Никольский контрольная работа 6 класс: Математика 6 Никольский Контрольные работы с ответами

Содержание

Математика 6 Никольский Контрольные работы с ответами

Контрольные работы по математике в 6 классе УМК Никольский с ОТВЕТАМИ (в 4-х вариантах). Цитаты контрольных работ и ответы на задачи из пособия: «Математика. Дидактические материалы 6 класс: учебное пособие для общеобразовательных организаций / М.К. Потапов, А.В. Шевкин — М.: Просвещение». Представленные ниже контрольные работы ориентированы на учебник «Математика 6 класс» авторов Никольский, Потапов, Решетников и Шевкин серии «МГУ — школе». Ответы на контрольные работы адресованы родителям, которые смогут проконтролировать правильность выполнения задания.

Нажмите на необходимую вам тему контрольной работы. В начале указана цитата (материал контрольной работы) из вышеуказанного учебного пособия. Каждая цитата представлена в форме удобной для проверки знаний (на одной странице). Затем представлены ответы на контрольные. При постоянном использовании данных контрольных работ рекомендуем КУПИТЬ книгу: 


Потапов, Шевкин: Математика. 6 класс. Дидактические материалы (переход по ссылке в интернет-магазин «Лабиринт.Ру»). Вопросы и ответы представлены в учебных целях, а также для ознакомления и покупки учебного пособия.

Математика 6 Никольский


Контрольные работы

Контрольная работа № 1 с ответами
 К-1 Вариант 1   К-1 Вариант 2   К-1 Вариант 3   К-1 Вариант 4

Контрольная работа № 2 с ответами
К-2 Вариант 1   К-2 Вариант 2   К-2 Вариант 3   К-2 Вариант 4

Контрольная работа № 3 с ответами (4 варианта)
Контрольная работа 3

Контрольная работа № 4 с ответами (4 варианта)
Контрольная работа 4

Контрольная работа № 5 с ответами (4 варианта)
Контрольная работа 5

Контрольная работа № 6 с ответами (4 варианта)
Контрольная работа 6

Контрольная работа № 7 с ответами (4 варианта)
Контрольная работа 7

Контрольная работа № 8 с ответами (4 варианта)
Контрольная работа 8

Контрольная работа № 9 с ответами (4 варианта)
Контрольная работа 9

 

Вы смотрели страницу Математика 6 Никольский Контрольные работы.

Цитаты контрольных работ и ответы на задачи контрольных работ из учебного пособия: Математика. Дидактические материалы 6 класс: учебное пособие для общеобразовательных организаций / М.К. Потапов, А.В. Шевкин — М.: Просвещение. Вернуться на страницу «Математика 6 класс»

Если Вы считаете, что какой-то пример решен неправильно обязательно напишите нам в поле для Комментариев (ниже) с указанием № контрольной работы, № варианта и № задачи.

Другие контрольные работы по математике в 6 классе:

Контрольные работы по математике 6 класс Мерзляк  (ДМ — Мерзляк и др.) — 12 работ.

Контрольные работы по математике 6 класс Виленкин  (ДМ — Попов) — 10 работ.

Контрольные работы по математике 6 класс Виленкин (КИМ — Попова) — 15 работ.

 

Математика 6 Никольский Контрольная 8

Математика 6 Никольский Контрольная 8 (МГУ — школе). Цитаты из пособия «Математика. Дидактические материалы 6 класс / Потапов, Шевкин — М. : Просвещение» использованы в учебных целях. Контрольная работа К-8 по математике в 6 классе по УМК Никольский с ОТВЕТАМИ (в 4-х вариантах). Ответы на контрольные работы адресованы родителям, которые смогут проконтролировать правильность выполнения задания.

Контрольная работа № 8


Математика 6 класс, УМК Никольский (образец)

К-8. Вариант 3 (транскрипт)
  1. Запишите в виде периодической дроби обыкновенную дробь: а) 7/9; б) 17/33.
  2. Найдите обыкновенную дробь, равную периодической дроби 0,(8).
  3. Радиус окружности равен 14 см. Вычислите приближённо длину окружности и площадь ограниченного ею круга, считая π ≈ 3,14.
  4. Решите уравнение 4,3х – 3,5 = 2,5х + 1,9.
  5. Яблоки при сушке теряют 75% своей массы. Сколько килограммов свежих яблок надо взять, чтобы получить 48 кг сушёных?
  6. * В коробке лежит 5 чёрных и 7 белых шаров. Какое наименьшее число шаров надо взять из коробки не глядя, чтобы среди них оказалось 2 шара разного цвета?
К-8.
Вариант 4 (транскрипт)
  1. Запишите в виде периодической дроби обыкновенную дробь: а)
    8    /9; б) 13/33.
  2. Найдите обыкновенную дробь, равную периодической дроби 0,(7).
  3. Радиус окружности равен 15 см. Вычислите приближённо длину окружности и площадь ограниченного ею круга, считая π ≈ 3,14.
  4. Решите уравнение 4,5х – 3,9 = 2,6х + 1,8.
  5. Сливы при сушке теряют 65% своей массы. Сколько килограммов свежих слив надо взять, чтобы получить 70 кг сушёных?
  6. * В коробке лежит 6 чёрных шаров и 4 белых шара. Какое наименьшее число шаров надо взять из коробки не глядя, чтобы среди них оказалось 2 шара разного цвета?

 

ОТВЕТЫ на контрольную работу № 8

 

Полные решения заданий контрольных работ

 

КР-8. Вариант 1

КР-8. Вариант 2

КР-8. Вариант 3

КР-8. Вариант 4

 

Математика 6 Никольский Контрольная 8 (МГУ — школе).  Цитаты из пособия «Математика. Дидактические материалы 6 класс / Потапов, Шевкин» использованы в учебных целях. Контрольная работа № 8 по математике в 6 классе по УМК Никольский с ОТВЕТАМИ (в 4-х вариантах).

Вернуться к Списку контрольных работ по математике в 6 классе (Никольский)

 

Математика 6 Никольский Контрольная 6

Математика 6 Никольский Контрольная 6 (МГУ — школе). Цитаты из пособия «Математика. Дидактические материалы 6 класс / Потапов, Шевкин — М.: Просвещение» использованы в учебных целях. Контрольная работа К-6 по математике в 6 классе по УМК Никольский с ОТВЕТАМИ (в 4-х вариантах). Ответы на контрольные работы адресованы родителям, которые смогут проконтролировать правильность выполнения задания.

Контрольная работа № 6


Математика, 6 класс (Никольский)

К-6. Вариант 3 (транскрипт)
  1. Вычислите: а) 5,83 + 4,7; б) 5,29 – 3,9;   в) 6,4 • 0,25;   г) 14,688 : 3,6.
  2. Найдите значение выражения (4,67 – 23,5 • (3,57 – 3,47)) : 0,4.
  3. Бригада токарей должна обточить 480 деталей. Уже обточили 0,6 этого количества деталей. Сколько деталей осталось обточить?
  4. Велосипедист проехал 0,7 длины маршрута, и ему осталось проехать ещё 9 км. Какова длина маршрута?
  5. * Упростите выражение 16х + 7 – (9х – 15) и найдите его значение при х = 0,7.
  6. * Вычислите, не умножая столбиком: 2,345 • 67,891 – 6,7891 • 23,45.
К-6. Вариант 4 (транскрипт)
  1. Вычислите: а) 6,34 + 3,6; б) 6,19 – 2,9;   в) 3,2 • 0,75; г) 20,536 : 3,4.
  2. Найдите значение выражения (5,28 – 24,8 – (4,48 – 4,38)) : 0,5.
  3. Шофёр должен проехать 350 км. Он уже проехал 0,7 намеченного пути. Сколько километров ему осталось проехать?
  4. Какова площадь поля, если комбайнер убрал урожай с 0,4 площади этого поля и ему осталось убрать урожай с 12 га?
  5. * Упростите выражение 15л: + 6 – (10х – 14) и найдите его значение при х = 0,7.
  6. * Вычислите, не умножая столбиком: 34,567 • 89,12 – 891,2 • 3,4567.

 

ОТВЕТЫ на контрольную работу № 6

Математика 6 Никольский Контрольная 6 (МГУ — школе). Цитаты из пособия «Математика. Дидактические материалы 6 класс / Потапов, Шевкин» использованы в учебных целях. Контрольная работа № 6 по математике в 6 классе по УМК Никольский с ОТВЕТАМИ (в 4-х вариантах).

Вернуться к Списку контрольных работ по математике в 6 классе (Никольский)

 

Математика 6 Никольский Контрольные | Контроль-знаний.рф

Математика 6 класс. Никольский


Контрольные работы

Контрольные работы по математике в 6 классе УМК Никольский с ОТВЕТАМИ (в 4-х вариантах). Цитаты контрольных работ и ответы на задачи из пособия: 

«Математика. Дидактические материалы 6 класс: учебное пособие для общеобразовательных организаций / М.К. Потапов, А.В. Шевкин — М.: Просвещение». Представленные ниже контрольные работы ориентированы на учебник «Математика 6 класс» авторов Никольский, Потапов, Решетников и Шевкин серии «МГУ — школе». Ответы на контрольные работы адресованы родителям, которые смогут проконтролировать правильность выполнения задания.

Нажмите на необходимую вам тему контрольной работы. В начале указана цитата (материал контрольной работы) из вышеуказанного учебного пособия. Каждая цитата представлена в форме удобной для проверки знаний (на одной странице). Затем представлены ответы на контрольные. При постоянном использовании данных контрольных работ рекомендуем 

КУПИТЬ книгу: 
Потапов, Шевкин: Математика. 6 класс. Дидактические материалы (переход по ссылке в интернет-магазин «Лабиринт.Ру»). Вопросы и ответы представлены в учебных целях, а также для ознакомления и покупки учебного пособия.

 

Контрольная работа 1 К-1 с Ответами Контрольная работа 2 К-2 с Ответами Контрольная работа 3 К-3 с Ответами Контрольная работа 4 К-4 с Ответами Контрольная работа 5 К-5 с Ответами Контрольная работа 6 К-6 с Ответами Контрольная работа 7 К-7 с Ответами Контрольная работа 8 К-8 с Ответами Контрольная работа 9 К-9 с Ответами

 

Вы смотрели страницу Математика 6 Никольский Контрольные работы. Цитаты контрольных работ и ответы на задачи контрольных работ из учебного пособия: Математика. Дидактические материалы 6 класс: учебное пособие для общеобразовательных организаций / М.К. Потапов, А.В. Шевкин — М.: Просвещение. Вернуться на страницу «Математика 6 класс»

Если Вы считаете, что какой-то пример решен неправильно обязательно напишите нам в поле для Комментариев (ниже) с указанием № контрольной работы, № варианта и № задачи.

Другие контрольные работы по математике в 6 классе:

Контрольные работы по математике 6 класс Мерзляк  (ДМ — Мерзляк и др.) — 12 работ.

Контрольные работы по математике 6 класс Виленкин  (ДМ — Попов) — 10 работ.

Контрольные работы по математике 6 класс Виленкин (КИМ — Попова) — 15 работ.

УМК Дорофеев и др. — Кузнецова, Минаева и др. Контрольные работы. 6 класс
УМК Дорофеев и др. —  Смирнова. Самостоятельные и контрольные в 6 кл.

УМК Козлова, Рубин — Контрольные работы по математике в 6 классе

УМК Зубарева, Мордкович — Рудницкая. Дидактические материалы по математике 6 кл.

К любому УМК — Дудницын и др. Контрольные работы по математике 6 кл (итоговая КР)

 

Математика 6 Никольский Контрольная 1

Математика 6 Никольский Контрольная 1 (МГУ — школе). Цитаты из пособия «Математика. Дидактические материалы 6 класс / Потапов, Шевкин — М.: Просвещение» использованы в учебных целях. Контрольная работа К-1 по математике в 6 классе по УМК Никольский с ОТВЕТАМИ (в 4-х вариантах). Ответы на контрольные работы адресованы родителям, которые смогут проконтролировать правильность выполнения задания.

Контрольная работа № 1


Математика, 6 класс (Никольский)

ОТВЕТЫ на контрольную работу № 1

К-1. Вариант 1. ОТВЕТЫ:

№1.     а) 8/7;   б) 5/6;   в) 1/2.
№2.    48 и 72.
№3.    а) 34;       б) 19½.
№4.    а) 58 р.;      б) 6 рабочих.
№5.    1:1000. Указание: Сначала определите, во сколько раз надо увеличить стороны прямоугольника, чтобы получить данную площадь.

К-1. Вариант 2. ОТВЕТЫ:

№1.   а) 5/8;    б) 6/7;    в) 2/3.
№2.   90 и 60.
№3.   а) 30;   б) 16½.
№4.   а) 81 р.;    б) за 4 дня.
№5.    1 : 1000.

К-1. Вариант 3. ОТВЕТЫ:

№1.   а) 5/6;   б) 12;   в) 2/3.
№2.   4 и 6 яблок.
№3.   а) 30;   б) 252/3.
№4.   а) 10½ кг;   б) 12 рабочих.
№5.   6 см2.

К-1. Вариант 4. ОТВЕТЫ

№1.   а) 5/6;   б) 15;   в) 20/3.
№2.   4 и 8 конфет.
№3.   а) 42;    б) 153/5.
№4.   а) 10½ кг;   б) 12 рабочих.
№5.   800 м2.

Математика 6 Никольский Контрольная 1 (МГУ — школе). Цитаты из пособия «Математика. Дидактические материалы 6 класс / Потапов, Шевкин» использованы в учебных целях. Контрольная работа № 1 по математике в 6 классе по УМК Никольский с ОТВЕТАМИ (в 4-х вариантах).

Вернуться к Списку контрольных работ по математике в 6 классе (Никольский)

 

ГДЗ дидактические материалы по математике 6 класс Потапов, Шевкин Просвещение

Эффективное и полезное пособие и гдз дидактические материалы по математике за 6 класс Потапов позволят подросткам самостоятельно проработать даже самые непростые разделы и параграфы курса, качественно подготовиться к предстоящим проверкам – самостоятельным и контрольным работам по дисциплине. Чтобы результат соответствовал ожиданиям или даже превосходил их, важно подойти к подготовке максимально ответственно и запланировать достаточное количество времени на неё. Оптимальными считаются часовые ежедневные занятия, при этом, перерывы в них не должны превышать двух недель.

Основные категории пользователей решебников

К пользователям, использующим готовые решения по математике для 6 класса к дидактическим материалам Потапова и Шевкина в процессе обучения, относят:

  • шестиклассников, которые по тем или иным причинам длительно отсутствовали на школьных уроках. Например, болели, уезжали на спортивные состязания, сборы, творческие или научные конкурсы. Чтобы наверстать пропуски, они применяют решебник самостоятельно;
  • переведенных на семейную, дистанционную, домашнюю формы обучения. Не имея постоянного доступа к объяснениям педагога, такие дети используют онлайн-ответы в качестве его альтернативы;
  • готовящихся к контрольным, олимпиадам и конкурсам, особенно тех, кто занимается по другим программам и учебникам и стремится изучить материал как можно полнее и точнее;
  • родителей шестиклассников – для оценки уровня знаний ребенка и степени его готовности к предстоящим проверочным работам;
  • школьных учителей – чтобы оперативно проверить большой объем ученических работ, высвобождая время на другие, срочные и важные рабочие дела.

Доводы в пользу применения решебников в образовательном процессе

Хотя ряд преподавателей критикуют еуроки ГДЗ, считая, что они создают препятствия для самостоятельного изучения материала школьниками, вдумчивого подхода к решению математических заданий, их оппоненты уверены в безусловной полезности этих ресурсов. Их аргументы:

  • материалы доступны для всех пользователей, постоянно и круглосуточно;
  • удобный формат поиска позволяет, тратя минимальное количество времени, находить нужную информацию и применять её в любое время;
  • все данные соответствуют регламентам Стандартов образования;
  • экономическая выгода, возможность сэкономить на репетиторах или снизить затраты на них.

Все большее число шестиклассников применяет онлайн справочник к дидактическим материалам по математике за 6 класс (авторы Потапов и Шевкин) на системной или постоянной основе. Почти все хотя бы раз пользовались этим источником. Учитывая разнообразие способов применения такого ресурса, каждый сможет найти оптимальный для себя вариант. А полученные навыки работы с этим источником пригодятся школьникам и впоследствии, в том числе – после окончания ими школы и других учебных заведений, в профессиональной и деловой сфере.

КИМЫ 6 класс, Никольский С.М. | Учебно-методический материал по литературе (6 класс):

Приложение к рабочей программе

контрольные работы по математике

6 класс

Контрольные работы к учебнику «Математика, 6» С.М. Никольского и др. составлены на основе дидактических материалов по математике, 6 класс, М.К. Потапов, А.В. Шевкин. Содержание контрольных работ полностью соответствует учебнику математики для 6 класса и дополнены более сложными заданиями, эти задания отмечены звездочкой.

Задания входной контрольной работы№1.

6 класс

Вариант 1

1. Укажите наибольшее из чисел:

2. Вычислите

3. Вычислите

4. Вычислите 42+73

5.  Найдите площадь прямоугольника, ширина которого 6 м, а длина на 3 м больше.

6. Найдите числа 60.

7.  Найдите число,  которого равны 60.

8. Собственная скорость лодки 10 км/ч, а скорость течения реки 2 км/ч. За сколько часов лодка проплывёт 24 км по течению?

9. Постройте угол 100°. Из вершины угла проведите луч так, чтобы один из образовавшихся углов был в 3 раза больше другого.

10.Первая бригада может выполнить задание за 12 дней, а вторая – за 60 дней. За сколько дней могут выполнить это задание две бригады при совместной работе?

Вариант 2

1. Укажите наименьшее из чисел:

2. Вычислите

3. Вычислите

4. Вычислите 52+33

5.  Найдите площадь прямоугольника, ширина которого 4 дм, а длина на 5 дм больше.

6. Найдите числа 120.

7. Найдите число,  которого равны 60.

8. Собственная скорость лодки 8 км/ч, а скорость течения реки 2 км/ч. За сколько часов лодка проплывёт 30 км по течению?

9. Постройте угол 115°. Из вершины угла проведите луч так, чтобы один из образовавшихся углов был в 4 раза больше другого.

10.Первая бригада может выполнить задание за 20 дней, а вторая – за 60 дней. За сколько дней могут выполнить это задание две бригады при совместной работе?

За каждое верно выполненное задание 1-7 по одному баллу, задания 8-10 оцениваются по 2 балла, итого 13 баллов за работу.

Критерии оценивания проверочной работы

Баллы

12-13

9-11

8-7

6-0

Оценка

«5»

отлично

«4»

хорошо

«3»

удовлетворительно

«2»

неудовлетворительно

ОТВЕТЫ:

Вар

№1

№2

№3

№4

№5

№6

№7

№8

№9

№10

1

359

54 м2

45

80

 2 ч

25 и 75 градусов

10 дней

2

52

36 дм2

100

90

3ч

23 и 92 градуса

15 дней

Контрольная работа № 2 «Отношения, пропорции»

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены 8-9 заданий,

оценка «4»- верно выполнены 7 задания,

оценка «3»- верно выполнены 5-6 задания,

оценка «2»- менее 4 заданий,

Контрольная работа №3 по теме: «Проценты»

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены 4-5 заданий,

оценка «4»- верно выполнены 3 задания,

оценка «3»- верно выполнены 2 задания,

оценка «2»- менее 2 заданий.

Контрольная работа №4 «Целые числа»

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены 9-10 заданий,

оценка «4» — верно выполнены 8-7 заданий,

оценка «3» — верно выполнены 6 -5 заданий,

оценка «2» — менее 5 заданий.

.

Контрольная работа №5  по теме «Рациональные числа»

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены 8-9 заданий,

оценка «4»- верно выполнены 7 заданий,

оценка «3»- верно выполнены 5-6 заданий,

оценка «2»- менее 4 заданий.

.

Контрольная работа №6  по теме «Рациональные числа»

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены 7-8 заданий,

оценка «4» — верно выполнены 6 заданий,

оценка «3» — верно выполнены 5-4 заданий,

оценка «2» — менее 4 заданий.

Контрольная работа №7 по теме «Десятичные дроби»

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены 8-9 заданий,

оценка «4»- верно выполнены 7 задания,

оценка «3»- верно выполнены 5-6 задания,

оценка «2»- менее 4 заданий,

Контрольная работа №8 по теме «Десятичные дроби»

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены7-8 заданий,

оценка «4» — верно выполнены 6 заданий,

оценка «3» — верно выполнены 5 заданий,

оценка «2» — менее 4 заданий.

Контрольная работа №9  по теме «Обыкновенные и десятичные дроби»

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены 6-7 заданий,

оценка «4» — верно выполнены 5 заданий,

оценка «3» — верно выполнены 4 задания,

оценка «2» — менее 3 заданий.

Итоговая контрольная работа №10  за курс математики 6 класса.

Критерий оценивания:

Оценка «5» -верно выполнены 6-7 заданий,

оценка «4» — верно выполнены 5 задания,

оценка «3» — верно выполнены 4 задания,

оценка «2» — менее 3 заданий.

Что такое знак Никольского и знак Асбое-Хансена при пузырчатке обыкновенной?

  • Ахмед А.Р., Мой Р. Смерть при пузырчатке. J Am Acad Dermatol . 1982 7 августа (2): 221-8. [Медлайн].

  • Hodak E, Kremer I, David M, et al. Поражение конъюнктивы при вульгарной пузырчатке: клиническое, гистопатологическое и иммунофлуоресцентное исследование. Br J Dermatol . 1990 ноябрь 123 (5): 615-20. [Медлайн].

  • Траттнер А., Лурье Р., Лейзер А. и др.Поражение пищевода при вульгарной пузырчатке: клиническое, гистологическое и иммунопатологическое исследование. J Am Acad Dermatol . 1991 24 февраля (2 Pt 1): 223-6. [Медлайн].

  • Маррен П., Войнаровска Ф., Веннинг В., Уилсон С., Наяр М. Участие вульвы в аутоиммунных буллезных заболеваниях. Дж Репрод Мед . 1993 Февраль 38 (2): 101-7. [Медлайн].

  • Berker DD, Dalziel K, Dawber RP, Wojnarowska F. Пемфигус, связанный с дистрофией ногтей. Br J Dermatol . 1993 Октябрь 129 (4): 461-4. [Медлайн].

  • Инженер Л., Нортон Л.А., Ахмед АР. Поражение ногтей при вульгарной пузырчатке. J Am Acad Dermatol . 2000 Сентябрь 43 (3): 529-35. [Медлайн].

  • Хеландер С.Д., Роджерс Р.С. Чувствительность и специфичность прямого иммунофлюоресцентного тестирования при нарушениях слизистых оболочек. J Am Acad Dermatol . 1994 30 января (1): 65-75. [Медлайн].

  • Diercks GF, Pas HH, Jonkman MF.Иммунофлюоресценция аутоиммунных буллезных заболеваний. Хирургическая клиника Патол . 2017 июн.10 (2): 505-512. [Медлайн].

  • Шмидт Э., Шпиндлер В., Эминг Р. и др. Отчет совещания по патогенезу пузырчатки и пемфигоида Совещание в Мюнхене, сентябрь 2016 г. J Invest Dermatol . 2017 июн.137 (6): 1199-1203. [Медлайн].

  • Mentink LF, de Jong MC, Kloosterhuis GJ, Zuiderveen J, Jonkman MF, Pas HH. Сосуществование антител IgA к десмоглеинам 1 и 3 при пузырчатке обыкновенной, листовидной и паранеопластической пузырчатке. Br J Dermatol . 2007 апр. 156 (4): 635-41. [Медлайн].

  • Bhol K, Mohimen A, Ahmed AR. Корреляция подклассов IgG с активностью заболевания при пузырчатке обыкновенной. Дерматология . 1994. 189 Suppl 1: 85-9. [Медлайн].

  • Wilson CL, Wojnarowska F, Dean D, Pasricha JS. Подклассы IgG при пузырчатке в популяциях Индии и Великобритании. Клин Эксп Дерматол . 1993 Май. 18 (3): 226-30. [Медлайн].

  • Фитцпатрик Р.Э., новичок, В.Д.Корреляция активности заболевания и титров антител при пузырчатке. Arch Dermatol . 1980 Март 116 (3): 285-90. [Медлайн].

  • Pietkiewicz P, Gornowicz-Porowska J, Bartkiewicz P, Bowszyc-Dmochowska M, Dmochowski M. Анализ предполагаемых промышленных триггеров пузырчатки: скопление пузырчатки в районе рядом с очистными сооружениями. Постэпы Дерматол Алергол . 2017 июн. 34 (3): 185-191. [Медлайн].

  • Pisanti S, Sharav Y, Kaufman E, Posner LN.Pemphigus vulgaris: заболеваемость у евреев разных этнических групп в зависимости от возраста, пола и начального поражения. Oral Surg Oral Med Oral Pathol . 1974 Сентябрь 38 (3): 382-7. [Медлайн].

  • Саймон Д.Г., Крутчкофф Д., Каслоу Р.А., Зарбо Р. Пемфигус в округе Хартфорд, Коннектикут, с 1972 по 1977 год. Arch Dermatol . 1980 сентябрь 116 (9): 1035-7. [Медлайн].

  • Бастуджи-Гарин С., Суисси Р., Блюм Л. и др. Сравнительная эпидемиология пузырчатки в Тунисе и Франции: необычная частота возникновения листовидной пузырчатки у молодых тунисских женщин. Дж Инвест Дерматол . 1995 Февраль 104 (2): 302-5. [Медлайн].

  • Hietanen J, Salo OP. Пемфигус: эпидемиологическое исследование пациентов, пролеченных в финских больницах в период с 1969 по 1978 год. Acta Derm Venereol . 1982. 62 (6): 491-6. [Медлайн].

  • Wilson C, Wojnarowska F, Mehra NK, Pasricha JS. Пемфигус в Оксфорде, Великобритания, и Нью-Дели, Индия: сравнительное исследование характеристик заболевания и антигенов HLA. Дерматология .1994. 189 Suppl 1: 108-10. [Медлайн].

  • Александру А., Зурак С., Салавастру С.М., Андрей Р., Тебейка Т., Станичану Ф. и др. Прямая иммунофлуоресценция на волосяных фолликулах — настоящее и будущее. Am J Dermatopathol . 2013 июн. 35 (4): 472-6. [Медлайн].

  • Рао Р., Дасари К., Шеной С.Д., Балачандран С., Динеш П. Мониторинг активности болезни при пузырчатке путем прямой иммунофлуоресценции выщипанных волос: пилотное исследование. Индийский J Dermatol .2013 Март 58 (2): 164. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Свекова Д. Вульгарная пузырчатка: клиническое исследование 44 случаев за 20-летний период. Инт Дж Дерматол . 2015 г., 54 (10): 1138-44. [Медлайн].

  • Аюб Н. [Пемфигус и препараты, вызывающие пузырчатку]. Энн Дерматол Венереол . 2005 июн-июль. 132 (6-7 Пт 1): 595. [Медлайн].

  • Голдберг И., Ингер А., Бреннер С. Вульгарная пузырчатка, вызванная рифампицином и эмоциональным стрессом. Обрезанный . 2004 сентябрь-октябрь. 3 (5): 294. [Медлайн].

  • Эттлин DA. Пузырчатка. Дент Клин Норт Ам . 2005 Январь 49 (1): 107-25, viii-ix. [Медлайн].

  • Venugopal SS, Murrell DF. Диагностика и клиника вульгарной пузырчатки. Immunol Allergy Clin North Am . 2012 май. 32 (2): 233-43, v-vi. [Медлайн].

  • Херн С., Воган Джонс С.А. и др. Вульгарная пузырчатка при беременности с благоприятным прогнозом для плода. Клин Эксп Дерматол . 1998 23 ноября (6): 260-3. [Медлайн].

  • Firooz A, Mazhar A, Ahmed AR. Распространенность аутоиммунных заболеваний у членов семей больных вульгарной пузырчаткой. J Am Acad Dermatol . 1994 31 сентября (3, часть 1): 434-7. [Медлайн].

  • Ахмед А.Р., Вагнер Р., Хатри К. и др. Гаплотипы основных комплексов гистосовместимости и гены класса II у нееврейских пациентов с вульгарной пузырчаткой. Proc Natl Acad Sci U S A .1 июня 1991 г. 88 (11): 5056-60. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Lombardi ML, Mercuro O, Ruocco V и др. Общие аллели человеческого лейкоцитарного антигена у итальянских пациентов с пузырчаткой обыкновенной и листовидной пузырчаткой. Дж Инвест Дерматол . 1999 июл.113 (1): 107-10. [Медлайн].

  • Reohr PB, Mangklabruks A, Janiga AM, DeGroot LJ, Benjasuratwong Y, Soltani K. Pemphigus vulgaris у братьев и сестер: HLA-DR4 и HLA-DQw3 и предрасположенность к пузырчатке. J Am Acad Dermatol .1992, 27 августа (2, часть 1): 189-93. [Медлайн].

  • Szafer F, Brautbar C, Tzfoni E, et al. Обнаружение специфичных для заболевания полиморфизмов длин рестрикционных фрагментов в пузырчатке обыкновенной, связанных с аллелями DQw1 и DQw3 области HLA-D. Proc Natl Acad Sci U S A . 1987 сентябрь 84 (18): 6542-5. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Matzner Y, Erlich HA, Brautbar C, et al. Идентичные аллели HLA класса II предрасполагают к лекарственной и идиопатической пузырчатке. Acta Derm Venereol . 1995 Январь 75 (1): 12-4. [Медлайн].

  • Sinha AA, Brautbar C., Szafer F, et al. Недавно охарактеризованный бета-аллель HLA DQ, связанный с вульгарной пузырчаткой. Наука . 1988 26 февраля, 239 (4843): 1026-9. [Медлайн].

  • Cruz PD Jr, Coldiron BM, Sontheimer RD. Сопутствующие признаки кожной красной волчанки и красной пузырчатки после миастении и тимомы. J Am Acad Dermatol .1987, 16 февраля (2, часть 2): 472-80. [Медлайн].

  • Лешем Ю.А., Каценельсон В., Йосипович Г., Дэвид М., Мимуни Д. Аутоиммунные заболевания у больных пузырчаткой и их родственников первой степени родства. Инт Дж Дерматол . 2011 июл.50 (7): 827-31. [Медлайн].

  • Джадд КП, рычаг WF. Корреляция антител в коже и сыворотке крови с тяжестью заболевания пузырчаткой. Arch Dermatol . 1979 Апрель, 115 (4): 428-32. [Медлайн].

  • Cholera M, Чайняни-Ву Н.Управление пузырчаткой обыкновенной. Adv Ther . 2016 июн. 33 (6): 910-58. [Медлайн].

  • Burmester IAK, Flaswinkel S, Thies CS, Kasprick A, Kamaguchi M, Bumiller-Bini V и др. Выявление новых терапевтических мишеней для блокирования акантолиза при пузырчатке. Br J Pharmacol . 2020 19 августа [Medline].

  • Чжан В., Вэй С., Пэн Х, Се С., Чжан З, Цзэн К. и др. Краткосрочная внутривенная инфузия циклофосфамида при лечении рефрактерной пузырчатки обыкновенной: ретроспективное исследование. Дерматология . 2020 19 августа. 1-6. [Медлайн].

  • Ли MS, Yeh YC, Tu YK, Chan TC. Основанное на сетевом метаанализе сравнение стероидсберегающих адъювантов первой линии при лечении вульгарной пузырчатки и листовидной пузырчатки. J Am Acad Dermatol . 2020 13 августа [Medline].

  • Chams-Davatchi C, Daneshpazhooh M. Дозировка преднизолона при вульгарной пузырчатке. J Am Acad Dermatol . 2005 Сентябрь 53 (3): 547. [Медлайн].

  • Тебризи М.Н., Чамс-Давачи С., Эсмаили Н. и др. Ускоряющие эффекты эпидермального фактора роста на поражениях кожи обыкновенной пузырчаткой: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2007 21 января (1): 79-84. [Медлайн].

  • Эль Тал АК, Познер М.Р., Спигельман З., Ахмед АР. Ритуксимаб: моноклональное антитело к CD20, используемое для лечения вульгарной пузырчатки. J Am Acad Dermatol . 2006 сен.55 (3): 449-59. [Медлайн].

  • Fatourechi MM, Эль-Ажари RA, Гибсон LE. Ритуксимаб: применение в дерматологии. Инт Дж Дерматол . 2006 окт. 45 (10): 1143-55; викторина 1155. [Medline].

  • Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D, Brocker EB, Goebeler M. Ритуксимаб при рефрактерных аутоиммунных буллезных заболеваниях. Клин Эксп Дерматол . 2006 июл.31 (4): 503-8. [Медлайн].

  • Schmidt E, Seitz CS, Benoit S, Brocker EB, Goebeler M.Ритуксимаб при аутоиммунных буллезных заболеваниях: смешанные реакции и побочные эффекты. Br J Dermatol . 2007 Февраль 156 (2): 352-6. [Медлайн].

  • Лешем Ю.А., Дэвид М., Ходак Э., Вайтман Д.А., Варди Д., Исраэль М. и др. Проспективное исследование клинического ответа и клеточного иммунитета у пациентов с пузырчаткой, получавших ритуксимаб. Arch Dermatol Res . 2013 г. 17 апреля [Medline].

  • Balighi K, Daneshpazhooh M, Khezri S, Mahdavi-nia M, Hajiseyed-javadi M, Chams-Davatchi C.Адъювантный ритуксимаб в лечении вульгарной пузырчатки: клиническое испытание фазы II. Инт Дж Дерматол . 2013 июл.52 (7): 862-7. [Медлайн].

  • Боггс В. Ритуксимаб с фиксированной дозой обеспечивает длительную ремиссию пузырчатки. medscape [сериал онлайн]. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/820533. Доступ: 3 марта 2014 г.

  • Schmidt E. Ритуксимаб как средство первой линии лечения пузырчатки. Ланцет . 2017 г. 20 мая. 389 (10083): 1956-1958.[Медлайн].

  • Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, et al. Ритуксимаб первой линии в сочетании с краткосрочным преднизоном по сравнению с одним преднизоном для лечения пузырчатки (Ritux 3): проспективное многоцентровое открытое рандомизированное исследование в параллельных группах. Ланцет . 2017 20 мая. 389 (10083): 2031-2040. [Медлайн].

  • Ли Дж., Лундгрен Д.К., Мао Х, Манфредо-Виейра С., Нуньес-Крус С., Уильямс Э.Ф. и др. Истощение антиген-специфических B-клеток для прецизионной терапии вульгарной пузырчатки слизистой оболочки. Дж. Клин Инвест . 20 августа 2020 г. [Medline].

  • эль-Дарути М., Марзук С., Абдель Хей Р. и др. Использование сульфасалазина и пентоксифиллина (недорогие противоопухолевые препараты фактора некроза) в качестве адъювантной терапии для лечения вульгарной пузырчатки: сравнительное исследование. Br J Dermatol . 2009 Август 161 (2): 313-9. [Медлайн].

  • Боггс В. Метотрексат, эффективный в качестве адъюванта для лечения обыкновенной пузырчатки. Medscape. 03 июля 2013 г.Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/807342. Доступ: 16 июля 2013 г.

  • Tran KD, Wolverton JE, Soter NA. Метотрексат в лечении вульгарной пузырчатки: опыт у 23 пациентов. Br J Dermatol . 18 июня 2013 г. [Medline].

  • Верт В.П., Фивенсон Д., Пандья А.Г. и др. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание дапсона как глюкокортикоидсберегающего средства при поддерживающей фазе пузырчатки обыкновенной. Arch Dermatol . 2008, январь 144 (1): 25-32. [Медлайн].

  • Куарежма М.В., Бернардес Филхо Ф., Хезель Дж., Перетти М.К., Кац Б.К., Азулай-Абулафия Л. Дапсон в лечении вульгарной пузырчатки: побочные эффекты и его важность в качестве средства защиты от кортикостероидов. Бюстгальтеры Dermatol . 2015 июн 90 (3 приложение 1): 51-4. [Медлайн].

  • Yeh SW, Sami N, Ahmed RA. Лечение вульгарной пузырчатки: текущие и новые возможности. Ам Дж. Клин Дерматол .2005. 6 (5): 327-42. [Медлайн].

  • Bystryn JC, Jiao D. IVIg избирательно и быстро снижает циркулирующие патогенные аутоантитела при вульгарной пузырчатке. Аутоиммунитет . 2006 ноябрь 39 (7): 601-7. [Медлайн].

  • Грин МГ, Быстрин ЖК. Влияние внутривенной иммуноглобулиновой терапии на сывороточные уровни антител IgG1 и IgG4 к антидесмоглеину 1 и антидесмоглеину 3 при пузырчатке обыкновенной. Arch Dermatol . 2008 декабрь 144 (12): 1621-4.[Медлайн].

  • Mittmann N, Chan B, Knowles S, Mydlarski PR, Cosentino L, Shear N. Влияние внутривенного иммуноглобулина на дозу преднизона у пациентов с вульгарной пузырчаткой. Дж. Cutan Med Surg . 2006 сентябрь-октябрь. 10 (5): 222-7. [Медлайн].

  • Mydlarski PR, Ho V, Shear NH. Заявление о консенсусе в Канаде относительно использования внутривенной иммуноглобулиновой терапии в дерматологии. Дж. Cutan Med Surg . 2006 сентябрь-октябрь. 10 (5): 205-21. [Медлайн].

  • Амагай М., Икеда С., Симидзу Х. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование внутривенного иммуноглобулина при пузырчатке. J Am Acad Dermatol . 2009 апр. 60 (4): 595-603. [Медлайн].

  • Асарч А., Раззак Ахмед А. Лечение ювенильной пузырчатки обыкновенной с помощью внутривенной иммуноглобулиновой терапии. Педиатр дерматол . 2009 март-апрель. 26 (2): 197-202. [Медлайн].

  • Bakos L, Zoratto G, Brunetto L, Mazzotti N, Cartell A.Фотодинамическая терапия: полезная дополнительная терапия при упорной язве при вульгарной пузырчатке. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2009 Май. 23 (5): 599-600. [Медлайн].

  • Ояма Н., Тогаши А., Номура Э., Канеко Ф. Успешное лечение пероральным мизорибином при рефрактерных глазных проявлениях вульгарной пузырчатки слизистой оболочки: уникальный ответ на различные иммунодепрессанты. Дерматол Тер . 2016 15 июля. [Medline].

  • Хигасихара Т., Кавасе М., Кобаяши М., Хара М., Мацудзаки Х., Уни Р. и др.Оценка эффективности плазмафереза ​​с двойной фильтрацией при лечении пяти пациентов с лекарственно-устойчивой пузырчаткой. Тер Афер Наберите . 2017 г., 21 (3): 243-247. [Медлайн].

  • Лю И, Чжан Б., Ма Дж, Ван Х, Фань Х, Чжэн К. и др. Плазмаферез с двойной фильтрацией в сочетании с иммуносупрессивным лечением тяжелой пузырчатки: 10-летний опыт работы одного центра в Китае. J Clin Apher . 2020 19 августа [Medline].

  • Aberer W, Wolff-Schreiner EC, Stingl G, Wolff K.Азатиоприн в лечении вульгарной пузырчатки. Долгосрочное наблюдение. J Am Acad Dermatol . 1987 16 марта (3, часть 1): 527-33. [Медлайн].

  • Баскан Е.Б., Йилмаз М., Тунали С., Сарикаоглу Х. Эффективность и безопасность долгосрочной терапии микофенолят натрия при вульгарной пузырчатке. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2009 17 марта. [Medline].

  • Jackson AP, Hall AG, McLelland J. Уровни тиопуринметилтрансферазы следует измерять до начала приема азатиоприна пациентами. Br J Dermatol . 1997, январь, 136 (1): 133-4. [Медлайн].

  • Snow JL, Гибсон LE. Роль генетической изменчивости активности тиопуринметилтрансферазы и эффективность и / или побочные эффекты терапии азатиоприном у дерматологических пациентов. Arch Dermatol . 1995 Февраль 131 (2): 193-7. [Медлайн].

  • Tavadia SM, Mydlarski PR, Reis MD, et al. Скрининг на токсичность азатиоприна: фармакоэкономический анализ на основе целевого случая. J Am Acad Dermatol . 2000 апр. 42 (4): 628-32. [Медлайн].

  • Beissert S, Mimouni D, Kanwar AJ, Solomons N, Kalia V, Anhalt GJ. Лечение вульгарной пузырчатки преднизоном и микофенолятмофетилом: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Дж Инвест Дерматол . 2010 августа 130 (8): 2041-8. [Медлайн].

  • Strowd LC, Тейлор С.Л., Йориццо Дж.Л., Намази MR. Лечебная лестница при вульгарной пузырчатке: акцент на достижении полной ремиссии. J Am Acad Dermatol . 2011 Март 64 (3): 490-4. [Медлайн].

  • Ахмед А.Р., Спигельман З., Кавачини Л.А., Познер МР. Лечение вульгарной пузырчатки ритуксимабом и внутривенным введением иммуноглобулина. N Engl J Med . 2006 окт 26. 355 (17): 1772-9. [Медлайн].

  • Ритуксан (ритуксимаб) [вставка в упаковку]. Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc., июнь 2018 г. Доступно на [Полный текст].

  • Lolis M, Toosi S, Czernik A, Bystryn JC.Влияние внутривенного иммуноглобулина с цитотоксическими препаратами или без них на межклеточные антитела пузырчатки. J Am Acad Dermatol . 2011 Март 64 (3): 484-9. [Медлайн].

  • Шарма В.К., Хандпур С. Оценка пульс-терапии циклофосфамидом в качестве адъюванта к пероральным кортикостероидам при лечении вульгарной пузырчатки. Клин Эксп Дерматол . 2013 августа 38 (6): 659-64. [Медлайн].

    • Синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз

    Автор: Ванесса Нган, штатный писатель; Д-р Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия, 2003 г.Обновлено д-ром Делвин Дайалл-Смит, 2009 г. Дальнейшее обновление д-р Аманда Окли, январь 2016 г.

    Что такое синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз?

    Синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) теперь считаются вариантами одного и того же состояния, отличными от многоформной эритемы. SJS / TEN — это редкая, острая, серьезная и потенциально смертельная кожная реакция, при которой наблюдается листовая кожа и потеря слизистой оболочки. Используя современные определения, это почти всегда вызвано лекарствами.

    Кто получает SJS / TEN?

    SJS / TEN — очень редкое осложнение использования лекарств (по оценкам, 1-2 / миллион каждый год для SJS и 0,4-1,2 / миллион каждый год для TEN).

    • У любого, кто принимает лекарства, может развиться SJS / TEN непредсказуемо.
    • Может затронуть все возрастные группы и все расы.
    • Несколько чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
    • Это в 100 раз чаще встречается при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

    Важны генетические факторы.

    • Есть ассоциации HLA у некоторых рас с противосудорожными средствами и аллопуринолом.
    • Обнаружен полиморфизм конкретных генов (например, CYP2C, кодирующий цитохром P450 у пациентов, реагирующих на противосудорожные препараты).

    Сообщалось о более чем 200 лекарствах, связанных с SJS / TEN.

    • Это чаще встречается с лекарствами с длительным периодом полураспада по сравнению даже с химически подобным родственным лекарством с коротким периодом полураспада. Период полувыведения лекарства — это время, в течение которого половина доставленной дозы остается циркулирующей в организме.
    • Лекарства обычно являются системными (принимаются внутрь или в виде инъекций), но сообщалось о TEN после местного применения.
    • Примерно в 20% случаев лекарство не используется
    • SJS / TEN редко был связан с вакцинацией и такими инфекциями, как микоплазма и цитомегаловирус. Инфекции, как правило, связаны с поражением слизистых оболочек и менее тяжелыми кожными заболеваниями, чем при приеме лекарств.

    Лекарства, которые чаще всего вызывают SJS / TEN, на 40% являются антибиотиками.Другие препараты включают:

    • Сульфаниламиды: котримоксазол
    • Бета-лактам: пенициллины, цефалоспорины
    • Противосудорожные средства: ламотриджин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон
    • Аллопуринол
    • Парацетамол / ацетаминофен
    • Невирапин (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
    • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (в основном оксикамного типа).

    Другие триггеры SJS / TEN.

    Что вызывает SJS / TEN?

    SJS / TEN — редкая и непредсказуемая реакция на лекарство.Механизм до сих пор не изучен и сложен.

    Цитотоксические лимфоциты CD8 +, специфичные для лекарств, могут быть обнаружены в ранней жидкости волдыря. Они обладают некоторой естественной активностью клеток-киллеров и, вероятно, могут убивать кератиноциты при прямом контакте. Вовлеченные цитокины включают перфорин / гранзим, гранулизин, Fas-L и фактор некроза опухоли альфа (TNFα).

    Вероятно, задействованы два основных пути:

    • Путь апоптоза с лигандом Fas-Fas считается ключевым этапом в патогенезе TEN.Лиганд Fas (FasL), форма фактора некроза опухоли, секретируется лимфоцитами крови и может связываться с рецептором «смерти» Fas, экспрессируемым кератиноцитами.
    • Гранулированный экзоцитоз через перфорин и гранзим B, приводящий к цитотоксичности (гибели клеток). Перфорин и гранзим B могут быть обнаружены в ранней пузырьковой жидкости, и было высказано предположение, что уровни могут быть связаны с тяжестью заболевания.

    Каковы клинические особенности SJS / TEN?

    SJS / TEN обычно развивается в течение первой недели антибактериальной терапии, но до 2 месяцев после начала противосудорожной терапии.Для большинства лекарств начало наступает в пределах от нескольких дней до 1 месяца.

    Перед появлением сыпи обычно наблюдается продромальное заболевание продолжительностью несколько дней, напоминающее инфекцию верхних дыхательных путей или «гриппоподобное заболевание». Симптомы могут включать:

    • Лихорадка> 39 ° C
    • Боль в горле, затруднение глотания
    • Насморк и кашель
    • Боль в глазах, конъюнктивит
    • Боли общие.

    Затем внезапно появляется нежная / болезненная красная кожная сыпь, которая начинается на туловище и быстро распространяется в течение нескольких часов или дней на лицо и конечности (но редко поражает кожу головы, ладони или подошвы).Максимальный размер обычно достигается к четырем дням.

    Поражения кожи могут быть:

    Волдыри затем сливаются, образуя отслоения кожи, обнажая красную сочную дерму. Признак Никольского положительный на участках покраснения кожи. Это означает, что при легком растирании кожи появляются волдыри и эрозии.

    Знаки кожи в SJS / TEN

    Поражение слизистой оболочки выраженное и серьезное, но на самом деле не образуются волдыри. Поражены как минимум две поверхности слизистой оболочки, в том числе:

    • Глаза (конъюнктивит, реже язвы роговицы, передний увеит, панофтальмит) — красные, болезненные, липкие, светочувствительные глаза
    • Губы / рот (хейлит, стоматит) — красные покрытые коркой губы, болезненные язвы во рту
    • Глотка, пищевод, вызывающие затруднения при приеме пищи
    • Область половых органов и мочевыводящие пути — эрозии, язвы, задержка мочи
    • Верхние дыхательные пути (трахея и бронхи) — кашель и респираторный дистресс-синдром
    • Желудочно-кишечный тракт — диарея.

    Пациент очень болен, сильно обеспокоен и испытывает сильные боли. Помимо поражения кожи / слизистых оболочек, могут быть поражены другие органы, включая печень, почки, легкие, костный мозг и суставы.

    Поражение слизистой оболочки при SJS / TEN

    Каковы осложнения SJS / TEN?

    SJS / TEN может быть смертельным из-за осложнений в острой фазе. Смертность составляет до 10% для SJS и не менее 30% для TEN.

    Во время острой фазы потенциально смертельные осложнения включают:

    • Обезвоживание и острое недоедание
    • Инфекция кожи, слизистых оболочек, легких (пневмония), сепсис (заражение крови)
    • Острый респираторный дистресс-синдром
    • Язвы, перфорация и инвагинация желудочно-кишечного тракта
    • Шок и полиорганная недостаточность, включая почечную недостаточность
    • Тромбоэмболия и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия.

    Как диагностируется SJS / TEN?

    SJS / TEN подозревается клинически и классифицируется на основании площади поверхности кожи, отслоившейся в максимальной степени.

    SJS

    • Отслоение кожи <10% площади поверхности тела (BSA)
    • Распространенные эритематозные или пурпурные пятна или атипичные объекты

    Перекрытие SJS / TEN

    • Отслоение от 10% до 30% BSA
    • Распространенные пурпурные пятна или атипичные мишени

    TEN с пятнами

    • Отрыв> 30% BSA
    • Распространенные пурпурные пятна или атипичные мишени

    ТЭН без пятен

    • Отрыв> 10% BSA
    • Большие эпидермальные пласты и отсутствие пурпурных пятен

    Категория не всегда может быть определена с уверенностью при первоначальном представлении.Таким образом, диагноз может измениться в течение первых нескольких дней пребывания в больнице.

    Исследования в SJS / TEN

    Если тест доступен, повышенные уровни сывороточного гранулизина, принятые в первые несколько дней после появления лекарственного препарата, могут быть предиктором SJS / TEN.

    Биопсия кожи обычно требуется для подтверждения клинического диагноза и исключения стафилококкового синдрома ошпаренной кожи (SSSS) и других генерализованных высыпаний с волдырями.

    Гистопатология показывает некроз кератиноцитов (гибель отдельных клеток кожи), эпидермальный / эпителиальный некроз на всю толщину (гибель всего слоя кожи), минимальное воспаление (очень легкий лимфоцитарный инфильтрат поверхностной дермы).Прямой иммунофлюоресцентный тест на биопсии кожи отрицательный, что указывает на то, что заболевание не вызвано отложением антител в коже.

    Анализы крови не помогают поставить диагноз, но необходимы для проверки замены жидкости и жизненно важных питательных веществ, выявления осложнений и оценки прогностических факторов (см. Ниже). Аномалии могут включать:

    • Анемия возникает практически во всех случаях (снижение гемоглобина).
    • Лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов), особенно лимфопения (уменьшение количества лимфоцитов), очень распространено (90%).
    • Нейтропения (пониженное содержание нейтрофилов), если она присутствует, является плохим прогностическим признаком.
    • Эозинофилия (повышенное количество эозинофилов) и атипичный лимфоцитоз (лимфоциты странного вида) не возникают.
    • Часто встречаются умеренно повышенные ферменты печени (30%), и примерно у 10% развивается явный гепатит.
    • Легкая протеинурия (утечка белка в мочу) встречается примерно в 50% случаев. В большинстве случаев происходят некоторые изменения функции почек.

    В настоящее время проводятся исследования диагностических тестов in vitro на лекарственные аллергии, включая SJS / TEN.

    Патч-тестирование редко выявляет виновника в SJS / TEN и не рекомендуется.

    SCORTEN

    SCORTEN — это шкала тяжести заболевания, разработанная для прогнозирования смертности в случаях SJS и TEN. По каждому из семи критериев, присутствующих при поступлении, набирается один балл. Критерии SCORTEN:

    • Возраст> 40 лет
    • Наличие злокачественной опухоли (рака)
    • ЧСС> 120
    • Начальный процент отслоения эпидермиса> 10%
    • Уровень мочевины в сыворотке> 10 ммоль / л
    • Уровень глюкозы в сыворотке> 14 ммоль / л
    • Уровень бикарбоната сыворотки <20 ммоль / л.

    Риск смерти от SJS / TEN зависит от количества баллов.

    • SCORTEN 0-1> 3,2%
    • СКОРТЕН 2> 12,1%
    • SCORTEN 3> 35,3%
    • SCORTEN 4> 58,3%
    • SCORTEN 5 или более> 90%

    В 2019 году была предложена новая модель прогнозирования — ABCD-10.

    A: возраст старше 50 лет (один балл)
    B: уровень бикарбоната <20 ммоль / л (один балл)
    C: рак присутствует и активен (два балла)
    D: диализ перед госпитализацией (3 балла)
    10 : отслойка эпидермиса ≥ 10% площади поверхности тела при поступлении (одна точка)

    ABCD-10 был оценен в когорте из 370 пациентов с SJS / TEN во многих учреждениях в США и позволил прогнозировать внутрибольничную летальность, а также SCORTEN.Прогнозируемые уровни смертности в этой когорте показаны в таблице.

    Модель прогнозирования риска госпитальной смертности среди пациентов с SJS / TEN

    Требуется валидация в других популяциях.

    Что такое дифференциальный диагноз SJS / TEN?

    При дифференциальной диагностике SJS / TEN учитывайте:

    Как лечится SJS / TEN?

    Для получения дополнительной информации см. Синдром Стивенса Джонсона / токсический эпидермальный некролиз: уход за больными.

    Уход за пациентом с SJS / TEN требует:

    • Прекращение действия подозреваемого (ых) лекарственного (ых) препарата (ов) — вероятность смерти пациента и осложнений меньше, если лекарство, являющееся причиной появления волдырей / эрозий, или раньше появиться
    • Госпитализация — желательно немедленно в отделение интенсивной терапии и ожогов со специализированной медицинской помощью, так как это улучшает выживаемость, снижает инфекцию и сокращает время пребывания в больнице
    • Рассмотрим псевдоожиженный слой
    • Питание и восполнение жидкости (кристаллоид) внутривенным и назогастральным путями — пересматриваются и корректируются ежедневно
    • Поддержание температуры — при нарушении регуляции температуры тела пациент должен находиться в теплом помещении (30–32 ° C)
    • Обезболивание — боль может быть очень сильной
    • Стерильное обращение и процедуры обратной изоляции.

    Уход за кожей

    • Ежедневно проверяйте степень отслоения и инфекции (возьмите мазки на бактериальный посев).
    • Можно использовать местные антисептики (например, нитрат серебра, хлоргексидин [но не сульфадиазин серебра, поскольку это сульфамидный препарат]).
    • Повязки, такие как марля с вазелином, неприлипающая нанокристаллическая серебряная марля или биосинтетические заменители кожи, такие как Biobrane®, могут уменьшить боль.
    • Избегайте использования липких лент и ненужного удаления омертвевшей кожи; оставьте крышу пузыря в качестве «биологической повязки».

    Уход за глазами

    • Ежедневный осмотр офтальмолога
    • Капли / мази для частого применения (антисептики, антибиотики, кортикостероиды)

    Уход за полостью рта

    Уход за половыми органами

    • При изъязвлении предотвратите образование спаек влагалища с помощью интравагинальной стероидной мази, мягких вагинальных расширителей.

    Уход за легкими

    • Рассмотреть возможность использования аэрозолей, бронхиальной аспирации, физиотерапии
    • Может потребоваться интубация и искусственная вентиляция легких при поражении трахеи и бронхов

    Уход за мочеиспусканием

    • Катетер при поражении половых органов и неподвижности
    • Посев мочи на бактериальную инфекцию

    Общие

    • Психиатрическая помощь при крайней тревоге и эмоциональной лабильности
    • Физиотерапия для поддержания подвижности суставов и снижения риска пневмонии
    • Регулярное обследование на стафилококковую или грамотрицательную инфекцию
    • При развитии инфекции следует назначить соответствующий антибиотик; профилактические антибиотики не рекомендуются и могут даже увеличить риск сепсиса
    • Рассмотрите возможность применения гепарина для предотвращения тромбоэмболии (образования тромбов).

    Роль системных кортикостероидов (кортизон) остается спорной. Некоторые врачи назначают высокие дозы кортикостероидов на короткое время в начале реакции, обычно преднизон 1-2 мг / кг / день в течение 3-5 дней. Однако высказывались опасения, что они могут увеличить риск инфекции, ухудшить заживление ран и другие осложнения, и не было доказано, что они приносят пользу. Они не эффективны на более позднем этапе болезни.

    В отчетах о случаях заболевания и небольших сериях пациентов сообщалось о пользе активного адъювантного лечения, проводимого в течение первых 24–48 часов болезни.Поскольку SJS / TEN является редким заболеванием, контролируемые испытания терапии на большом количестве пациентов затруднены.

    Сообщается, что циклоспорин 3–5 мг / кг / день снижает смертность на 60% по сравнению с пациентами с аналогичной оценкой SCORTEN при поступлении, которые не получали циклоспорин. Есть противопоказания к лечению, например, почечная недостаточность.

    Другие варианты включают:

    Талидомид, испытанный из-за его анти-TNFα эффекта, повышенной смертности и не должен использоваться.

    Как можно предотвратить SJS / TEN?

    Людей, переживших SJS / TEN, необходимо обучать тому, чтобы они не принимали лекарство, являющееся причиной или структурно родственными лекарствами, поскольку SJS / TEN может повторяться. Перекрестные реакции могут возникать между:

    В будущем мы сможем предсказать, кто подвергается риску SJS / TEN, с помощью генетического скрининга.

    Аллопуринол следует назначать по хорошим показаниям (например, при подагре с гиперурикемией) и начинать с низкой дозы (100 мг / день), поскольку SJS / TEN более вероятен при дозах> 200 мг / день.

    Каковы перспективы SJS / TEN?

    Острая фаза SJS / TEN длится 8–12 дней.

    Репителизация обнаженных участков занимает несколько недель и сопровождается шелушением менее сильно пораженной кожи. У людей, переживших острую фазу, повышается текущая смертность, особенно в пожилом возрасте или больных.

    Долгосрочные последствия включают:

    • Изменение пигмента — лоскутное одеяло повышенной и пониженной пигментации
    • Рубцы на коже, особенно в местах давления или инфекции
    • Потеря ногтей с постоянным рубцеванием (птеригиум) и невозможностью отрастания
    • Рубцы на гениталиях — фимоз (сжатая крайняя плоть, которая не может втягиваться) и вагинальные спайки (закупорка влагалища)
    • Совместные контракты
    • Заболевания легких — бронхиолит, бронхоэктазы, обструктивные нарушения.

    Проблемы с глазами могут привести к слепоте:

    • Сухие и слезящиеся глаза, которые могут гореть и жалить при воздействии света
    • Конъюнктивит: красная, покрытая коркой или изъязвленная конъюнктива
    • Язвы, помутнения и рубцы роговицы
    • Симблефарон: сращение конъюнктивы века с глазным яблоком
    • Эктропион или энтропион: вывернутое или загнутое веко
    • Трихиаз: перевернутые ресницы
    • Synechiae: радужная оболочка прилипает к роговице.

    Симптомы и признаки исчезнут через несколько недель или месяцев.

    Осложнения SJS / TEN

    (PDF) Специфичность и чувствительность признака Никольского в диагностике пузырчатки

    значение (18/18 16) 75% и отрицательное прогностическое значение

    (91/91 18) 91,9%. Было 10 истинных —

    положительных, 96 истинно отрицательных и 16 ложноотрицательных

    результатов для «прямого» признака Никольского. Ложноположительных результатов

    не было.Это дает общую чувствительность

    (10/10 116) 38,4%, общую специфичность (96/96 1

    0) 100%, положительную прогностическую ценность (10/10 10)

    100% и отрицательная прогностическая ценность (96/96 116)

    85,7%.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Сообщения об ассоциациях с заболеваниями

    , отличными от пузырчатки, и отсутствие опубликованных

    документов, основанных на клинических исследованиях, вызывают большую путаницу

    относительно диагностической значимости

    положительного признака Никольского при пузырчатке.Используя данные

    от группы пациентов с волдырями,

    эрозиями или и тем, и другим, мы исследовали значимость

    этого признака в диагностике пузырчатки. Это исследование показывает

    , что положительный признак Никольского умеренно чувствителен

    , но очень специфичен для клинической диагностики пузырчатки

    gus, особенно пузырчатки обыкновенной. У 123

    последовательных пациентов с пузырно-пузырчатыми

    очагами было выявлено наличие двух модификаций признака Никольского

    .Чувствительность «прямого» признака

    Никольского (38,4%) была меньше, чем у «маргинальной» формы

    (69,2%), но специфичность «прямого» признака Никольского

    (100%) выше, чем у

    «маргинальная» форма (93,8%). «Direct» также имел на

    более высокую прогностическую ценность (100%), чем «margi-

    nal» (75%). Это означает, что «прямой» вариант признака

    Никольского мог быть выявлен менее чем у половины

    пациентов с пузырчаткой.Однако когда он был положительным на

    , это наиболее конкретно указывало на пузырчатку.

    Хотя его присутствие представляет собой

    слабость структурной целостности эпидермиса, заболевание

    облегчает образование субэпидермальных булл, таких как

    буллезный пемфигоид и герпетиформный дерматит,

    , как сообщается, демонстрируют положительный результат

    Никольский

    . подписывайтесь время от времени.

    3-9

    Также неофициально сообщается

    при некоторых других пузырчатых заболеваниях, таких как буллезный

    красный плоский лишай и доброкачественный пемфигоид слизистой оболочки

    .

    6,9

    Grunwald et al.

    9

    сообщили о положительном признаке

    Никольского даже в областях, удаленных от активных

    поражений, у 3 (13%) из 23 пациентов с буллезным пемфигоидом

    в своем исследовании. Мы обнаружили положительный признак

    Никольского у 4 (40%) из 10 пациентов с буллезным пемфигоидом

    . Однако он был положительным только

    в перилезионных областях («маргинальный» признак Никольского),

    то есть был отрицательным на коже нормального вида

    вдали от очагов поражения («прямой» признак Никольского) в всего

    пациентов (Таблица I).Он также был отрицательным в обеих модификациях

    среди пациенток с дерматитом

    герпетиформным, красным плоским лишаем и пемфигоидом

    в нашей группе. Так как

    положительный признак Никольского при буллезном пемфигоиде и

    других субэпидермальных пузырях является клиническим проявлением

    измененной дермоэпидермальной целостности,

    , если использовать термин «псевдо-Никольский признак», может быть более подходящим

    . предложено Grunwald et al.

    9

    Хотя сегодня нет абсолютного консенсуса

    по стандартному методу применения для выявления знака,

    Никольский первоначально описал 3 метода: (1) роговой слой

    можно отделить на большое расстояние, даже на

    на нормально выглядящей коже, путем вытягивания остатка

    разорванной стенки волдыря; (2) роговой слой

    может быть удален на видимых нормальных участках кожи на

    периферии существующих поражений путем бокового давления пальцем

    ; и (3) кожа, имеющая нормальный вид, может быть обнажена на

    , оставив влажную поверхность гранулированного слоя

    путем растирания эпидермиса.

    3,5,7

    Наши методы

    описаны как «маргинальные» и «прямые» модификации

    в статье Грандо и др.

    3

    были почти такими же

    , что и оригинал описание Никольского. Согласно результатам данного исследования

    , «маргинальный» — наиболее чувствительный метод,

    — наиболее чувствительный метод, а «прямой» — наиболее специфичный

    метод выявления признака Никольского для диагностики пузырчатки. .

    Следует отметить, что данное исследование

    в первую очередь касалось диагностической значимости

    признака Никольского при пузырчатке. Мы не уделяли внимания

    его прогностической ценности при пузырчатке. Небольшой размер

    нашей группы пациентов с пузырчаткой, что составляет

    , что связано с низкой ежегодной заболеваемостью пузырчаткой в ​​

    нашем регионе, является еще одним ограничением этого исследования.

    В заключение мы изучили значение признака Никольского

    в диагностике пузырчатки.Мы

    обнаружили, что положительный признак Никольского, выявленный, в частности,

    с «прямой» модификацией, указывает на пузырчатку с низкой чувствительностью

    , но высокой специфичностью. Несмотря на то, что до

    были отправлены современные лабораторные методы, которые используются в

    диагностике аутоиммунных заболеваний, связанных с образованием пузырей, знак

    Никольского по-прежнему может служить полезным и быстрым диагностическим инструментом

    для помощи в предварительной диагностике у постели больного. пузырчатки, если она выполнена правильно и правильно интерпретирована

    .

    Мы благодарим Сельму Со

    menmezog

    lu Maraklı, MD, Suhan

    Gu¨nasxtı, MD, и Ahu O

    zbilen, MD, от C¸ ukurova

    Департамент медицины, факультет Dermatol-

    ogy за помощь в включении пациентов в исследование.

    СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

    1. Stanley JR. Пузырчатка. В: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K,

    Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, editors. Дерма-

    Фитцпатрика в общей медицине.Том 1. 6-е изд. Нью-Йорк: McGraw-

    Hill; 2003. С. 558-67.

    2. Kennedy CTC, Burd DAR. Механические и термические травмы.

    В: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Учебник дерматологии Рока

    . Том 1. 7-е изд. Оксфорд: Blackwell

    Publishing; 2004. С. 22.1-22.85.

    JAMACAD DERMATOL

    МАРТ 2006

    414 Узун и Дурду

    Признак Никольского: патогномическое благо

    Этот знаменитый клинико-патологический признак был впервые описан доктором.Петр Васильевич Никольский (1858–1940). Он был дерматологом, а затем профессором и главой дерматологии Варшавского университета. Доктор Никольский описал этот знак в 1896 году и представил объяснение феномена. [1]

    Объяснение состояло в том, что знак демонстрировал ослабление взаимосвязи и контакта между роговичным и зернистым слоями на всех поверхностях, даже в местах между поражениями на, казалось бы, непораженной коже. [1]

    Внешний вид

    Симптом Никольского патогномоничен для пузырчатки, токсического эпидермального некролиза и стафилококкового синдрома ошпаренной кожи (SSSS).Этот признак в основном отличает внутриэпидермальные пузыри от субэпидермальных.

    Это вызывается применением тангенциального / бокового давления большим пальцем или пальцем на перилезионную кожу, пораженную кожу или нормальную кожу, что приводит к силе, которая смещает верхние слои эпидермиса из нижних слоев. [2]

    Разные типы

    Знак Никольского бывают разных типов, среди которых выделяются «мокрый знак Никольского» и «сухой знак Никольского». Признак мокрого Никольского — это когда после надавливания на кожу видна влажная, блестящая и размытая основа.Признак Сухого Никольского отличается только тем, что основа эрозированной кожи является сухой. [2,3,4,5]

    Другие типы знака Никольского включают «маргинальный знак Никольского» и «прямой знак Никольского». Маргинальный признак Никольского описывается как распространение эрозии на окружающую нормальную кожу. Это вызывается растиранием кожи вокруг существующих поражений. Прямой признак Никольского включает индукции эрозии на нормальной коже, вдали от очагов поражения. [2,3]

    Другой субклинический аналог признака Никольского — «микроскопический признак Никольского».В этом случае при приложении тангенциального / латерального давления, которое обычно используется для выявления клинического признака Никольского, возникают классические микроскопические изменения в эпидермисе для pemphigus vulgaris или pemphigus foliaceus, которые могут быть подтверждены биопсией кожи. Недавние исследования показали, что микроскопический признак Никольского может быть лучшим и более чувствительным методом для быстрой диагностики, а также может улучшить эффективность гистопатологических результатов. [3,6]

    В дальнейших исследованиях разные авторы дополнительно описали несколько признаков, связанных с синдромом Никольского. знак, а именно «ложный знак Никольского» или «знак Шеклакова» и «псевдо-знак Никольского» или «знак эпидермального отслаивания».

    «Ложный признак Никольского» выявляется и является положительным при субэпидермальных волдырях. Это наблюдается при таких заболеваниях, как буллезный пемфигоид, рубцовый пемфигоид, герпетиформный дерматит, буллезный эпидермолиз, порфирии, буллезная системная красная волчанка (СКВ). Он вызывается путем вытягивания периферической остаточной крыши разорванного волдыря, тем самым распространяя эрозию на окружающую нормальную кожу. «Ложный признак Никольского» имеет субэпидермальное расщепление, которое возникает в коже, окружающей поражение.Субэпидермальные расщепления ограничены по размеру, не демонстрируют тенденции к спонтанному расширению и быстро заживают. [2,3,4]

    Еще одним признаком является «признак псевдо-Никольского», который является положительным для синдрома Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях случаи ожогов, токсический эпидермальный некролиз и буллезная ихтиозиформная эритродермия. Здесь основной патофизиологией является некроз, а не акантолиз, который проявляется в «истинном знаке Никольского», он проявляется только на уже пораженных и пораженных участках, а также на эритематозных участках.[2,3]

    С этим знаком связано явление, называемое «феномен Никольского». Здесь поверхностный эпидермис перемещается по более глубоким слоям, и вместо немедленной реакции с образованием эрозии, как при знаке Никольского, через некоторое время появляются волдыри. [2, 3]

    Синдром стафилококкового ожога кожи — NORD (Национальная организация для редких заболеваний)

    СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
    Handler MZ, Schwartz RA. Стафилококковый синдром ошпаренной кожи: диагностика и лечение у детей и взрослых.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014; 28: 1418-1423. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24841497

    Oliveira AR, Aires S, Faria C, Santos E. Синдром ошпаренной кожи стафилококка. BMJ Case Rep.2013; 2013. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23761500

    Conway DG, Lyon RF, Heiner JD. Шелушащаяся сыпь; стафилококковый кожный синдром. Ann Emerg Med. 2013; 61: 118, 129. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23260687

    Kress DW. Неотложная помощь детской дерматологии. Curr Opin Pediatr.2011; 23: 403-406. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21670682

    Berk DR, Bayliss SJ. MRSA, стафилококковый синдром ошпаренной кожи и другие чрезвычайные бактериальные заболевания кожи. Педиатр, 2010; 39: 627-633. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/209

    Patel NN, Patel DN. Стафилококковый синдром ошпаренной кожи. Am J Med. 2010; 123: 505-507. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20569752

    Коул С., Газвуд Дж. Диагностика и лечение импетиго. Я семейный врач. 2007; 75: 859-864.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/173

    Stanley JR, Amagai M. Pemphigus, буллезное импетиго и стафилококковый ошпаренный кожный синдром. N Engl J Med.2006; 355: 1800-1810. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17065642

    Mockenhaupt M, Idzko M, Grosber M, Schopf E, Norgauer J. Эпидемиология стафилококкового синдрома ошпаренной кожи в Германии. J Invest Dermatol. 2005; 124: 700-703. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15816826

    Patel GK, Finlay AY. Стафилококковый синдром ошпаренной кожи: диагностика и лечение.Am J Clin Dermatol. 2003; 4: 165-175. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12627992

    ИНТЕРНЕТ
    King RW, Carone HL, de Saint Victor PR. Стафилококковый синдром ожоговой кожи. Medscape. Обновлено: 18 мая 2017 г. Доступно по адресу: http://emedicine.medscape.com/article/788199-overview Проверено 25 сентября 2018 г.

    Dhar AD. Стафилококковый синдром ожоговой кожи. Руководство Merck Professional Edition. Август 2017 г. Доступно по адресу: http://www.merckmanuals.com/professional/dermatologic_disorders/bacterial_skin_infections/staphylococcal_scalded_skin_syndrome.html Проверено 25 сентября 2018 г.

    Разработка и проверка прогностической оценки риска большого кровотечения у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство через бедренный доступ | Европейский журнал сердца

    Аннотация

    Aims

    Обильное кровотечение после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) является независимым фактором риска ранней и поздней смертности. Мы разработали и утвердили шкалу риска, позволяющую прогнозировать сильное кровотечение после ЧКВ, с использованием бедренного доступа.

    Методы и результаты

    Исходные клинические и процедурные переменные из двух современных многоцентровых рандомизированных исследований ЧКВ были использованы для разработки оценки риска (исследование REPLACE-2, n = 6002) и валидации (исследование REPLACE-1, ). n = 1056). На основе отношения шансов независимым факторам риска было присвоено взвешенное целое число, сумма которого составляла общую оценку риска. Семь переменных были определены как независимые корреляты большого кровотечения (возраст> 55 лет, женский пол, расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл / мин / л.73 m 2 , ранее существовавшая анемия, введение низкомолекулярного гепарина в течение 48 часов до PCI, использование ингибиторов гликопротеина IIb / IIIa и использование внутриаортального баллонного насоса). В экспериментальной выборке риск большого кровотечения варьировал от 1,0% у пациентов без факторов риска до 5,4% у пациентов из группы высокого риска. Дискриминационная способность этой модели риска была подтверждена в наборе данных валидации (площадь под рабочей кривой приемника = 0,62).

    Заключение

    Простая оценка риска исходных клинических и процедурных переменных полезна для прогнозирования частоты серьезных перипроцедурных кровотечений после современного ЧКВ с использованием бедренного доступа.

    Введение

    Эффективные дополнительные фармакологические препараты, включая аспирин, клопидогрель, гепарин и ингибиторы гликопротеина (GP) IIb / IIIa, используются для уменьшения ишемических событий после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), комбинация которых нередко приводит к перипроцедурным кровотечениям. . Геморрагические события оказывают серьезное пагубное влияние на клинические исходы и затраты после ЧКВ. 1–6 Обильное кровотечение тесно связано с увеличением госпитальной и поздней смертности, инфаркта миокарда (ИМ) и повторных процедур реваскуляризации после ЧКВ. 1–3 Переливание продуктов крови также значительно снижает выживаемость. 4,5 Дополнительные ресурсы, необходимые для диагностики и лечения геморрагических осложнений, и, как следствие, увеличенная продолжительность пребывания в больнице, заметно увеличивают стоимость госпитализации. 6

    Предыдущие исследования связывали определенные клинические и процедурные характеристики с кровотечением после ЧКВ, включая пожилой возраст, 7 женский пол, 8 меньший вес, 9 хроническую почечную недостаточность, 10,11 тип антитромботический режим, 12–14 увеличивает время активированного свертывания (ACT), 15–17 и больший диаметр оболочки. 18 Учитывая частое сосуществование этих и других коморбидных состояний, клинический инструмент для помощи в точной стратификации риска был бы полезен для выявления когорт высокого риска с чрезмерным риском большого кровотечения и последующего руководства для принятия клинических решений при определении соотношения риска и пользы ЧКВ. Поэтому мы стремились разработать и проверить оценку риска большого кровотечения, связанного с ЧКВ, у пациентов, перенесших ЧКВ через бедренный доступ, используя данные современных крупномасштабных многоцентровых рандомизированных исследований REPLACE-1 и REPLACE-2.

    Методы

    Протоколы, критерии включения и исключения, а также основные результаты проспективных рандомизированных пилотных исследований REPLACE-1 и ключевых REPLACE-2 подробно описаны в других источниках. 19,20 Вкратце, в REPLACE-1 1056 пациентов были рандомизированы либо на бивалирудин (0,75 мг / кг болюсно и 1,75 мг / кг / ч инфузия в течение всей процедуры) или нефракционированный гепарин (начальный болюс 60–70). МЕ / кг, скорректированный для достижения ACT 200–300 с), каждый с ингибиторами GP IIb / IIIa (абциксимаб, эптифибатид или тирофибан) или без них по усмотрению оператора, которое было предварительно указано перед рандомизацией.В REPLACE-2 6002 пациентам было назначено ЧКВ через бедренный доступ с нефракционированным гепарином (болюс 65 МЕ / кг, максимум 7000 ЕД) и запланированным ингибированием GP IIb / IIIa (абциксимаб или эптифибатид) или бивалирудином (0,75 мг / кг). болюс и 1,75 мг / кг / ч инфузии на время процедуры) с временным ингибированием GP IIb / IIIa.

    В обоих испытаниях, в дополнение к аспирину, рекомендовалось предварительное лечение ударной дозой клопидогрела 300 мг с последующим приемом 75 мг / день в течение как минимум 30 дней.Выбор ингибитора GP IIb / IIIa оставался на усмотрение исследователей в обоих исследованиях. Основные критерии исключения включали острый ИМ, вмешательство на левой коронарной артерии, креатинин сыворотки> 4,0 мг / дл или зависимость от диализа, значительный геморрагический риск (активное внутреннее кровотечение или кровоточащий диатез, хирургическое вмешательство, травма или кровотечение из желудочно-кишечного или мочеполового тракта в течение 6 недель. ), внутричерепное новообразование или сосудистая мальформация, предшествующее внутричерепное кровотечение и тромбоцитопения <100 × 10 9 L -1 .Пациенты также были исключены, если они нуждались в терапии варфарином или получали нефракционированный гепарин в течение 6 часов до рандомизации, низкомолекулярный гепарин (НМГ) в течение 12 часов (REPLACE-1) или в течение 8 часов (REPLACE-2). абциксимаб в течение 7 дней или эптифибатид или тирофибан в течение 12 часов после рандомизации. В обоих исследованиях, если для достижения гемостаза не использовалось закрывающее устройство, оболочки сосудистого доступа должны были удаляться, когда время ACT или активированного частичного тромбопластина упало ниже 175 или 50 с, соответственно.Бедренный доступ использовался исключительно в исследовании REPLACE-2. В исследовании REPLACE-1 доступ лучевой артерии использовался у 2,5% пациентов; эти пациенты были исключены из настоящего анализа.

    В исследовании REPLACE-1 большое кровотечение определялось как внутричерепное, внутриглазное или забрюшинное кровотечение или клинически явная кровопотеря, приводящая к снижению гемоглобина на> 3 г / дл, или переливание эритроцитов на ≥2 единицы . В исследовании REPLACE-2 определение сильного кровотечения включало все вышеперечисленное плюс любое снижение гемоглобина> 4 г / дл без явного источника кровотечения.Для целей этого анализа определение большого кровотечения REPLACE-2 было реконструировано на основе подробных клинических и лабораторных данных из набора данных REPLACE-1. Анемия была определена с использованием критериев Всемирной организации здравоохранения: исходное значение гематокрита <39% для мужчин и <36% для женщин. 21 Хроническая почечная недостаточность было исходной оценкой скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл / мин / 1,73 м 2 (модифицированная формула Леви MDRD). 22 Все случаи кровотечения оценивались независимым комитетом по клиническим событиям.

    Статистический анализ, разработка и проверка оценок риска

    Наборы данных для разработки и проверки оценки риска были созданы на основе испытаний REPLACE-2 и REPLACE-1, соответственно. Модель оценки риска развития была сформирована путем определения одномерных предикторов большого кровотечения на основе доступных клинических и процедурных переменных. Впоследствии многомерная логистическая регрессия использовалась для определения независимых предикторов большого кровотечения с уровнем значимости входа / пребывания 0.05. Были созданы два набора моделей: один с использованием клинических и процедурных переменных, а другой с использованием только клинических переменных. Следующие клинических переменных были рассмотрены для входа в модель: возраст, пол, статус курения, наличие / отсутствие сахарного диабета, застойная сердечная недостаточность и / или анемия, вес, острый коронарный синдром при поступлении, систолическое и диастолическое артериальное давление до начала лечения. -процедура, рСКФ, введение НМГ в течение 48 ч до ЧКВ и использование ударной дозы тиенопиридинов.Были рассмотрены следующие процедурных переменных: максимальная АКТ во время ЧКВ, целевой тип поражения по классу Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации (ACC / AHA), исходный уровень тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI), степень кровотока, использование стента и / или атерэктомия, продолжительность процедуры, использование внутриаортального баллонного насоса (IABP) и введение ингибиторов GP IIb / IIIa. Внутренняя валидность окончательных моделей прогнозирования оценивалась методом повторной выборки бутстрапов. 23 Для этой цели из набора данных REPLACE-2 было получено 100 образцов начальной загрузки размером 3000, и модель была переоборудована в рамках каждой выборки.Ковариаты, которые были отобраны как минимум в 90% выборок начальной загрузки, были включены в окончательные многомерные модели. Мы использовали этот метод для выбора наиболее надежного набора ковариат для модели оценки риска. На основе оценки z (коэффициент модели, деленный на ее стандартную ошибку) выбранным переменным было присвоено взвешенное целое число, сумма целых чисел, представляющая общую оценку риска для каждого пациента.

    Непрерывные переменные (в данном случае возраст) были исследованы на предмет нелинейности, и были определены пороговые значения для создания двоичной переменной, когда это необходимо.С этой целью мы исследовали графики зависимости возраста от частоты серьезных кровотечений. Возрастное значение, соответствующее повышенному риску сильного кровотечения, рассматривалось как пороговое значение. Затем оценка риска была проверена в наборе данных валидации. Степень соответствия каждой модели определялась с использованием метода Хосмера – Лемешоу. 24 Дискриминация модели оценивалась с использованием площади под рабочей кривой приемника (ROC) или статистики c . Оценивались взаимодействия между выявленными значимыми предикторами и ранее сообщенными предикторами большого кровотечения. 7–18

    Непрерывные переменные выражены как среднее ± 1 стандартное отклонение и сравнивались с использованием критерия Стьюдента t . Категориальные данные представлены в виде частот и сравниваются с использованием статистики χ 2 .

    Результаты

    Клинические и процедурные характеристики пациентов в наборах для разработки и валидации показаны в Таблице 1 . Пациенты в группе разработки (исследование REPLACE-2) по сравнению с пациентами в группе проверки (исследование REPLACE-1) были моложе, чаще мужчины, с меньшей вероятностью страдали сахарным диабетом, гипертонией, застойной сердечной недостаточностью, перенесенным инфарктом миокарда, ранее. Аортокоронарное шунтирование и исходная анемия имели менее частое вмешательство в левую огибающую артерию и трансплантат подкожной вены, более высокую частоту использования устройства для атерэктомии, более низкую частоту введения ингибитора GP IIb / IIIa, а также более короткую продолжительность процедуры и большую максимальную интра- процедура ACT.

    Таблица 1

    Исходные клинические и процедурные данные, изученные в наборах данных разработки и валидации

    9132 9132%

    передняя часть баллонный баллон помпа
    Переменная . Набор разработки (REPLACE-2) n = 6002 . Набор для проверки (REPLACE-1) n = 1056 . P -значение .
    Возраст, среднее ± стандартное отклонение (лет) 62.6 ± 10,9 64,4 ± 11,3 <0,0001
    Мужской 74,4% 69,9% 0,002
    Сахарный диабет 27,1% 30,1323 9132 9132 9132 27,1% 67,0% 73,4% <0,0001
    Текущее курение 26,6% 25,4% 0,42
    Застойная сердечная недостаточность 7.0% 11,1% <0,0001
    Ранее перенесенный ИМ 37,1% 41,5% 0,007
    Операция по коронарному шунтированию 18,4% 18,4% Предыдущий инсульт 2,4% 3,1% 0,13
    Гематокрит, среднее ± стандартное отклонение (%) 40,1 ± 4,4 39,7 ± 4,6 0,016
    гематокрит ± стандартное отклонение (среднее ± стандартное отклонение) / dl) 13.7 ± 1,5 13,4 ± 1,6 0,0001
    Анемия 30,0% 33,9% 0,019
    Креатинин сыворотки, среднее ± стандартное отклонение (мг / дл)3 ± 0,3 1,0322 1,0322 1,0322 1,0322 ± 0,28 0,38
    рСКФ, среднее ± стандартное отклонение (мл / мин / 1,73 м 2 ) 78,7 ± 22,4 78,7 ± 23,9 0,98
    рСКФ / 1,60 мл м 2 18.8% 21,3% 0,066
    Многососудистое заболевание 16,1% 17,7% 0,19
    Целевой сосуд 43,3% 0,63
    Левая огибающая артерия 31,2% 34,5% 0,03
    Правая коронарная артерия 38.2% 39,5% 0,41
    Трансплантат подкожной вены 6,0% 7,6% 0,053
    Имплантированный стент 85,4% 0,4% 0,6% 0,51
    Используемое устройство для атерэктомии 3,9% 0,4% <0,0001
    Введенный гепарин 50.6% 50,6% 1,0
    Введенный бивалирудин 49,4% 48,8% 0,74
    Использование ингибиторов GP IIb / IIIa 48,32%
    Укупорочное устройство 23,4% 23,5% 0,94
    Продолжительность процедуры, среднее ± стандартное отклонение (мин) 24 ± 23 29 ± 23 <0.0001
    ACT, среднее ± стандартное отклонение (с) 356 ± 84 347 ± 97 0,006
    9132 9132%

    передняя часть баллонный баллон помпа
    Переменная . Набор разработки (REPLACE-2) n = 6002 . Набор для проверки (REPLACE-1) n = 1056 . P -значение .
    Возраст, среднее ± стандартное отклонение (лет) 62.6 ± 10,9 64,4 ± 11,3 <0,0001
    Мужской 74,4% 69,9% 0,002
    Сахарный диабет 27,1% 30,1323 9132 9132 9132 27,1% 67,0% 73,4% <0,0001
    Текущее курение 26,6% 25,4% 0,42
    Застойная сердечная недостаточность 7.0% 11,1% <0,0001
    Ранее перенесенный ИМ 37,1% 41,5% 0,007
    Операция по коронарному шунтированию 18,4% 18,4% Предыдущий инсульт 2,4% 3,1% 0,13
    Гематокрит, среднее ± стандартное отклонение (%) 40,1 ± 4,4 39,7 ± 4,6 0,016
    гематокрит ± стандартное отклонение (среднее ± стандартное отклонение) / dl) 13.7 ± 1,5 13,4 ± 1,6 0,0001
    Анемия 30,0% 33,9% 0,019
    Креатинин сыворотки, среднее ± стандартное отклонение (мг / дл)3 ± 0,3 1,0322 1,0322 1,0322 1,0322 ± 0,28 0,38
    рСКФ, среднее ± стандартное отклонение (мл / мин / 1,73 м 2 ) 78,7 ± 22,4 78,7 ± 23,9 0,98
    рСКФ / 1,60 мл м 2 18.8% 21,3% 0,066
    Многососудистое заболевание 16,1% 17,7% 0,19
    Целевой сосуд 43,3% 0,63
    Левая огибающая артерия 31,2% 34,5% 0,03
    Правая коронарная артерия 38.2% 39,5% 0,41
    Трансплантат подкожной вены 6,0% 7,6% 0,053
    Имплантированный стент 85,4% 0,4% 0,6% 0,51
    Используемое устройство для атерэктомии 3,9% 0,4% <0,0001
    Введенный гепарин 50.6% 50,6% 1,0
    Введенный бивалирудин 49,4% 48,8% 0,74
    Использование ингибиторов GP IIb / IIIa 48,32%
    Укупорочное устройство 23,4% 23,5% 0,94
    Продолжительность процедуры, среднее ± стандартное отклонение (мин) 24 ± 23 29 ± 23 <0.0001
    ACT, среднее ± стандартное отклонение (с) 356 ± 84 347 ± 97 0,006
    Таблица 1

    Исходные клинические и процедурные данные, изученные в наборах данных разработки и валидации

    41322 9327 9132 9132 9118 Аортокоронарное шунтирование %2 9130% IIb 91,89 / IIIa использование ингибитора
    переменная . Набор разработки (REPLACE-2) n = 6002 . Набор для проверки (REPLACE-1) n = 1056 . P -значение .
    Возраст, среднее значение ± стандартное отклонение (лет) 62,6 ± 10,9 64,4 ± 11,3 <0,0001
    Мужской 74,4% 69,9% 9132 9132 9132 9132 27,1% 30,1% 0,044
    Гипертония 67,0% 73,4% <0,0001
    Текущее курение 26.6% 25,4% 0,42
    Застойная сердечная недостаточность 7,0% 11,1% <0,0001
    Предыдущий ИМ 37,1% 18,4% 23,3% 0,0003
    Предыдущий инсульт 2,4% 3,1% 0,13
    Гематокрит, среднее значение 323 ± стандартное отклонение%%1 ± 4,4 39,7 ± 4,6 0,016
    Гемоглобин, среднее ± стандартное отклонение (мг / дл) 13,7 ± 1,5 13,4 ± 1,6 0,0001
    0,019
    Креатинин сыворотки, среднее значение ± стандартное отклонение (мг / дл) 1,03 ± 0,30 1,02 ± 0,28 0,38
    рСКФ, среднее ± стандартное отклонение (мл / мин / 2,73 м 9120) ) 78.7 ± 22,4 78,7 ± 23,9 0,98
    рСКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 18,8% 21,3% 0,066
    91 17,7% 0,19
    Целевой сосуд
    Левая передняя нисходящая артерия 44,1% 43,3% 0,63
    34,5% 0,03
    Правая коронарная артерия 38,2% 39,5% 0,41
    Трансплантат подкожной вены 6,0% 7323 0,03 0,03 0,03 имплантированный 85,4% 85,1% 0,81
    Используемый внутриаортальный баллонный насос 0,4% 0,6% 0,51
    Устройство для атерэктомии 39% 0,4% <0,0001
    Введенный гепарин 50,6% 50,6% 1,0
    Бивалирудин 49,4% 48,3% 71,8% <0,0001
    Используемое закрывающее устройство 23,4% 23,5% 0,94
    мин Продолжительность процедуры2, среднее значение 9132 ± SD (среднее значение 9132 ± стандартное отклонение) ± 23 29 ± 23 <0.0001
    ACT, среднее ± стандартное отклонение (с) 356 ± 84 347 ± 97 0,006
    9132 9132%

    передняя часть баллонный баллон помпа
    Переменная . Набор разработки (REPLACE-2) n = 6002 . Набор для проверки (REPLACE-1) n = 1056 . P -значение .
    Возраст, среднее ± стандартное отклонение (лет) 62.6 ± 10,9 64,4 ± 11,3 <0,0001
    Мужской 74,4% 69,9% 0,002
    Сахарный диабет 27,1% 30,1323 9132 9132 9132 27,1% 67,0% 73,4% <0,0001
    Текущее курение 26,6% 25,4% 0,42
    Застойная сердечная недостаточность 7.0% 11,1% <0,0001
    Ранее перенесенный ИМ 37,1% 41,5% 0,007
    Операция по коронарному шунтированию 18,4% 18,4% Предыдущий инсульт 2,4% 3,1% 0,13
    Гематокрит, среднее ± стандартное отклонение (%) 40,1 ± 4,4 39,7 ± 4,6 0,016
    гематокрит ± стандартное отклонение (среднее ± стандартное отклонение) / dl) 13.7 ± 1,5 13,4 ± 1,6 0,0001
    Анемия 30,0% 33,9% 0,019
    Креатинин сыворотки, среднее ± стандартное отклонение (мг / дл)3 ± 0,3 1,0322 1,0322 1,0322 1,0322 ± 0,28 0,38
    рСКФ, среднее ± стандартное отклонение (мл / мин / 1,73 м 2 ) 78,7 ± 22,4 78,7 ± 23,9 0,98
    рСКФ / 1,60 мл м 2 18.8% 21,3% 0,066
    Многососудистое заболевание 16,1% 17,7% 0,19
    Целевой сосуд 43,3% 0,63
    Левая огибающая артерия 31,2% 34,5% 0,03
    Правая коронарная артерия 38.2% 39,5% 0,41
    Трансплантат подкожной вены 6,0% 7,6% 0,053
    Имплантированный стент 85,4% 0,4% 0,6% 0,51
    Используемое устройство для атерэктомии 3,9% 0,4% <0,0001
    Введенный гепарин 50.6% 50,6% 1,0
    Введенный бивалирудин 49,4% 48,8% 0,74
    Использование ингибиторов GP IIb / IIIa 48,32%
    Укупорочное устройство 23,4% 23,5% 0,94
    Продолжительность процедуры, среднее ± стандартное отклонение (мин) 24 ± 23 29 ± 23 <0.0001
    ACT, среднее ± стандартное отклонение (s) 356 ± 84 347 ± 97 0,006

    Предикторы большого кровотечения и развитие оценки риска

    Из 6002 пациентов в наборе данных разработки REPLACE-2, внутрибольничное большое кровотечение развилось у 195 пациентов (3,2%). Всего 24 кровотечения были связаны с АКШ и были исключены из анализа. Таким образом, внутрибольничное большое кровотечение, не связанное с АКШ, произошло у 171 пациента (2.9%). Однофакторные связи между исходными демографическими и процедурными характеристиками и большим кровотечением представлены в Таблице 2 . Пациенты, у которых развилось сильное кровотечение по сравнению с теми, у кого не было кровотечения, были старше (67,4 ± 10,9 против 62,5 ± 10,9 лет, P <0,0001), чаще женщины, имели более высокую частоту застойной сердечной недостаточности, анемии и хронической почечной недостаточности на исходном уровне чаще имел тип поражения B2 / C по классификации ACC / AHA, а исходный уровень текучести 0/1 TIMI имел меньший вес (84.6 ± 18,0 против 87,5 ± 18,2 кг, P = 0,042) и более высокое систолическое артериальное давление перед процедурой (140,7 ± 23,2 против 136,9 ± 21,1 мм рт. Ст., P = 0,032), чаще подвергались лечению с помощью НМГ в течение 48 ч до ЧКВ, а также с атерэктомией и IABP во время ЧКВ и с большей вероятностью получали ингибиторы GP IIb / IIIa. Обильное кровотечение также было связано с большей продолжительностью ЧКВ (36,4 ± 41,4 против 23,5 ± 22,2 мин; P = 0,0002) и более высокой частотой процедурных осложнений, включая расслоение коронарной артерии с уменьшением интрапроцедурного кровотока TIMI (6.4% против 2,5%, P = 0,006) и образование тромба (4,7% против 1,1%, P = 0,0009). Максимальное значение АКТ во время процедуры не было связано с развитием большого кровотечения (353 ± 81 с против 356 ± 83 с, P = 0,68).

    Таблица 2

    Одномерная связь исходных клинических и процедурных характеристик с большим кровотечением в наборе данных о развитии

    9130 91 / 6001 (74,4%)–0,73 18,4%)

    22 из

    () 149/5537 (2,7%) 1390/5932 (23,4%) 9134 91 -PCI32 0,9732 Классификация ACC / AHA 9 Баллонный насос 2 Используемый баллонный насос2 9132
    Переменная . Пациенты (%) . У пациентов развилось сильное кровотечение (%) . Соотношение шансов . 95% ДИ . P -значение .
    Пол
    Женский 1537/6001 (25,6%) 67/1537 (4,4%) 1,91 1,39–2,61 9323 <0,000182 104/4463 (2.3%)
    Возраст (лет)
    <55 1499/6000 (25,0%) 24/1499 (1,6%) 0,48 0,3 0,0008
    ≥55 4501/6000 (75,0%) 147/4501 (3,3%)
    История CABG110
    39/1101 (3.5%) 1,34 0,93–1,92 0,12
    № 4895/5996 (81,6%) 131/4894 (2,7%)
    Да 415/5953 (7,0%) 20/415 (4,8%) 1,83 1,14–2,95 0,013
    Нет 5538/91
    История инсульта
    Да 141/5988 (2.4%) 6/141 (4,3%) 1,54 0,67–3,54 0,31
    Нет 5847/5988 (97,6%) 164/5847 (2,8%)
    Анамнез стенокардии
    Да 4542/5932 (76,6%) 134/4541 (3,0%) 1,33 0,89–1,98132 0,132
    31/1390 (2.2%)
    Предыдущее PCI
    Да 2088/5974 (35,0%) 47/2088 (2,3%) 0,7232 0,503 91–1
    Нет 3886/5974 (65,0%) 121/3885 (3,1%)
    Исходная рСКФ
    <60 м3202 <60 мл / мин / 2/2 1110/5911 (18.8%) 57/1110 (5,1%) 2,29 1,65–3,17 <0,0001
    ≥60 мл / мин / 1,73 м 2 4801/5911 (81,2%) 111/4800 (2,3%)
    Исходная анемия
    Да 1758/5853 (30,0%) 75/1758 (4,3%) 1,88 1,38 <0,0001
    Нет 4095/5853 (70.0%) 95/4094 (2,3%)
    Острый коронарный синдром при обращении
    Да 1351/5902 (22,9%) 43/1351 (3,2%) 43/1351 1,17 0,82–1,67 0,37
    № 4551/5902 (77,1%) 124/4551 (2,7%)
    Да 600/6000 (10.0%) 25/600 (4,2%) 1,56 1,01–2,41 0,043
    № 5400/6000 (90,0%) 146/5400 (2,7%)
    Использованная ударная доза тиенопиридина
    Да 2889/6000 (48,2%) 81/2889 (2,8%) 0,97 0,71–1,31 0,71–1,31 9132 9132 3111/6000 (51.8%) 90/3111 (2,9%)
    Ингибитор IIb / IIIa, вводимый во время ЧКВ
    Да 2897/6001 (48,3%) 109/9 %) 1,92 1,39–2,63 <0,0001
    Нет 3104/6001 (51,7%) 62/3103 (2,0%)2 по типу2 Область
    B 2 / C 2977/5412 (55.0%) 101/2977 (3,4%) 1,46 1,05–2,04 0,023
    A / B 1 2435/5412 (45,0%) 57/2435 (2,3%) )
    Исходный уровень текучести по TIMI 0/1
    Да 13/501 (2,6%) 501/5606 (8,9%) 0,90–0,53 91,61 0,73
    Нет 146/5105 (2.9%) 5105/5606 (91,1%)
    Использовали атерэктомию
    Да 229/5920 (3,9%) 13/229 13/229 91 1,23–3,93 0,008
    Нет 5691/5920 (96,1%) 152/5690 (2,7%)
    35/5606 (0.6%) 9/35 (25,7%) 12,95 5,96–28,14 <0,0001
    № 5571/5606 (99,4%) 145/5571 (2,6%)
    Используемое запорное устройство
    Да 42/1399 (3,0%) 1399/5994 (23,3%) 1,08 0,75–1,53 128/4595 (2.8%) 4595/5994 (76,7%)
    ≥55 9323 из из 5847/5988 (97,6%)82 9323 9130 IIb ингибитор IIb 9132188 исходные клинические и процедурные характеристики большого кровотечения в наборе данных о развитии

    Переменная . Пациенты (%) . У пациентов развилось сильное кровотечение (%) . Соотношение шансов . 95% ДИ . P -значение .
    Пол
    Женский 1537/6001 (25.6%) 67/1537 (4,4%) 1,91 1,39–2,61 <0,0001
    Мужчины 4464/6001 (74,4%) 104/4463 (2,3%)
    Возраст (лет)
    <55 1499/6000 (25,0%) 24/1499 (1,6%) 0,48 0,31–0,75 91,0003 4501/6000 (75.0%) 147/4501 (3,3%)
    История АКШ
    Да 1101/5996 (18,4%) 39/11032 (91 3,5%) 39/11032 (91 3,5%) 1,34 0,93–1,92 0,12
    Нет 4895/5996 (81,6%) 131/4894 (2,7%)
    История 415/5953 (7.0%) 20/415 (4,8%) 1,83 1,14–2,95 0,013
    Нет 5538/5953 (93,0%) 149/5537 (2,7%)
    История инсульта
    Есть 141/5988 (2,4%) 6/141 (4,3%) 1,54 0,67–3,54 0,31 164/5847 (2.8%)
    Стенокардия в анамнезе
    Есть 4542/5932 (76,6%) 134/4541 (3,0%) 1,33 0,85
    Нет 1390/5932 (23,4%) 31/1390 (2,2%)
    Предыдущий PCI
    Да 2088 47/2088 (2.3%) 0,72 0,50–1,01 0,055
    № 3886/5974 (65,0%) 121/3885 (3,1%)
    <60 мл / мин / 1,73 м 2 1110/5911 (18,8%) 57/1110 (5,1%) 2,29 1,65–3,17 <0,0001
    мл / мин / 1,73 м 2 4801/5911 (81.2%) 111/4800 (2,3%)
    Исходная анемия
    Да 1758/5853 (30,0%) 75/1758 (4,3322) 75/1758 (4,3322) 91 1,38–2,55 <0,0001
    Нет 4095/5853 (70,0%) 95/4094 (2,3%)
    Острый коронарный синдром 9130 Есть 1351/5902 (22.9%) 43/1351 (3,2%) 1,17 0,82–1,67 0,37
    № 4551/5902 (77,1%) 124/4551 (2,7%)
    НМГ, вводимые в течение 48 часов до PCI
    Да 600/6000 (10,0%) 25/600 (4,2%) 1,56 1,01–2,41
    Нет 5400/6000 (90.0%) 146/5400 (2,7%)
    Используемая ударная доза тиенопиридина
    Да 2889/6000 (48,2%) 81/2889 81/2889 0,97 0,71–1,31 0,84
    Нет 3111/6000 (51,8%) 90/3111 (2,9%) 9132 PCI3
    Есть 2897/6001 (48.3%) 109/2897 (3,8%) 1,92 1,39–2,63 <0,0001
    № 3104/6001 (51,7%) 62/3103 (2,0%)
    Тип поражения по классификации ACC / AHA
    B 2 / C 2977/5412 (55,0%) 101/2977 (3,4%) 1,46 0,023
    A / B 1 2435/5412 (45.0%) 57/2435 (2,3%)
    Исходный уровень текучести по TIMI 0/1
    Да 13/501 (2,6%) 501,9/5606 ( %) 0,90 0,51–1,61 0,73
    Нет 146/5105 (2,9%) 5105/5606 (91,1%) здесь
    Есть 229/5920 (3.9%) 13/229 (5,7%) 2,19 1,23–3,93 0,008
    № 5691/5920 (96,1%) 152/5690 (2,7%)
    Используемый интрааортальный баллонный насос
    Да 35/5606 (0,6%) 9/35 (25,7%) 12,95 5,96–28,14 91,00018 5571/5606 (99.4%) 145/5571 (2,6%)
    Используемое запорное устройство
    Да 42/1399 (3,0%) 1399/5994 (23,332%) 91 1,08 0,75–1,53 0,67
    Нет 128/4595 (2,8%) 4595/5994 (76,7%)
    9130 91 / 6001 (74.4%)

    22 9130 9130 9

    332 0,013 9130 9130 9130 9130 9130 5538/5953 (93,0%)9 4,3%)32 0,9732 Классификация ACC / AHA 9 Баллонный насос 2 Используемый баллонный насос2 9132
    Переменная . Пациенты (%) . У пациентов развилось сильное кровотечение (%) . Соотношение шансов . 95% ДИ . P -значение .
    Пол
    Женский 1537/6001 (25,6%) 67/1537 (4,4%) 1,91 1,39–2,61 9323 <0,000182 104/4463 (2,3%)
    Возраст (лет)
    <55 1499/6000 (25,0%) 24/1499 (1,6%) 0,48 0,31–0,75 0,0008
    ≥55 4501/6000 (75,0%) 147/4501 (3,3%)
    Есть 1101/5996 (18.4%) 39/1101 (3,5%) 1,34 0,93–1,92 0,12
    Нет 4895/5996 (81,6%) 131/4894 (2,7%)
    История швейцарского франка
    Да 415/5953 (7,0%) 20/415 (4,8%) 1,83 1,14–2,95
    149/5537 (2.7%)
    История инсульта
    Да 141/5988 (2,4%) 6/141 (4,3%) 0,34 0,67–3
    Нет 5847/5988 (97,6%) 164/5847 (2,8%)
    Анамнез стенокардии
    Да 45323 134/4541 (3.0%) 1,33 0,89–1,98 0,15
    Нет 1390/5932 (23,4%) 31/1390 (2,2%)
    Да 2088/5974 (35,0%) 47/2088 (2,3%) 0,72 0,50–1,01 0,055
    Нет 3886/5974323 65,0% 91 / 3885 (3,1%)
    Исходная рСКФ
    <60 мл / мин / 1.73 м 2 1110/5911 (18,8%) 57/1110 (5,1%) 2,29 1,65–3,17 <0,0001
    ≥60 мл / мин / 1,73 м 2 4801/5911 (81,2%) 111/4800 (2,3%)
    Исходная анемия
    Да 1758/585323 (30,0322) 1,88 1,38–2,55 <0.0001
    Нет 4095/5853 (70,0%) 95/4094 (2,3%)
    Острый коронарный синдром на момент обращения
    22,9%) 43/1351 (3,2%) 1,17 0,82–1,67 0,37
    № 4551/5902 (77,1%) 124/4551 (2,7%)
    НМГ, вводимые в течение 48 часов до PCI
    Да 600/6000 (10.0%) 25/600 (4,2%) 1,56 1,01–2,41 0,043
    № 5400/6000 (90,0%) 146/5400 (2,7%)
    Использованная ударная доза тиенопиридина
    Да 2889/6000 (48,2%) 81/2889 (2,8%) 0,97 0,71–1,31 0,71–1,31 9132 9132 3111/6000 (51.8%) 90/3111 (2,9%)
    Ингибитор IIb / IIIa, вводимый во время ЧКВ
    Да 2897/6001 (48,3%) 109/9 %) 1,92 1,39–2,63 <0,0001
    Нет 3104/6001 (51,7%) 62/3103 (2,0%)2 по типу2 Область
    B 2 / C 2977/5412 (55.0%) 101/2977 (3,4%) 1,46 1,05–2,04 0,023
    A / B 1 2435/5412 (45,0%) 57/2435 (2,3%) )
    Исходный уровень текучести по TIMI 0/1
    Да 13/501 (2,6%) 501/5606 (8,9%) 0,90–0,53 91,61 0,73
    Нет 146/5105 (2.9%) 5105/5606 (91,1%)
    Использовали атерэктомию
    Да 229/5920 (3,9%) 13/229 13/229 91 1,23–3,93 0,008
    Нет 5691/5920 (96,1%) 152/5690 (2,7%)
    35/5606 (0.6%) 9/35 (25,7%) 12,95 5,96–28,14 <0,0001
    № 5571/5606 (99,4%) 145/5571 (2,6%)
    Используемое запорное устройство
    Да 42/1399 (3,0%) 1399/5994 (23,3%) 1,08 0,75–1,53 128/4595 (2.8%) 4595/5994 (76,7%)
    ≥55 9323 из из 5847/5988 (97,6%)82 9323 9130 IIb ингибитор IIb 9132825
    Переменная . Пациенты (%) . У пациентов развилось сильное кровотечение (%) . Соотношение шансов . 95% ДИ . P -значение .
    Пол
    Женский 1537/6001 (25.6%) 67/1537 (4,4%) 1,91 1,39–2,61 <0,0001
    Мужчины 4464/6001 (74,4%) 104/4463 (2,3%)
    Возраст (лет)
    <55 1499/6000 (25,0%) 24/1499 (1,6%) 0,48 0,31–0,75 91,0003 4501/6000 (75.0%) 147/4501 (3,3%)
    История АКШ
    Да 1101/5996 (18,4%) 39/11032 (91 3,5%) 39/11032 (91 3,5%) 1,34 0,93–1,92 0,12
    Нет 4895/5996 (81,6%) 131/4894 (2,7%)
    История 415/5953 (7.0%) 20/415 (4,8%) 1,83 1,14–2,95 0,013
    Нет 5538/5953 (93,0%) 149/5537 (2,7%)
    История инсульта
    Есть 141/5988 (2,4%) 6/141 (4,3%) 1,54 0,67–3,54 0,31 164/5847 (2.8%)
    Стенокардия в анамнезе
    Есть 4542/5932 (76,6%) 134/4541 (3,0%) 1,33 0,85
    Нет 1390/5932 (23,4%) 31/1390 (2,2%)
    Предыдущий PCI
    Да 2088 47/2088 (2.3%) 0,72 0,50–1,01 0,055
    № 3886/5974 (65,0%) 121/3885 (3,1%)
    <60 мл / мин / 1,73 м 2 1110/5911 (18,8%) 57/1110 (5,1%) 2,29 1,65–3,17 <0,0001
    мл / мин / 1,73 м 2 4801/5911 (81.2%) 111/4800 (2,3%)
    Исходная анемия
    Да 1758/5853 (30,0%) 75/1758 (4,3322) 75/1758 (4,3322) 91 1,38–2,55 <0,0001
    Нет 4095/5853 (70,0%) 95/4094 (2,3%)
    Острый коронарный синдром 9130 Есть 1351/5902 (22.9%) 43/1351 (3,2%) 1,17 0,82–1,67 0,37
    № 4551/5902 (77,1%) 124/4551 (2,7%)
    НМГ, вводимые в течение 48 часов до PCI
    Да 600/6000 (10,0%) 25/600 (4,2%) 1,56 1,01–2,41
    Нет 5400/6000 (90.0%) 146/5400 (2,7%)
    Используемая ударная доза тиенопиридина
    Да 2889/6000 (48,2%) 81/2889 81/2889 0,97 0,71–1,31 0,84
    Нет 3111/6000 (51,8%) 90/3111 (2,9%) 9132 PCI3
    Есть 2897/6001 (48.3%) 109/2897 (3,8%) 1,92 1,39–2,63 <0,0001
    № 3104/6001 (51,7%) 62/3103 (2,0%)
    Тип поражения по классификации ACC / AHA
    B 2 / C 2977/5412 (55,0%) 101/2977 (3,4%) 1,46 0,023
    A / B 1 2435/5412 (45.0%) 57/2435 (2,3%)
    Исходный уровень текучести по TIMI 0/1
    Да 13/501 (2,6%) 501,9/5606 ( %) 0,90 0,51–1,61 0,73
    Нет 146/5105 (2,9%) 5105/5606 (91,1%) здесь
    Есть 229/5920 (3.9%) 13/229 (5,7%) 2,19 1,23–3,93 0,008
    № 5691/5920 (96,1%) 152/5690 (2,7%)
    Используемый интрааортальный баллонный насос
    Да 35/5606 (0,6%) 9/35 (25,7%) 12,95 5,96–28,14 91,00018 5571/5606 (99.4%) 145/5571 (2,6%)
    Используемое запорное устройство
    Да 42/1399 (3,0%) 1399/5994 (23,332%) 91 1,08 0,75–1,53 0,67
    Нет 128/4595 (2,8%) 4595/5994 (76,7%)
    26 мажорных предикторов Кровотечение было получено с использованием данных для 5395 пациентов без пропущенных значений ковариат и включало 151 из 171 пациента, у которых развилось большое кровотечение (88.3%). Многовариантные предикторы большого кровотечения включали (в порядке их статистической силы вклада в модель): использование IABP, введение ингибиторов GP IIb / IIIa, пожилой возраст, женский пол, хроническая почечная недостаточность, исходная анемия и введение НМГ в пределах 48 часов до процедуры. Статистически значимых взаимодействий между этими независимыми предикторами и ранее сообщенными предикторами (массой и максимальной АКТ) большого кровотечения не было, когда они были специально протестированы на многомерных моделях.На основе баллов z взвешенная целочисленная оценка была присвоена каждому из многомерных предикторов (, таблица 3, ). Для возраста 55 лет было определено как оптимальное пороговое значение для повышенного риска большого кровотечения.

    Таблица 3

    Многопараметрические предикторы большого кровотечения в наборе данных о развитии в порядке

    II / II5739 91 0,0323 91 0,0322
    Переменная . Целочисленный счет . Модельный коэффициент . Стандартная ошибка . z — оценка . Соотношение шансов . 95% ДИ . P -значение .
    Используемый интрааортальный баллонный насос 5 2,2634 0,4159 5,4422 9,62 4,26–21,73 <0,0001b302 0,1724 3,3289 1,78 1,27–2,49 0,0009
    Возраст (с шагом 10 лет) 0 когда ≤55, прибавляйте 3 за каждые 10 лет> 55 91 3,2145 1,32 1,11–1,56 0,001
    Женский пол 3 0,4495 0,1768 2,5424 1,57 1.11–2,22 0,011
    Расчетная СКФ, мл / мин / 1,73 м 2 2 0,4152 0,1927 2,1546 1,52 2,1546 1,52 1,032 9132 9132 9132 9118 9132 9132 9132 9132 9130 91 анемия 2 0,3479 0,1744 1,9948 1,42 1,01–1,99 0,046
    LMWH, вводимые в течение 48 часов до PCI 2 0 9132.4625 0,2350 1,9681 1,59 1,00–2,52 0,049
    II / 3 II / 3 II322 9322 9322 PCI 48323
    Переменная . Целочисленный счет . Модельный коэффициент . Стандартная ошибка . z — оценка . Соотношение шансов . 95% ДИ . P -значение .
    Использованный интрааортальный баллонный насос 5 2,2634 0,4159 5,4422 9,62 4,26–21,73 <0,0001b302 0,1724 3,3289 1,78 1,27–2,49 0,0009
    Возраст (с шагом 10 лет) 0 если ≤55, прибавляйте 3 за каждые 10 лет> 55 0.2758 0,0858 3,2145 1,32 1,11–1,56 0,001
    Женский пол 3 0,4495 0,1768 9322
    Расчетная СКФ, мл / мин / 1,73 м 2 2 0,4152 0,1927 2,1546 1,52 1,04–2,21 0.031
    Базовая анемия 2 0,3479 0,1744 1,9948 1,42 1,01–1,99 0,046
    0,046
    48323 0,2350 1,9681 1,59 1,00–2,52 0,049
    Таблица 3

    Многовариантные предикторы большого кровотечения в наборе данных развития в порядке

    приращения) 0,4322 9132 9132 930 9130 . II / 3 II / 3 II32 9321 9130 9130 Женский пол
    Переменная . Целочисленный счет . Модельный коэффициент . Стандартная ошибка . z — оценка . Соотношение шансов . 95% ДИ . P -значение .
    Используемый внутриаортальный баллонный насос 5 2,2634 0,4159 5,4422 9.62 4,26–21,73 <0,0001
    Назначенный ингибитор IIb / IIIa 3 0,5739 0,1724 3,3289 1,78 1,213329 9322 9323 0, если ≤55, прибавляйте 3 за каждые 10 лет> 55 0,2758 0,0858 3,2145 1,32 1,11–1,56 0,001
    Женский пол 3 Женский пол 34495 0,1768 2,5424 1,57 1,11–2,22 0,011
    Расчетная СКФ, мл / мин / 1,73 м 2 2 1,04–2,21 0,031
    Исходная анемия 2 0,3479 0,1744 1,9948 1,42 1,01–1,99 0.046
    НМГ, вводимые в течение 48 часов перед PCI 2 0,4625 0,2350 1,9681 1,59 1,00–2,52 0,049 930 9130 9130 9130 9130
    Целочисленный счет . Модельный коэффициент . Стандартная ошибка . z — оценка . Соотношение шансов . 95% ДИ . P -значение .
    Использованный интрааортальный баллонный насос 5 2,2634 0,4159 5,4422 9,62 4,26–21,73 <0,0001b302 0,1724 3,3289 1,78 1,27–2,49 0.0009
    Возраст (с шагом 10 лет) 0, если ≤55, прибавляйте 3 за каждые 10 лет> 55 0,2758 0,0858 3,2145 1,32 1,11–1,56 3 0,4495 0,1768 2,5424 1,57 1,11–2,22 0,011
    Расчетная СКФ, мл / мин / 1,73 м 24152 0,1927 2,1546 1,52 1,04–2,21 0,031
    Исходная анемия 2 0,3479 0,1744 0,1744
    НМГ, вводимые в течение 48 часов до PCI 2 0,4625 0,2350 1,9681 1,59 1,00–2,52 0.049

    Как показано на Рисунке , , частота больших кровотечений увеличилась с 0,9 до 22,2% в зависимости от группы риска (тест Кокрана-Армитиджа для тенденции P <0,0001). Пациенты были разделены на четыре группы: очень низкий риск [оценка риска 0; 421 (7,8%) пациент с частотой обильных кровотечений 1,0%], низкий риск [оценка риска 2–6; 2280 (42,3%) пациентов с частотой обильных кровотечений 1,5%]; умеренный риск [оценка риска 7–9; 1131 (21,0%) пациент с частотой обильных кровотечений 2.6%]; и высокий риск [оценка риска ≥10; 1563 (28,9%) пациентов с частотой обильных кровотечений 5,4%] (, цифры 2 и 3 ). Повышенная частота больших кровотечений, связанных как с участками доступа, так и без них, наблюдалась с увеличением оценки риска (, рис. 4, ). Частота любого переливания крови увеличилась с 0,7% у пациентов с очень низким риском (3 из 421 пациента), до 0,8% у пациентов с низким риском (18 из 2280 пациентов), до 1,9% у пациентов с умеренным риском (21 из 1131). пациентов) и до 4.7% у пациентов из группы высокого риска (73 из 1563 пациентов) ( P для тренда <0,0001).

    Рис. 1

    Риск большого кровотечения при увеличении числа переменных клинического и процедурного риска, присутствующих в наборе данных разработки.

    Рис. 1

    Риск большого кровотечения при увеличении числа переменных клинического и процедурного риска, присутствующих в наборе данных о разработке.

    Рисунок 2

    Алгоритм, используемый для определения оценки риска большого кровотечения с использованием клинических и процедурных переменных.рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; SCr, креатинин сыворотки; ЧКВ, чрескожное коронарное вмешательство.

    Рисунок 2

    Алгоритм, используемый для определения оценки риска большого кровотечения с использованием клинических и процедурных переменных. рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; SCr, креатинин сыворотки; ЧКВ, чрескожное коронарное вмешательство.

    Рисунок 3

    Частота больших кровотечений у пациентов с очень низким, низким, средним и высоким уровнем риска, а также дискриминационная характеристика модели оценки риска с использованием как клинических, так и процедурных переменных в наборе данных о развитии (REPLACE-2 испытание) и набор данных валидации (испытание REPLACE-1).

    Рисунок 3

    Частота больших кровотечений у пациентов с очень низким, низким, средним и высоким уровнем риска, а также дискриминационная эффективность модели оценки риска с использованием как клинических, так и процедурных переменных в наборе данных о развитии (REPLACE- 2) и набор данных валидации (испытание REPLACE-1).

    Рисунок 4

    Частота больших кровотечений, связанных с участками доступа и без них, у пациентов с очень низким, низким, средним и высоким уровнем риска, а также дискриминационная характеристика модели оценки риска с использованием как клинических, так и процедурных переменные в наборе данных разработки (испытание REPLACE-2) и наборе данных проверки (испытание REPLACE-1).

    Рисунок 4

    Частота больших кровотечений, связанных с участками доступа и без них, у пациентов с очень низким, низким, средним и высоким показателем риска, а также дискриминационной характеристикой модели оценки риска с использованием как клинических, так и клинических показателей. процедурные переменные в наборе данных разработки (испытание REPLACE-2) и наборе данных проверки (испытание REPLACE-1).

    Подтверждение оценки риска

    Большое кровотечение, не связанное с АКШ, произошло в стационаре у 26 из 944 пациентов (2.8%) в когорте валидации REPLACE-1. Частота серьезных кровотечений в проверочном наборе увеличилась в четырех группах риска ( P <0,0001) ( Рисунок 3 ). Данные существенно не отклонялись от логистической модели, как показывает незначительный критерий согласия Хосмера – Лемешоу ( P = 0,95). Площадь под ROC составила 0,62, что указывает на хорошую способность различать пациентов с различной степенью риска большого кровотечения.

    Модель оценки клинического риска большого кровотечения

    Когда были включены только клинические переменные, присутствующие на момент поступления (т.е. возраст, пол, исходная анемия, хроническая почечная недостаточность и использование НМГ в течение 48 часов до ЧКВ, при этом внутрипроцедурное использование IABP и введение ингибиторов GP IIb / IIIa больше не рассматривается), возможность риска набора данных развития балльная модель для надежного прогнозирования вероятности большого кровотечения была сохранена, при этом риск кровотечения возрастал с 1,3–12,1% с увеличением оценки риска (критерий Кокрана-Армитиджа для тенденции P <0,0001). Частота серьезных кровотечений у пациентов без факторов риска (оценка риска 0), а также у пациентов с низким (оценка риска 2-6), умеренным (7-9) и высоким риском (≥10) в выборке для разработки составляла 1.3, 1,8, 2,7 и 5,0% соответственно (тест тенденции Кокрана Армитиджа P <0,0001) (, рисунок 5 ), что аналогично частоте больших кровотечений в группах риска в проверочной выборке (1,7, 1,9, 1,7, и 5,0%, соответственно; критерий Кокрана-Армитиджа для тренда, P = 0,029). Разработанная модель продемонстрировала удовлетворительную дискриминантную способность в когорте валидации ( c -статистический, 0,65).

    Рисунок 5

    Алгоритм, используемый для определения оценки риска большого кровотечения с использованием только клинических переменных.рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; SCr, креатинин сыворотки; ЧКВ, чрескожное коронарное вмешательство.

    Рис. 5

    Алгоритм, используемый для определения оценки риска большого кровотечения с использованием только клинических переменных. рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; SCr, креатинин сыворотки; ЧКВ, чрескожное коронарное вмешательство.

    Оценка риска и различные режимы антикоагуляции

    Применение клинической модели к группам, стратифицированным по различным режимам антикоагуляции в исследовании REPLACE-2, показало, что повышение оценки риска было тесно связано с большим кровотечением как у пациентов, получавших только бивалирудин (1.0, 1,0, 1,9 и 4,3% для пациентов с очень низким, низким, средним и высоким риском соответственно; P <0,0001) и у пациентов, получавших гепарин плюс ингибиторы GP IIb / IIIa (1,7, 2,6, 3,4 и 5,8%; P <0,0001). Лечение только бивалирудином, а не гепарином с ингибиторами GP IIb / IIIa было связано со значительным снижением риска большого кровотечения у пациентов с низким риском, с аналогичными численными тенденциями к уменьшению кровотечений в других группах риска (, рисунок 6, ).

    Рисунок 6

    Частота больших кровотечений у пациентов, получавших бивалирудин по сравнению с гепарином плюс ингибиторы рецепторов GP IIb / IIIa, у пациентов с очень низким, низким, умеренным и высоким риском, определенных с использованием модифицированной (только клинические переменные) оценки риска модель в наборе данных разработки (испытание REPLACE-2). GP, гликопротеин.

    Рисунок 6

    Частота больших кровотечений у пациентов, получавших бивалирудин по сравнению с гепарином плюс ингибиторы рецепторов GP IIb / IIIa, у пациентов с очень низким, низким, средним и высоким риском, определенных с использованием модифицированного (только клинические переменные) риска оценочная модель в наборе данных о разработке (испытание REPLACE-2).GP, гликопротеин.

    Обсуждение

    В настоящем апостериорном исследовании оценка риска большого кровотечения после ЧКВ с использованием доступной клинической и процедурной информации была разработана и подтверждена двумя независимыми наборами данных и показала хорошую дискриминацию в прогнозировании неблагоприятных геморрагических событий у пациентов, получавших несколько различных режимов антикоагуляции. Хотя многие из переменных, предсказывающих большое кровотечение, были индивидуально идентифицированы в прошлом, отчетный показатель риска является первым, который был разработан на основе двух больших систематически собираемых наборов данных, позволяющих детально оценить независимые корреляты большого кровотечения и их относительный вклад в клинически полезная модель риска.Чтобы ознакомиться с онлайн-оценкой шкалы риска серьезных кровотечений у пациентов, перенесших ЧКВ, посетите сайт www.bleedingriskscore.org.

    Модель оценки риска, использующая как клинические, так и процедурные характеристики, продемонстрировала хорошую прогностическую точность в отношении большого кровотечения как в исходной, так и в проверочной выборке, позволяя различать когорты с очень низким, низким, умеренным и высоким риском большого кровотечения, независимо от того, лечились ли они. с гепарином + ингибиторами GP IIb / IIIa или схемами на основе бивалирудина.Эта комбинированная клиническая и процедурная модель может быть полезна для определения, какие пациенты подвергаются наибольшему риску после ангиопластики, что потенциально требует более тщательного наблюдения. Модифицированная модель, использующая только пять предоперационных клинических переменных, также смогла различить пациентов с низким, средним и высоким риском обширного кровотечения. Эта модель может использоваться до вмешательства для оценки риска геморрагии и принятия решений о лечении.

    Комментарий необходим в отношении нескольких переменных, которые были сильно связаны с большим кровотечением в многомерной модели.

    Пожилой возраст и риск кровотечения

    Пожилые люди представляют собой быстро растущий сегмент населения. 25 Несмотря на большее абсолютное снижение ишемических осложнений после реваскуляризации, риск процедурных геморрагических событий значительно увеличивается у пожилых людей по сравнению с молодыми пациентами. 7,26–29 В этом исследовании пожилой возраст был наиболее убедительным клиническим предиктором большого кровотечения после ЧКВ; нескорректированный риск большого кровотечения был удвоен у пациентов старше 55 лет.Причины более высокого риска геморрагии у пожилых людей специально не изучались, но, вероятно, они многофакторны, включая снижение функции почек, сопутствующие заболевания периферических сосудов с более частым кровотечением из места доступа, а также большую чувствительность к антикоагулянтам и лекарственным взаимодействиям. 29,30

    Пол и риск кровотечения

    В соответствии с предыдущими исследованиями, настоящий анализ предоставляет доказательства того, что женщины подвергаются повышенному риску сильного кровотечения после ЧКВ. 8,31,32 Хотя точные механизмы неизвестны, это открытие может быть связано с меньшим размером сосудов и более высокой частотой осложнений, связанных с сосудистым доступом, а также со склонностью к чрезмерной антикоагуляции из-за меньшей массы тела. .

    Почечная недостаточность и риск кровотечения

    В соответствии с предыдущими исследованиями 10,11 хроническая болезнь почек была связана с нескорректированными шансами большого кровотечения в 2,3 раза выше, которые сохранялись после многофакторной корректировки.Повышенный риск кровотечения на фоне почечной недостаточности был связан с нарушениями в системе свертывания крови в сочетании с измененной реакцией на лекарства. 10,11,33,34

    Следует отметить, что в CRUSADE (Может ли быстрая стратификация риска у пациентов с нестабильной стенокардией подавить неблагоприятные исходы при раннем внедрении рекомендаций Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации) проспективный регистр Национальной инициативы по улучшению качества пожилые пациенты, женщины и люди с меньшей массой тела и хронической почечной недостаточностью чаще получали чрезмерные дозы антитромботических средств, что коррелировало с увеличением геморрагических осложнений. 35 Это наблюдение может дать дополнительное объяснение повышенной скорости кровотечения, наблюдаемой в этих когортах пациентов.

    Исходная анемия и риск кровотечения

    В этом исследовании исходная анемия и вероятность большого кровотечения, связанного с ЧКВ, сильно коррелировали. Одна треть пациентов в обоих исследованиях REPLACE имела анемию на исходном уровне, и хотя недавний эпизод серьезной геморрагии был критерием исключения для обоих исследований, риск серьезного кровотечения был почти удвоен у пациентов с исходной анемией.Желудочно-кишечное кровотечение было в четыре раза увеличено у пациентов с анемией или без нее на исходном уровне (0,8% против 0,2%; P <0,0001), что подчеркивает важность тщательного поиска предрасполагающих мест кровотечения и геморрагических диатезов у ​​пациентов с исходной анемией. .

    Более низкий вес и риск кровотечения

    В предыдущем объединенном анализе четырех крупных современных исследований ЧКВ более низкий вес был обратно коррелирован с кровотечением, а более высокие скорректированные по весу дозы нефракционированного гепарина были независимо связаны с более высокой частотой кровотечений. 15 Чрезмерные сосудистые осложнения могут объяснить связь между худощавым телом и риском геморрагии. 8 Согласно однофакторному, но не многопараметрическому анализу, более низкий вес был связан с увеличением частоты серьезных кровотечений.

    Активированное время свертывания и риск кровотечения

    В нашем исследовании более длительный пик процедурной АКТ не был предиктором большого кровотечения. Предыдущие отчеты, исследующие связь между АКТ и риском кровотечения, были неоднозначными.В одном исследовании с участием 429 пациентов, перенесших плановое или экстренное ЧКВ, максимальная АКТ была многомерным предиктором кровотечения, хотя большинство событий были незначительными по степени тяжести. 15 В исследовании «Усиленное подавление рецептора тромбоцитов IIb / IIIa с терапией интегрилином» (ESPRIT) частота серьезных кровотечений увеличивалась по мере увеличения ACT у пациентов, получавших гепарин и эптифибатид, но не в группе гепарин и плацебо. 17

    Режим антикоагуляции и риск кровотечения

    Было показано, что ингибиторы

    GP IIb / IIIa увеличивают частоту кровотечений при ЧКВ, несмотря на использование более низких доз гепарина с поправкой на массу тела и раннее удаление сосудистых оболочек. 12–14,29 В этом исследовании введение ингибиторов GP IIb / IIIa также было одним из самых сильных независимых предикторов большого кровотечения. Хотя введение НМГ в течение 8 часов (REPLACE-2) или 12 часов (REPLACE-1) до процедуры было критерием исключения в исследованиях, получение НМГ в течение 48 часов до ЧКВ также предсказывало сильное кровотечение в этом исследовании. Несмотря на предположение, остаточная анти-Ха-активность от НМГ до ЧКВ могла способствовать чрезмерному сильному кровотечению в этой ситуации. 36 Более высокий риск кровотечения может также возникнуть, если пациенты переключаются между различными видами антикоагулянтной терапии. 37

    Другие факторы и риск кровотечения

    Процедурное использование IABP было самым сильным фактором, определяющим серьезное кровотечение в этом исследовании. Сведение к минимуму диаметра оболочки, а также раннее удаление IABP, когда это возможно, могут снизить риск осложнений, связанных с доступом. 38

    Ограничения

    Некоторые ограничения исследования заслуживают обсуждения.Исходные характеристики пациентов, включенных в исследования REPLACE-1 и REPLACE-2, различались, возможно, отражая тот факт, что первое исследование проводилось в США, тогда как второе международное исследование набирало пациентов из девяти стран. Тем не менее, тот факт, что модель оценки риска работала одинаково хорошо как в наборе для валидации, так и в наборе для разработки, несмотря на эти различия, предполагает, что она является надежной и универсальной. Ингибиторы GP IIb / IIIa, использованные в исследовании REPLACE-2, включали абциксимаб и эптифибатид, тогда как тирофибан также использовался в исследовании REPLACE-1.Требуются более масштабные сравнительные исследования, чтобы определить, существуют ли различия в риске кровотечения между этими агентами. Ингибиторы GP IIb / IIIa использовались только у 7,2% пациентов, получавших бивалирудин в REPLACE-2 (исключительно в целях спасения после процедурных осложнений) 20 ; таким образом, независимое влияние этих двух агентов на кровотечение не может быть определено из набора данных разработки. Информация о наличии заболевания периферических артерий отсутствовала в обеих базах данных исследований.Размер оболочки также не был доступен в качестве переменной для рассмотрения, и степень использования IABP была фактором риска, поскольку размер оболочки не мог быть определен. Многопараметрические модели не могут учесть неизмеренные базовые различия, а на скорректированные эффекты все же может влиять остаточное смешение. Кроме того, учитывая систематическую ошибку отбора, присущую набору рандомизированных групп для исследования, подтверждение оценки риска, разработанной в этом отчете, оправдано в других базах данных реестра, включая невыбранных «реальных» пациентов.Более того, поскольку определение большого кровотечения различается в современных исследованиях ЧКВ, применимость нашей модели оценки риска должна быть дополнительно оценена с использованием различных шкал большого кровотечения. Наконец, результаты текущего анализа применимы только к пациентам, перенесшим ЧКВ с использованием бедренного доступа, и не могут быть экстраполированы ни на лучевой, ни на плечевой доступы, хотя модель риска смогла предсказать доступ к месту доступа, а также бедренный доступ. кровотечение на месте.

    Выводы и клиническое значение

    При обычном использовании более сильнодействующих антитромботических и антиагрегантных препаратов частота серьезных кровотечений после ЧКВ возрастает, что значительно увеличивает расходы на госпитализацию и дает неблагоприятный ранний и поздний прогноз. 1,6 Этот отчет демонстрирует, что стратификация риска развития большого кровотечения возможна с использованием легко доступных клинических и процедурных переменных. Точное прогнозирование риска геморрагии должно иметь клиническую ценность, помогая выбирать между различными вариантами реваскуляризации или медикаментозной терапии и принимать решения о лечении, чтобы минимизировать кровотечение (включая выбор режима антикоагуляции).

    Подтверждение

    Авторы выражают благодарность Маше Никольски (Департамент компьютерных наук, Технион-Израильский технологический институт, Хайфа, Израиль) за разработку и внедрение веб-сайта для быстрого расчета оценки риска серьезного кровотечения.

    Конфликт интересов : A.M.L является главным исследователем исследования REPLACE-2 и берет на себя ответственность за целостность данных этого исследования. G.W.S получил исследовательскую поддержку и является консультантом компании The Medicines Company.

    Список литературы

    1,,,,,,,,,,,,.

    Частота, предикторы и прогностические последствия кровотечения и переливания крови после чрескожных коронарных вмешательств

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2003

    , vol.

    92

    (стр.

    930

    —

    935

    ) 2,,,,,,,,.

    Влияние тяжести кровотечения на клинические исходы у пациентов с острым коронарным синдромом

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2005

    , vol.

    96

    (стр.

    1200

    —

    1206

    ) 3,,,,.

    Кровотечение у пациентов с анемией и острым инфарктом миокарда

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2005

    , vol.

    96

    (стр.

    1379

    —

    1383

    ) 4,,,,,,,,,,,.

    Взаимосвязь переливания крови и клинических исходов у пациентов с острым коронарным синдромом

    ,

    J Am Med Assoc

    ,

    2004

    , vol.

    292

    (стр.

    1555

    —

    1562

    ) 5,,,,,,,,.

    CRUSADE Investigators

    Значение переливания крови для пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST: результаты Национальной инициативы по улучшению качества CRUSADE

    ,

    J Am Coll Cardiol

    ,

    2005

    , vol.

    46

    (стр.

    1490

    —

    1495

    ) 6,.

    Экономическое влияние кровотечений и роль антитромботической терапии в чрескожном коронарном вмешательстве

    ,

    Am J Health Syst Pharm

    ,

    2003

    , vol.

    60

    Доп. 3

    (стр.

    S15

    —

    S21

    ) 7,,,,,.

    Провинциальный проект оценки результатов лечения ишемической болезни сердца Альберты (ПОДХОД) Исследователи

    Выживаемость после коронарной реваскуляризации у пожилых людей

    ,

    Circulation

    ,

    2002

    , vol.

    105

    (стр.

    2378

    —

    2384

    ) 8,,,,,,,,,,,,,,.

    Влияние пола на клинические и ангиографические исходы в больнице и на годичное наблюдение в регистре Новых подходов к коронарному вмешательству (NACI)

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    1997

    , vol.

    80

    (стр.

    26K

    —

    39K

    ) 9,,,,,.

    Сравнение риска сосудистых осложнений, связанных с процедурами катетеризации коронарного русла бедренного и лучевого доступа, у пациентов с ожирением и пациентов без ожирения

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2004

    , vol.

    94

    (стр.

    1174

    —

    1177

    ) 10,,,,,,,,.

    Бивалирудин обеспечивает возрастающее преимущество при снижении функции почек: метаанализ рандомизированных исследований

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2003

    , vol.

    92

    (стр.

    919

    —

    923

    ) 11,,,,,,,,.

    Связь функции почек с исходами ишемии и кровотечения с двумя различными ингибиторами гликопротеина IIb / IIIa: исследование do Tirofiban и ReoPro дает аналогичный результат эффективности (TARGET)

    ,

    Am Heart J

    ,

    2005

    , vol.

    149

    (стр.

    869

    —

    875

    ) 12,,,,,,,,, и др.

    Эпические следователи. Рандомизированное исследование коронарного вмешательства с использованием антител против интегрина тромбоцитов IIb / IIIa для уменьшения клинического рестеноза: результаты через шесть месяцев

    ,

    Lancet

    ,

    1994

    , vol.

    343

    (стр.

    881

    —

    886

    ) 13

    The EPILOG Investigators

    Блокада рецепторов гликопротеина тромбоцитов IIb / IIIa низкой дозой гепарина во время чрескожной коронарной реваскуляризации

    ,

    N Engl J Med

    ,

    N Engl J Med

    ,

    .

    339

    (стр.

    1861

    —

    1863

    ) 14

    The EPISTENT Investigators

    Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с баллонной ангиопластикой для оценки безопасности коронарного стентирования с использованием блокады тромбоцитов гликопротеина IIb / IIIa. Оценка ингибитора тромбоцитов IIb / IIIa для стентирования

    ,

    Ланцет

    ,

    1998

    , т.

    352

    (стр.

    87

    —

    92

    ) 15,,,,,.

    Взаимосвязь между активированным временем свертывания и ишемическими или геморрагическими осложнениями: анализ 4 недавних рандомизированных клинических испытаний чрескожного коронарного вмешательства

    ,

    Circulation

    ,

    2004

    , vol.

    110

    (стр.

    994

    —

    998

    ) 16,,,,,,.

    Взаимосвязь между активированным временем свертывания крови во время чрескожного вмешательства и последующими кровотечениями

    ,

    Am Heart J

    ,

    2002

    , vol.

    144

    (стр.

    501

    —

    507

    ) 17,,,,,,,.

    Взаимосвязь между антикоагулянтом гепарином и клиническими исходами при вмешательстве коронарного стента: наблюдения из исследования ESPRIT

    ,

    J Am Coll Cardiol

    ,

    2003

    , vol.

    41

    (стр.

    386

    —

    393

    ) 18,,,,,,.

    APPROVE Investigators

    Предикторы госпитальных и 30-дневных осложнений вмешательств на периферических сосудах с использованием бивалирудина в качестве основного антикоагулянта: результаты из реестра APPROVE

    ,

    J Invasive Cardiol

    ,

    2005

    , vol.

    17

    (стр.

    356

    —

    359

    ) 19,,,,,,,,,,,,,,,.

    REPLACE-1 Investigators

    Сравнение бивалирудина и гепарина во время чрескожного коронарного вмешательства (рандомизированная оценка исследования PCI, связывающего ангиомакс с уменьшенными клиническими событиями [REPLACE] -1)

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2004

    , vol.

    93

    (стр.

    1092

    —

    1096

    ) 20,,,,,,,,,,,,,,,,,.

    REPLACE-2 Investigators

    Долгосрочная эффективность бивалирудина и предварительной блокады гликопротеина IIb / IIIa по сравнению с гепарином и запланированной блокады гликопротеина IIb / IIIa во время чрескожной коронарной реваскуляризации: REPLACE-2 рандомизированное исследование

    ,

    J Am Med Assoc

    , 9047 2004

    , т.

    292

    (стр.

    696

    —

    703

    ) 21

    Нутриционные анемии: отчет научной группы ВОЗ

    ,

    1968

    Женева

    Всемирная организация здравоохранения

    22

    Национальный фонд почек

    K / DOQI: клинический практические рекомендации по хронической болезни почек: оценка, классификация и стратификация

    ,

    Am J Kidney Dis

    ,

    2002

    , vol.

    39

    Доп. 1

    (стр.

    S1

    —

    S237

    ) 23,,.

    Прогностические модели с несколькими переменными: вопросы разработки моделей, оценки допущений и адекватности, измерения и уменьшения ошибок

    ,

    Stat Med

    ,

    1996

    , vol.

    15

    (стр.

    361

    —

    387

    ) 24,. ,

    Прикладная логистическая регрессия

    ,

    1989

    Нью-Йорк

    Wiley

    (стр.

    140

    —

    145

    ) 25,,,.

    Популяционное исследование социальной и производственной деятельности как предикторов выживания пожилых американцев

    ,

    Br Med J

    ,

    1999

    , vol.

    319

    (стр.

    478

    —

    483

    ) 26,,,,,,.

    Взаимодействие между возрастом, исходом острых коронарных синдромов и терапией тирофибаном

    ,

    Am J Cardiol

    ,

    2003

    , vol.

    91

    (стр.

    457

    —

    461

    ) 27,,,,,,,,,.

    Влияние рутинного раннего инвазивного лечения на исход для пожилых пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST

    ,

    Ann Intern Med

    ,

    2004

    , vol.

    141

    (стр.

    186

    —

    195

    ) 28,,,,,,,,,,.

    GRACE Investigators

    Влияние возраста на лечение и исход острого коронарного синдрома: наблюдения из Глобального реестра острых коронарных событий (GRACE)

    ,

    Am Heart J

    ,

    2005

    , vol.

    149

    (стр.

    67

    —

    73

    ) 29,,,,,,,,,,.

    TIMI Study Group

    Корреляты кровотечений у пациентов с умеренным и высоким риском, перенесших чрескожное коронарное вмешательство и получавших эптифибатид: наблюдения из исследования PROTECT-TIMI-30

    ,

    J Am Coll Cardiol

    ,

    2006

    , vol. .

    47

    (стр.

    2374

    —

    2379

    ) 30,. ,,.

    Сердечно-сосудистые заболевания у пожилых людей

    ,

    Болезни сердца

    ,

    2001

    6-е изд.

    WB Saunders Company, Филадельфия

    (стр.

    2020

    —

    2021

    ) 31,,,,,,,.

    Влияние женского пола на исход после чрескожного коронарного вмешательства

    ,

    Am Heart J

    ,

    2004

    , vol.

    148

    (стр.

    998

    —

    1002

    ) 32,,,,,,.

    Анализ кровотечений, связанных с блокадой рецепторов гликопротеина IIb / IIIa у пациентов с острым коронарным синдромом высокого риска: выводы из исследования PRISM-PLUS

    ,

    Int J Cardiol

    ,

    2005

    , vol.

    100

    (стр.

    73

    —

    78

    ) 33,,,.

    Американская кардиологическая ассоциация

    Руководство по антикоагулянтной терапии: Гепарин: заявление для медицинских работников от Американской кардиологической ассоциации

    ,

    Circulation

    ,

    2001

    , vol.

    103

    (стр.

    2994

    —

    3018

    ) 34.

    Применение бивалирудина у пациентов с почечной недостаточностью

    ,

    J Invasive Cardiol

    ,

    2000

    , vol.

    12

    Доп. F

    (стр.

    33F

    —

    36F

    ) 35,,,,,,,,,.

    CRUSADE Investigators

    Избыточное дозирование антитромбоцитарных и антитромбиновых препаратов при лечении острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST

    ,

    J Am Med Assoc

    ,

    2005

    , vol.

    294

    (стр.

    3108

    —

    3116

    ) 36,,,,,,,,,.

    Обновление рекомендаций ACC / AHA / SCAI 2005 для чрескожного коронарного вмешательства. Отчет рабочей группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет по написанию ACC / AHA / SCAI по обновлению рекомендаций по чрескожному коронарному вмешательству 2001 г.)

    ,

    Circulation

    ,

    2006

    , vol.

    113

    (стр.

    166

    —

    286

    ) 37,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.

    SYNERGY Trial Investigators

    Эноксапарин по сравнению с нефракционированным гепарином у пациентов с высоким риском острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST, которым была назначена предполагаемая ранняя инвазивная стратегия: первичные результаты рандомизированного исследования SYNERGY

    ,

    J Am Med Assoc

    ,

    2004

    , т.

    292

    (стр.

    45

    —

    54

    ) 38,,,,,,.

    Текущая практика внутриаортальной баллонной контрпульсации: результаты из Benchmark Registry

    ,

    J Am Coll Cardiol

    ,

    2001

    , vol.

    38

    (стр.

    1456

    —

    1462

    )

    © Европейское общество кардиологов, 2007. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

    .

    % PDF-1.4 % 178 0 объектов> эндобдж xref 178 75 0000000016 00000 н. 0000002534 00000 н. 0000002632 00000 н. 0000002675 00000 н. 0000002865 00000 н. 0000003320 00000 н. 0000004044 00000 н. 0000004755 00000 н. 0000004982 00000 н. 0000005082 00000 н. 0000005320 00000 н. 0000005422 00000 н. 0000006179 00000 п. 0000006302 00000 п. 0000006550 00000 н. 0000006651 00000 п. 0000006902 00000 н. 0000007763 00000 н. 0000008068 00000 н. 0000008161 00000 п. 0000008861 00000 н. 0000009077 00000 н. 0000009324 00000 п. 0000010032 00000 н. 0000010879 00000 п. 0000011567 00000 п. 0000011924 00000 п. 0000012381 00000 п. 0000013233 00000 п. 0000013269 00000 п. 0000013651 00000 п. 0000014115 00000 п. 0000014220 00000 п. 0000014729 00000 п. 0000014834 00000 п. 0000015120 00000 п. 0000015947 00000 п. 0000017110 00000 п. 0000017807 00000 п. 0000017993 00000 п. 0000018274 00000 п. 0000018954 00000 п. 0000021623 00000 п. 0000026994 00000 п. 0000027418 00000 п. 0000066235 00000 п. 0000106774 00000 н. 0000107805 00000 н. 0000107903 00000 н. 0000109922 00000 н. 0000110117 00000 н. 0000112889 00000 н. 0000118900 00000 н. 0000120208 00000 н. 0000120467 00000 н. 0000120977 00000 н. 0000121098 00000 н. 0000121587 00000 н. 0000121697 00000 н. 0000122177 00000 н. 0000122285 00000 н. 0000122774 00000 н. 0000122887 00000 н. 0000123376 00000 н. 0000123486 00000 н. 0000123966 00000 н. 0000124074 00000 н. 0000124563 00000 н. 0000124676 00000 н. 0000125141 00000 н.

    No related posts.

    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *