Алкогольная болезнь печени. Реферат алкогольная болезнь печени

Алкогольная болезнь печени — реферат

ВВЕДЕНИЕ

В понятие алкогольной болезни печени входят различные нарушения структуры и функциональной способности органа, вызванные длительным систематическим употреблением алкогольных напитков. Алкогольные поражения печени по распространенности и социальному значению занимают второе место после острых и хронических болезней печени вирусной этиологии.

Отличительной особенностью алкогольной болезни печени, как и других экзогенных токсических поражений, является четкая зависимость патологических изменений в органе от дозы алкоголя и продолжительности его употребления. Важно подчеркнуть обратимость алкогольных повреждений печени на начальных, а у ряда больных даже на развернутых этапах болезни при полном воздержании от употребления алкогольных напитков. В соответствии с этим отмечается неэффективность любого метода лечения на фоне продолжающегося употребления алкоголя.

Серьезные заболевания печени наблюдаются при ежедневном потреблении более 40-60 г этанола мужчинами и более 20 г женщинами в течение продолжительного времени. Токсический эффект не зависит от вида принимаемых напитков и определяется количеством в них этанола.

Вместе с тем среди больных, страдающих хроническим алкоголизмом, жировой гепатоз выявляется в 60-65% и цирроз печени — в 20% случаев. Это дает основание считать, что наряду с алкоголем, играющим решающую роль в развитии алкогольной болезни, имеют значение генетические, иммунные и ряд внешних факторов.

ФАКТОРЫ РИСКА И ПАТОГЕНЕЗ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ.

Факторы риска алкогольной болезни печени:

употребление алкоголя в дозах, превышающих 40-60 г этанола ежедневно для мужчин и 20 г для женщин;
генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь;
пол — у женщин склонность к прогрессированию выше;
применение препаратов, метаболизирующихся в печени;
инфекция гепатотропными вирусами;
иммунные факторы;
дефицит пищевых веществ.

Патогенез алкогольных поражений печени

Выделяют следующие прямые и непрямые эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени:

дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры;
повреждающий эффект ацетальдегида;
нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам;
нарушение иммунных реакций;
повышение коллагеногенеза,
стимуляция канцерогенеза.

Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры

Два важнейших свойства обеспечивают нормальное функционирование мембран. Во-первых, из-за наличия углеводородной внутренней области фосфолипидные мембраны практически непроницаемы для большинства биологических молекул и ионов, и именно эта особенность позволяет мембране осуществлять барьерную функцию. Во-вторых, двойной слой природных фосфолипидов представляет жидкую фазу, и это придает мембране достаточную гибкость и вязкость.

Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны — фосфолипидов и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к повышенному их окислению, вызывают снижение текучести мембран.

Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов, а также мелких лигандов. Присутствие фосфолипидов необходимо также для нормального функционирования других встроенных в мембрану компонентов, в том числе протеинов, ответственных за образование и активность клеточных рецепторов. Фосфолипиды играют активную роль в метаболических процессах, ими активируются связанные с мембраной ферменты — аденилатциклаза, фосфатидилэтаноламиновая метилтрансфераза и цитохромоксидаза.

Основным механизмом формирования алкогольной болезни печени является прямое цитопатическое действие ацетальдегида.

Ацетальдегид представляет собой токсичный и реактивный метаболит. Он приводит к запуску перекисного окисления липидов, что вызывает разрушение клеточных мембран, связывается с тубулином, повреждает микротрубочки цитоскелета.

Ацетальдегид оказывает выраженное влияние на синтез белков в печени: резко тормозит окислительное дезаминирование аминокислот и ингибирует синтез альбумина, а также нарушает метаболизм кофакторов ферментов — пиридоксина, фосфата холина, цинка, витамина Е.

Синтез проколлагена I типа и фибронектина под действием ацетальдегида активизирует фиброгенез.

В патогенезе алкогольной болезни печени участвуют также иммунные механизмы. Аутоиммунные реакции на печеночные антигены могут запускаться ацетальдегидбелковыми комплексами; они рассматриваются как основа прогрессирования заболеваний печени после прекращения приема алкоголя.

На несомненное патогенетическое значение нарушений системы клеточного иммунитета указывают сенсибилизация Т-клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином, повышенная продукция цитотоксических лимфоцитов.

Наибольший интерес представляют экспериментальные и клинические данные о роли цитокинов в развитии алкогольной болезни печени, в том числе провоспалительных, вызывающих повреждение печени.

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Современная классификация алкогольной болезни печени основана на клинико-морфологических критериях. Выделяют четыре формы алкогольной болезни печени:

алкогольная жировая дистрофия печени,
алкогольный гепатит,
алкогольный фиброз и склероз печени,
алкогольный цирроз печени.

Жировая дистрофия характеризуется диффузным патологическим внутри- и внеклеточным отложением жировых капель. Часто протекает бессимптомно, и больные попадают под наблюдение врача случайно, при выявлении гепатомегалии. Функциональные пробы печени мало изменены: у трети больных выявляют гипербилирубинемию, гипарлипидемию. Нерезкое повышение активности аминотрансфераз и γ-глютамилтранспептидазы отмечается менее чем в половине наблюдений.

Алкогольный гепатит — это острое или хроническое прогрессирующее дегенеративно-воспалительное повреждение печени у алкоголиков. Морфологическими проявлениями этой формы является баллонная дистрофия гепатоцитов, некрозы с нейтрофильной инфильтрацией, периваскулярный фиброз, стеатоз, отложения алкогольного гиалина. Поздняя фаза заболевания определяется лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов и паренхимы. Клиническая картина варьирует от бессимптомной гепатомегалии до развития печеночной недостаточности. Из практических соображений целесообразно выделять латентный, желтушный и холестатический варианты течения заболевания. Почти всегда выявляется лейкоцитоз с увеличением числа нейтрофилов, ускорение СОЭ. У 50-75% больных определяется анемия макроцитарного типа. При биохимическом исследовании отмечается гипербилирубинонемия с преобладанием прямого билирубина, соотношение АСТ/АЛТ всегда больше 1, характерен значительный подъем γ-ГТ и ЩФ, может иметь место гипер-γ-глобулинемия. Повышение билирубина, гипоальбуминемия и снижение протромбина являются признаками плохого прогноза.

В развитии цирроза печени важным патогенетическим фактором, наряду с воспалительно-некротическими изменениями, является перицеллюлярный и перисинусоидальный фиброз.

ЛЕЧЕНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Лечение алкогольной болезни печени — длительный и комплексный процесс. Он включает в себя в качестве необходимого условия полное воздержание от приема алкоголя, полноценную диету с достаточным содержанием белка (1г на 1кг массы тела в сутки) и повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот и микроэлементов.

На ранних этапах алкогольной болезни печени соблюдение этих условий и медикаментозная терапия могут привести к полному обратному развитию патологических изменений печени. Основу медикаментозной терапии при всех формах алкогольной болезни печени составляют препараты «эссенциальных» фосфолипидов (субстанция EPL), являющихся высокоочищенным экстрактом из бобов сои.

Стандартные схемы лечения включают: использование EPL внутривенно в дозе 500-1000 мг в сутки в течение первых 10-14 дней и длительный прием — в течение 2-6 месяцев внутрь в суточной дозе 1800 мг (две капсулы три раза в день). При тяжелом повреждении печени в первые недели лечения внутривенное введение препаратата комбинируется с приемом внутрь.

EPL является основным компонентом клеточных мембран, восстанавливает их целостность. Это приводит к нормализации функции мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов. Повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов под действием EPL снижает разрушение мембран при оксидантном стрессе.

Ослабление выраженности оксидантного стресса и антифибротический эффект EPL показаны в экспериментальных работах, проведенных С. Lieber.

Механизм антифибротического действия при применении EPL связывается с торможением трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие.

В клинических работах показано, что под влиянием EPL у больных хроническим алкогольным гепатитом и циррозом снижается интенсивность липопероксидации, уровень эндогенной интоксикации и увеличивается концентрация полиненасыщенных жирных кислот.

Глюкокортикостероиды применяются у больных с тяжелыми формами острого алкогольного гепатита, проводится трех-четырех-недельный курс в начальной дозе, эквивалентной 32 мг метипреда.

Рандомизированные клинические исследования показали значительное увеличение краткосрочной выживаемости больных, особенно при наличии энцефалопатии. Имеются данные, что глюкокортикостероиды наиболее эффективны у больных с высоким уровнем провоспалительных цитокинов. Назначение глюкокортикостероидов противопоказано при наличии инфекции, диабета, панкреатита, гепатоцеллюлярной карциномы.

При наличии синдрома холестаза у больных алкогольной болезнью печени показано использование гептрала (S-аденозилметионина) в дозе 10 мл (800 мг) внутривенно с последующим переходом на прием в капсулах в дозе 800-1600 мг в день в течение двух-трех недель.

В ходе отдельных исследований выявлены антифиброгенный и противовоспалительный эффекты колхицина.

Алкогольная болезнь печени остается актуальной проблемой современной медицины. В ее решении важнейшая роль отводится медико-социальным программам, направленным на устранение алкогольной зависимости. Понимание механизма прогрессирования алкогольной болезни печени необходимо практическим врачам для проведения эффективной патогенетической терапии.

yaneuch.ru

Алкогольная болезнь печени - клиническое течени..

С этим файлом связано 65 файл(ов). Среди них: 9.jpg, Netter_39_s_Illustrated_Pharmacology.pdf, giocare_con_la_fonetica_kniga.pdf, La_fabbrica_delle_parole_-_Orsenna_Erik.pdf, CUCINA_MODERNA_N2_FEB_2012.pdf, Vocabulearn_Level_1.pdf, LArte_in_Cucina_LugAgo_2012.pdf, La_Settimana_Enigmistica_n_4385_-_7_aprile_2016.pdf, 8.jpg и ещё 55 файл(а).

Показать все связанные файлы

Алкогольная болезнь печени: клиническое течение, терапия

Винницкая Е.В.

В статье подробно рассматриваются варианты клинического течения алкогольной болезни печени (АБП), патогенетические механизмы ее развития, обращается внимание на факторы риска. Обосновываются подходы к медикаментозной коррекции алкогольных повреждений печени. Приводятся результаты экспериментальных и клинических исследований, подтверждающих эффективность адеметионина, эссенциальных фосфолипидов, силибинина, кортикостероидной терапии при АБП. Подчеркивается, что медикаментозная коррекция алкогольных повреждений печени может обеспечить улучшение качества жизни и восстановление здоровья пациентов только при условии полного отказа от приема алкоголя.

Алкогольная болезнь печени (АБП) – одно из наиболее частых проявлений алкогольной болезни. Самое высокое бремя заболеваний, связанных с употреблением алкоголя в мире, отмечается в странах Европы. По данным Госкомстата РФ, потребление этанола в 1998 г. составляло 13 л на человека в год и с того времени не уменьшилось. По материалам ВОЗ, ситуация считается опасной, когда потребление алкоголя на душу населения превышает 8 л (в переводе на абсолютный алкоголь). Каждый литр среднедушевого алкоголя, выпитого в течение года сверх этого, сократил жизнь мужчинам России на 0,79, женщинам – на 0,34 года.

Медицинская и социальная значимость АПБ связана с существенным ростом хронических заболеваний печени в общей структуре заболеваемости и смертности. Исследования национального бремени болезней ВОЗ показали, что цирроз печени занимает 10-е место среди причин смерти [1].

Факторы риска АБП

Дозы алкоголя в пересчете на этанол, длительность, характер злоупотребления. В развитии АБП не имеет значения разновидность алкогольных напитков – при расчете суточной дозы пересчет проводится на количество выпитого этанола в сутки. Безопасной дозой этанола, по данным ВОЗ, принято считать ежедневное употребление 30–60 г для мужчин и 20–40 г для женщин, критическим уровнем – 60–120 г для мужчин и 40–80 г для женщин. Наиболее опасен ежедневный прием алкоголя.

Генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме этанола.Алкогольдегидрогеназа (АДГ) кодируется пятью локусами четвертой хромосомы. При преобладании более активного изофермента (АДГ2) происходит усиленное образование токсичного ацетальдегида (наиболее характерно для монголоидной расы). Ацетальдегиддегидрогеназа(АлДГ) кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. Наличие аномального аллеля АлДГ2 × 2 также приводит к избыточному накоплению ацетальдегида [2, 3]. В развитии АБП предполагается роль гена ангиотензиногена, синтезирующегося в печени, и ангиотензина II – доказан их профиброгенный эффект [4].

Половая принадлежность. У женщин отмечена значительно более низкая активность желудочной АДГ. Это объясняет их более высокую чувствительность к токсическому воздействию алкоголя, поскольку практически весь этанол, поступающий в организм женщины, метаболизируется в печени.

Характер питания. Неполноценность питания, снижение аппетита, нарушение абсорбции пищевых веществ – все это приводит к дефициту белков и витаминов.

Гепатотропные вирусные инфекции. Инфицирование вирусами гепатитов В и С усугубляет течение АБП.

Применение гепатотоксичных веществ (лекарственные препараты, биодобавки). В микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума, включающих цитохром Р4502Е1, происходят как метаболизм этанола (10–15 %), так и преобразование многих лекарственных препаратов. Увеличение нагрузки этанолом приводит к самоиндукции микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС), что сопровождается повышением чувствительности к лекарственным веществам, образованием токсичных метаболитов, и токсическому поражению печени при применении терапевтических доз лекарств.

Особенности иммунного статуса. Доказана роль аутоиммунных механизмов в патогенезе АБП.

Патогенетические особенности течения АБП

Токсическое воздействие алкоголя пропорционально концентрации в крови метаболитов этанола. Большая его часть (90 %) трансформируется в печени под влиянием печеночной АДГ, МЭОС и системы каталаз [5, 6].

Окисление этанола в печени до ацетальдегида осуществляется при участии АДГ, коферментом которой является никотинамидадениндинуклеотид (НАД+). Образующийся ацетальдегид может оказывать повреждающее воздействие на клетку, вызывать разрушение мембраны, некроз гепатоцита. Ацетальдегид под влиянием АлДГ, коферментом которой также является НАД+, превращается в ацетат. В результате этих реакций НАД восстанавливается до НАДН. При значительных нагрузках алкоголем содержание ацетальдегида и ацетата возрастает в несколько раз, происходит увеличение соотношения НАДН/НАД+, значительно изменяется окислительно-восстановительный потенциал гепатоцита. Ацетальдегид стимулирует усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), ведет к формированию стойких белковых комплексов, вызывает нарушение структуры фосфолипидов клеточных мембран, их дезорганизацию, нарушает трансмембранный транспорт. Формирование комплексов ацетальдегида с белками приводит к полимеризации тубулина микротрубочек, участвующих во внутриклеточном транспорте и секреции белков, что способствует развитию баллонной дистрофии гепатоцитов. Соединение ацетальдегида с гемоглобином и трансферрином сопровождается образованием модифицированного гемоглобина и десиалотрансферрина, являющихся специфичными маркерами злоупотребления алкоголем.

В результате повышенного расхода кофермента НАД и повышенного синтеза глицеротрифосфата происходит усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, а также торможение окисления жирных кислот, что тоже способствует их отложению в печени и служит начальным этапом развития стеатоза печени.

Подавление репарации ДНК этанолом ведет к усилению апоптоза – естественной гибели гепатоцита. Нарушение функции митохондриальных ферментов, разобщение окисления и фосфорилирования в электроннотранспортной цепи приводят к уменьшению синтеза АТФ, формированию микровезикулярного стеатоза печени.

Доказано, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Стимуляция синтеза коллагена, преимущественно в 3-й зоне, усиливается под влиянием ПОЛ. Как результат воздействия метаболитов этанола происходит активация цитокинов (ЦК), в частности трансформирующего фактора роста (ТФР), способствующего превращению звездчатых клеток в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа.

Участие иммунных механизмов в патогенезе АБП проявляется повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов класса А и их отложением в стенке печеночных синусоидов, образованием в невысоком титре антиядерных и антигладкомышечных антител к алкогольному гиалиту, а также других белковоацетальдегидных комплексов, что отражает нарушения гуморального иммунитета.

Нарушение клеточного иммунитета обусловлено сенсибилизацией Т-клеток метаболитами этанола, образованием большого числа цитотоксических Т-лимфоцитов. В результате взаимодействия иммунокомпетентных клеток высвобождается значительное количество ЦК, действие которых направлено также и на гепатоцит. Кроме того, ТНФ-альфа и интерлейкин-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

В качестве активного стимулятора ЦК на стадии цирроза печени выступает бактериальный эндотоксин, проникающий в системную циркуляцию благодаря повышенной проницаемости кишечной стенки.

Клиническая картина АБП проявляется в виде четырех нозологических форм:

алкогольный стеатоз печени (АСП),
острый или хронический алкогольный гепатит (ОАГ или ХАГ),
алкогольный фиброз печени (АФП),
алкогольный цирроз печени (АЦП).

Эволюция АБП при ее естественном течении от АСП к алкогольному гепатиту и АЦП представленa на рисунке [7].

Алкогольный стеатоз печени встречается наиболее часто у больных, злоупотребляющих алкоголем (до 90 % от всех случаев), и может формироваться за короткий период (около 3–4 недель). АСП подвергается регрессу в течение нескольких недель или месяцев либо трансформируется в фиброз и АЦП (30–50 % случаев). Возможен летальный исход на фоне острой алкогольной интоксикации. Жалобы отмечаются в 60–80 % случаев и носят неспецифический характер: снижение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье, метеоризм, плохая переносимость пищи, напитков, повышенная утомляемость, импотенция. Объективные изменения в виде телеангиэктазий, пальмарнoй эритемы определяются у 10–30 % больных. Характерна гепатомегалия, при пальпации печень плотноэластической консистенции с закругленным краем. Лабораторные признаки – умеренное транзиторное повышение аминотрансфераз, умеренное повышение уровня гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) – указывают на наличие холестаза, что при стеатозе встречается редко. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) характерна картина “яркой печени” с ослаблением визуализации сосудистого рисунка.

Алкогольный гепатит по характеру течения подразделяется на острый и хронический.

Острый алкогольный гепатит – это острое прогрессирующее дегенеративно-воспалительное поражение печени [8]. Клинически ОАГ может быть представлен четырьмя вариантами течения: бессимптомным, желтушным, холестатическим, фульминантным. Длительное злоупотребление алкоголем в 60–70 % случаев приводит к формированию ОАГ. В 4 % он относительно быстро трансформируется в АЦП. Течение и прогноз ОАГ зависят от тяжести нарушения функции печени. Наиболее тяжелое течение ОАГ развивается после алкогольных эксцессов на фоне сформировавшегося АЦП.

Желтушная форма ОАГ встречается наиболее часто. Субъективные ощущения: тошнота, анорексия, рвота, отсутствие аппетита, метеоризм, тяжесть в правом подреберье, лихорадка, желтуха. Выраженность симптоматики зависит от степени злоупотребления алкоголем. Кожный зуд для этой формы не характерен. Объективно: гепатомегалия, умеренная спленомегалия.

Достаточно редко (в 13 % случаев) развивается холестатическая форма, сопровождающаяся выраженным кожным зудом, интенсивной желтухой, обесцвечиванием кала и потемнением мочи. Необходимо проведение дифференциальной диагностики с обтурационной желтухой, холангитом.

Фульминантная форма носит молниеносный характер, является отражением острого массивного некроза гепатоцитов, развивается у 10–15 % больных, прогностически крайне неблагоприятна. Клинически проявляется быстрым прогрессированием: стремительным нарастанием желтухи, высокой лихорадкой, спутанностью сознания, появлением характерного печеночного запаха изо рта, нарастанием отечно-асцитического синдрома. Возможно присоединение геморрагического синдрома, почечной недостаточности, гипогликемии; развиваются инфекционные осложнения, отек мозга. В тех случаях, когда атака ОАГ происходит на фоне сформировавшегося цирроза печени, летальность достигает 90 %, причиной ее, как правило, является печеночная недостаточность. В клинических анализах крови отмечаются макроцитарная анемия, связанная с токсическим действием алкоголя на мембрану эритроцитов (анемия обычно носит смешанный характер, поскольку у больных отмечается дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты), лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, умеренное увеличение количества тромбоцитов. В биохимических показателях характерно повышение АСТ, ГГТП, уровня билирубина за счет обеих фракций. К признакам печеночной недостаточности относят снижение уровня сывороточного альбумина, протромбинового индекса. Эта форма гепатита, особенно у больных АЦП, определяет высокий риск летального исхода, приводит к прогрессированию фиброза в случаях регресса клинической симптоматики ОАГ.

Хронический алкогольный гепатит. Клинические проявления – такие же, как и при АСП: умеренное повышение трансаминазной активности с характерным преобладанием АСТ над АЛТ, в ряде случаев возможно умеренное увеличение показателей синдрома холестаза. Отсутствуют признаки портальной гипертензии. Диагноз верифицируется морфологически – характерны гистологические изменения, соответствующие воспалению в отсутствие признаков цирротической трансформации.

Алкогольный цирроз печени. Субъективные ощущения: усиление диспепсического синдрома, слабости. Объективно: характерен формирующийся habitus potatoris – расширение сосудистой сети на коже носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, множественные сосудистые звездочки, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, выраженная гепатомегалия. Досточно рано развиваются отечно-асцитический синдром, энцефалопатия смешанного генеза. Характерно полиорганное поражение, включающее периферическую полиневропатию, энцефалопатию, миокардиодистрофию, хронический панкреатит, нефропатию и другие нозологические формы. Лабораторные данные: макроцитарная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение ГГТП (не более чем в 6 раз). Развиваются признаки нарушения синтетической функции печени в виде удлинения протромбинового времени, гипоальбуминемии. При декомпенсации АЦП, развитии отечно-асцитического синдрома выявляют электролитные нарушения – гипокалиемический алкалоз, у 33 % больных – метаболический алкалоз, гипонатриемию, повышение содержания аммиака в крови. Энцефалопатия носит смешанный характер, возможно развитие комы. В качестве маркера алкогольной интоксикации предложен безуглеводистый трансферрин, повышение концентрации которого в крови происходит при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки. При УЗИ выявляются гепатомегалия, характерные для цирроза изменения эхо-структуры печени, спленомегалия, расширение воротной и селезеночной вен, асцит, при эзофагогастроскопии – расширение вен пищевода и желудка.

Терапия АБП

В основе лечения АБП лежит полный отказ от употребления алкоголя. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к обратному развитию патологических изменений в печени.

Диета

В связи с нарушением нутритивного статуса, дефицита массы тела при АБП показано назначение диеты, богатой белками (> 1 г на 1 кг массы тела), с высокой энергетической ценностью (> 2000 ккал/сут), достаточным содержанием витаминов (группы В, фолиевой и липоевой кислот) и микроэлементов (цинка, селена). Все это способствует улучшению функций печени благодаря снижению катаболических процессов, нормализации иммунного статуса, восполнению витаминной недостаточности. В случае анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание. При легких и среднетяжелых формах АБП определенный эффект могут дать анаболические стероиды [9].

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия АБП направлена на отдельные звенья патогенеза: восстановление клеточных мембран, снижение активности процессов ПОЛ, регенерацию гепатоцитов, сдерживание фибротических процессов в печени.

Адеметионин является препаратом выбора при АБП, поскольку восполняет дефицит эндогенного адеметионина, стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге – основных органах-мишенях, которые поражаются при АБП.

Адеметионин играет ключевую роль в обмене веществ по трем метаболическим направлениям: (1) трансметилирование – биосинтез фосфолипидов, определяющих состояние клеточной мембраны, (2) транссульфурирование – синтез глутатиона, таурина, сульфатов, играющих основную роль в выполнении антитоксической, антиоксидантной функций и (3) аминопропилирование – образование путресцина, спермина, необходимых для формирования рибосом, регенерации гепатоцитов.

Применение адеметионина позволяет снизить накопление и отрицательное воздействие токсических метаболитов на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран, активизировать работу связанных с ними ферментов. Адеметионин обладает антинейротоксическими свойствами, проникает через гематоэнцефалический барьер, что особенно важно при алкогольной болезни, т. к. способствует улучшению функции рецепторов нейронов, структуры миелиновой оболочки, стабилизирует активность фосфалинергических и серотонинергических систем.

Сочетание гепатопротекторных и антидепрессивных свойств определяет применение препарата при депрессивных расстройствах в случаях токсического поражения печени.

С 2005 г. начато применение отечественного препарата адеметионина – Гептор (компания ВЕРОФАРМ). В том же году в ЦНИИ гастроэнтерологии Москвы проведено открытое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Гептор в качестве гепатопротекторного средства.

Схема лечения – 28-дневный курс применения Гептора в парентеральной и пероральной формах – расценена как эффективная и безопасная. В суточной дозе 1600 мг внутрь Гептор приводил к уменьшению соматических и вегетативных проявлений, снижению показателей биохимической активности после 2 недель приема. Уникальные свойства Гептора позволяют использовать его в клинической практике для лечения алкогольных, токсических, лекарственных поражений печени и депрессивных состояний. Гептор хорошо переносится, поэтому можно рекомендовать его повторные курсы.

В начальной фазе терапии рекомендуется применение адеметионина по 800 мг/сут (10 мл) парентерально (в течение 10–14 дней), затем по 1600 мг/сутки (4 таблетки) в 2 приема – per os (от 2 до 4–8 недель).

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) широко применяются для лечения АСП, АГП и АЦП без признаков холестаза. Являясь основным компонентом клеточных мембран, ЭФЛ способствуют восстановлению их структуры, текучести, нормализации молекулярного транспорта, стимуляции активности различных ферментных систем. В работах C. Lieber экспериментально доказаны антифибротические и антиоксидантные свойства ЭФЛ. В процессе двадцатилетнего исследования, посвященного изучению влияния ЭФЛ на алкогольные поражения печени с использованием экспериментальной модели (обезьян-бабуинов), показано замедление прогрессирования заболевания, предупреждение его перехода в стадию цирроза. Panos и соавт. (1990) сообщили о результатах плацебо-контролируемого исследования у 104 больных ОАГ: выживаемость в группе, получавшей ЭФЛ, оказалась существенно выше, чем в контрольной (69 и 49 % соответственно) [8, 9].

Большой опыт применения ЭФЛ в виде препаратов Эссенциале, Эссливер форте, Ливолин форте подтвердил их эффективность при лечении больных с неактивными формами АБП. Эссенциале назначают в дозе 500–1000 мг/сут внутривенно в течение 10–14 дней, затем курс лечения продолжают от 3 до 6 месяцев в дозе 1800 мг/сут внутрь.

Силимарин (действующее вещество силибинин) обладает гепатопротективными свойствами, которые складываются из его антитоксического, мембраностабилизирующего, противовоспалительного и антифибротического эффектов. Предполагается также, что антигепатотоксическое действие силибинина обусловлено конкурентным взаимодействием с рецепторами в мембране гепатоцита, препятствующим присоединению соответствующих токсинов, и общими мембранотропными протективными свойствами. Антиоксидантный эффект подтверждается исследованиями Mira L. (1994), в которых показано, что силибинин действует в качестве антиоксиданта, быстро реагирующего со свободными радикалами, и прерывает цикл ПОЛ. В эксперименте продемонстрировано замедление под влиянием силибинина скорости формирования фиброза печени, что обусловлено повышением клиренса свободных радикалов и непосредственным подавлением синтеза коллагена. Проведенная серия клинических исследований по эффективности Силимарина при хронических алкогольных поражениях печени в дозах 280–560 мг/сут выявила благоприятное воздействие на клиническую симптоматику, величины АСТ, АЛТ и ГГТП, а отчасти и на гистологические изменения печени. В последние годы отмечена тенденция к увеличению суточных профилактических и лечебных доз препарата от 200 до 800 мг/сут (1 таблетка содержит 35 или 100 мг силибинина).

Средством выбора при холестатическом варианте течения алкогольного гепатита является урсодеоксихолевая кислота (УДХК), безопасность и эффективность применения которой в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза имеют объективные доказательства. Важным аспектом лечебного действия УДХК является сочетание антихолестатического и гепатопротекторного эффектов с иммуномодулирующим действием.

Механизм антихолестатического эффекта УДХК заключается в стимуляции выведения токсичных желчных кислот из гепатоцитов ферментативным путем за счет активации a-протеинкиназы. УДХК конкурентно ингибирует всасывание токсичных желчных кислот в подвздошной кишке, уменьшая тем самым их количество в общей энтерогепатической циркуляции, а также регулирует каналикулярный транспорт желчных кислот, что приводит к снижению их концентрации в ткани печени [10]. Кроме того, отмечают цитопротективный эффект УДХК, который реализуется с помощью иммунных механизмов. Оптимальная доза УДХК составляет 10–15 мг/кг в сутки.

Единая точка зрения относительно применения глюкокортикостероидов (ГКС) отсутствует [11, 12] Однако мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал клиническую эффективность ГКС у больных тяжелым алкогольным гепатитом: 4-недельный курс метилпреднизолона в дозе 32 мг/сут почти вдвое снижает летальность больных. Назначение ГКС противопоказано при наличии инфекции, диабета, панкреатита, гепатоцеллюлярной карциномы [11, 13].

При декомпенсации АЦП проводится терапия, направленная на профилактику и лечение осложнений – отечно-асцитического, гепаторенального синдромов, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, энцефалопатии [7, 11].

До настоящего времени не находит широкого применения, однако является патогенетически обоснованным использование химерных антител к ТНФ-α (инфликсимаб 5 мг/кг) [14]. Получены достоверные данные о более высокой эффективности препарата по сравнению с преднизолоном [15, 16]. В качестве ингибитора ТНФ-α используется также пентоксифиллин (1200 мг/сут per os в течение 4 недель), что, по данным некоторых исследователей, приводит к снижению смертности больных ОАГ [17].

Заключение

Медикаментозная коррекция алкогольных повреждений печени обеспечивает улучшение качества жизни и восстановление здоровья пациентов при условии полного отказа от приема алкоголя. АБП – серьезная социально-медицинская проблема, решение которой возможно при объединении усилий наркологов, гепатологов и всего общества в целом.

Литература

Таплина В.С. Качество жизни населения и потребление алкоголя в современной России // ЭКО. 2005. № 9. С. 15–29.

Bataller R, North K, Brenner D. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepatol 2003;37(3):493–503.

Crabb DW, Matsumoto M, Chang D, et al. Overview of the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase and their variants in the genesis of alcohol-related pathology. Proc Nutr Soc 2004;63(1):49–63.

Русакова О.С., Гармаш И.В., Гущин А.Е. и др. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкогольдегидрогеназы (АДГ2) и ангиотензиногена (Т174М, М235Т) // Клиническая фармакология и терапия. 2006. № 5. С. 1–33.

Zima T. Metabolism and toxic effects of ethanol. Ceska a slovenska gastroenterol. Hepatol 2006;60(1):61–62.

Stickl F, Osterreicher C. The role of genetic polymorphisms in alcoholic liver disease. Alcohol and Alcoholism 2006;41(3):209–22.

Kuntz E, Kuntz H-D. Hepatology: Principles and Practice. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg 2002;825.

Подымова С.Д. Механизмы алкогольных повреждений печени и их фармакологическая коррекция эссенциальными фосфолипидами. В кн.: Материалы конференции “Алкогольная болезнь печени. Пути фармакологической коррекции”. М., 1999. С. 1–6.

Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Болезни органов пищеварения. 2001. Т. 3. № 1. С. 16–18.

Буеверов А.О. Место урсодезиксихолевой кислоты в лечении алкогольной болезни печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. № 1. С. 15–20.

Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. 10 ed., Blackwell Science 1997: 30915.

Maddrey W, Bronbaek M, BedineM, et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterol 1978;75:193–99.

Day C. Alcoholic liver diseases. Ceska a slovenska gastroenterol. Hepatol 2006;60(1):67–70.

Tilg H, Jalan R, Kaser A, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis. Hepatol 2003;38: 419–25.

Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard J-L, et al. Combination of steroids with ifliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study. Hepatol 2002;37:448–55.

Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy P, et al. A double-blind randomized controlled trial of ifliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatol 2004;39:1390–97.

Acriviadise E, Bolta R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterol 2000;119:1637–48.

перейти в каталог файлов

referad.ru

Алкогольная болезнь печени

Top of Form

Эпидемиология. Связь употребления алкоголя с развитием цирроза печени впервые установлена M. Baillie в 1793 г. Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь. По данным G.A. Zeldin и A.M. Diehl, в 1988 г. среди умерших от цирроза, в 44% случаев причиной заболевания печени явился алкоголь. Следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени: среди данной группы частота выявления цирроза на вскрытии не превышает 10-15%, в то время как у 30% изменения печени вообще отсутствуют.

Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет. В то же время данная доза может рассматриваться как критическая, преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день.

Развитие алкогольной болезни печени (АБП) не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола.

Постоянное употребление алкоголя наиболее опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю.

Термины “АБП” и “алкоголизм” не являются синонимами, последний применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Более того, по данным A.D. Wodak и соавторов (1983 г), у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет.

Факторы, способствующие развитию АБП. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка, что обусловливает более активный печеночный метаболизм этанола.

Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов (см. ниже).

Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов.

Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.

Токсичность ксенобиотиков (см. ниже).

Метаболизм алкоголя. Основным местом метаболизма этанола является печень. До 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) до ацетальдегида.

1. С2Н5ОН + НАД+ СН3СНО + НАД·Н + Н+
Этанол	Ацетальдегид

Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи митохондриального фермента альдегидегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил-СоА.

	АлДГ
2. С2Н4О + НАД+ СН3СООН + НАД·Н + Н+
Ацетальдегид		Ацетат

В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД·Н.

Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной мере обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание наиболее активного изофермента АДГ 2, чаще всего встречающееся у представителей монголоидной расы, обусловливает повышенную чувствительность к спиртным напиткам, проявляющуюся тахикардией, потливостью, гиперемией лица. В случае продолжения употребления алкоголя риск развития поражения печени у них выше вследствие усиленного образования ацетальдегида.

АлДГ кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. У 50% китайцев и японцев основной изофермент АлДГ 2 находится в неактивном состоянии, что служит причиной накопления ацетальдегида и повышения риска поражения печени.

Около 10-15% этанола метаболизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанол-окислительной системой (МЭОС). Входящий в систему цитохром Р450 2Е1 участвует в метаболизме не только алкоголя, но и ряда лекарственных препаратов, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При повышении нагрузки МЭОС проявляет свойства самоиндукции, что в значительной степени обусловливает повышение толерантности к алкоголю на определенном этапе хронического злоупотребления спиртными напитками. Усиленная работа МЭОС ведет к повышенному образованию токсичных метаболитов лекарств, что может явиться причиной поражения печени при применении даже терапевтических доз медикаментов.

Роль каталазной системы, локализованной в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, в метаболизме этанола у человека незначительна.

Патогенез. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием АлДГ и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. Основными из них являются:

усиление перекисного окисления липидов,
нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях,
подавление репарации ДНК,
нарушение функции микротрубочек,
образование комплексов с белками,
стимуляция продукции супероксида нейтрофилами,
активация комплемента,
стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции основного структурного компонента клеточных мембран - фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, изменениям функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящим название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов.

На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза - программированной смерти клеток.

Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАД·Н/НАД. Это приводит к сдвигу вправо реакции:

Дегидроксиацетонфосфат + НАД·Н + Н+глицеро-3-фосфат + НАД+

Последствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление этерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД·Н сопровождается снижением скорости окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных “виновников” указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Повышение клеточного редокс-потенциала. Увеличение соотношения НАД·Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

Гипоксия и фиброз. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение его концентрации в печеночной дольке от зоны 1 (окружение портальной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение центральной вены). Следовательно, гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии - некрозу. Более того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, в составе МЭОС участвующего метаболизме этанола, обнаруживается именно в зоне 3.

Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста β (ТФР, ТGF ). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.

Иммунные механизмы. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, нежели непосредственное действие этанола, в частности, инфекцией гепатотропными вирусами.

Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).

Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8-лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.

У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, тумор-некротизирующего фактора α (ТНФ), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТНФ- и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

На стадии цирроза, в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов, присоединяется бактериальный эндотоксин. Его проникновение в избыточных количествах в системную циркуляцию обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки.

Морфология. Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения локализуются преимущественно в гепатоцитах 2 и 3 зон печеночного ацинуса, в более тяжелых случаях капли жира распределяются в ткани печени диффузно (рис. 1). В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (крупнокапельное ожирение или макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз (мелкокапельное ожирение) ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.

Рис. 1. Жировой гепатоз (биоптат печени, окраска г/э, х200). Диффузная крупнокапельная дистрофия гепатоцитов

Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии; практически обязательное присутствие последней послужило поводом для введения термина “алкогольный стеатогепатит” (рис. 2).

Рис. 2. Алкогольная болезнь печени (биоптат печени, окраска г/э, х200). Алкогольный гепатит на фоне диффузного крупнокапельного ожирения гепатоцитов. Фиброз

В цитоплазме гепатоцитов выявляется алкогольный гиалин (тельца Мэллори), который представляет собой эозинофильные включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного поражения печени, однако, также могут встречаться при ПБЦ, болезни Вильсона-Коновалова, раке печени и т.д.

Имеется в той или иной степени выраженный перивенулярный и перисинусоидальный фиброз преимущественно вокруг центральных вен, очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации. В различной степени выраженные фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация наблюдаются также в портальных трактах.

Цирроз печени. В начальной стадии цирроз обычно микронодулярный. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев выраженного воспаления не наблюдается, что позволяет предположить возможность развития цирроза через стадию перицеллюлярного и септального фиброза (рис. 3).

Рис. 3. Алкогольный монолобулярный цирроз печени (секционный случай, окраска г/э, х200). Ложная долька, окруженная прослойкой фиброзной ткани

На поздних стадиях цирроз нередко приобретает черты макронодулярного, что ассоциировано с повышением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Для АБП характерно умеренное отложение гемосидерина в гепатоцитах и клетках Купфера, обусловленное повышенным всасыванием железа в кишечнике, высоким содержанием его в некоторых спиртных напитках, гемолизом, портокавальным шунтированием.

studfiles.net