Антифосфолипидный синдром. Антифосфолипидный синдром реферат

Антифосфолипидный синдром — реферат

Антифосфолипидный синдром

    Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к группе ревматических заболеваний и характеризуется наличием аутоантител к фосфолипидам.

Этиология и патогенез

    Причины формирования аутоантител точно не установлены. Полагают, что большинство вирусов человека тропны к эндотелию сосудов. Персистируя в них, вирусы вызывают морфологические и функциональные изменения клеток; происходящее при этом разрушение основной мембраны стенок сосудов, обусловленное повреждением эндотелия, ведет к активации XII фактора Хагемана свертывающей системы крови и развитию гиперкоагуляции, а также выработке аутоантител. Аутоантитела блокируют белки мембраны эндотелия (протеин С, S, аннексины, тромбомодулин), которые препятствуют тромбообразованию, подавляют активацию компонентов коагуляционного каскада, ингибируют продукцию антитромбина III и простациклина, оказывают непосредственное повреждающее действие на эндотелиальные клетки сосудов. Взаимодействие антител с фосфолипидами клеточных мембран приводит к конформационным и метаболическим изменениям в мембранах, нарушению функции клеток, стазу крови в капиллярах и венулах, тромбозу.

Классификация

   Выделяют несколько клинических вариантов АФС, которые с учетом частоты встречаемости располагаются в следующем порядке:

вторичный АФС, ассоциированный с системной красной волчанкой (СКВ) и другими заболеваниями, в первую очередь системными;

вторичный АФС у больных с волчаночноподобными проявлениями;

первичный АФС;

«катастрофический» АФС (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым полиорганным тромбозом;

другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром), HELLP-синдром (наличие беременности в сочетании с гемолизом, повышением активности печеночных ферментов, снижением содержания тромбоцитов), ДВС-синдром, гипопротромбический синдром;

«серонегативный» АФС.

У одних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других -- инсультом, у третьих -- акушерской патологией или тромбоцитопенией.

Частота обнаружения АФС при различных патологических состояниях

  Антитела к фосфолипидам представляют собой гетерогенную популяцию, реагирующую с отрицательно заряженными (кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол и фосфатидные кислоты), реже нейтральными (фосфатидилэтаноламин) фосфолипидами и/или фосфолипидсвязывающими сывороточными белками (b-2-гликопротеин 1, аннексин V, протромбин). Наиболее часто в клинике для диагностики АФС используют определение антител к кардиолипину и обнаружение волчаночного антикоагулянта. Гораздо реже исследуют уровень специфических антител к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидилэтаноламину, а также к b-2-гликопротеину 1, аннексину V и протромбину.

Критерии диагностики антифосфолипидного синдрома были сформулированы в октябре 1998 на VIII Международном симпозиуме по антителам к фосфолипидам в Саппоро (Япония).

Условия постановки диагноза

  Пациенты с АФС должны иметь не менее одного клинического и одного лабораторного критерия

Антитела к кардиолипину

  Антитела к кардиолипину -- это антитела к фосфолипидам (кардиолипину -- дифосфатидилглицеролу) клеточных мембран, ведущий показатель наличия антифосфолипидного синдрома у больных. Антитела к кардиолипину являются основной фракцией антител к фосфолипидам. Определенный уровень аутоантител к кардиолипину присутствует в крови и здоровых людей, но при повышении их уровня возникает качественно новое состояние в системе гемостаза. Эти антитела взаимодействуют с фосфолипидами мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток сосудов, вызывая их разрушение и способствуя возникновению тромбозов и тромбоэмболий.

  Уровень антител к кардиолипину в сыворотке в норме: IgG -- менее 19 МЕ/мл; IgА -- менее 15 МЕ/мл; IgМ -- менее 10 МЕ/мл.

  Нарастание уровня антител является чувствительным и специфическим лабораторным тестом, характеризующим риск возникновения тромботических осложнений. Больные, у которых обнаружен повышенный уровень антител к кардиолипину, относятся к группе риска по возникновению тромбозов при различных заболеваниях. При беременности из-за тромбоэмболических повреждений трофобласта и плаценты возможны гибель плода, выкидыш, отслойка плаценты, гипотрофия и гипоксия плода. В США частота выявления аутоантител к фосфолипидам у населения составляет 5 %. Если его обнаруживают в крови у беременных, то без лечения у 95 % наблюдается выкидыш и/или гибель плода. У нас в стране частота обнаружения антител к кардиолипину у пациенток с привычным невынашиванием беременности составляет 27,5-31%, и практически у всех обнаруживают вирусоносительство.

  При диагностике АФС определяются антитела класса IgG, IgA и IgМ. Более часто встречаются при АФС антитела к кардиолипину класса IgG и IgA, чем класса IgМ.

  Уровень антител к кардиолипину в крови может колебаться как спонтанно, так и в ответ на какие-то патологические процессы в организме. При лечении АФС концентрация антител к кардиолипину может меняться, а может оставаться на прежнем уровне. Антитела класса IgМ наиболее быстро реагируют (их уровень снижается) на эффективное лечение АФС. Низкие уровни антител к кардиолипину класса IgМ могут быть обнаружены при ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, лекарственно-индуцированной красной волчанке, болезни Лайма и сифилисе.

  Антитела к кардиолипину могут быть выявлены при следующих заболеваниях: тромбоцитопениях, гемолитической анемии, аутоиммунных заболеваниях, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, ревматизме, узелковом периартериите, инфаркте миокарда, инсульте, нестабильной стенокардии, инфекциях (туберкулез, лепра, стафилококковая, стрептококковая инфекции, корь, мононуклеоз, краснуха, СПИД), артериальной гипертензии, облитерирующем эндартериите, системном атеросклерозе, угрозе развития тромботических осложнений, акушерской патологии с развитием АФС. Относительный риск развития инсультов, выкидышей или тромбозов глубоких вен у больных, имеющих в крови антитела к кардиолипину, в 2-4 раза выше, чем у пациентов, у которых они отсутствуют.

Антитела к фосфатидилсерину

  Антитела к фосфатидилсерину аналогично антителам к кардиолипину, взаимодействуют с фосфолипидами мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток сосудов, вызывая их повреждение, что служит основой для развития тромбозов и тромбоэмболий. Фосфатидилсерин, еще один представитель класса фосфолипидов, входит в состав клеточных мембран различных тканей. Наибольшее количество фосфатидилсерина содержат мембраны тромбоцитов и эндотелиальных клеток сосудистой стенки, участвующие в свертывании крови.

  В качестве «cutoff» для антител класса IgG к фосфатидилсерину в сыворотке используют значения 16, IgM -- 22 и IgА -- 20 фосфатидилсериновых единиц. Специфичность определения антител класса IgM и IgG к фосфатидилсерину в здоровой популяции составляет 96%, IgА -- 95%. Антитела класса IgM к фосфатидилсерину обнаруживают у 25%, IgG -- у 22,2%, IgA -- у 11,1% больных с СКВ. У пациентов с первичным АФС повышенный уровень антител класса IgM к фосфатидилсерину выявляют в 54,5%, IgG -- в 90,9%, IgA -- в 36,4% случаев. При СКВ без наличия тромбозов в анамнезе или тромбоцитопении повышенный уровень антител класса IgM и IgG к фосфатидилсерину выявляют у 11,1% больных, а уровень IgA у всех пациентов остается ниже значений «cutoff».

Волчаночный антикоагулянт (ВА)

  Волчаночный антикоагулянт относится к иммуноглобулинам класса IgG и представляет собой гетерогенную группу антител против отрицательно заряженных фосфолипидов. Свое название он получил в связи с тем, что оказывает влияние на фосфолипидзависимые коагуляционные тесты и впервые был выявлен у больных с СКВ. Уровень волчаночного антикоагулянта в плазме в норме -- 0,8-1,2 усл. ед. Наличие ВА у больных можно заподозрить при необъяснимом удлинении АЧТВ, коагуляционных тестов со змеиным ядом, времени рекальцификации и в меньшей степени протромбинового времени при всех других нормальных показателях коагулограммы. ВА обычно обнаруживают по удлинению у больных АЧТВ, при этом они не имеют выраженных проявлений кровоточивости, в то же время у 30% из них может развиваться тромбоз, т.е. имеется парадоксальная реакция -- удлинение АЧТВ и развитие тромбоза.

  Механизм возникновения тромбоза у больных с ВА точно не установлен, однако известно, что антитела к фосфолипидам снижают продукцию простациклина эндотелиальными клетками за счет ингибирования фосфолипазы А2 и протеина S и, таким образом, создают предпосылки к тромбообразованию. В настоящее время ВА рассматривается как значительный фактор риска у больных с необъяснимыми тромбозами и часто обнаруживается при различных формах патологии, особенно при системных, аутоиммунных заболеваниях, АФС, у больных СПИДом (у 20-50% больных), у женщин с привычными выкидышами и внутриутробной гибелью плода, у больных с осложнениями лекарственной терапии. Около 25-30% пациентов с ВА имеют тромбоэмболии. Эпизоды церебральной ишемии могут быть результатом кардиоэмболии, развивающейся у пациентов с циркулирующим в крови ВА. ВА и антитела к кардиолипину обнаруживаются одновременно у 70 % больных с АФС. ВА выявляется при СКВ у 34-44% больных, а среди больных, длительно получающих фенотиазин, -- у 32%. Частота выявления ВА лучше коррелирует с тромбозами у больных, чем частота выявления антител к кардиолипину.

  В некоторых случаях заболевания клапанов сердца, имеющие тенденцию к тромбозам и тромбоэмболиям, связанные с наличием ВА и антител к кардиолипину в крови больного, которые могут быть причиной деформаций клапанов ревматического типа и тяжелых поражений клапанов (растяжение слоев клапана тромбом).

  Антитела к фосфолипидам являются одной из причин ишемических нарушений мозгового кровообращения, особенно у лиц молодого возраста. По данным литературы антитела к фосфолипидам выявляют у 2,4-46% больных молодого возраста с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения. Из всех больных с антителами к фосфолипидам антитела к кардиолипину обнаруживают у 60% больных, волчаночный антикоагулянт у 75%. Одновременно те и другие типы антител выявляют в 50-75% случаев. Нарушения мозгового кровообращения, ассоциирующиеся с выработкой антител к фосфолипидам, имеют ряд клинических особенностей. Как правило, они начинаются в молодом возрасте (чаще заболевают женщины) и имеют тенденцию к рецидивированию. Рецидивы отмечают 35-70% больных с ишемическими инсультами, поэтому таким больным показано не только длительное лечение антиагрегантами и антикоагулянтами непрямого действия, но и динамический контроль за уровнем антител к фосфолипидам.

  Определение ВА и антител к кардиолипину для диагностики АФС показано всем пациентам, подверженным явлениям гиперкоагуляции (церебральный тромбоз, некроз кожи, связанный с приемом кумарина и др.), даже если АЧТВ у них не удлинено.

  При назначении определения ВА необходимо отменить больному прием гепарина за 2 дня и отменить кумариновые препараты за 2 недели до взятия крови, так как присутствие этих препаратов в крови может давать ложноположительные результаты.

  При оценке полученных результатов необходимо ориентироваться на следующие данные:

если результат составляет 1,2-1,5 усл. ед., то ВА содержится в малых количествах, и его активность небольшая;

если 1,5-2,0 усл. ед., то ВА обнаруживается в умеренном количестве, и вероятность развития тромбоза значительно возрастает;

если более 2,0 усл. ед., то ВА имеется в большом количестве, и вероятность возникновения тромбоза у больного очень велика.

  Наличие в крови антител к фосфолипидам является одной из причин получения ложноположительных результатов исследований на сифилис в микрореакции преципитации с кардиолипиновым антигеном (VDRL-тест -- Venereal Disease Research Laboratory). Посредством VDRL-теста определяют агглютинацию (склеивание) липидных частиц, которые содержат холестерин и кардиолипин, отрицательно заряженный фосфолипид. Антитела к фосфолипидам присоединяются к кардиолипину этих частиц и вызывают их агглютинацию. Аналогичная реакция наблюдается у больных сифилисом, у которых ложноположительный характер VDRL-теста должен быть доказан отрицательными результатами специфических методов исследования на сифилис, которые выявляют непосредственно антитела к трепонемным антигенами.

referat911.ru

Антифосфолипидный синдром — реферат

Антитела к b-2-гликопротеину 1

  b-2-гликопротеин 1 (аполипопротеин Н) является кофактором, который необходим, чтобы в крови произошло взаимодействие антифосфолипидных антител с фосфолипидами. Установлено, что присутствие в крови именно b-2-гликопротеин 1 зависимых антител к кардиолипину ассоциируется с развитием АФС, в то время как при инфекционных заболеваниях образуются b-2-гликопротеин 1 независимые антитела к кардиолипину, наличие которых очень редко приводит к тромботическим нарушениям, характерным для АФС.

  Белок -- b-2-гликопротеин 1 имеет молекулярную массу 50 кД, обладает естественной антикоагулянтной активностью, присутствует в нормальной плазме в концентрации около 200 мкг/мл и циркулирует в ассоциации с липопротеидами. Природа кофакторной активности b-2-гликопротеина 1 при АФС в настоящее время активно изучается. Предполагается, что при АФС антикардиолипиновые антитела взаимодействуют не с кардиолипином, а с конформационными эпитопами, формирующимися в процессе взаимодействия b-2-гликопротеина 1 с кардиолипином. Поэтому обнаружение антител к кардиолипину в сыворотке крови одновременно с антителами к b-2-гликопротеину 1 повышает специфичность диагностики АФС. Уровень антител к b-2-гликопротеину 1 в сыворотке в норме: IgG -- менее 19 МЕ/мл; IgМ -- менее 10 МЕ/мл. В здоровой популяции определение антител к b-2-гликопротеину 1 класса IgG, IgМ и IgА имеет специфичность 100 %, 93 % и 96 % соответственно.

  У больных СКВ повышение уровня антител к b-2-гликопротеину 1 относящихся к IgG в сыворотке крови коррелирует с развитием АФС в целом и его основными клиническими проявлениями в отдельности (венозный и артериальный тромбоз, акушерская патология и тромбоцитопения), а также некоторыми дополнительными признаками синдрома (трофические язвы голени, гемолитическая анемия и поражение клапанов сердца). Кроме того, увеличение уровня антител к b-2-гликопротеину 1 относящихся к IgМ ассоциируется с привычным невынашиванием беременности. Оба класса антител существенно чаще обнаруживаются у больных СКВ, имеющих в сыворотке крови повышенный уровень ВА и антител к кардиолипину. У больных СКВ антитела к b-2-гликопротеину 1 класса IgG, IgМ и IgА выявляют в 23%, 20% и 25% случаев заболевания, при сочетании СКВ с тромбозом и/или тромбоцитопенией в 58%, 42% и 67% случаев соответственно.

  Исследование антител к b-2-гликопротеину 1 имеет одинаковую с антителами к кардиолипину чувствительность в отношении диагностики АФС (57%), но более высокую специфичность (82% и 43% соответственно). При использовании в качестве «cutoff» для всех 3 типов антител (IgA, IgM, IgG) значений 20 МЕ/мл специфичность составляет для антител IgG -- 100%, IgA -- 96%, IgM -- 93%. Положительная предсказательная ценность этого теста (т.е. вероятность того, что у больного с повышенным уровнем антител к b-2-гликопротеину 1 в сыворотке крови возникнут тромботические осложнения) составляет 29%, а чувствительность (т.е. вероятность того, что у больного с тромбозами будут обнаружены антитела к b-2-гликопротеину 1) -- 24%. Определение антител к b-2-гликопротеину 1 в сыворотке крови в настоящее время не входит в перечень официальных критериев диагностики АФС.

Антитела к протромбину

  Антитела к протромбину являются патогенными и напрямую ингибируют факторы коагуляции, что приводит к удлинению времени фосфолипидзависимых коагуляционных тестов.

  Протромбин (фактор II) -- витамин К-зависимый гликопротеин с молекулярной массой 72 кД, синтезируемый в печени и участвующий в свертывании крови. Протромбин обеспечивает создание на мембране поврежденных клеток комплекса факторов Va, Xa, и фосфолипидов. В результате чего в присутствии ионов Са2+ образуется протромбиназный комплекс, который осуществляет расщепление протомбина до тромбина, что в дальнейшем приводит к превращению фибриногена в фибрин.

  Совсем недавно были проведены исследования, которые показали, что антитела, являющиеся причиной возникновения эффекта волчаночного антикоагулянта (удлинение времени фосфолипидзависимых коагуляционных тестов), требуют присутствия плазменных протеинов, подобных b-2-гликопротеину 1, или протромбина. Протромбин был идентифицирован как первый кофактор действия антител, обеспечивающих эффект ВА. Эти антитела представляют собой группу антител, одними из которых являются антитела к протромбину.

  Антитела к протромбину ответственные за эффект волчаночного антикоагулянта, обнаруживаются и у пациентов без СКВ, страдающих АФС. Предполагают, что связывание протромбина с фосфолипидами клеточных мембран увеличивается в присутствии антител к протромбину, в результате чего другие факторы коагуляции не могут связаться с фосфолипидами; возможно этим и объясняется удлинение времени фосфолипидзависимых коагуляционных тестов. Имеется и другая точка зрения, согласно которой протромбин при наличии антител перекрестно реагирует с плазминогеном, вследствие чего фибриноген не может быть расщеплен в фибрин. В связи с этим можно полагать, что существует 2 различных вида антител к протромбину, которые могут усиливать или ингибировать свертывание крови.

  Специфичность определения антител класса IgM к протромбину в здоровой популяции составляет 97%, IgG -- 95%. Антитела класса IgM к протромбину обнаруживают у 12,2%, IgG -- у 14,6% больных СКВ. У пациентов с первичным АФС повышенный уровень антител класса IgM к протромбину выявляют в 27,3%, IgG -- в 18,2% случаев заболевания.

  Повышенный уровень антител к протромбину особенно у пациентов с СКВ и АФС увеличивает риск развития тромбоза глубоких вен. Кроме того, наличие антител к протромбину ассоциируется с тромбоэмболией легочной артерии и преждевременным прерыванием беременности. Они также предсказывают высокий риск развития инфаркта миокарда у пациентов с ИБС. Чувствительность определения антител IgG к протромбину для диагностики первичного АФС при преждевременном прерывании беременности составляет 74-80%, а при вторичном АФС -- 80-84%.

Антитела к аннексину V

  Антитела к аннексину V были описаны как высокоспецифичный фактор риска в отношении смерти морфологически нормального плода начиная с 10-й недели нормальной беременности. Установлена строгая корреляция между наличием антител к аннексину V и неудачами оплодотворения in vitro. Была показана важная роль этих антител в развитии тромбозов. Повышенный уровень антител IgG и IgM к аннексину V в плазме обнаруживают при многих состояниях, связанных с АФС и апоптозом. Антитела к аннексину V довольно часто выявляют у пациентов с СКВ.

  Семейство белков аннексинов было открыто в 1990 году и сразу стало объектом интенсивного научного изучения и клинических исследований. В настоящее время в клетках млекопитающих описано 10 различных аннексинов. Аннексин V (анхорин СII, плацентарный антикоагулянтный протеин I, кальфобиндин I, кальций-зависимый фосфолипидсвязывающий протеин 33, плацентарный протеин 4) -- кальций-зависимый протеин с молекулярной массой 35 кД, который представлен во многих тканях, а главным образом на эндотелиальных клетках и плаценте. В низких концентрациях аннексин V присутствует в тромбоцитах, в более высоких -- в эритроцитах и лейкоцитах. Он обладает выраженными антикоагулятными свойствами in vitro. Это свойство аннексина V обусловлено его высоким сродством к анионным фосфолипидам и способностью препятствовать активированным факторам свертывания крови связываться с фосфолипидами клеточных мембран по кальций-зависимому механизму. Антикоагулянтный эффект аннексина V базируется на его способности образовывать двумерные кластеры на поверхности клеток. Эти кластеры являются высокоэффективным «щитом» против связывания факторов свертывающей системы крови. Аннексин V в обязательном порядке синтезируется трофобластами и локализуется на апикальных поверхностях микроворсинок. Удаление аннексина V с клеточной поверхности ускоряет коагуляцию плазмы крови. Эндотелиальные клетки сосудов также синтезируют значительное количество аннексина V. Обработка этих клеток хелатором или поликлональными антителами к аннексину V приводит к ускорению коагуляции плазмы.

  Плазменная мембрана клетки характеризуется ассиметричной структурой и исчезновение этой структуры служит первым признаком апоптоза. При нормальных условиях фосфатидилсерин локализуется на цитоплазматической стороне клеточной мембраны, в то время как при апоптозе он находится на наружной поверхности мембраны, где высокоспецифично связывается с аннексином V. Аннексин V ингибирует прокоагулянтную и провоспалительную активность умирающих клеток при апоптозе. Уровень антител IgG и IgM к аннексину V в плазме в норме менее 0,12 усл. ед.; 0,12-0,24 -- пограничные значения; выше 0,24 усл. ед. -- положительный результат.

  При оценке результатов тестов на наличие АФС врач-клиницист должен понимать, что течение многих инфекций (как вирусных, так и бактериальных) сопровождается транзиторным повышением уровня антител к фосфолипидам. Хронические инфекционные заболевания (наиболее часто ВИЧ), также провоцируют увеличение уровня антител к фосфолипидам. Целый ряд препаратов, включая фенотиазин, гидралазин, фенитоин, прокаинамид, хинидин и др. могут вызвать повышение концентрации антител к фосфолипидам в крови.

  В заключение необходимо заметить, что некоторые типы антител к фосфолипидам выявляются у пациентов с АФС несколькими тестами, однако многие -- только одним. Этим и обусловлен поиск и внедрение в клиническую практику новых тестов диагностики АФС. Кроме того, применение для постановки диагноза АФС только 2 официальных критериев (антитела к кардиолипину и ВА) вызывает неудовлетворенность многих клиницистов (оба теста могут быть отрицательными при наличии клинических проявлений АФС) и заставляет их активно использовать другие тесты.

Дифференциальная диагностика

  Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями, в первую очередь с системными васкулитами. Необходимо подчеркнуть, что при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений (“псевдосиндромов”), которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. С другой стороны, АФС может сочетаться с различными заболеваниями, например с системными васкулитами. АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении и акушерской патологии у пациентов молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании.

Профилактика

  Профилактика повторных тромбозов при АФС представляет сложную проблему. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок у больных молодого возраста с персистирующим высоким уровнем АКЛ или ВА, при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе и других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), при высокой активности патологического процесса (при СКВ).

Лечение

  Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы аспирина), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. Однако ведение больных АФС имеет свои особенности. Это в первую очередь связано с очень высокой частотой рецидивирования тромбозов. У больных с высоким уровнем АФЛА в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). Эти пациенты требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок.

  У больных как вторичным, так и первичным АФС, леченных высокими дозами непрямых антикоагулянтов (лучше всего варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне международного нормализованного отношения (МНО) более 3, отмечалось достоверное снижение частоты рецидирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Например, повышение МНО на каждую единицу ассоциируется с 42% увеличением частоты кровотечений. Кроме того, у больных АФС часто наблюдаются спонтанные колебания МНО, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином. Имеются данные о том, что лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином) в дозе, позволяющей поддерживать МНО в пределах 2,0 - 2,9, столь же эффективно для профилактики рецидивирования тромбозов, как и терапия более высокими дозами препарата (МНО 3,0 - 4,5). Лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами, как правило, неэффективно, за исключением случаев катастрофического АФС. Более того, некоторые предварительные результаты указывают на то, что длительная кортикостероидная терапия может увеличивать риск рецидивирования тромбозов.

  Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, как правило, не требует лечения, или корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к глюкокортикоидам формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы аспирина, дапсон, даназол, хлорохин, варфарин.

  У больных с тромбоцитопенией в пределах 50 - 100*109/л можно использовать небольшие дозы варфарина, а более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения глюкокортикоидов или внутривенного иммуноглобулина. Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями.

referat911.ru

Антифосфолипидный синдром — реферат

Тромбоз центральной вены

Геморрагии и инфаркты

Надпочечниковая недостаточность 

Болезнь Аддисона

Если больной получает глюкокортикоиды, диагностика патологии надпочечников достаточно трудна

ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ

Поражение кожи при АФС характеризуется  разнообразными клиническими проявлениями, такими как сетчатое ливедо, кожные язвы, псевдоваскулитные и васкулитные  поражения. Описано повышение уровня антифосфолипидных антител при болезни Дего – очень редкой системной васкулопатии, проявляющейся распространенными тромбозами кожи, ЦНС и ЖКТ.

Возможные клинические проявления антифосфолипидного синдрома со стороны  кожи

Сетчатое ливедо - это сосудистая сеточка в виде синеватых пятен на голенях, ступнях, бедрах, кистях, особенно хорошо выявляемая при охлаждении

Поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий, напоминающих васкулит

Некроз кожи дистальных отделов  нижних конечностей 

Хронические язвы голеней

Кровоизлияния в подногтевое ложе ("симптом занозы")

Кожные узелки

Подошвенная и ладонная эритема

ПОРАЖЕНИЕ КОСТЕЙ

Возможные клинические проявления антифосфолипидного синдрома со стороны  костей

Асептический некроз

Транзиторный остеопороз в отсутствие приема глюкокортикоидов

ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗА 

Возможные клинические проявления антифосфолипидного синдрома со стороны  глаза

Тромбоз вен сетчатки

Тромбоз артерий и артериол сетчатки

Атрофия зрительного нерва 

Инфаркты сетчатки

Мелкие экссудаты, появляющиеся вследствие окклюзии артериол сетчатки

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Типичным гематологическим признаком  АФС является тромбоцитопения. Обычно количество тромбоцитов снижается  умеренно (70 000 – 100 000/мм3) и не требует  специального лечения. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

АКУШЕРСКАЯ ПАТОЛОГИЯ 

Одним из наиболее характерных признаков  АФС является

Реферат по акушерству

На тему: Антифосфолипидный синдром

Содержание

1. Эпидемиология

2. Этиология и патогенез

3. Классификация антифосфолипидного  синдрома

4. Клинические проявления

5. Дифференциальная диагностика

6. Профилактика, лечение

7. Литература

Антифосфолипидный синдром (АФЛС) - это  симптомокомплекс, включающий в себя венозные и артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению, разнообразные неврологические, сердечно-сосудистые, кожные, гематологические и другие нарушения, серологическим маркером которого являются антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину (аКЛ), волчаночный антикоагулянт (ВА), ?2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антитела (??2ГП1-кофакторзависимые аФЛ).

1. Эпидемиология

Распространенность АФС в популяции  неизвестна. АКЛ обнаруживаются в  сыворотке у 2 - 4% (в высоком титре - менее чем у 0,2% пациентов), чаще пожилого, чем молодого возраста.

АФЛА иногда обнаруживаются у больных  воспалительными, аутоиммунными и  инфекционными заболеваниями (ВИЧ-инфекция, гепатит С и др.), у пациентов  со злокачественными новообразованиями, на фоне приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и др.).

Заболевание чаще развивается в  молодом возрасте, чем в пожилом, описано у детей и даже у  новорожденных. В общей популяции  АФС чаще выявляется у женщин.

Однако среди больных первичным АФС отмечается увеличение доли мужчин. Клинические проявления АФС развиваются у 30% больных с ВА и у 30 - 50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG и АКЛ. АФЛА обнаружены у 21% больных молодого возраста, перенесших ИМ, и у 18 - 46% перенесших инсульт, у 12 - 15% женщин с рецидивирующими спонтанными абортами, примерно у трети больных СКВ. В случае обнаружения АФЛА при СКВ риск развития тромбозов увеличивается до 60 - 70%, а при их отсутствии - снижается до 10 - 15%.

2. Этиология и патогенез

Причины АФС неизвестны. Повышение  уровня (как правило, транзиторное) АФЛА наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций, но тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются  редко. Это определяется различиями в иммунологических свойствах АФЛА у больных АФС и инфекционными заболеваниями. Тем не менее, предполагают, что развитие тромботических осложнений в рамках АФС может быть связано с латентной инфекцией. Отмечено повышение частоты обнаружения АФЛА в семьях больных АФС, описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи и определенная связь между гиперпродукцией АФЛА и носительством некоторых антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также генетическими дефектами комплемента.

АФЛА - гетерогенная популяция антител, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Взаимодействие АФЛА с фосфолипидами представляет собой сложный феномен, в реализации которого важную роль играют так называемые кофакторы. Установлено, что АКЛ связываются с кардиолипином в присутствии “АКЛ кофактора”, который был идентифицирован как b2-гликопротеин I (b2-ГПI). b2-ГПI - гликопротеин с мол. массой 50 кД, присутствующий в нормальной плазме в концентрации примерно 200 мкг/мл и циркулирующий в ассоциации с липопротеинами (он также обозначается как аполипопротеин Н). Он обладает естественной антикоагулянтной активностью. Антитела, присутствующие в сыворотке больных АФС, на самом деле распознают антигенные детерминанты не анионных фосфолипидов (кардиолипин), а конформационные эпитопы (“неоантиген”), формирующиеся в процессе взаимодействия b2-ГПI с фосфолипидами. Напротив, в сыворотке больных инфекционными заболеваниями присутствуют главным образом антитела, реагирующие с фосфолипидами в отсутствие b2-ГПI. АФЛА обладают способностью перекрестно реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, включая фосфатидилсерин (анионный фосфолипид) и другие отрицательно заряженные молекулы (сосудистый гепарансульфат протеогликана, хондроэтинсульфатный компонент тромбомодулина). АФЛА подавляют синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, стимулируют синтез фактора Виллебранда, индуцируют активность тканевого фактора эндотелиальными клетками (ЭК), стимулируют прокоагулянтную активность, ингибируют гепаринзависимую активацию антитромбина III и гепаринопосредованное образование антитромбин III-тромбинового комплекса, усиливают синтез фактора активации тромбоцитов ЭК. Предполагается, что особенно важную роль в процессе взаимодействия АФЛА и ЭК играет b2-ГПI. b2-ГПI-зависимое связывание АФЛА и ЭК приводит к активации эндотелия (гиперэкспрессии клеточных молекул адгезии, увеличению прилипания моноцитов к поверхности эндотелия), индуцирует апоптоз ЭК, что в свою очередь увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия. Мишенью для АФЛА могут являться отдельные белки, регулирующие коагуляционный каскад, такие как белок С, белок S и тромбомодулин, экспрессирующиеся на мембране ЭК.

3. Классификация антифосфолипидного  синдрома

1. Клинические варианты:

1.1. первичный АФЛС

1.2. вторичный АФЛС при

1.2.1. ревматических и аутоиммунных  заболеваниях

1.2.2. злокачественных новообразованиях

1.2.3. применении лекарственных препаратов

1.2.4. инфекционных заболеваниях

1.2.5. наличии иных причин

1.3. другие варианты

1.3.1. "катастрофический" АФЛС

1.3.2. ряд микроангиопатических синдромов  (тромботическая тромбоцитопеническая  пурпура, гемолитико-уремический  синдром, HELLP-синдром)

1.3.3. синдром гипотромбинемии

1.3.4. диссеминированная внутрисосудистая  коагуляция

1.3.5. АФЛС в сочетании с васкулитом

2. Серологические варианты:

2.1. серопозитивный АФЛС с аКЛ  и/или ВА

2.2. серонегативный

2.2.1. с IgM аФЛ, реагирующими с фосфатидилхолином

2.2.2. с АФЛС, реагирующими с фосфатидилэтаноламином

2.2.3. с антителами, реагирующими  с -кофакторзависимые аФЛ

Моменты, на которых важно остановиться при сборе анамнеза у больного с подозрением на АФЛС.

Наследственность:

- наличие у родственников ревматических  заболеваний

- наличие у родственников рецидивирующих  инсультов (особенно в возрасте  до 50 лет)

- наличие у родственников рецидивирующих  инфарктов (особенно в возрасте  до 50 лет)

- наличие у родственников рецидивирующего  тромбофлебита

- наличие у родственников в  анамнезе спонтанных абортов,  эклампсии, преэклампсии.

существует наследственная предрасположенность для развития АФЛС Инфекции:

- в случае, если больному ранее  определялись антитела к кардиолипину: связь выявления аКЛ с обострением  хронической инфекции, с развитием  острой инфекции.

появление аФЛ при инфекциях  часто не сопровождается развитием тромбозов

Прием лекарственных препаратов:

- гормональные контрацептивы

- новокаинамид

- хинидин

- гидралазин (входит в состав  апрессина)

- психотропные препараты.

прием некоторых препаратов может  вызвать волчаночноподобные синдром (дифференциальная диагностика с СКВ) или способствовать повышенной выработке аФЛ

Наличие онкологии. при онкологии  может быть выявлено повышенное образование  аФЛ Показания к определению  антител к фосфолипидам (аФЛ).

1. все больные с СКВ

2. вероятный тромбоз до 40 лет

3. необычная локализация тромбоза (например, мезентериальные вены)

4. необъясненный неонатальный тромбоз

5. идиопатическая тромбоцитопения  (исключить болезнь Мошковича)

6. артериальный тромбоз до 40 лет

7. кожный некроз на фоне приема  непрямых антикоагулянтов

8. необъяснимое удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)

9. рецидивирующие спонтанные аборты (2 и больше)

10. ранний острый инфаркт миокарда (ОИМ)

11. наличие родственников с тромботическими  нарушениями

4. Клинические проявления

Поскольку в основе сосудистой патологии  при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая  сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов, включая  аорту, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие некоторых форм акушерской патологии.

Характерной особенностью АФС является частое рецидивирование тромбозов. Примечательно, что если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем у большинства больных наблюдались артериальные тромбозы, а у больных первым венозным тромбозом рецидивируют венозные.

Венозный тромбоз является самым  частым проявлением АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко в печеночных, портальных венах, поверхностных и  других венах. Характерны повторные  эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда приводящие к легочной гипертензии. АФС (чаще первичный, чем вторичный) - вторая по частоте причина синдрома Бадда - Киари.

Тромбоз центральной вены надпочечников  может приводить к надпочечниковой  недостаточности. Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, - наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Рецидивирующие ишемические микроинсульты иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорожным синдромом, мультиинфарктной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями. Вариантом АФС является синдром Снеддона. Это понятие включает рецидивирующие тромбозы мозговых сосудов, сетчатое ливедо, а также артериальную гипертензию (АГ). Описаны другие неврологические нарушения, в том числе мигренозные головные боли, эпилептиформные приступы, хорея, поперечный миелит, которые, однако, не всегда можно связать с сосудистым тромбозом. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.

Тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)

1. Механизм развития:

а) отрыв тромбов при тромбозе и тромбофлебите вен нижних конечностей,

б) источником тромбоэмболии м.б. правые отделы сердца

2. Жалобы (в анамнезе или на момент осмотра):

на фоне тромбофлебитов

а) кратковременные приступы удушья, необъяснимой одышки,

б) боли в грудной клетке, иногда очень интенсивные,

в) кашель,

г) кровохарканье,

д) повышение температуры,

е) м. б. кратковременная потеря сознания

3. Объективно (в анамнезе или на момент осмотра):

а) учащение дыхания,

б) наличие плеврального выпота,

в) при аускультации:

- крепитация,

- шум трения плевры,

- тахикардия,

- акцент 2 тона над легочной артерией,

- иногда раздвоение 2 тона над  легочной артерией,

- реже правожелудочковый ритм  галопа

4.Инструментальные методы диагностики:  на ЭКГ

а) глубокие зубцы SI и QIII,

б) блокада правой ножки предсердно-желудочкового  пучка,

в) увеличение зубца RII-III,

г) возможна частая экстрасистолия,

д) изменение зубца ТII-III, V1-3,

е) у многих больных изменения  на ЭКГ могут отсутствовать или  выявляться в динамике рентгенологически:

а) инфильтрат в легких,

б) при инфаркте легкого - плевральный  выпот.

при пульмоангиографии: внезапный  обрыв сосуда в месте его тромбоэмболической закупорки

5. Лабораторные методы диагностики:

а) артериальная гипоксемия,

б) гипокапния,

в) респираторный алкалоз,

г) м.б. повышение в крови продуктов  деградации фибрина.

6. Дифференциальная диагностика:

а) бронхиальная астма

б) хронический бронхит

в) ОРВИ,

г) инфаркт миокарда

Одним из частых кардиологических признаков  АФС является поражение клапанов сердца, которое варьирует от минимальных  нарушений, выявляемых только при эхокардиографическом исследовании (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального или трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается очень тяжелое поражение клапанов с вегетацией, обусловленной тромботическими наслоениями, неотличимыми от инфекционного эндокардита. Вегетации на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в подногтевое ложе и пальцами в виде “барабанных палочек”, затрудняют дифференциальную диагностику с инфекционным эндокардитом.

Описано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому сердца. Тромбоз коронарных артерий является одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом АФЛА.

Другой формой коронарной патологии  при АФС является острый или хронический  рецидивирующий тромбоз мелких внутримиокардиальных коронарных сосудов, развивающийся в отсутствие признаков воспалительного или атеросклеротического поражения основных ветвей коронарных артерий. Полагают, что этот процесс может вести к патологии миокарда, напоминающей кардиомиопатию с признаками регионарного или общего нарушения сократимости миокарда и гипертрофией левого желудочка.

myunivercity.ru

Антифосфолипидный синдром — реферат

            Комплекс лабораторных исследований  на выявление волчаночного антикоагулянта  проводится на автоматическом  анализаторе гемостаза «STA compact» фирмы «Diagnostica STAGO», Франция.

Изменения скрининговых тестов при

врожденном дефиците факторов VIII и IX, наличии специфического ингибитора и волчаночном антикоагулянте

 Тесты Врожденный дефицит факторов внутреннего пути Ингибитор факторов внутреннего пути Волчаночный антикоагулянт

Кол-во тромбоцитов норма норма норма или ¯

АЧТВ   

ПТ норма норма норма или

Тест смешивания. Исследование сразу  после смешивания коррекция обычно коррекция нет коррекции

Тест смешивания. Исследование после  часовой инкубации коррекция нет коррекции нет коррекции

Перечень лабораторных тестов, входящих в панель «АФС»:

()

I. Антифосфолипидные антитела:

·     Антитела к кардиолипину класса IgM,

·     Антитела к кардиолипину класса IgG,

·     Антитела к b2-гликопротеину 1 класса IgM,

·     Антитела к b2-гликопротеину 1 класса IgG,

II. Исследования волчаночного антикоагулянта

Диагностика антифосфолипидного синдрома

Изучение  антифосфолипидных антител (АФЛ) фактически началось еще в начале века с разработки Вассерманом серологического метода диагностики сифилиса (реакция Вассермана). В начале 40-х годов было обнаружено, что основным компонентом, с которым реагируют АТ в реакции Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид - кардиолипин. К 1950 году выяснилось, что у многих людей выявлялся положительный тест на сифилис без клинических проявлений заболевания. Данное явление было названо биологическим ложноположительным серологическим тестом на сифилис. В группе таких пациентов была обнаружена высокая частота АИЗ, включая СКВ и СШ. Основным аутоAg у этих больных также оказался кардиолипин. В настоящее время АФЛ - это семейство АТ, которые распознают Ag-детерминанты анионных и нейтральных фосфолипидов и комплексные эпитопы, образующиеся в процессе взаимодействия фосфолипидов и фосфолипид-связывающих белков.

В начале 50-х  годов в сыворотках больных СКВ обнаружили ингибитор свертывания крови, который был назван волчаночным антикоагулянтом (ВА). У этих больных намного чаще встречались тромботические осложнения по сравнению с негативными по ВА пациентами. Сегодня термин «волчаночный антикоагулянт» обозначает АТ, которые, связываясь in vitro с фосфолипидами, удлиняют фосфолипид-зависимые тесты коагуляции (каолиновое время свертывания, АЧТВ, тест свертывания крови с разведением яда гадюки Рассела). Согласно рекомендациям Международного общества по тромбозу и гемостазу диагностика ВА складывается из трех этапов:

I этап включает скрининговые исследования, основанные на удлинении фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов

II этап - коррекционная проба, подразумевает уточнение генеза удлинения скрининг-тестов

III этап - подтверждающая проба, целью которой является выяснение природы ингибитора (специфический или неспецифический).

ВА имеет большое значение в  акушерской практике. Полагают, что  выявление ВА в крови является качественным проявлением действия определенных уровней АФЛ на систему гемостаза. 

Сегодня не вызывает сомнений, что  антикардиолипиновые антитела (АКА) и ВА являются главными маркерами  антифосфолипидного синдрома (АФС). Под  этим термином понимают венозные и/или  артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы. У одних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других - инсультом, у третьих - акушерской патологией или тромбоцитопенией. 

В основе патогенеза АФС лежит процесс  тромбообразования, индуцируемый взаимодействием  аутоАТ с фосфолипидами мембран тромбоцитов, эндотелия и фосфолипид-связанными белками плазмы. АутоАТ могут вырабатываться к различным отрицательно заряженным и нейтральным фосфолипидам мембран тромбоцитов и эндотелия - кардиолипину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте.

АФС называют первичным, если при развитии его клинических проявлений отсутствуют  признаки АИЗ; и вторичным - при развитии его симптомов у больных СКВ. Первичный и вторичный АФС  имеют сходные клинические проявления; первичный наблюдается более чем в половине случаев, вторичный чаще развивается на фоне невысокой активности основного заболевания.

В последние годы обсуждается возможность  существования так называемого  АФЛ-негативного варианта АФС, при  котором имеются клинические проявления патологии, но отсутствуют классические серологические маркеры - ВА и АКА. В сыворотках некоторых таких больных обнаруживаются только АТ к b 2-гликопротеину I ( b 2-ГП I ).

АФС может носить как спорадический, так и наследственный характер. Развитие АФС связывают с носительством локусов DR 4, DR 7, DRw 53, DRB 1 системы HLA . Существует мнение, что для АФС более характерен аутосомно-доминантный тип наследования.

Поскольку при АФС потенциально могут поражаться сосуды любого калибра  и локализации: от капилляров до крупных, включая аорту, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. В рамках АФС описаны патология центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, нарушение функции почек, печени, эндокринных желез, ЖКТ. Синдром может проявляться одним или несколькими клиническими признаками и протекать как в легкой, так и в тяжелой форме вплоть до развития катастрофической формы АФС, которая характеризуется острой полиорганной недостаточностью (развитие респираторного дистресс-синдрома, поражение ЦНС, надпочечниковая недостаточность и т.д.) и напоминает таковую при ДВС-синдроме.

Наиболее характерным проявлением  АФС является акушерская патология. Акушерские осложнения, связанные с  наличием АФЛ, включают: привычное невынашивание (два и более самопроизвольных выкидыша или неразвивающиеся беременности в I и II триместрах), антенатальную гибель плода, преждевременные роды, тяжелые формы гестоза, задержку внутриутробного развития плода в сочетании и без симптомов гестоза, тяжелые осложнения послеродового периода. Потеря плода при СКВ составляет 91% у больных с АФЛ и только 6% у больных без них. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще в I триместре, чем во II и III . В послеродовом периоде у больных АФС нередко развивается характерный симптомокомплекс, связанный с циркулирующими АФЛ, в виде плевропневмонии, кардиомиопатии и тромбозов различной локализации. Патогенетической причиной развития всех акушерских осложнений при АФС является плацентарная децидуальная васкулопатия, вызванная нарушением продукции простациклина, тромбозом и инфарктами плаценты и нарушением процесса имплантации. Описан «неонатальный» АФС у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи АФЛ.

Истинная распространенность АФС в популяции неизвестна. АФЛ обнаруживаются в сыворотках у 2-4% (в высоком титре менее 0,2%) здоровых людей, чаще у лиц пожилого, чем молодого возраста. Частота обнаружения АФЛ увеличивается у больных воспалительными, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями (ВИЧ, гепатит С и др.), злокачественными новообразованиями, на фоне приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и др.). У женщин АФЛ обнаруживаются в 2-5 раз чаще, чем у мужчин, хотя возможно, это связано с тем, что один из главных признаков АФС - привычное невынашивание - критерий, характерный исключительно для женщин, чаще всего является причиной выявления АФЛ. АФЛ найдены примерно у 20% больных молодого возраста, перенесших инфаркт миокарда, у 3-46% с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения, у 5-15% женщин с рецидивирующими спонтанными абортами. Женщины с высоким титром IgG АФЛ имеют 30% вероятность спонтанных выкидышей. В целом АФЛ выявляются примерно у трети больных СКВ. В случае обнаружения АФЛ при СКВ риск развития тромбозов увеличивается до 60-70%, а при их отсутствии - снижается до 10-15%.

Дифференциальная диагностика  АФС проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми  нарушениями. При АФС наблюдается  очень большое количество клинических проявлений, которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др.

Диагностировать АФС можно лишь при сочетании  лабораторных признаков циркуляции АФЛ и одного или более клинических проявлений. Наиболее часто в клинике для диагностики АФС используют определение АКА классов IgG и IgM и обнаружение ВА. Применение для постановки диагноза АФС только двух официальных критериев (АКА и ВА) вызывает неудовлетворенность многих клиницистов (оба теста могут быть отрицательными при наличии клинических проявлений АФС) и заставляет их активно использовать другие тесты. В последнее время все чаще стали проводить определение АТ к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, а также к b 2-ГП 1, аннексину V и протромбину. 

Антитела  к кардиолипину (АКА)

В клинической  практике иммуноферментное определение  АКА является одним из наиболее ценных и стандартизированных тестов для  диагностики АФС. АКА являются основной фракцией АФЛ. Эти АТ обнаруживаются при различных АИЗ. Их присутствие у пациентов с СКВ ассоциируется с развитием тромбозов и тромбоцитопений. АКА обнаруживаются в сыворотке примерно у 60% пациентов с СКВ. При беременности из-за тромбоэмболических повреждений трофобласта и плаценты возможны гибель плода, выкидыш, отслойка плаценты, гипотрофия и гипоксия плода. У нас в стране частота обнаружения АКА у пациенток с привычным невынашиванием беременности составляет 28-31%, и практически у всех обнаруживают вирусоносительство. Присутствие АКА отмечается у пациентов с неврологической патологией. Тромбоз церебральных сосудов может вызывать ишемию мозга. Нетромботические патологии ЦНС, например, хорея или эпилепсия, также ассоциируются с наличием АКА.

При диагностике  АФС определяются АТ класса IgG , IgA , IgM . При АФС более часто встречаются АКА класса IgG и IgA , чем класса IgM . 

При лечении  АФС концентрация АКА может меняться, а может оставаться на прежнем  уровне. Рекомендуется плановое определение  АКА у беременных с СКВ или  тромбозом для оценки риска осложнений беременности. Количественное определение АКА, особенно IgG , является высокоспецифичным индикатором эффективности проводимой терапии.

Для связывания АКА с Ag требуется сывороточный кофактор - b 2 -ГП I . Для ИФА-тестов необходимая концентрация b 2 -ГП I создается добавлением очищенного белка в лунки микропланшета, что обеспечивает качество и воспроизводимость получаемых результатов. 

Антитела  к фосфолипидам (АФЛ)

АФЛ включают суммарные АТ к отрицательно заряженным фосфолипидам, таким как кардиолипин, фосфатидил-серин (ФС), фосфатидил-инозитол (ФИ), фосфатидил-холин (ФХ) и фосфатидиловая кислота (ФК). Так, с помощью скринингового теста была отмечена связь между наличием IgG АФЛ и развитием тромбозов у пациентов; нахождением IgG ФК, IgG ФИ, IgG ФС и тромбоцитопенией.

В последнее  время в литературе появились  данные, указывающие на необходимость  рассмотрения полного спектра АФЛ  у беременных с гестозом. По данным, полученным за последние 15 лет, гестоз сопровождается нарушенной плацентацией, уменьшенной перфузией плаценты, дисфункцией эндотелиальных клеток и системным вазоспазмом. Гестоз при наличии АФЛ характеризуется тяжелым и атипичным течением, появлением симптомов в конце II - начале III триместра, ранним развитием ассиметричной формы задержки внутриутробного развития плода. Установлено, что наиболее часто при гестозе и внутриутробной гипотрофии плода встречаются АКА ( IgM - 46%, IgG - 22%), АФЛ к ФС ( IgM - 37%, IgG - 16%) и ФХ ( Ig М - 41%, IgG - 23%). Уровень АФЛ при гестозе коррелирует с тяжестью патологии. Высокий уровень АФЛ в I триместре беременности является неблагоприятным прогностическим признаком развития тяжелого гестоза и/или внутриутробной гипотрофии плода.

Некоторые исследователи полагают, что использование ФС вместо кардиолипина в ИФА-тестах увеличивает специфичность диагностики. Однако при исследовании сывороток пациентов с предполагаемым АФС представляется более целесообразным совместное использование обоих этих Ag - это повышает чувствительность анализа. 

ЗАО БиоХимМак предлагает иммуноферментную тест-систему для определения  АФЛ фирмы « Orgentec » (Германия). Микропланшет покрыт высокоочищенными человеческими фосфолипидами (кардиолипином, ФС, ФИ, ФК) и высокоочищенным человеческим b 2 -ГП I . Специальная технология нанесения Ag в ячейки гарантирует нативную иммуногенную структуру фосфолипидов после иммобилизации на твердой фазе. Данный набор специфичен для АФС или комплексу отрицательно заряженных фосфолипидов с b 2 -ГП I . 

Кофакторы антифосфолипидных АТ

Белки плазмы, связанные с фосфолипидами  клеточных мембран, - протромбин, b 2-ГП I , аннексин V , высокомолекулярный кининоген, протеины C и S и ряд других, служат кофакторами, в присутствии которых фосфолипиды связываются с аутоАТ. Обнаружение кофактор-зависимых АФЛ - наиболее достоверный признак причастности АФЛ к АФС, тогда как кофактор-независимые АФЛ относят к неспецифическим признакам инфекционного процесса (например, сифилиса, острых и хронических вирусных инфекций). Напротив, при ложноположительной реакции Вассермана у больных, страдающих системными и гематологическими заболеваниями, обнаружение АФЛ, связанных с протромбином или b 2-ГП I , свидетельствует об их связи с АФС. 

Антитела к b 2 -гликопротеину I ( b 2-ГП I )

Предполагается, что особенно важную роль в процессе взаимодействия АФЛ и эндотелиальных клеток играет b 2-ГП I с молекулярной массой 50 к Da . b 2-ГП I присутствует в нормальной плазме в концентрации примерно 200 мкг/мл, циркулирует в ассоциации с липопротеинами (он также обозначается как аполипопротеин Н) и обладает естественной антикоагулянтной активностью. АТ, присутствующие в сыворотках больных АФС, на самом деле распознают Ag -детерминанты не кардиолипина, а конформационные эпитопы, формирующиеся в процессе взаимодействия b 2-ГП I с кардиолипином. Поэтому обнаружение АКА в сыворотке крови одновременно с АТ к b 2-ГП I повышает специфичность диагностики АФС. По данным литературы АКА обладают более высокой «чувствительностью», а АТ к b 2-ГП I - «специфичностью». Специфичность АТ составляет для IgG - 100%, IgA - 96%, IgM - 93%.

АТ к b 2 -ГП I могут относиться к классам IgG , IgM и IgA . Обнаружение АТ класса IgM является индикатором начинающихся АИЗ, тогда как АТ класса IgG обнаруживаются при прогрессировании ранее манифестировавших АИЗ. АутоАТ к b 2 -ГП I описаны при различных АИЗ. Их наличие может быть связано с развитием артериального и венозного тромбозов, венозной тромбоэмболии, тромбоцитопении и потери плода. У больных с СКВ АТ к b 2-ГП I класса IgG , IgM и IgA выявляют в 23, 20 и 25% случаев, при сочетании СКВ с тромбозом и/или тромбоцитопенией в 58, 42 и 67% случаев соответственно. Следует отметить, что определение АТ к b 2-ГП I в настоящее время не входит в перечень официальных критериев диагностики АФС. 

myunivercity.ru

Антифосфолипидный синдром — реферат

Антитела к аннексину V

Причиной невынашивания на более  поздних сроках при прогрессировании АФС является развитие тромботической васкулопатии спиральных артерий плаценты. Доказана роль аннексина V в генезе синдрома потери плода у больных АФС, снижение которого на поверхности ворсинок приводит к развитию тромбозов и инфарктов плаценты.

Аннексин V , также известный как плацентарный антикоагулянтный протеин ( PAP I ), принадлежит семейству кальций-зависимых белков, связывающих фосфолипиды. Аннексин V представлен во многих тканях, главным образом на эндотелиальных клетках и плаценте. В низких концентрациях аннексин V присутствует в тромбоцитах, в более высоких - в эритроцитах и лейкоцитах. Он обладает выраженными антикоагулянтными свойствами. Это свойство аннексина V обусловлено его высоким сродством к анионным фосфолипидам и способностью препятствовать активированным факторам свертывания крови связываться с фосфолипидами клеточных мембран. Сродство аннексина V к ФС в 1000 раз выше, чем протромбина.

Плазматическая мембрана клетки характеризуется ассиметричной структурой и исчезновение этой структуры служит первым признаком апоптоза. При нормальных условиях ФС локализуется на цитоплазматической стороне клеточной мембраны, в то время как при апоптозе он находится на наружной поверхности мембраны, где высокоспецифично связывается с аннексином V . Аннексин V покрывает ФС по типу ковра, оказывая местный антикоагулянтный эффект. Поэтому во время физиологической беременности, несмотря на длительное расположение ФС на поверхности трофобласта, не происходит постоянного тромбообразования. У больных АФС, в том числе на фоне инфекционного процесса, возможна выработка аутоАТ к этому белку. Эти АТ вытесняют аннексин V с поверхности эндотелиоцитов и клеток трофобласта, что приводит к гиперкоагуляции и потери беременности. По мере прогрессирования беременности процессы тромбообразования в сосудах плаценты становятся все более значимыми. 

Антитела к протромбину 

АТ к протромбину являются патогенными  и напрямую ингибируют факторы коагуляции, что приводит к удлинению времени фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов. Протромбин (фактор II свертывания) - витамин К-зависимый гликопротеин, синтезируемый в печени и участвующий в свертывании крови. Протромбин обеспечивает создание на мембране поврежденных клеток комплекса факторов Va , Xa , и фосфолипидов. В результате чего образуется протромбиназный комплекс, который осуществляет расщепление протромбина до тромбина, что в дальнейшем приводит к превращению фибриногена в фибрин. Совсем недавно были проведены исследования, которые показали, что АТ, являющиеся причиной возникновения эффекта ВА (удлинение времени фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов), требуют присутствия плазменных протеинов, подобных b 2-ГП I или протромбину. Протромбин был идентифицирован как первый кофактор действия АТ, обеспечивающих эффект ВА. Специфичность определения АТ класса IgM к протромбину составляет 97%, IgG - 95%. АТ класса IgM к протромбину обнаруживают у 12, IgG - у 14% больных СКВ. У пациентов с первичным АФС повышенный уровень АТ класса IgM к протромбину выявляют в 27%, IgG - в 18% случаев заболевания.

Наличие аутоАТ к протромбину связано  с тромбозом у пациентов с  СКВ и АФС. Было также найдено, что высокие уровни АТ к протромбину  связаны с риском глубокого тромбоза вен, легочной эмболии. Кроме того, было показано, что повышение концентрации АТ к протромбину является прогностическим фактором риска инфаркта миокарда.

Основы лабораторной диагностики "антифосфолипидного синдрома"

16-06-2011

Под термином "антифосфолипидный синдром" (АФС) объединяется группа аутоиммунных нарушений, характеризующаяся наличием в крови в высоком титре антител к содержащимся в плазме отрицательно заряженным мембранным фосфолипидам - фосфатидилсерину, кардиолипину и др., а также к связанным с этими фосфолипидами гликопротеинам (бета2-гликопротеину-I, аннексину V и/или протромбину). Другой важной характеристикой этого синдрома является нарушение ряда параметров свертываемости крови - развитие гипокоагуляции в различных так называемых фосфолипид-зависимых тестах, выполняемых на бедной тромбоцитами плазме (БТП). Эта гипокоагуляция, которая обозначается как наличие в плазме крови антикоагулянтов волчаночного типа (АВТ), устраняется или становится значительно менее выраженной при добавлении к БТП эмульсии нормальных фосфолипидных мембран, полученных из разрушенных тромбоцитов, либо эритрофосфатида [2,5].

Антифосфолипидный синдром является одним из наиболее часто встречающихся  видов тромбофилии, в связи с  чем его распознавание должно включаться в диагностический процесс во всех случаях ранних и, особенно, рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов различной локализации, тромбоэмболий, динамических нарушений мозгового кровообращения и ишемических инсультов, в том числе протекающих с синдромами мигрени, нарушениями памяти, парезами, эпи-синдромом, нарушениями зрения и другими церебрально-сосудистыми проявлениями, а также при упорном невынашивании беременности (внутриутробная гибель плода, выкидыши), наличии ливедо, умеренной тромбоцитопении, сочетающейся с тромбозами и ишемическими явлениями, ложно положительной реакцией Вассермана и другими проявлениями [1,3,4,9,25,]. При этом следует учитывать, что наряду с так называемым "первичным антифосфолипидным синдромом" часты случаи его сочетания с системной красной волчанкой, узелковым периартериитом и другими заболеваниями аутоиммунной природы, а также с вирусными и лимфопролиферативными болезнями, меняющими иммунный статус организма. Эти формы обозначаются как "вторичный АФС" и в их симптоматику входят как признаки основного заболевания, так и АФС. К вторичному АФС могут быть отнесены и случаи этой формы патологии, возникающие вследствие ряда лекарственных воздействий, которые трактуются как гаптеновые иммунные антифосфолипидные синдромы.

В процессе многолетних наблюдений более, чем над 800 больными с АФС, многие из которых направлялись в наш центр для уточнения диагноза и проведения лечения, мы неоднократно сталкивались с рядом типичных ошибок, допускавшихся при распознавании АФС, в результате чего он либо не выявлялся, либо, что наблюдалось несравненно чаще, диагностировался ошибочно у больных, у которых в действительности этого синдрома не было. Среди ошибок в распознавании АФС такая гипердиагностика имела место более, чем в 70% случаев. Анализ этих ошибок показал, что они связаны, в основном, со следующими причинами:

Недостаточно полным обследованием  больных и применением ограниченного  числа рекомендуемых для такой  диагностики тестов [2,11,17, 18, 26]. Так, мы неоднократно сталкиваемся с тем, что диагноз АФС ставится лишь на основании одного антикардиолипинового теста без определения антител к другим фосфолипидам и без выявления эффектов так называемых "волчаночных антикоагулянтов". Между тем известно, что антикардиолипиновый тест, несомненно являющийся наиболее "ходовым" и стандартизированным, обладает сравнительно низкой специфичностью, поскольку кардиолипин является компонентом лишь мембран внутриклеточных органелл, содержится в большом количестве в плазме здоровых людей, будучи в ней заблокирован другими компонентами [10] и бывает положительным не только при АФС, но и при других видах патологии [11,15, 19]. В силу этого, антикардиолипиновый тест при всей своей высокой стандартизации и воспроизводимости должен дополняться другими методами иммунологической диагностики (см. ниже), а также комплексным определением эффектов волчаночных антикоагулянтов. К этому нужно добавить, что антикардиолипиновый тест может считаться положительным лишь при очень высоких его показаниях, превышающих в несколько раз нормальный уровень этих антител. Вместе с тем, в настоящее время подчеркивается необходимость определения при АФС не только антикардиолипиновых антител, но и титра антител к другим мембранным фосфолипидам (фосфатидилсерину и др.), для чего ряд фирм (Stago и др.) выпускают тест-системы, содержащие антитела как к отдельным мембранным фосфолипидам, так и к их смесям.

Иммунодиагностика АФС согласно современным рекомендациям  должна включать в себя помимо определения  титра антифосфолипидных антител, принадлежащим к разным классам иммуноглобулинов, исследование антител к некоторым гликопротеинам, фиксированным на фосфолипидных мембранах. Важнейшими из них являются бета2-гликопротеин-I (бета2ГП-I), аннексин V и протромбин. Соответствующие диагностикумы также выпускаются рядом фирм (Stago, Loxo и др.). Для повышения точности диагностики и уточнения степени тромбогенности иммунного процесса существенное значение имеет определение титра антител хотя бы к одному из этих белков. Наиболее показательно в этом отношении определение титра антител к бета2-ГП-I, о чем говорит множество публикаций и докладов на Международных конференциях, посвященных антифосфолипидному синдрому, в том числе и работы нашей клиники [11, 20]. В настоящее время разрабатываются также методики определения в сыворотке крови титра антител к белково-фосфолипидным неоантигенам.

Следует иметь  в виду, что и при достаточно полном иммунологическом обследовании значительная часть случаев АФС (по разным данным в пределах 35-60%) остается нераспознанным, если одновременно не определяются в плазме антикоагулянты волчаночного типа. Последние также неоднородны как и антифосфолипидные антитела, в связи с чем их выявление должно проводиться полным комплексом предложенных для этого методик. Недопустимо также применение с этой целью недостаточно проверенных "доморощенных" методов и их модификаций, не прошедших сравнения с признанными эталонными тестами. Мы это подчеркиваем, поскольку такими мало пригодными для использования в диагностическом процессе методиками очень засорена отечественная литература, что часто служит источником ошибочной постановки диагноза АФС, неправильного лечения больных. В этом мы неоднократно убеждались, подвергая повторному обследованию больных, направленных на консультирование в нашу клинику с якобы уже установленным АФС.

Иначе говоря, подобно тому, как один иммунологический тест не обеспечивает надежного распознавания  АФС, выявление эффектов волчаночного антикоагулянта также требует использования  полного комплекса предложенных для этого фосфолипид-зависимых скрининговых и подтверждающих методик, прошедших апробацию в многоцентровых исследованиях [2, 17, 18, 21, 27]. К сожалению в большинстве отечественных работ, посвященных АФС, в том числе и выполненных в крупных научных центрах, мы не встречаем такой четко построенной идентификации эффектов АВТ, без чего диагностика этого синдрома не может считаться достаточно обоснованной. Ниже будут рассмотрены основные принципы идентификации АВТ и иммунологических маркеров АФС.

Способы выявления  и идентификации АВТ

Все включаемые в эту группу исследования выполняются  на бедной тромбоцитами плазме (БТП). Они  состоят из групп скрининговых и  подтверждающих коагуляционных тестов, выполняемых либо мануально, либо на коагулометрах современных конструкций, но не на устаревших электрокоагулометрах и тромбоэластографах. Из скрининговых тестов наиболее доступным, но наименее специфичным является определение каолинового времени свертывания БТП. Наличие волчаночного антикоагулянта (ВА) может быть заподозрено при удлинении каолинового времени более, чем в 1,25 раза по сравнению с контролем. Вместе с тем следует помнить, что многие ВА не влияют на этот показатель и что его нарушение может быть обусловлено не только эффектами ВА, но и другими причинами.

Намного более  информативны определения АЧТВ (АПТВ), но выполняемые не с обычными, а со специальными фосфолипидами, высоко чувствительными к действию ВА. Для этого, в качестве международных эталонов, признанных золотым стандартом, применяют диагностикумы, содержащие Platelin LS (фирмы "Organon-Teknika") или Staclot-LA (фирмы "Stago"). Многолетние испытания, проводившиеся в нашей лаборатории, подтвердили высокую информативность этих тестов. Под влиянием АВТ время свертывания в них удлиняется по сравнению с эталонной нормальной плазмой в 1,2 раза и более. Наличие ВА затем подтверждается другими скрининговыми и коррекционными пробами (см. ниже).

Особое  место в выявлении ВА занимают тесты с фосфолипид-зависимыми коагулазами  змеиных ядов. За рубежом с этой целью используется определение времени свертывания при добавлении к исследуемой БТП больного и к контрольной плазме разведенного яда гадюки Рассела [21,22,27]. В нашей лаборатории показано, что с этой же целью может быть использован коагуляционный тест с разведенным ядом среднеазиатской гюрзы (Vipera lebetina turanica), коагулаза которого по основным механизмам действия очень близка к коагулазе яда гадюки Рассела [12]. В больших сериях исследований, в том числе выполненных в нашем центре, показано, что коагуляционные тесты с фосфолипид-зависимыми разведенными змеиными ядами дают высокую корреляцию с показанием пробы с Platelin LS (коэффициент корреляции r =0.9; 0,02).

Для уточнения  степени нарушения показаний  фосфолипид-зависимых ядовых тестов используется определение отношения  показателей времени свертывания, полученных в этих тестах, к времени свертывания, полученного в тестах с коагулазами ядов, не чувствительных к эффектам волчаночного антикоагулянта. С этой целью за рубежом чаще всего используется определение отношения времени свертывания в тесте с разведенным фосфолипид-чувствительным ядом змеи Pseudonaja textilis (текстарином) к свертыванию в тесте с фосфолипид-нечувствительным ядом Echis carinatus (песчаной эфы) [28]. Оба эти яда являются активаторами фактора II.

В нашем центре разработан аналогичный индекс, отражающий отношение времени свертывания в тестах с ядом гюрзы и эфы (Echis multisquamatus) той же активности. Показания последнего не зависят от участия в процессе свертывания фосфолипидных мембран [2, 5]. Определение этих индексов не только подтверждает то, что нарушение гемокоагуляции у исследуемого больного действительно зависит от блокады волчаночным антикоагулянтом плазменных фосфолипидных мембран, но и позволяет количественно оценить степень этой блокады. В норме указанные индексы варьируют в пределах от 0.9 до 1.1, а у больных с АФС - существенно повышены. Соответствующие ядовые диагностикумы выпускаются в Российской Федерации фирмой "Технология-Стандарт" (Барнаул), за рубежом - фирмами "American diagnostica", "Loxo", "Stago" и др.

Некоторые виды АВТ, отличающиеся высокой  тромбогенностью [29], вызывают значительное замедление свертывания и в коагуляционном тесте с разведенным тканевым тромбопластином. Реагент разводится так, чтобы нормальное протромбиновое время было в пределах 45-55 с [2, 4, 13, 14, 17, 18]. Это определение также используется в комплексе диагностических тестов, выявляющих эффекты АВТ. Под влиянием АВТ протромбиновое время в плазме больного удлиняется по сравнению с эталонной нормальной плазмой в 1,2 раза и более. Однако нужно иметь в виду большое разнообразие выпускаемых разными фирмами тканевых тромбопластинов - получение их из разных исходных продуктов, неодинаковую чувствительность к действию АВТ и др. [2]. Поэтому в маркировках фирм-производителей должна быть указана возможность использования предлагаемого разведенного тромбопластина для определения антитромбопластиновой активности АВТ.

myunivercity.ru

Смотрите также

• 
  Реферат древнеегипетская цивилизация
• 
  Древнеегипетская цивилизация реферат
• 
  Тайны мозга реферат
• 
  Искусство палеолита реферат
• 
  Реферат торговый инвентарь
• 
  Реферат хромосомные мутации
• 
  Этническая толерантность реферат
• 
  Туберкулез почек реферат
• 
  Тектология богданова реферат
• 
  Реферат утопический социализм
• 
  Реферат советская философия