как бледность кожных покровов, повышенная утомляемость, слабость, головные боли, головокружение, сердцебиение, одышка и другими.

При рутинном исследовании мазка периферической крови морфолог указывает на отклонение размера эритроцитов в меньшую сторону (микроцитоз) или в большую сторону (макроцитоз), но такая оценка, если она производится без специальных приспособлений — микрометров, — не может быть свободна от субъективизма. Достоинством автоматического анализа крови является стандартизация показателя — СКО. Недостатком является относительно дорогое и сложное оборудование, требующее соответствующего сервисного обслуживания, что зачастую невозможно в условиях российского здравоохранения на периферии.

Замена цветового показателя на показатель СКО не нарушает привычной классификации анемий, построенной на основании цветового показателя.

2. Определение анемии

В зависимости от пола и возраста норма показателя содержания гемоглобина в эритроците может отличаться.

Возраст и пол Порог Hb(Г/Л)
Дети (3 мес.-5 лет) 110
Дети (5-12 лет) 115
Дети (12-15 лет) 120
Мужчины(>15 лет) 130
Женщины небеременные(>15 лет) 120
Женщины беременные 110

3. Классификация анемий

Анемии подразделяют на группы по различным признакам. Классификация анемий в основном основывается на удобстве, возможности эффективного её применения в клинической практике.

3.1. По цветовому показателю

Цветовой показатель (ЦП) показывает степень насыщения эритроцита гемоглобином. В норме он равен 0,85 — 1,15. В зависимости от него различают такие анемии:

3.2. По степени тяжести

В зависимости от выраженности снижения уровня гемоглобина выделяют три степени тяжести анемии:

3.3. По способности костного мозга к регенерации

Основным признаком такой регенерации является увеличение количества ретикулоцитов (молодых эритроцитов) в периферической крови. Норма — 0,5 %-2 %

3.4. Патогенетическая классификация

Основана на механизмах развития анемий как патологического процесса

3.5. По этиологии

4. Этиология

В зависимости от типа анемии, этиологические факторы могут достаточно сильно различаться.

Основные причины развития железодефицитных анемий у детей:

5. Патогенез

Различают три основных механизма развития анемии: Анемия как следствие нарушения образования нормальных эритроцитов и синтеза гемоглобина. Такой механизм развития наблюдается в случае недостатка железа, витамина В12, фолиевой кислоты, во время заболеваний красного костного мозга. Иногда анемия возникает при приёме больших доз витамина С (витамин С в больших дозах блокирует действие витамина В12, необходимого для кроветворения).

Анемия как следствие потери эритроцитов — является, главным образом, следствием острых кровотечений (травмы, операции). Следует отметить, что при хронических кровотечениях малого объёма причиной анемии является не столько потеря эритроцитов, сколько недостаток железа, который развивается на фоне хронической потери крови.

Анемия как следствие ускоренного разрушения эритроцитов крови. В норме длительность жизни эритроцитов составляет около 120 дней. В некоторых случаях (гемолитическая анемия, гемоглобинопатии и пр.) эритроциты разрушаются быстрее, что и становится причиной анемии. Иногда разрушению эритроцитов способствует употребление значительных количеств уксуса, вызывающего ускоренный распад эритроцитов.

6. Клинические проявления

Нередко анемия протекает без выраженных проявлений и часто остаётся незамеченной, во многих случаях становясь случайной лабораторной находкой у людей, не предъявляющих специфических жалоб.

Как правило, страдающие анемией отмечают проявления, обусловленные развитием анемической гипоксии. При лёгких формах это может быть слабость, быстрая утомляемость, общее недомогание, а также снижение концентрации внимания. Люди с более выраженной анемией могут жаловаться на одышку при незначительной или умеренной нагрузке, сердцебиения, головную боль, шум в ушах, могут также встречаться нарушения сна, аппетита, полового влечения. При очень сильной анемии, или при наличии сопутствующей патологии, возможно развитие сердечной недостаточности.

Часто встречаемым диагностически важным симптомом умеренной или выраженной анемии является бледность (кожных покровов, видимых слизистых и ногтевых лож). Также ценное значение имеют такие симптомы, как развитие хейлоза и койлонихии, усиление сердечного толчка и появление функционального систолического шума.

Проявления острых и тяжёлых анемий всегда более выражены, чем хронических и средней тяжести.

Кроме общих симптомов, непосредственно связанных с гипоксией, у анемий могут быть и другие проявления в зависимости от их этиологии и патогенеза. Например, развитие нарушений чувствительности при B12-дефицитной анемии, желтуха — при гемолитической анемии и пр.

При злокачественной анемии неизбежна ахлоргидрия.

7. Лечение

В основном при лечении анемии используют витамин В12 и препараты железа. Также при низком уровне гемоглобина могут быть применены переливания эритроцитарной массы. В целом тактика лечения зависит от типа анемии и тяжести состояния больного.

8. Профилактика

Основным средством в профилактике анемии является сбалансированное и богатое витаминами питание. В дневной рацион обязательно должны входить все необходимые витамины и микроэлементы. Рацион здорового человека должен содержать примерно 20 мг железа. Женщинам стоит обращать больше внимания на уровень своего гемоглобина, нежели мужчинам, ведь из-за критических дней представительницы женского пола теряют в два раза больше железа, чем мужчины.

9. Прогноз

Примечания

Анемии - goldsait.3dn.ru/index/anemii/0-20 Анемии довольно часто встречаются у детей на первом году жизни.

Литература

wreferat.baza-referat.ru

Анемия хронических заболеваний

Анемия хронических заболеваний

Л.КОЗЛОВСКАЯ, доктор медицинских наук, профессор, В.РАМЕЕВ, кандидат медицинских наук, Н.ЧЕБОТАРЕВА, кандидат медицинских наук, Ю.МИЛОВАНОВ, кандидат медицинских наук, И.САРКИСОВА, кандидат медицинских наук, ММА им. И.М. Сеченова

 Анемия, возникающая у пациентов с инфекцией, воспалением, неоплазиями и продолжающаяся более 1—2 мес, обозначается как анемия хронических заболеваний (АХЗ) — анемия воспаления, цитокинмедиированная анемия. Характерной чертой этого типа анемии является сочетание пониженного уровня железа сыворотки (гипоферремия) с достаточными его запасами в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). АХЗ по распространенности занимает 2-е место среди анемий (после железодефицитной — ЖДА). Так, J.Cash и D.Slars [2] у 58% пациентов с анемическим синдромом, поступивших в течение 2 мес на стационарное лечение, обнаружили критерии АХЗ. Наиболее частые клинические ситуации, ассоциирующиеся с АХЗ, представлены в табл. 1.

У больных с хроническими заболеваниями почек наиболее важный вклад в развитие анемии вносят снижение продукции эритропоэтина при хронической почечной недостаточности (ХПН) и антипролиферативное действие уремических токсинов. Кроме того, у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, может возникать хроническая иммунная активация при контакте клеток иммунной системы с диализной мембраной и вследствие частых эпизодов инфекции, что ведет к типичным для АХЗ изменениям в обмене железа.

Согласно современным представлениям, в основе АХЗ лежит иммуноопосредованный механизм: цитокины и клетки РЭС вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов [15].Последовательными звеньями этого механизма являются активация под влиянием инфекции злокачественных опухолевых клеток, аутоиммунной дизрегуляции Т-клеток (CD3+) и моноцитов, которые продуцируют в ходе иммунной реакции цитокины — интерферон-γ (Т-клетки), фактор некроза опухоли-а (ФНОα), интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 10 (моноциты-макрофаги). В последние годы в эксперименте показано, что в результате действия ИЛ 6 и липополисахарида повышается продукция в печени острофазового белка гепсидина, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке. Интерферон-γ (ИФН-γ) и липополисахарид способны повышать экспрессию на макрофагах транспортера двухвалентных металлов-1 (ДМТ-1) и стимулируют захват этими клетками двухвалентного железа (Fe2+). ИЛ 10 регулирует экспрессию трансферриновых рецепторов и повышает поступление через эти рецепторы в моноциты связанного с трансферрином железа. Кроме того, захват активированными макрофагами и деградация состарившихся эритроцитов для реутилизации железа усиливается ФНОα через повреждение эритроцитарных мембран и стимуляцию фагоцитоза [15].

ИФН-γ и липополисахарид подавляют экспрессию макрофагами транспортера железа ферропортина, таким образом ингибируя экспорт железа из макрофагов — процесс, на который также влияет гепсидин. В то же время ФНОα, ИЛ 1, 6 и 10 индуцируют экспрессию ферритина и стимулируют хранение и ретенцию железа в макрофагах. В целом эти процессы ведут к снижению концентрации железа в циркуляции и таким образом лимитируют доступное для использования эритроцитарными предшественниками железо.

При введении мышам провоспалительных цитокинов (ИЛ 1, ФНОα) развиваются гипоферремия и анемия, которые сопровождаются повышением цитокининдуцируемого синтеза ферритина — основного белка, отражающего запасы железа. При хроническом воспалении потребление железа макрофагами происходит главным образом за счет фагоцитоза эритроцитов и трансмембранного поступления Fe2+ с помощью ДМТ-1.

Открытие гепсидина — железорегулирующего острофазового белка — позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ: именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов, главным образом ИЛ 6, происходят снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. Дизрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема.

У пациентов с АХЗ ослабление пролиферации и дифференциации эритроидных предшественников связано с ингибирующим эффектом ИФН α,β,γ, ФНО&alpha, ИЛ 1 на рост бурст- и колониеформирующих единиц. Среди механизмов, лежащих в основе этих нарушений, рассматривают цитокинмедиированную индукцию апоптоза, подавление экспрессии на клетках-предшественниках рецепторов к эритропоэтину, ослабление образования и биологической активности эритропоэтина и уменьшение экспрессии других гематопоэтических факторов, например, стволово-клеточного. Кроме того, цитокины оказывают прямое токсическое действие на эритроидные предшественники путем продукции лабильных свободных радикалов (оксида азота или супероксид-аниона) окружающими макрофагоподобными клетками.

Эритропоэтин оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. В отличие от здоровых и от больных ЖДА, у которых экспрессия эритропоэтина обратно пропорциональна степени оксигенации тканей и уровню гемоглобина (Hb), у больных АХЗ продукция эритропоэтина неадекватна степени анемии. Цитокины ИЛ 1 и ФНОα прямо ингибируют продукцию эритропоэтина in vitro, что предположительно обусловлено образованием под влиянием цитокинов реактивных кислородных радикалов. В эксперименте инъекция липополисахарида мышам вызывает редукцию экспрессии мРНК эритропоэтина в почках и снижает уровень циркулирующего эритропоэтина.

Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при высокой концентрации ИФНγ или ФНОα требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц.

Показано, что воспалительные цитокины оказывают ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза Hb, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритрофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ (см. рисунок).

Клинические проявления АХЗ во многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована. Чаще симптомы основного заболевания превалируют в клинической картине, но иногда снижение уровня Hb является ранним признаком существующего первичного заболевания и может служить отправным моментом в диагностическом поиске таких трудных для распознавания клинических синдромов, как опухоль, височный артериит и другие системные васкулиты.

АХЗ чаще бывает умеренно выражена, гематокрит колеблется от 25 до 40% (0,25—0,40 л/л), но у 20—30% пациентов наблюдаются и более низкие показатели. Эпизоды кровотечений, дефицит витаминов (например, цианкобаламина и фолиевой кислоты), гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз, нарушение функции почек, лучевая и химиотерапия могут служить дополнительными факторами, способствующими нарастанию анемии.

Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания. Так, инфекции, протекающие с высокой температурой, ознобом и нагноениями, сопровождаются более выраженной анемией, чем менее тяжело протекающие инфекции.

Анемия, развивающаяся у больных со злокачественными опухолями и распространенными метастазами (не обязательно в костный мозг), клинически более серьезна, чем наблюдаемая у больных с локализованными формами. По нашим данным, имеется прямая корреляция между выраженностью АХЗ и активностью ревматоидного артрита, оцениваемой по степени лихорадочной реакции, отека и воспаления суставов, увеличения СОЭ. Более того, нами показано, что персистирующая анемия наряду с лимфаденопатией и постоянно высоким сывороточным уровнем С-реактивного белка, являясь критерием высокой активности ревматоидного артрита, указывает на риск развития при нем такого серьезного осложнения, как АА-амилоидоз с поражением почек.

При АХЗ ретикулоцитарное число обычно нормальное или пониженное (редко — несколько повышенное). Эритроциты в мазке крови — нормоцитарные и нормохромные, у 20—40% больных отмечается микроцитоз (средний объем эритроцитов — MCV:

Микроцитоз при АХЗ (если он наблюдается) не достигает такой степени, как при ЖДА: MCV

Характерны снижение уровня железа в сыворотке крови, насыщение железом трансферрина ниже нормы, причем степень гипоферремии зависит от тяжести основного заболевания. В костно-мозговом пунктате, окрашенном на содержание железа (образование берлинской лазури в реакции Перлса), число сидеробластов понижено до 5—20% от общего количества нормобластов (в норме 30—50%), напротив, число содержащих гемосидерин макрофагов повышено, за исключением случаев сочетания АХЗ с ЖДА.

Сывороточный уровень ферритина у пациентов с АХЗ повышен, при сопутствующем дефиците железа он снижается, но никогда не бывает таким низким, как при ЖДА. Распознать дефицит железа, сочетающегося с АХЗ у 27% пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, довольно трудно. Дефицитом железа у таких больных можно считать уровень ферритина в сыворотке крови 200 мкг/л. В сомнительных случаях может помочь окраска костно-мозгового пунктата на берлинскую лазурь.

Определение в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА. При АХЗ уровень растворимых трансферриновых рецепторов понижен, при ЖДА он высокий, однако этот тест мало применяется в рутинной практике. Разграничение АХЗ и ЖДА имеет важное практическое значение: некорректная трактовка пациента с АХЗ как имеющего дефицит железа влечет за собой неэффективную терапию железом с риском развития осложнений (перегрузки железом). Показатели дифференциальной диагностики при АХЗ, ЖДА и их сочетаниях представлены в табл. 2.

При обосновании лечения АХЗ исходят из того, что анемия сама по себе приводит к гипоксии тканей, формированию анемического сердца; ее развитие при различных заболеваниях связано с ухудшением прогноза. Выраженная АХЗ требует коррекции, особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов риска (ИБС, заболевания легких, хронические заболевания почек) [9].

Несмотря на появление рекомендаций по лечению АХЗ, она часто остается нераспознанной и нелеченой. Среди обследованных А.Nissenson и соавт. больных с хроническими заболеваниями почек у 23% была анемия, но только 30% из них с уровнем гематокрита ниже целевого получали лечение, направленное на коррекцию анемии [10].

Терапией выбора АХЗ является лечение основного хронического заболевания, обусловившего развитие анемии [8, 14]. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, присоединяют дополнительные методы.

Переливание крови используется как быстрый и эффективный метод лечения, особенно при тяжелой анемии (Hb

Несмотря на то что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такой терапии при АХЗ служит тот факт, что размножающиеся микроорганизмы и опухолевые клетки используют железо для своего роста [13]. Кроме того, терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний [13].

С другой стороны, терапия железом может быть полезной у больных ревматоидным артритом или при почечной недостаточности, ингибируя образование ФНОa и уменьшая проявления заболевания.

Наряду с этим у больных АХЗ, как было указано ранее, нередко отмечается абсолютный дефицит железа; в процессе лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина возможно также развитие функционального дефицита железа со снижением насыщения трансферрина и уровня ферритина (на 50—75% ниже нормы) [4]. При сопутствующем абсолютном и функциональном дефиците железа больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа, преимущественно парентерально, поскольку всасывание железа в двенадцатиперстной кишке при АХЗ подавлено [11]. Так, парентеральное введение железа обусловливало усиление ответа на эритропоэтин у онкологических больных, получающих химиотерапию [1], и у пациентов, находящихся на гемодиализе [16]. При этом введение железа не сопровождалось инфекционными осложнениями, поскольку, по-видимому, оно в данном случае потребляется в большей степени эритроцитарным ростком, чем микробными агентами.

Терапия железом не рекомендуется у пациентов с АХЗ без дефицита железа при высоком или нормальном уровне ферритина (> 200 мкг/л) — из-за риска развития побочных эффектов, указанных выше, и перегрузки железом [15].

У больных АХЗ обосновано применение агентов, усиливающих эритропоэз, — рекомбинантного эритропоэтина. По данным литературы, доля больных с АХЗ, отвечающих на терапию эритропоэтином, составляет 25% при миелодиспластическом синдроме [12], 80% — при множественной миеломе [7], 95% — при ревматоидном артрите и хронических заболеваниях почек [11]. Патогенетический эффект эритропоэтина заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках. Слабый ответ на лечение эритропоэтином сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, с одной стороны, и плохой доступностью железа для эритроцитарного ростка — с другой [15].

Клинический эффект терапии эритропоэтином проявляется в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови. Возможно также дополнительное положительное влияние эритропоэтина на течение основного заболевания (через взаимодействие с сигнальным каскадом цитокинов). Так, в наблюдении J.Kaltwasser и соавт. лечение больных ревматоидным артритом рекомбинантным эритропоэтином оказалось эффективным, поскольку приводило не только к повышению уровня Hb, но и к снижению активности заболевания [6].

При изучении влияния эпоэтина на опухолевые клетки получены противоречивые результаты. Введение эритропоэтина морским свинкам с экспериментальной миеломой вызывало регрессию опухоли, но добавление эритропоэтина к экспрессирующим эритропоэтиновые рецепторы клеткам нефрокарциномы человека стимулировало пролиферацию этих клеток in vitro. Большое количество эритропоэтиновых рецепторов обнаружено в биоптатах при карциноме молочной железы человека и других злокачественных опухолях. Считают, что потенциальные побочные эффекты эритропоэтина могут быть связаны с усилением им неоангиогенеза через индуцированную ишемией мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников. Недавно проведенные исследования по изучению эффекта терапии эпоэтином у больных с метастазами карциномы молочной железы были прекращены из-за более высокой летальности среди пациентов, получавших это лекарство [15]. Неоднозначные данные получены при использовании эпоэтина у пациентов с опухолями головы и шеи. В одном исследовании повышение уровня Hb сочеталось с благоприятным клиническим исходом (улучшение оксигенации опухоли и повышение чувствительности к предоперационной химиотерапии и лучевой терапии) [3]. Напротив, в двойном слепом проспективном исследовании, в котором определялось, улучшает ли целевой уровень Hb (для мужчин > 14 г/дл, для женщин > 13 г/дл) результаты лучевой терапии при сквамозно-клеточной карциноме головы и шеи, отмечены более частые рецидивы заболевания у пациентов, леченных эпоэтином, чем у получавших плацебо [5].

На основании проведенных исследований сделан вывод о том, что у больных со злокачественными опухолями, получающих эритропоэтин, целевой уровень Hb должен быть в пределах 11—12 г/дл (как превышение указанного целевого уровня, так и недостаточная коррекция анемии приводят к неблагоприятным результатам).

Мониторинг проводимой терапии эритропоэтином включает несколько этапов. До начала терапии должен быть исключен дефицит железа. Для оценки ответа на эритропоэтин уровень Hb следует определять через 4 нед после начала терапии и затем с промежутками 2—4 нед. Если уровень Hb повышается менее чем на 1 г/дл, необходимо снова оценить обмен железа и решить вопрос о его дополнительном назначении. Если дефицита железа не обнаружено, показано увеличение дозы эритропоэтина на 50% до того момента, когда концентрация Hb повысится до 12 г/дл. Если не удается достичь эффекта через 8 нед терапии оптимальными дозами эритропоэтина у больного без дефицита железа, состояние расценивают как отсутствие ответа на эритропоэтин.

Таким образом, достижения в понимании патофизиологии АХЗ позволили определить основные подходы к ее терапии: лечение основного заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз, и доступность железа. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения АХЗ необходимы проспективные контролируемые исследования. Стратегию будущего связывают с применением хелатов железа для усиления выработки эндогенного эритропоэтина, антагонистов гепсидина с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, гормонов или цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Auerbach M., Ballard H., Trout J.R. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial // J. Clin. Oncol. — 2004; 22: 1301—1307.
  2. Cash J.M., Slars D.A. The anemia of chronic disease: spectrum of associated diseases in series of unselected hospitalized patients // Am. J. Med. — 1989; — 87: 638.
  3. Glaser C.M., Millesi W., Kornek G.V. et al. Impact of hemoglobin level and use of recombinant erythropoietin on efficacy of preoperative chemoradiation therapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynх // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2001; 50: 705—715.
  4. Goodnough L.T., Skikne B., Brugnara C. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis // Blood. — 2000; 96: 823—833.
  5. Henke M., Laszig R., Rube C. et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2003; 362: 1255—1260.
  6. Kaltwasser J.P., Kessler U., Gottschalk R. Stucki G., Moller B. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001; 28: 2430—2436.
  7. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H. Hocker P., Gisslinger H., Barnas U. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma // N. Engl. J. Med. — 1990; 322: 1693—1699.
  8. Means R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease // Curr. Hematol. Rep. — 2003; 2: 116—121.
  9. Murphy S.T., Parfrey P.S. The impact of anemia correction on cardiovascular disease in end-stage renal disease // Semin Nephrol. — 2000; 20: 350—355.
  10. Nissenson A.R., Goodnough L.T., Dubois R.W. Anemia: not just an innocent bystander? // Arch Intern Med. — 2003;163: 1400—1404.
  11. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000 // Am. J. Kidney Dis. — 2001; 37: — Suppl 1: 182—238.
  12. Thompson J.A., Gilliland D.G., Prchal J.T., et al. Effect of recombinant human erythropoietin combined with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome // Blood. — 2000; 95: 1175—1179.
  13. Weinberg E.D. Iron loading and disease surveillance // Emerg Infect Dis. — 1999; 5: 346—352.
  14. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease // Blood Rev. — 2002; 16: 87—96.
  15. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease // New. Eng. J. Med. — 2005. — Vol 352. — 10. — 1011—1023.
  16. Wilson A., Reyes E., Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature // Am. J. Med. — 2004; — 116; 7: 44—49.
Источник: http://www.rusvrach.ru/

d.120-bal.ru

Анемия хронических заболеваний

Анемия хронических заболеваний

Л.КОЗЛОВСКАЯ, доктор медицинских наук, профессор, В.РАМЕЕВ, кандидат медицинских наук, Н.ЧЕБОТАРЕВА, кандидат медицинских наук, Ю.МИЛОВАНОВ, кандидат медицинских наук, И.САРКИСОВА, кандидат медицинских наук, ММА им. И.М. Сеченова

 Анемия, возникающая у пациентов с инфекцией, воспалением, неоплазиями и продолжающаяся более 1—2 мес, обозначается как анемия хронических заболеваний (АХЗ) — анемия воспаления, цитокинмедиированная анемия. Характерной чертой этого типа анемии является сочетание пониженного уровня железа сыворотки (гипоферремия) с достаточными его запасами в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). АХЗ по распространенности занимает 2-е место среди анемий (после железодефицитной — ЖДА). Так, J.Cash и D.Slars [2] у 58% пациентов с анемическим синдромом, поступивших в течение 2 мес на стационарное лечение, обнаружили критерии АХЗ. Наиболее частые клинические ситуации, ассоциирующиеся с АХЗ, представлены в табл. 1.

У больных с хроническими заболеваниями почек наиболее важный вклад в развитие анемии вносят снижение продукции эритропоэтина при хронической почечной недостаточности (ХПН) и антипролиферативное действие уремических токсинов. Кроме того, у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, может возникать хроническая иммунная активация при контакте клеток иммунной системы с диализной мембраной и вследствие частых эпизодов инфекции, что ведет к типичным для АХЗ изменениям в обмене железа.

Согласно современным представлениям, в основе АХЗ лежит иммуноопосредованный механизм: цитокины и клетки РЭС вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов [15].Последовательными звеньями этого механизма являются активация под влиянием инфекции злокачественных опухолевых клеток, аутоиммунной дизрегуляции Т-клеток (CD3+) и моноцитов, которые продуцируют в ходе иммунной реакции цитокины — интерферон-γ (Т-клетки), фактор некроза опухоли-а (ФНОα), интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 10 (моноциты-макрофаги). В последние годы в эксперименте показано, что в результате действия ИЛ 6 и липополисахарида повышается продукция в печени острофазового белка гепсидина, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке. Интерферон-γ (ИФН-γ) и липополисахарид способны повышать экспрессию на макрофагах транспортера двухвалентных металлов-1 (ДМТ-1) и стимулируют захват этими клетками двухвалентного железа (Fe2+). ИЛ 10 регулирует экспрессию трансферриновых рецепторов и повышает поступление через эти рецепторы в моноциты связанного с трансферрином железа. Кроме того, захват активированными макрофагами и деградация состарившихся эритроцитов для реутилизации железа усиливается ФНОα через повреждение эритроцитарных мембран и стимуляцию фагоцитоза [15].

ИФН-γ и липополисахарид подавляют экспрессию макрофагами транспортера железа ферропортина, таким образом ингибируя экспорт железа из макрофагов — процесс, на который также влияет гепсидин. В то же время ФНОα, ИЛ 1, 6 и 10 индуцируют экспрессию ферритина и стимулируют хранение и ретенцию железа в макрофагах. В целом эти процессы ведут к снижению концентрации железа в циркуляции и таким образом лимитируют доступное для использования эритроцитарными предшественниками железо.

При введении мышам провоспалительных цитокинов (ИЛ 1, ФНОα) развиваются гипоферремия и анемия, которые сопровождаются повышением цитокининдуцируемого синтеза ферритина — основного белка, отражающего запасы железа. При хроническом воспалении потребление железа макрофагами происходит главным образом за счет фагоцитоза эритроцитов и трансмембранного поступления Fe2+ с помощью ДМТ-1.

Открытие гепсидина — железорегулирующего острофазового белка — позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ: именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов, главным образом ИЛ 6, происходят снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. Дизрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема.

У пациентов с АХЗ ослабление пролиферации и дифференциации эритроидных предшественников связано с ингибирующим эффектом ИФН α,β,γ, ФНО&alpha, ИЛ 1 на рост бурст- и колониеформирующих единиц. Среди механизмов, лежащих в основе этих нарушений, рассматривают цитокинмедиированную индукцию апоптоза, подавление экспрессии на клетках-предшественниках рецепторов к эритропоэтину, ослабление образования и биологической активности эритропоэтина и уменьшение экспрессии других гематопоэтических факторов, например, стволово-клеточного. Кроме того, цитокины оказывают прямое токсическое действие на эритроидные предшественники путем продукции лабильных свободных радикалов (оксида азота или супероксид-аниона) окружающими макрофагоподобными клетками.

Эритропоэтин оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. В отличие от здоровых и от больных ЖДА, у которых экспрессия эритропоэтина обратно пропорциональна степени оксигенации тканей и уровню гемоглобина (Hb), у больных АХЗ продукция эритропоэтина неадекватна степени анемии. Цитокины ИЛ 1 и ФНОα прямо ингибируют продукцию эритропоэтина in vitro, что предположительно обусловлено образованием под влиянием цитокинов реактивных кислородных радикалов. В эксперименте инъекция липополисахарида мышам вызывает редукцию экспрессии мРНК эритропоэтина в почках и снижает уровень циркулирующего эритропоэтина.

Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при высокой концентрации ИФНγ или ФНОα требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц.

Показано, что воспалительные цитокины оказывают ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза Hb, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритрофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ (см. рисунок).

Клинические проявления АХЗ во многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована. Чаще симптомы основного заболевания превалируют в клинической картине, но иногда снижение уровня Hb является ранним признаком существующего первичного заболевания и может служить отправным моментом в диагностическом поиске таких трудных для распознавания клинических синдромов, как опухоль, височный артериит и другие системные васкулиты.

АХЗ чаще бывает умеренно выражена, гематокрит колеблется от 25 до 40% (0,25—0,40 л/л), но у 20—30% пациентов наблюдаются и более низкие показатели. Эпизоды кровотечений, дефицит витаминов (например, цианкобаламина и фолиевой кислоты), гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз, нарушение функции почек, лучевая и химиотерапия могут служить дополнительными факторами, способствующими нарастанию анемии.

Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания. Так, инфекции, протекающие с высокой температурой, ознобом и нагноениями, сопровождаются более выраженной анемией, чем менее тяжело протекающие инфекции.

Анемия, развивающаяся у больных со злокачественными опухолями и распространенными метастазами (не обязательно в костный мозг), клинически более серьезна, чем наблюдаемая у больных с локализованными формами. По нашим данным, имеется прямая корреляция между выраженностью АХЗ и активностью ревматоидного артрита, оцениваемой по степени лихорадочной реакции, отека и воспаления суставов, увеличения СОЭ. Более того, нами показано, что персистирующая анемия наряду с лимфаденопатией и постоянно высоким сывороточным уровнем С-реактивного белка, являясь критерием высокой активности ревматоидного артрита, указывает на риск развития при нем такого серьезного осложнения, как АА-амилоидоз с поражением почек.

При АХЗ ретикулоцитарное число обычно нормальное или пониженное (редко — несколько повышенное). Эритроциты в мазке крови — нормоцитарные и нормохромные, у 20—40% больных отмечается микроцитоз (средний объем эритроцитов — MCV:

Микроцитоз при АХЗ (если он наблюдается) не достигает такой степени, как при ЖДА: MCV

Характерны снижение уровня железа в сыворотке крови, насыщение железом трансферрина ниже нормы, причем степень гипоферремии зависит от тяжести основного заболевания. В костно-мозговом пунктате, окрашенном на содержание железа (образование берлинской лазури в реакции Перлса), число сидеробластов понижено до 5—20% от общего количества нормобластов (в норме 30—50%), напротив, число содержащих гемосидерин макрофагов повышено, за исключением случаев сочетания АХЗ с ЖДА.

Сывороточный уровень ферритина у пациентов с АХЗ повышен, при сопутствующем дефиците железа он снижается, но никогда не бывает таким низким, как при ЖДА. Распознать дефицит железа, сочетающегося с АХЗ у 27% пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, довольно трудно. Дефицитом железа у таких больных можно считать уровень ферритина в сыворотке крови 200 мкг/л. В сомнительных случаях может помочь окраска костно-мозгового пунктата на берлинскую лазурь.

Определение в сыворотке крови растворимых рецепторов к трансферрину также способствует дифференциации АХЗ и ЖДА. При АХЗ уровень растворимых трансферриновых рецепторов понижен, при ЖДА он высокий, однако этот тест мало применяется в рутинной практике. Разграничение АХЗ и ЖДА имеет важное практическое значение: некорректная трактовка пациента с АХЗ как имеющего дефицит железа влечет за собой неэффективную терапию железом с риском развития осложнений (перегрузки железом). Показатели дифференциальной диагностики при АХЗ, ЖДА и их сочетаниях представлены в табл. 2.

При обосновании лечения АХЗ исходят из того, что анемия сама по себе приводит к гипоксии тканей, формированию анемического сердца; ее развитие при различных заболеваниях связано с ухудшением прогноза. Выраженная АХЗ требует коррекции, особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов риска (ИБС, заболевания легких, хронические заболевания почек) [9].

Несмотря на появление рекомендаций по лечению АХЗ, она часто остается нераспознанной и нелеченой. Среди обследованных А.Nissenson и соавт. больных с хроническими заболеваниями почек у 23% была анемия, но только 30% из них с уровнем гематокрита ниже целевого получали лечение, направленное на коррекцию анемии [10].

Терапией выбора АХЗ является лечение основного хронического заболевания, обусловившего развитие анемии [8, 14]. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, присоединяют дополнительные методы.

Переливание крови используется как быстрый и эффективный метод лечения, особенно при тяжелой анемии (Hb

Несмотря на то что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такой терапии при АХЗ служит тот факт, что размножающиеся микроорганизмы и опухолевые клетки используют железо для своего роста [13]. Кроме того, терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний [13].

С другой стороны, терапия железом может быть полезной у больных ревматоидным артритом или при почечной недостаточности, ингибируя образование ФНОa и уменьшая проявления заболевания.

Наряду с этим у больных АХЗ, как было указано ранее, нередко отмечается абсолютный дефицит железа; в процессе лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина возможно также развитие функционального дефицита железа со снижением насыщения трансферрина и уровня ферритина (на 50—75% ниже нормы) [4]. При сопутствующем абсолютном и функциональном дефиците железа больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа, преимущественно парентерально, поскольку всасывание железа в двенадцатиперстной кишке при АХЗ подавлено [11]. Так, парентеральное введение железа обусловливало усиление ответа на эритропоэтин у онкологических больных, получающих химиотерапию [1], и у пациентов, находящихся на гемодиализе [16]. При этом введение железа не сопровождалось инфекционными осложнениями, поскольку, по-видимому, оно в данном случае потребляется в большей степени эритроцитарным ростком, чем микробными агентами.

Терапия железом не рекомендуется у пациентов с АХЗ без дефицита железа при высоком или нормальном уровне ферритина (> 200 мкг/л) — из-за риска развития побочных эффектов, указанных выше, и перегрузки железом [15].

У больных АХЗ обосновано применение агентов, усиливающих эритропоэз, — рекомбинантного эритропоэтина. По данным литературы, доля больных с АХЗ, отвечающих на терапию эритропоэтином, составляет 25% при миелодиспластическом синдроме [12], 80% — при множественной миеломе [7], 95% — при ревматоидном артрите и хронических заболеваниях почек [11]. Патогенетический эффект эритропоэтина заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках. Слабый ответ на лечение эритропоэтином сопровождается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, с одной стороны, и плохой доступностью железа для эритроцитарного ростка — с другой [15].

Клинический эффект терапии эритропоэтином проявляется в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови. Возможно также дополнительное положительное влияние эритропоэтина на течение основного заболевания (через взаимодействие с сигнальным каскадом цитокинов). Так, в наблюдении J.Kaltwasser и соавт. лечение больных ревматоидным артритом рекомбинантным эритропоэтином оказалось эффективным, поскольку приводило не только к повышению уровня Hb, но и к снижению активности заболевания [6].

При изучении влияния эпоэтина на опухолевые клетки получены противоречивые результаты. Введение эритропоэтина морским свинкам с экспериментальной миеломой вызывало регрессию опухоли, но добавление эритропоэтина к экспрессирующим эритропоэтиновые рецепторы клеткам нефрокарциномы человека стимулировало пролиферацию этих клеток in vitro. Большое количество эритропоэтиновых рецепторов обнаружено в биоптатах при карциноме молочной железы человека и других злокачественных опухолях. Считают, что потенциальные побочные эффекты эритропоэтина могут быть связаны с усилением им неоангиогенеза через индуцированную ишемией мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников. Недавно проведенные исследования по изучению эффекта терапии эпоэтином у больных с метастазами карциномы молочной железы были прекращены из-за более высокой летальности среди пациентов, получавших это лекарство [15]. Неоднозначные данные получены при использовании эпоэтина у пациентов с опухолями головы и шеи. В одном исследовании повышение уровня Hb сочеталось с благоприятным клиническим исходом (улучшение оксигенации опухоли и повышение чувствительности к предоперационной химиотерапии и лучевой терапии) [3]. Напротив, в двойном слепом проспективном исследовании, в котором определялось, улучшает ли целевой уровень Hb (для мужчин > 14 г/дл, для женщин > 13 г/дл) результаты лучевой терапии при сквамозно-клеточной карциноме головы и шеи, отмечены более частые рецидивы заболевания у пациентов, леченных эпоэтином, чем у получавших плацебо [5].

На основании проведенных исследований сделан вывод о том, что у больных со злокачественными опухолями, получающих эритропоэтин, целевой уровень Hb должен быть в пределах 11—12 г/дл (как превышение указанного целевого уровня, так и недостаточная коррекция анемии приводят к неблагоприятным результатам).

Мониторинг проводимой терапии эритропоэтином включает несколько этапов. До начала терапии должен быть исключен дефицит железа. Для оценки ответа на эритропоэтин уровень Hb следует определять через 4 нед после начала терапии и затем с промежутками 2—4 нед. Если уровень Hb повышается менее чем на 1 г/дл, необходимо снова оценить обмен железа и решить вопрос о его дополнительном назначении. Если дефицита железа не обнаружено, показано увеличение дозы эритропоэтина на 50% до того момента, когда концентрация Hb повысится до 12 г/дл. Если не удается достичь эффекта через 8 нед терапии оптимальными дозами эритропоэтина у больного без дефицита железа, состояние расценивают как отсутствие ответа на эритропоэтин.

Таким образом, достижения в понимании патофизиологии АХЗ позволили определить основные подходы к ее терапии: лечение основного заболевания, использование агентов, усиливающих эритропоэз, и доступность железа. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения АХЗ необходимы проспективные контролируемые исследования. Стратегию будущего связывают с применением хелатов железа для усиления выработки эндогенного эритропоэтина, антагонистов гепсидина с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, гормонов или цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Auerbach M., Ballard H., Trout J.R. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial // J. Clin. Oncol. — 2004; 22: 1301—1307.
  2. Cash J.M., Slars D.A. The anemia of chronic disease: spectrum of associated diseases in series of unselected hospitalized patients // Am. J. Med. — 1989; — 87: 638.
  3. Glaser C.M., Millesi W., Kornek G.V. et al. Impact of hemoglobin level and use of recombinant erythropoietin on efficacy of preoperative chemoradiation therapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynх // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2001; 50: 705—715.
  4. Goodnough L.T., Skikne B., Brugnara C. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis // Blood. — 2000; 96: 823—833.
  5. Henke M., Laszig R., Rube C. et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2003; 362: 1255—1260.
  6. Kaltwasser J.P., Kessler U., Gottschalk R. Stucki G., Moller B. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001; 28: 2430—2436.
  7. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H. Hocker P., Gisslinger H., Barnas U. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma // N. Engl. J. Med. — 1990; 322: 1693—1699.
  8. Means R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease // Curr. Hematol. Rep. — 2003; 2: 116—121.
  9. Murphy S.T., Parfrey P.S. The impact of anemia correction on cardiovascular disease in end-stage renal disease // Semin Nephrol. — 2000; 20: 350—355.
  10. Nissenson A.R., Goodnough L.T., Dubois R.W. Anemia: not just an innocent bystander? // Arch Intern Med. — 2003;163: 1400—1404.
  11. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000 // Am. J. Kidney Dis. — 2001; 37: — Suppl 1: 182—238.
  12. Thompson J.A., Gilliland D.G., Prchal J.T., et al. Effect of recombinant human erythropoietin combined with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome // Blood. — 2000; 95: 1175—1179.
  13. Weinberg E.D. Iron loading and disease surveillance // Emerg Infect Dis. — 1999; 5: 346—352.
  14. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease // Blood Rev. — 2002; 16: 87—96.
  15. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease // New. Eng. J. Med. — 2005. — Vol 352. — 10. — 1011—1023.
  16. Wilson A., Reyes E., Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature // Am. J. Med. — 2004; — 116; 7: 44—49.
Источник: http://www.rusvrach.ru/

medznate.ru

Смотрите также