Контрольная работа 6 класс дорофеев: Контрольные работы по математике 6 класс Дорофеев

Содержание

КР-5 Математика 6. Выражения, формулы, уравнения

Ознакомительная версия контрольной работы 5 в двух вариантах. КР-5 Математика 6. Выражения, формулы, уравнения. Автор: Л.В. Кузнецова и др., 2017. Ориентировано на учебник «Математика. 6 класс» под редакцией Г. В. Дорофеева и И. Ф. Шарыгина (Просвещение). Какие умения проверяются КР-5 «Выражения, формулы, уравнения. Симметрия»:

  • находить значение буквенного выражения при заданных значениях букв;
  • составлять буквенное выражение по условию задачи;
  • составлять формулы периметров и площадей геометрических фигур, использовать при вычислениях формулу площади круга;
  • решать уравнение;
  • строить фигуру, симметричную данной относительно прямой, относительно точки;
  • изображать симметричные фигуры.

Контрольная работа 5 по математике 6 класс Дорофеев.

Выражения, формулы, уравнения. Симметрия

 

 

Ознакомительная версия. Контрольная работа 5 по математике 6 класс «Выражения, формулы, уравнения. Симметрия»  Дорофеев (Контрольные работы Кузнецова, 2017).

Вернуться к Списку контрольных работ по математике 6 класс Дорофеев.

Текстовая версия контрольной

КР-5 Математика 6 Выражения, формулы, уравнения. Вариант 1.
  1. Найдите значение выражения:
  2. Запишите ответ на вопрос задачи в виде буквенного выражения:  а) Килограмм картофеля стоит а р., а килограмм лука — b р. Сколько стоят 3 кг картофеля и 2 кг лука?  б) У Миши в коллекции было а марок. Он отдал другу b марок, а себе купил ещё с марок. Сколько марок стало у Миши?
  1. Выполните задания: а) Запишите формулу периметра треугольника, обозначив длины его сторон буквами а, b и с, а периметр буквой Р. б) Найдите с, если Р = 19 см, а = 4 см, b = 6 см.
  2. Составьте формулу для вычисления площади фигуры (см. верхний рисунок).
  3. Решите уравнение: а) 6х = 3; б) bх + 4 = 12.
  4. Скопируйте ΔАВС (нижний рисунок) и постройте треугольник, симметричный ему относительно прямой m.
  5. Фирма выдаёт напрокат туристический инвентарь. За каждый день проката палатки берут 250 р. и ещё 100 р. за оформление заказа. Составьте формулу для вычисления стоимости проката палатки С, взятой на п дней. На сколько дней была взята палатка, если за её прокат заплатили 3100 р.?
  6. Круг разрезали радиусами на 5 равных частей. Чему равна площадь одной части, если радиус круга равен 4 см? (Ответ округлите до единиц.)
  7. Начертите фигуру, у которой есть центр симметрии и нет осей симметрии. Отметьте центр симметрии этой фигуры.

Дополнительное задание

*10 Составьте уравнение по условию задачи: «Мама и дочь собирали грибы. В корзине мамы грибов оказалось в 2 раза больше, чем в корзине дочери. Когда мама переложила в корзину дочери 10 грибов, то в обеих корзинах грибов стало поровну. Сколько грибов было в корзине дочери первоначально?»

КР-5 Математика 6 Выражения, формулы, уравнения. Вариант 1.
  1. Найдите значение выражения:
  2. Запишите ответ на вопрос задачи в виде буквенного выражения:  а) Килограмм картофеля стоит а р., а килограмм лука — b р. Сколько стоят 3 кг картофеля и 2 кг лука?  б) У Миши в коллекции было а марок. Он отдал другу b марок, а себе купил ещё с марок. Сколько марок стало у Миши?
  1. Выполните задания: а) Запишите формулу периметра треугольника, обозначив длины его сторон буквами а, b и с, а периметр буквой Р. б) Найдите с, если Р = 19 см, а = 4 см, b = 6 см.
  2. Составьте формулу для вычисления площади фигуры (см. верхний рисунок).
  3. Решите уравнение: а) 6х = 3; б) bх + 4 = 12.
  4. Скопируйте ΔАВС (нижний рисунок) и постройте треугольник, симметричный ему относительно прямой m.
  5. Фирма выдаёт напрокат туристический инвентарь. За каждый день проката палатки берут 250 р. и ещё 100 р. за оформление заказа. Составьте формулу для вычисления стоимости проката палатки С, взятой на п дней. На сколько дней была взята палатка, если за её прокат заплатили 3100 р.?
  6. Круг разрезали радиусами на 5 равных частей. Чему равна площадь одной части, если радиус круга равен 4 см? (Ответ округлите до единиц.)
  7. Начертите фигуру, у которой есть центр симметрии и нет осей симметрии. Отметьте центр симметрии этой фигуры.

Дополнительное задание

*10 Составьте уравнение по условию задачи: «Мама и дочь собирали грибы. В корзине мамы грибов оказалось в 2 раза больше, чем в корзине дочери. Когда мама переложила в корзину дочери 10 грибов, то в обеих корзинах грибов стало поровну. Сколько грибов было в корзине дочери первоначально?»

 

КР-4 Математика 6 Отношения Окружность

Ознакомительная версия контрольной работы 4 в двух вариантах. КР-4 Математика 6 Отношения Окружность. Автор: Л.В. Кузнецова и др., 2017. Ориентировано на учебник «Математика. 6 класс» под редакцией Г. В. Дорофеева и И. Ф. Шарыгина (Просвещение). Какие умения проверяются КР-4 «Отношения и проценты. Окружность»:

  • правильно использовать понятие отношения, различные формы записи отношений чисел и величин;
  • решать задачи, связанные с понятием отношения;
  • выражать дроби процентами, решать основные задачи на проценты: находить процент от числа, процентное отношение чисел, число по его проценту;
  • чертить различные конфигурации окружностей с заданными свойствами;
  • строить треугольник по заданным элементам.

Контрольная работа 4 по математике 6 класс Дорофеев.

Отношения и проценты. Окружность

 

Ознакомительная версия. Контрольная работа 4 по математике 6 класс «Отношения и проценты. Окружность»  Дорофеев (Контрольные работы Кузнецова, 2017).

Вернуться к Списку контрольных работ по математике 6 класс Дорофеев.

Текстовая версия контрольной

КР-4 Математика 6 Отношения и проценты. Окружность. Вариант 1.
  1. На столе лежат красные и синие карандаши. Их количество находится в отношении 5:2. Во сколько раз красных карандашей больше, чем синих, и какую часть всех карандашей составляют синие карандаши?
  2. Для компота составили смесь сухофруктов из яблок и слив, взятых в отношении 5 : 4. Получилось 450 г смеси. Сколько в этой смеси яблок?
  3. Выразите в процентах десятичную дробь: 0,34; 0,6; 0,02.
  4. Андрей бросил мяч в баскетбольное кольцо 25 раз и попал 15 раз. Определите, сколько процентов среди всех бросков составили результативные.
  5. Перед Новым годом цены в спортивном магазине снижены на 20 %. Сколько стала стоить футболка, которая прежде стоила 500 р.?
  6. Отметьте точки О и А, расстояние между которыми равно 5 см. Начертите окружность с центром в точке О радиусом 3 см. Вычислите радиусы окружностей с центром в точке А, которые касаются построенной окружности. Начертите эти окружности.
  7. Расстояние между двумя пунктами на плане, масштаб которого 1 : 1000, равно 8 см. Каким будет это расстояние на плане с другим масштабом, равным 1 : 400?
  1. За доставку дивана покупатель заплатил 350 р., что составило 5% от стоимости дивана. Сколько стоил диван?
  2. Постройте треугольник по элементам, указанным на рисунке.

Дополнительное задание

*10. Для приготовления варенья взяли сахар, ягоды и воду. Сахар и ягоды взяли в отношении 3:2, а ягоды и воду — в отношении 4 : 1. В каком отношении находятся сахар и вода?

КР-4 Математика 6 Отношения и проценты. Окружность. Вариант 1.
  1. На столе лежат красные и синие карандаши. Их количество находится в отношении 5:2. Во сколько раз красных карандашей больше, чем синих, и какую часть всех карандашей составляют синие карандаши?
  2. Для компота составили смесь сухофруктов из яблок и слив, взятых в отношении 5 : 4. Получилось 450 г смеси. Сколько в этой смеси яблок?
  3. Выразите в процентах десятичную дробь: 0,34; 0,6; 0,02.
  4. Андрей бросил мяч в баскетбольное кольцо 25 раз и попал 15 раз. Определите, сколько процентов среди всех бросков составили результативные.
  5. Перед Новым годом цены в спортивном магазине снижены на 20 %. Сколько стала стоить футболка, которая прежде стоила 500 р.?
  6. Отметьте точки О и А, расстояние между которыми равно 5 см. Начертите окружность с центром в точке О радиусом 3 см. Вычислите радиусы окружностей с центром в точке А, которые касаются построенной окружности. Начертите эти окружности.
  7. Расстояние между двумя пунктами на плане, масштаб которого 1 : 1000, равно 8 см. Каким будет это расстояние на плане с другим масштабом, равным 1 : 400?
  1. За доставку дивана покупатель заплатил 350 р., что составило 5% от стоимости дивана. Сколько стоил диван?
  2. Постройте треугольник по элементам, указанным на рисунке.

Дополнительное задание

*10. Для приготовления варенья взяли сахар, ягоды и воду. Сахар и ягоды взяли в отношении 3:2, а ягоды и воду — в отношении 4 : 1. В каком отношении находятся сахар и вода?

 

КР-3 Математика 6 Действия с десятичными дробями

Ознакомительная версия контрольной работы 3 в двух вариантах. КР-3 по математике 6 Действия с десятичными дробями. Автор: Л.В. Кузнецова и др., 2017. Ориентировано на учебник «Математика. 6 класс» под редакцией Г. В. Дорофеева и И. Ф. Шарыгина (Просвещение). Какие умения проверяются КР-3 «Действия с десятичными дробями»:

  • выполнять арифметические действия с десятичными дробями;
  • вычислять значения числовых выражений, содержащих дробные числа, и применять свойства арифметических действий для вычисления рациональным способом;
  • выражать одни единицы измерения в других единицах;
  • решать текстовые задачи, используя различные зависимости между величинами;
  • округлять десятичные дроби.

Контрольная работа 3 по математике 6 класс Дорофеев.

Действия с десятичными дробями

 

Ознакомительная версия. Контрольная работа 3 по математике 6 класс «Действия с десятичными дробями»  Дорофеев (Контрольные работы Кузнецова, 2017).

Вернуться к Списку контрольных работ по математике 6 класс Дорофеев.

Текстовая версия контрольной

Действия с десятичными дробями. Вариант 1.
  1. Выполните действия: а) 20,5 * 6,4; б) 1,47 : 3,5.
  2. Вычислите: а) 54,6 + 9,76 — 6,5; б) 0,1 : (5 — 3 • 1,6).
  3. Выразите: а) 2,35 кг в граммах; б) 680 м в километрах.
  4. Скорость катера 40 км/ч.
    а) За какое время он пройдёт 12 км?
    б) Какой путь он пройдёт за 0,25 ч?
  1. Пирог массой 1,3 кг разрезали на 6 равных кусков. Найдите массу каждого куска (в килограммах), округлив результат до десятых.
  2. Вычислите: 1,6 • (6,4 + 1,95): 16,7 — 0,54.
  3. Одновременно из двух сёл, расстояние между которыми равно 20 км, отправились в путь навстречу друг другу велосипедист и пешеход. Через 1,25 ч они встретились. Определите скорость каждого из них, если известно, что скорость велосипедиста больше скорости пешехода в 3 раза. •
  4. Вычислите значение числового выражения рациональным способом и запишите цепочку преобразований:

3,32 • 23 + 3,32 • 17 — 2,82 • 40.

Дополнительное задание

Действия с десятичными дробями. Вариант 1.
  1. Выполните действия: а) 20,5 * 6,4; б) 1,47 : 3,5.
  2. Вычислите: а) 54,6 + 9,76 — 6,5; б) 0,1 : (5 — 3 • 1,6).
  3. Выразите: а) 2,35 кг в граммах; б) 680 м в километрах.
  4. Скорость катера 40 км/ч.
    а) За какое время он пройдёт 12 км?
    б) Какой путь он пройдёт за 0,25 ч?
  1. Пирог массой 1,3 кг разрезали на 6 равных кусков. Найдите массу каждого куска (в килограммах), округлив результат до десятых.
  2. Вычислите: 1,6 • (6,4 + 1,95): 16,7 — 0,54.
  3. Одновременно из двух сёл, расстояние между которыми равно 20 км, отправились в путь навстречу друг другу велосипедист и пешеход. Через 1,25 ч они встретились. Определите скорость каждого из них, если известно, что скорость велосипедиста больше скорости пешехода в 3 раза. •
  4. Вычислите значение числового выражения рациональным способом и запишите цепочку преобразований:

3,32 • 23 + 3,32 • 17 — 2,82 • 40.

Дополнительное задание

 

ГДЗ контрольные работы по математике 6 класс Кузнецова, Минаева Просвещение

Заблаговременно, в домашних условиях подготовиться и хорошо написать контрольно-проверочные работы по дисциплине в классе – отличное решение. Реализовать его поможет качественный практикум и гдз по математике 6 класс контрольные работы Кузнецова, заниматься по которым лучше в рамках системы. Она подразумевает интенсивную работу не менее чем по часу-полтора в день, начатую минимум за две недели до предстоящего контроля в классе. Результат такой подготовки, как показывает практика, достаточно убедительный и высокий. Во многих случаях он превосходит ожидания школьников, родителей и учителей.

Кто нуждается в применении справочных материалов по математике?

В числе тех, кто регулярно применяет решебник к контрольным работам по математике для 6 класса Кузнецовой и Минаевой в своей работе:
— шестиклассники, пропускающие значительное количество занятий в классе, например, по причине болезни или отъезда на спортивные состязания и сборы, научные и творческие мероприятия. При помощи этого ресурса они разбирают порядок применения теоретических математических знаний на практике;

— дети, переведенные на дистанционную форму обучения или находящиеся на домашней/семейной. Для них материал представляет собой эффективную альтернативу объяснениям учителя;
— родители подростков, планирующие проверить степень готовности своего ребенка к предстоящим текущим и итоговым контрольным работам, не углубляясь в материал программы, но и не рискуя качеством проверки;
— школьные учителя — для организации оперативного контроля решений, поскольку помимо проверки тетрадей у педагогов сегодня много другой, важной и срочной работы.

В чем выгода от использования ответов по математике за 6 класс к контрольным работам Кузнецовой?

Несмотря на популярность и широкое распространение таких материалов, все еще существует мнение, что решебник не позволяет искать и находить свой собственный ответ, то есть – несет вред для пользователей. Но практика регулярно опровергает его. В числе безусловных преимуществ гдз:

— их доступность для любого пользователя каждый день, круглосуточно;
— удобный формат поиска, позволяющий за кратчайшее время найти нужный ответ по названию контрольной, номерам страниц практикума;
— экономическая выгода, возможность сокращения затрат на репетиторскую и иную аналогичную платную помощь в понимании предмета;
— возможность увидеть и запомнить, как именно следует оформлять математическое условие, вопрос задания, решение и ответ в соответствии с требованиями действующих Стандартов образования.

Каждый пользователь находит свой механизм применения сборников, содержащих ответы, и далеко не всегда это просто переписывание из онлайн-справочника готовых решений. В любом случае, научившись работать с информацией, подростки смогут и в будущем эффективно использовать свои навыки быстрого нахождения и использования нужных им данных.

Контрольные работы по математике 6 класс к учебнику Г.В Дорофеев

Контрольные работы по математике 6 класс к учебнику Г.В.Дорофеева, С.Б.Суворова и др.

Ресурс.

Контрольная работа № 1 по теме

« Обыкновенные дроби»



Контрольная работа № 1 по теме

« Обыкновенные дроби»


Контрольная работа № 1 по теме « Обыкновенные дроби»


Контрольная работа № 2 по теме

« Десятичные дроби».



Контрольная работа № 3 по теме

« Действия с десятичными числами».

Контрольная работа № 4 по теме

« Отношения и проценты».



Контрольная работа № 5 по теме

« Целые числа».

Контрольная работа № 5 по теме

« Целые числа».


Контрольная работа №6 по теме «Рациональные числа».




Контрольная работа № 7 по теме

« Буквы и формулы».




Итоговая контрольная работа № 8

Итоговая контрольная работа № 8

Критерии оценивания контрольных работ.


Контрольно- измерительные материалы по математике 6 класс

Контрольно-измерительные материалы

 по математике 6 класс

Контрольно-измерительные материалы ориентированы на учебник «Математика-6» под редакцией Г.В.Дорофеева и И.Ф.Шарыгина. Система контроля охватывает все изучаемые в курсе математики 6 класса вопросы. При этом некоторые работы включают материал двух глав, например, проверка усвоения геометрического материала объединяется с проверкой материала арифметических глав.

Структурирование контрольных работ имеет дифференцируемый подход к обучению и контролю знаний и умений учащихся. Каждая работа предусматривает проверку достижения школьниками уровня базовых требований и дает возможность учащимся проявить свои знания на более высоких уровнях.

Задания разного уровня обозначены в работе специальными значками:

       — задания базового уровня, их число варьируется в зависимости от темы и объема проверяемого материала, они аналогичны заданиям, представленным в учебнике;

       — задания более высокого уровня, в каждой работе их три;

       — дополнительное задание, предназначенное для учащихся, быстро справившихся с контрольной работой, выполняется по желанию на отдельную отметку.

     В каждой контрольной работе приводятся критерии оценивания, в которых указаны нижние границы выставления отметок «3», «4», «5». Критерии оценивания открыты для учащихся, важно, чтобы они понимали, как и за что выставляется оценка. Контрольные работы и критерии оценки разработаны таким образом, чтобы у учащихся было право на ошибку: для получения «3» не обязательно правильно выполнить все задания базового уровня, точно так же и для получения пятерки не обязательно решить все задачи контрольной работы.

     Проверочные работы по геометрии рекомендуется проводить после изученной темы. Каждая работа направлена на проверку форсированности практических умений и навыков учащихся, так и на овладения ими основными терминами и фактами.

Все практические задания связаны с построением, можно выполнять на листе нелинованной бумаги, если нет указаний-то на клетчатой бумаге.

В каждой работе предложено 4 варианта работы.

 

Тема

контрольные работы (КР), Практические работы(П/р),

1 четверть

Стартовая к/р

 

Контрольная работа № 1 по теме «Обыкновенные дроби»

п/р Параллельные прямые

 п/р Пересекающиеся прямые

п/р Расстояние

 

Контрольная работа № 2 по теме «Десятичные дроби»

2 четверть

Контрольная работа № 3 по теме «Действия с десятичными дробями»

Итоговая контрольная работа за 1 полугодие

 

 

п/р окружности

п/р Построение треугольника

3 четверть

Контрольная работа № 4 по теме: «Отношение и проценты»

 

п/р Осевая симметрия

п/р Ось симметрии

п/р Центральная симметрия

Контрольная работа № 5 по теме «Выражения, формулы, уравнения»

 

Контрольная работа № 6 по теме: «Целые числа»

4 четверть

Контрольная работа  № 7 по теме «Рациональные числа»

п/р Параллелограмм п/р

п/р Призма Площади

Итоговая контрольная работа за курс 6 класса

Итого

К/р-10, п/р-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1  четверть

 

Стартовая контрольная работа по математике 6 класс

Вариант 1

Часть I (задания в 1 балл)

А1.  Представьте в виде неправильной дроби 4 .

  1.              2)              3)              4)

А2.  Замените неправильную дробь смешанным числом.

  1. 2             2) 2              3) 3              4) 3

А3.  Вычислите: 6,35 – 3,5.

  1. 2,85         2) 3,3             3) 6                 4) 3,85

А4.  Вычислите: 0,7 ·  0,26.

  1. 0,182       2) 0,0182           3) 1,82           4) 18,2

А5.  Вычислите: 20,7 :  0,9.

  1. 2,3            2) 0,23              3) 23              4) 230

А6.  Расположите числа в порядке убывания числа 1, 4302;  1,43;  1,437.

  1. 1,437;  1,4302;  1,43                        3) 1,43;  1,4302;  1,437
  2. 1,437;  1,43;  1,4302                        4) 1,4302;  1,43;  1,437

А7.  В ящике было 5 кг яблок, а в корзине на 1 кг яблок больше. Сколько килограммов яблок было в корзине?

  1. 4              2) 6            3) 1              4) 6

А8.  Найдите периметр квадрата, сторона которого 13 см.

  1. 169 см           2) 26 см            3) 52 см              4) 13 см

А9.  Градусная мера угла 450. Какой это угол?

  1. прямой         2) острый          3) тупой             4) развернутый

А10.  Сколько процентов составляет число 13 от 100?

  1. 13%            2) 0,13%             3) 1,3%              4) 130%

Часть II (задания в 2 балла)

B1.  Решите уравнение 9x + 3,9 = 31,8.

В2.  В заводском цехе работают 18 женщин, что составляет 45% всех рабочих цеха. Сколько всего рабочих в цехе?

В3.*  При помоле пшеницы получается 80% муки. Сколько муки получится из 440 кг пшеницы?

 

 Оценка «5» — 14 баллов

 Оценка «4» — 10 баллов

 Оценка «3» —  7 баллов

 

 

 

Вариант 2

Часть I (задания в 1 балл)

А1.  Представьте в виде неправильной дроби 7 .

  1.              2)              3)              4)

А2.  Замените неправильную дробь смешанным числом.

  1. 2             2) 6              3) 7              4) 8

А3.  Вычислите: 3,34 + 28,7.

  1. 32,04         2) 31,41             3) 31,04                4) 62,1

А4.  Вычислите: 0,34 ·  0,8.

  1. 2,72       2) 0,272          3) 27,2           4) 0,0272

А5.  Вычислите: 20,4 :  0,8.

  1. 25,5            2) 2,55              3) 0,255              4) 255

А6.  Расположите числа в порядке убывания числа 3,78;  3,784;  3,7801.

  1. 3,7801;  3,78;  3,784                        3) 3,784;  3,7801;  3,78
  2. 3,784;  3,78;  3,7801                        4) 3,78;  3,7801;  3,784

А7.  Продолжительность фильма 1 ч, а спектакля на 2 ч больше. Сколько времени длится спектакль?

  1.               2) 2            3) 1              4) 3

А8.  Найдите площадь квадрата, сторона которого 11 см.

  1. 44 см2           2) 121 см2            3) 22 см2              4) 121 см

А9.  Градусная мера угла 900. Какой это угол?

  1. прямой         2) острый          3) тупой             4) развернутый

А10.  Сколько процентов составляет число 17 от 100?

  1. 17%            2) 0,17%             3) 1,7%              4) 170%

Часть II (задания в 2 балла)

B1.  Решите уравнение 8y + 5,7 = 24,1.

В2.  22 ученика класса, что составляет 55% всего количества, учатся без троек. Сколько человек в классе?

В3*.  При помоле овса получается 40% муки. Сколько муки получится из 26,5 т овса?

 

Оценка «5» — 14 баллов

Оценка «4» — 10 баллов

Оценка «3» —  7 баллов

 

 

 

 

 

 

 

  1. четверть
  2. четверть

 

 

 

 

Контрольная работа за первое полугодие  

 

 

Вариант 1

 1.Сравните числа:  а) 4,23 и 4,230  б) 0,051 и 0,1

 2.Вычислите:  30,06 – 2,65 • 3,2.

 3.Выразите  1,78 кг в граммах.

 4.Округлите число 6,736 до сотых.

 5.Автобус проехал 16,2 км за 0,4 ч. Какова скорость автобуса?

 6.В прошлом году 200 учащихся школы имели домашних животных. В этом году таких учащихся стало на 30% больше. Сколько учащихся теперь имеют домашних животных?

  • 7.Запишите какую-нибудь обыкновенную дробь, которая была бы больше 0,7 , но меньше 0,8.
  • 8.Вычислите   17/20 + 3/25 — 0,395.

 9.*От посёлка до озера 15 км. Из посёлка вышел пешеход, скорость которого 6 км/ч. Через 1,5 ч вслед за ним выехал велосипедист, скорость которого 10 км/ч. Кто быстрее доберётся до озера и на сколько?

 

Контрольная работа за первое полугодие        Вариант 2

 

1.Сравните числа:  а) 7,64 и 7,604   б) 0,008 и 0,1

 2.Вычислите:  (24,75 + 7,5) : 2,5.

 3.Выразите  250 г в килограммах.

 4.Округлите число 0,0576  до тысячных.

 5.Расстояние от дома до школы, равное 1,8 км, ученик прошёл за 0,4 ч. С какой скоростью шёл ученик?

 6.В первый день продано 300 компьютеров, во второй – на 40% больше. Сколько компьютеров продано во второй день?

  • 7.Вычислите   8/15 + 1/3 — 0,2.

 

  • 8.Запишите все цифры, которые можно подставить вместо звёздочки

в неравенство 7,24 > 7,253, чтобы оно было верным.

 9*.Из двух городов А и В, расстояние между которыми 390 км, навстречу друг другу одновременно выехали два автомобиля. Скорость автомобиля, выехавшего из А,            равна 60 км/ч, из В – 70 км/ч. Через сколько часов после встречи автомобиль,            выехавший из А, прибудет в В?

 

 

 

«5»-6+2

«4»-5+1

«3»-5

Каждая буква-отдельное задание

 

3 четверть

 

3четверть

\

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Практические работы

 

 

 

 

 

 

 

 

ГДЗ контрольные работы к учебнику Дорофеева по математике за 6 класс Кузнецова, Минаева ФГОС

С таким предметом, как математика, всегда могут возникнуть сложности. Ведь здесь нужно не только выучить формулы и понятия, но и уметь применять и преобразовывать их в задачах и примерах. Поэтому многие учащиеся обращаются за помощью к репетиторам и берут дополнительные уроки. Но есть другой способ, который поможет сэкономить деньги и время. Это уникальный справочник, который был разработан опытными педагогами и профессиональными методистами. При создании виртуального консультанта авторский коллектив ориентировался на дополнительное контрольно-справочное издание Кузнецовой Л. В., которое было выпущено издательством «Просвещение» в 2018-м году.

Не стоит думать, что книги с готовыми домашними зданиями можно использовать исключительно как шпаргалки для списывания. Следует правильно найти подход, и ожидаемый эффект будет виден сразу. Мы предлагаем следующий алгоритм действий: в первую очередь стоит решить все заданное на дом самому, только после этого можно сверить свои ответы с верными ключами, приведенными в конце каждого параграфа. В заключение можно исправить ошибки и проанализировать свой уровень знаний. Уже после нескольких регулярных занятий по такой книге будет заметен положительный результат.

В чем заключается преимущество решебника контрольных работ по математике для 6 класса от Кузнецовой

Авторы тщательно подошли к составлению сборника, чтоб он получился простым и комфортным для школьника с любым уровнем знаний. Также он обладает дополнительными достоинствами:

  1. Удобная навигационная система для быстрого поиска нужного задания.
  2. Круглосуточный доступ с любой онлайн-платформы.
  3. Всегда только верные решения и объяснения к ним.
  4. Понятый язык изложения информации.
  5. Отмечен только положительными отзывами пользователей.
  6. Охватывает почти всю школьную программу за шестой год обучения.

Добавим, что онлайн-издание разработано в соответствии со всеми нормами и стандартами ФГОС. В состав пособия вошли все восемь к/р из оригинальной книги, выполненные в четырех вариантах, а также итоговое тестирование на темы:

  1. Дроби и проценты.
  2. Прямые на плоскости и в пространстве.
  3. Окружность.
  4. Выражения, формулы, уравнения.
  5. Рациональные числа.
  6. Множества. Комбинаторика.

Кому еще пригодится онлайн-решебник к контрольным работам по математике за 4 класс Кузнецова, Минаева, Рослова

Заблуждается тот, кто наивно считает, что задачники с ГДЗ помогут только ребятам с проблемами в учебе. Они придут на помощь и многим другим. Отличники, например, с их помощью подготовятся к любой контрольной или проверочной работе. Учащиеся, пропустившие урок по болезни, наверстают упущенное и освоят материал без чьей-либо помощи. Преподаватели почерпнут много новых и интересных заданий, тем самым разнообразив свой учебный план, а мамы и папы освежат в голове школьный курс и сэкономят деньги на репетиторах. Подытожив, можно смело сказать, что книга под редакцией Кузнецовой Л. В. станет настоящей палочкой-выручалочкой для всех участников учебного процесса.

Возрождение бронированных иммунных эффекторных клеток, CAR-NK-клеток, дает большие надежды на успешную терапию рака.

Abstract

В последние десятилетия был введен новый метод клеточной иммунотерапии, основанный на разработке и расширении возможностей иммунных эффекторных клеток. В этом типе иммунотерапии иммунные эффекторные клетки снабжены рецептором химерного антигена (CAR) для специфического воздействия на раковые клетки. В большинстве испытаний и экспериментов иммунотерапия CAR-модифицированными Т-клетками позволила получить многообещающие терапевтические результаты при лечении некоторых типов рака и инфекционных заболеваний.Тем не менее, клиническое применение CAR-T-клеток имеет ряд существенных недостатков, хотя в настоящее время прилагаются большие усилия для их устранения. В некоторых условиях CAR-T-клетки инициируют чрезмерно активированные и сильные иммунные ответы, вызывая неожиданные побочные эффекты, такие как системная токсичность цитокинов (т. Е. Синдром высвобождения цитокинов), нейротоксичность, токсичность на мишени, токсичность вне опухоли и трансплантат. болезнь хозяина (РТПХ). Чтобы преодолеть эти ограничения в иммунотерапии CAR-T-клетками, NK-клетки в качестве альтернативного источника иммунных эффекторных клеток были использованы для CAR-инженерии.Естественные клетки-киллеры являются ключевыми игроками врожденной иммунной системы, которые могут уничтожать инфицированные вирусом клетки, опухолевые клетки или другие аберрантные клетки с их эффективной способностью распознавания. По сравнению с Т-клетками, CAR-трансдуцированные NK-клетки (CAR-NK) имеют несколько преимуществ, таких как безопасность при клиническом использовании, распознавание опухолевых клеток без ограничения MHC, а также возобновляемые и простые источники клеток для их получения. В этом обзоре мы обсудим недавние доклинические и клинические исследования, различные источники NK-клеток, методы трансдукции, возможные ограничения и проблемы, а также клинические соображения.

Ключевые слова: CAR, NK-клетки, Т-клетки, иммунотерапия

Введение

По мере расширения наших знаний и понимания того, как иммунная система действует против рака, мы с большей вероятностью верим в силу иммунной системы. Поэтому в последние десятилетия для лечения рака мы больше полагались на новые иммунные методы лечения, чем на классические химические препараты (химиотерапию). Разрабатываются различные новые методы иммунотерапии для достижения эффективных и долговременных методов лечения пациентов с трудноизлечимыми или рефрактерными формами рака [1].Иммунотерапия рака использует иммунную систему организма для борьбы с раком и классифицируется по трем направлениям: ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), адоптивная клеточная терапия (ACT) и противоопухолевые вакцины [2, 3]. Иммунотерапия рака может помочь пациентам с запущенными опухолями или рецидивирующим раком [4].

ICI блокируют рецепторы / лиганды контрольной точки на иммунных клетках и раковых клетках, а затем запускают механизмы убийства в иммунных эффекторных клетках. Было обнаружено, что этот тип иммунотерапии эффективен при различных злокачественных новообразованиях, например.г., лимфома Ходжкина [5, 6]. В последние годы ICI привлекли к себе большое внимание благодаря их огромному терапевтическому потенциалу при различных формах рака. Несколько ICI были исследованы или проходят испытания. На основе ICI на основе NK-клеток были разработаны новые терапевтические антитела, такие как Лирилумаб, Монализумаб, Лакутамаб, Этигилимаб, Тирагуломаб, Релатлимаб, Эфтилагимод альфа, Коболимаб, Самализумаб, Магролимаб, Ипилимумаб, Ниволлизумаб, Дембролумаб, Дембролумаб, Пембролумаб Спартализумаб, тислелизумаб, лодаполимаб, эноблитузумаб, орлотамаб и многие другие разрабатываемые / находящиеся в стадии разработки методы лечения [7–10].Ингибиторными рецепторами NK-клеток с многообещающим потенциалом для развития ICI являются классические рецепторы NK-клеток KIR, LIR и NKG2A. Существуют также некоторые другие важные ICI, такие как CTLA-4, PD-1 и недавно определенный B7-h4, а также LAG-3, TIGIT и CD96, TIM-3, а также недавно охарактеризованные члены контрольной точки семейства Siglecs (Siglec- 7/9), CD200 и CD47. Блокирование этих ICI на NK-клетках сдвигает баланс между активацией-ингибированием NK-клеток в сторону активации из-за отсутствия тормозных сигналов. Активированные NK-клетки обладают значительно большей цитолитической / убивающей способностью и, следовательно, могут обнаруживать и атаковать раковые клетки более эффективно.Комбинация блокирующих ICI на NK-клетках с CAR может привести к очень эффективной и направленной на рак цитолитической активности CAR-NK-клеток [11, 12].

Кроме того, би- и триспецифические антитела в качестве новой стратегии иммунотерапии могут взаимодействовать с эффекторными иммунными клетками по отношению к опухолевым клеткам путем одновременного связывания с обеими клетками. Затем принудительное сближение эффекторных клеток и опухолевых клеток вызывает высвобождение цитотоксических молекул и апоптоз опухолевых клеток. Этот метод показал хорошую противораковую активность против нескольких типов неходжкинских лимфом (NHL), таких как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) и фолликулярная лимфома (FL) [13–15].

Еще одно направление иммунотерапии — это генетическая модификация иммунных клеток как живых лекарств. В настоящее время метод изучается для понимания его полезности при лечении различных видов рака, в частности гематологических злокачественных новообразований. Первыми успешными формами трансдуцированных клеток с CAR были аутологичные Т-клетки, способные воздействовать на CD19-специфический антиген, экспрессируемый на В-клеточных злокачественных опухолевых клетках [16]. CAR представляет собой сконструированный рецепторный белок, способный специфически воздействовать на антигены, введенные в Т-клетку.Его структура состоит из внеклеточного домена распознавания антигена, прикрепленного к внутриклеточному пептиду / белку, который действует как внутриклеточные сигнальные домены [17].

CAR успешно использовались во многих исследованиях и клинических испытаниях для перенаправления аутологичных Т-клеток против лимфолейкоза и лимфомы [18]. CAR-экспрессированные Т-клетки непосредственно распознают CAR-целевой антиген на раковых клетках, и затем активация Т-клеток, высвобождение цитотоксических молекул, пролиферация, секреция цитокинов и рекрутирование иммунных клеток запускаются спонтанно после контакта CAR с антигеном.Эти типы модифицированных Т-клеток продемонстрировали успех в лечении гематологических раковых заболеваний, включая лимфому, хронический лимфолейкоз и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) [17].

Таким образом, клиническое применение CAR T-клеток в основном ограничивалось CD19-экспрессирующими B-клеточными раками крови [19–24]. Было проведено множество исследований для изучения пригодности CAR-T-клеток для использования при других гематологических формах рака, таких как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома, множественная миелома (MM) и острый миелоидный лейкоз (AML) [25–27].Хотя эффективность терапии CAR-Т-клетками при некоторых типах гематологических злокачественных новообразований была хорошей, важно помнить, что из более чем 100 типов рака гематологические раковые заболевания составляют лишь небольшую часть диагностированных случаев рака и являются ответственны только за 6% всех зарегистрированных случаев смерти от рака [28].

CD19-CAR T-клеточная адоптивная иммунотерапия дала успешные результаты в клинических испытаниях при лечении ОЛЛ и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы [29], но есть также существенные недостатки, вызывающие значительные побочные эффекты, такие как синдром высвобождения цитокинов (CRS), иммунная гиперактивация и неврологическая токсичность [30].Кроме того, у метода есть некоторые существенные ограничения, включая проблемы с генерированием достаточного количества аутологичных Т-клеток для каждого пациента, трудоемкие и сложные процедуры подготовки, а также высокие затраты на подготовку, которые в целом делают метод не очень рентабельным и легко применимым для здравоохранения. системы [31]. Принимая во внимание эти ограничения, иммунотерапия на основе NK-клеток недавно стала рассматриваться как потенциальный альтернативный подход из-за ее высокой противоопухолевой эффективности, отсутствия необходимости в предварительной сенсибилизации, легкости процесса подготовки и лучших профилей безопасности с точки зрения CRS и GvHD.Хотя аллогенные NK-клетки, в отличие от первичных аутологичных NK-клеток и линий NK-клеток, все же имеют риск запуска GvHD [32–34].

NK-клетки являются ключевым членом врожденной иммунной системы, и, хотя они имеют некоторое сходство с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL) с точки зрения функций уничтожения, они обладают дополнительной внутренней способностью обнаруживать и уничтожать трансформированные / мутантные клетки независимо от специфики процессы распознавания антигена, указывающие на цитотоксичность без ограничения MHC, осуществляются с помощью широкого спектра рецепторов, таких как рецепторы естественной цитотоксичности (NCR) [24, 35].Введение CAR на поверхность NK-клеток показало потенциал CAR-NK-клеток для использования в качестве стандартной клеточной иммунотерапии, которая может применяться мгновенно, если это необходимо клинически, и может решить некоторые из трудностей, связанных с логистикой и затратами [ 31]. Экспрессия CAR в NK-клетках может дать этим клеткам возможность более эффективно разрушать солидные опухоли, которые часто более устойчивы к эффекторным цитотоксическим клеткам по сравнению с гематологическими раками (например, острым миелогенным лейкозом), которые обычно более восприимчивы к цитотоксическим функциям NK-клеток.Однако цитотоксическая функция клеток CAR-NK не ограничивается CAR; фактически, CAR играет роль усилителя распознавания для NK-клеток [36, 37].

В этой статье мы склонны обсуждать последние достижения в области иммунотерапии NK-клетками, созданной с помощью CAR, преимущества использования CAR-NK-клеток по отношению к CAR-T-клеткам и различные источники NK-клеток, используемых для манипуляций с CAR. Кроме того, обсуждались различные методы трансдукции для введения CAR как в первичные NK-клетки, так и в линии NK-клеток в отношении повышения эффективности.Кроме того, были обобщены результаты доклинических и клинических исследований и стратегии преодоления трудностей и повышения безопасности.

NK-клетки: история, подгруппы и механизмы их функции

Естественные киллерные (NK) клетки были впервые идентифицированы в 1975 году как субпопуляция клеток, отличных от Т- и В-лимфоцитов [38, 39]. Долгое время функции и биология NK-клеток находились в тени других иммунных клеток [40]. Однако большие успехи в изучении биологии NK-клеток открыли важные перспективы их врожденной способности убивать инфицированные или злокачественные клетки без предварительной сенсибилизации и ограничения человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) [38, 41, 42].

NK-клетки — это клетки врожденного иммунитета, которые находятся в крови, селезенке, печени, легких, костном мозге и, в меньшей степени, в лимфатических узлах [43]. Они играют решающую роль в иммунном гемостазе и иммунном надзоре за опухолевыми клетками [44, 45]. Человеческие NK-клетки обычно характеризуются отсутствием молекул CD3 / TCR при экспрессии CD56; таким образом, они известны по обычному фенотипу CD56 + CD16 + CD3 —. Учитывая уровни экспрессии CD56, NK-клетки подразделяются на два отдельных подмножества; CD56 светлый и CD56 тусклый [46].CD56 dim NK-клетки составляют почти 90–95% NK-клеток в периферической крови (PB) и участках воспаления и способны опосредовать ответные реакции высокой цитотоксичности [47]. Поскольку клетки CD56 dim также экспрессируют Fcγ-рецептор CD16, они могут обнаруживать и уничтожать опухолевые клетки или инфицированные вирусом клетки, покрытые антителами, и, следовательно, могут инициировать антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) [48]. Напротив, NK-клетки CD56 bright являются незрелыми и составляют только около 5-15% NK-клеток в PB [49].CD56 bright NK-клетки присутствуют во вторичных лимфоидных тканях и преимущественно обладают высокой секрецией цитокинов, но обладают ограниченными цитотоксическими свойствами. Клетки CD56 bright обладают иммунорегуляторными функциями, продуцируя цитокины или хемокины [50, 51], такие как IL-12, IL-18 и IL-15 [52]. Учитывая присущую NK-клеткам цитотоксическую способность, они могут выделять многочисленные цитотоксические молекулы, такие как перфорины и гранзимы, по направлению к клеткам-мишеням. С другой стороны, активированные NK-клетки взаимодействуют с другими иммунными клетками, такими как дендритные клетки (DC), T-клетки и B-клетки, и воздействуют на них, секретируя различные цитокины и хемокины.Они могут опосредовать спонтанную цитотоксичность по отношению к аномальным клеткам и быстро секретировать иммунорегулирующие цитокины, такие как IFN-γ, TNF-α и GM-CSF. Цитокины и хемокины, выделяемые NK-клетками, помогают запускать и регулировать иммунные ответы против патогенов и злокачественных новообразований [53, 54].

В отличие от Т- и В-лимфоцитов, NK-клетки не экспрессируют антиген-специфические распознающие рецепторы (например, TCR Т-клетками). Аномальное распознавание клеток NK-клетками в основном зависит от баланса между тормозными и активирующими сигналами.NK-клетки имеют сложный набор рецепторов, способных передавать сигналы либо ингибирования, либо активации. Репозиторий рецепторов NK-клеток содержит в основном неспецифические первичные рецепторы, которые делают NK-клетки способными к более общему, а не ограниченному антигеном и TCR распознаванию (в отличие от Т-клеток). Рецепторы можно рассматривать как своего рода рецепторы распознавания образов, а не как антиген-специфические рецепторы [55]. Другими словами, NK-клетки одновременно экспрессируют как ингибирующие, так и активирующие рецепторы, и их цитотоксические функции могут запускаться, когда нарушается баланс между сигнальной сетью ингибирующих рецепторов и активирующими иммунными рецепторами [56].Ингибирующие рецепторы играют ключевую роль в селективной функции NK-клеток, развивая толерантность NK-клеток к здоровым нормальным клеткам. Когда эти ингибирующие рецепторы, кодируемые зародышевой линией, связываются с основным комплексом гистосовместимости (MHC) -I в нормальной клетке, запускается каскад внутриклеточных сигнальных механизмов: SH-2, содержащий протеинтирозинфосфатазу (SHP) -1, и SHP-2 рекрутируются для иммунорецепторные ингибирующие мотивы на основе тирозина (ITIM) в их цитоплазматических частях. Эти события противостоят киназам, активируемым активацией рецепторов; таким образом, в конце концов, NK-клетки остаются неактивными [57].Тем не менее, когда возникают патологические состояния, такие как инфекционное заболевание или рак, NK-клетки могут активироваться из-за недостатка MHC-I в аномальных клетках и получения большего количества активирующих сигналов [58].

Ингибирующие рецепторы, взаимодействующие с молекулами MHC, содержат большой набор рецепторов. Репертуар включает Ig-подобный рецептор (KIR) на NK-клетках человека, в то время как Ly49, семейство полиморфных белков типа II с лектиновыми доменами C-типа, на NK-клетках мыши [47, 59] и гетеродимерный лектиновый рецептор C-типа (CD94 / NKG2A), который сходен как у человека, так и у мышей [58].

Члены семейства KIR обычно распознают подмножество классических молекул MHC-I, включая человеческий лейкоцитарный антиген (HLA-A, -B и -C) [44]. Аналогичным образом Ly49 распознает подмножество молекул H-2 [60]. Однако CD94 / NKG2A может связываться с неклассическими молекулами MHC-I, такими как Qa-1b у мышей и HLA-E у людей [61]. С другой стороны, активирующие рецепторы состоят из рецепторов естественной цитотоксичности (NCR) NKp46, NKp30, NKp44 и лектин-подобных активирующих иммунорецепторов C-типа NKG2D и 2B4 (CD244), Fcγ RIIIA (CD16) и некоторых других [62 , 63].

Основываясь на упомянутых выше пунктах, NK-клетки распознают клетки-мишени с помощью одной из следующих моделей: «распознавание отсутствующего себя», «распознавание себя, вызванное стрессом» и «несамостоятельное распознавание». Поскольку экспрессия молекул MHC в клетках-хозяевах подавлялась или происходила трансформация клеток, NK-клетки активировались в процессе, называемом «распознавание отсутствующего себя» [64]. В условиях, когда рецепторы, активирующие NK, различают регулируемые собственные белки в трансформированных или инфицированных клетках, «самораспознавание, индуцированное стрессом» является способом активации NK-клеток [64].И, наконец, «несамо-узнавание» относится к статусу, при котором молекулы, кодируемые чужеродными патогенами, идентифицируются некоторыми активирующими NK рецепторами [65].

CAR-NK-клеточная иммунотерапия

Уже более десяти лет сообщается, что NK-клетки являются эффективными эффекторными клетками в адоптивной иммунотерапии [66, 67]. В отличие от Т-клеточной иммунотерапии, противоопухолевые ответы этих клеток обычно эффективны из-за различных характеристик NK-клеток, включая антиген-независимое распознавание и отсутствие индукции иммуно-опосредованных дисфункций, таких как GvHD [68, 69].

В последние годы считается, что генетические манипуляции с NK-клетками улучшают цитотоксичность, способность нацеливания на опухоль и устойчивость в микроокружении опухоли (TME) [70]. Одним из примеров таких модификаций является трансдукция CAR в NK-клетках [71]. Внедрение CAR-NK-клеток в качестве нового метода клеточной иммунотерапии предоставило нам новые идеи и возможности для борьбы со злокачественными новообразованиями и инфекционными заболеваниями [72–74].

Подобно CAR-T-клеткам, CAR-сконструированные NK-клетки состоят из трех частей; внеклеточная область, состоящая из одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) для нацеливания на опухолеспецифический антиген, трансмембранные и внутриклеточные домены [45].Клетки CAR-NK первого поколения имеют только цепь CD3ζ в качестве сигнального домена [75, 76]. Дополнительные исследования показали, что добавление одного или двух костимулирующих доменов улучшает эффективность и цитотоксичность CAR-NK-клеток. Позже во втором и третьем поколении, помимо первичной цепи CD3ζ, NK-клетки также были оснащены дополнительными специфическими сигнальными эндодоменами, такими как CD28, 2B4, 4-1BB, OX-40 DAP10 и DAP-12 [77–80] ( Рисунок. ). По сравнению с CAR-T-клетками, есть много преимуществ в применении CAR-трансдуцированных NK-клеток в таргетной иммунотерапии.Во-первых, из-за того, что NK-клетки не требуют соответствия HLA, они хорошо переносятся и не приводят к РТПХ [81, 82]. Во-вторых, клетки CAR-NK не вызывают серьезных токсических эффектов; активированные NK-клетки продуцируют полезные и безопасные цитокины, такие как IFN-γ и GM-CSF, в то время как CAR-T-клетки в основном выделяют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL-1 и IL-6, что затем приводит к CRS [83 –85]. В-третьих, существуют различные источники NK-клеток, такие как PB, пуповинная кровь, эмбриональные стволовые клетки человека (hESC), индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) и даже линии бессмертных клеток [64, 86].Наконец, из-за короткого срока жизни NK-клеток эффекты на мишень / вне опухоли возникают редко [87]. Следовательно, эти преимущества вызвали оптимизм и энтузиазм в отношении использования клеток CAR-NK для иммунотерапии вместо использования клеток CAR-T.

Основы CAR-инженерии трех поколений клеток CAR-NK. Молекулы CAR на NK-клетках состоят из трех основных частей: домена обнаружения антигена (например, ScFv), трансмембранного домена и сигнального домена. CAR первого поколения состоят из CD3ζ в качестве сигнального домена.CAR второго поколения содержат CD-28 или комбинацию CD-28 и вторую дополнительную сигнальную молекулу: 4-1BB. В качестве примера 3-го поколения CAR включает активирующий рецептор; NKG2D может быть сконструирован, содержащий сигнальные молекулы: CD3ζ и DAP10 / 12. Было обнаружено, что CD3ζ обладает лучшими сигнальными свойствами, чем DAP10, а также кажется, что DAP12 может активировать NK-клетки лучше, чем CD3ζ и DAP10. Связывание антигена NK-клетками или получение сигнала активации от группы рецепторов-активаторов, таких как NKG2D, приводит к передаче сигнала, активации NK-клеток, высвобождению цитолитических ферментов, продукции цитокинов, а также к размножению и поддержанию NK-клеток

Источники для получения CAR-экспрессирующих NK-клетки

Существуют различные источники, из которых могут быть извлечены и сгенерированы функциональные NK-клетки [18].Одним из таких источников являются клетки PB-NK, которые можно выделить из образцов периферической крови, взятых у доноров, или в более крупном масштабе с помощью афереза. Преимуществами этих клеток являются высокая экспрессия активирующих рецепторов, таких как CD16, NKp44, NKp46 и KIR [88], что позволяет им легко активироваться, и, кроме того, клетки PB-NK могут легко размножаться in vivo без дополнительных процессов стимуляции. [89].

Однако работа с NK-клетками крови является сложной задачей из-за некоторых трудностей при сборе, размножении in vitro и трансдукции этих клеток [24].Аутологичные NK-клетки могут терять свою эффективность в организме. Причина этой проблемы заключается в том, что они подвергаются процессам инактивации, когда сталкиваются с само-MHC, представленным клетками. С другой стороны, использование аллогенных NK-клеток сопряжено с риском GvHD даже после истощения лимфоцитов CD3 [90].

Второй источник NK-клеток происходит из клонов бессмертных NK-клеток. Эти клеточные линии обладают хорошим цитотоксическим потенциалом. Некоторые из этих клеточных линий представляют собой клетки NKG, NKL, KHYG-1, HANK-1, YT, NK-YS, YTS, SNK-6, IMC-1 и NK-92 [24].Они являются более подходящими источниками для методов CAR-инженерии, чем клетки PB-NK, из-за их гомогенной клеточной популяции, простых процедур размножения и отсутствия необходимости в донорах [91]. Линия клеток NK-92 была впервые выделена от пациента мужского пола с неходжкинской лимфомой [92] и была наиболее часто используемой клеточной линией для получения клеток CAR-NK в исследованиях и даже использовалась в клинических испытаниях ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT00

9″, «термин_ид»: «NCT00

9″}} NCT00

9 и {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT009», «term_id»: «NCT009»}} NCT009).

Однако сильные и слабые стороны обычно сочетаются, и линии NK-клеток страдают некоторыми недостатками, такими как отсутствие экспрессии CD16 в большинстве клеточных линий и непостоянная экспрессия или отсутствие важных активирующих рецепторов, таких как рецепторы естественной цитотоксичности (NCR). [92, 93]. Более того, они могут вызывать множественные цитогенетические аномалии и иметь низкую персистенцию in vivo [94].

Хотя в экспериментальных исследованиях клетки NK-92 преуспевают в ограничении опухолевой нагрузки, из-за короткой продолжительности жизни они не обладают достаточной долгосрочной терапевтической эффективностью на моделях ксенотрансплантатов на мышах [33, 95].Кроме того, есть некоторые опасения по поводу потенциала туморогенеза клеток NK-92. Для решения этой проблемы перед инъекцией пациентам клетки NK-92 облучают [96, 97]. Другая проблема связана с запуском инсульта из-за процедуры инъекции и агрегации клеток NK-92 у мышей [24, 73, 98].

Клетки NK-92MI и NK-92CI были получены из клеток NK-92 и имеют биологические характеристики, аналогичные их предшественникам, но не зависят от стимуляции IL-2 [99]. В последние годы NK-клетки, происходящие из hESCs, и iPSCs вызывают все больший интерес как источники для получения сконструированных NK-клеток.NK-клетки, производные iPSC / hESC, экспрессируют общие маркеры NK-клеток, такие как KIR, CD16, NKp44, NKp46, NKG2D и TRAIL, а также они показали цитотоксичность в отношении нескольких типов гематологических и солидных опухолей in vitro [100, 101]. Следовательно, NK-клетки, полученные из iPSC / hESC, могут быть хорошими кандидатами для CAR-инженерии для борьбы с различными видами рака. В модели ксенотрансплантата рака яичников CAR-экспрессирующие iPSC-NK-клетки проявляли хорошую противоопухолевую активность, значительно подавляли рост и увеличивали выживаемость по сравнению с PB-NK-клетками, немодифицированными iPSC-NK-клетками или iPSC-NK-клетками, экспрессирующими обычный T-CAR (сконструированные с CD28-4-1BBζ, а не активирующими доменами, происходящими от NK-клеток) [102].Интересно, что стойкие NK-клетки in vivo были значительно увеличены в кровотоке, селезенке и перитонеальной жидкости в отдельной группе мышей с опухолью после инъекции по сравнению с мышами, которым инъецировали PB-NK-клетки и iPSC-NK-клетки через 10 дней [ 102]. Кроме того, клетки NK-CAR-iPSC, нацеленные на CD19, показали замечательную эффективность в контроле прогрессирования лейкемии CD19 + на гуманизированных моделях мышей, в то же время меньшее количество побочных эффектов, таких как CRS [103].

Более того, предшественники стволовых клеток были введены в качестве уникального источника для дифференцировки в NK-клетки.Кроме того, NK-клетки можно выделить непосредственно из пуповинной крови (CB). Низкая иммуногенность клеток пуповинной крови значительно снижает риск рецидива и РТПХ [104]. Недавно клетки CB-NK, трансдуцированные CAR-CD19, IL-15 и индуцибельным суицидным геном каспазы-9 (iC9), показали повышенную устойчивость и противоопухолевую активность на модели лимфомы Раджи [55]. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли эти клетки быть должным образом активированы и могут ли они вызывать эффективную цитотоксичность против опухолевых клеток.

Условия культивирования in vitro и размножение NK-клеток

Естественно, NK-клетки имеют короткую продолжительность жизни. Первичные NK-клетки или CAR-NK-клетки могут быть индуцированы к пролиферации и более продолжительному существованию в организме. Некоторые эндогенные или экзогенные стимулирующие медиаторы (например, цитокины) могут использоваться для обеспечения стимула. Использование промоторов роста / пролиферации in vitro требует трудоемких, а иногда и дорогостоящих методов и процедур [105, 106]. Кроме того, выделение и очистка NK-клеток из таких источников, как мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) и пуповинная кровь, является довольно сложным процессом.Для сортировки клеток требуется сложное оборудование: проточный цитометр. Чтобы использовать проточный цитометр, необходимо выполнить дополнительные процедуры, такие как подготовка образцов и множественные антитела для обнаружения маркеров NK-клеток (например, CD56, CD16) [107]. Похоже, что нам необходимо разработать рентабельные методы приготовления NK-клеток in vitro и поддержания их устойчивости в организме. Естественные / первичные NK-клетки нуждаются в питательной среде, такой как среда для роста стволовых клеток (SCGM), а также в питающих клетках, таких как K562, чтобы сопровождать, питать и стимулировать их культивирование клеток in vitro.Совместное культивирование NK-клеток с облученными стволовыми клетками в качестве питающих клеток также может привести к активации NK-клеток. Сами стволовые клетки могут быть помещены в подходящие условия (т.е. стимулирующие цитокины и питающий слой) для дифференцировки в NK-клетки. Стимулирующие молекулы, такие как фитогемагглютинин (PHA) и моноклональные антитела против CD3 (OKT3), могут использоваться для запуска пролиферации NK-клеток [108, 109]. PHA часто используется для активации PBMC человека. Кроме того, PHA является хорошим активатором NK-клеток, происходящих из PBMC, in vitro.Существует три цитокина с явной бустерной активностью в отношении функции и размножения NK-клеток in vitro: IL-2, IL-3, IL-15, IL-21 и FLT-3L. Каждый из этих цитокинов по отдельности или их комбинация (и) может активировать NK-клетки, чтобы пролиферировать и атаковать раковые клетки. Индуцирование эндогенных ИЛ-2, ИЛ-15 и ИЛ-21 или их экзогенное введение в экспериментах in vivo может привести к размножению и персистенции NK-клеток. IL-2, золедронат и стрептококк группы A являются потенцирующими и активирующими факторами для иммунной системы и иммунных клеток, которые также можно использовать для стимуляции пролиферации / размножения NK-клеток, происходящих из CB.В отличие от трудностей с CAR NK-клетками, производными PBMC / CB, мы сталкиваемся с гораздо меньшими проблемами с CAR-NK-клетками, полученными из таких клеточных линий, как NK92 и NK101. Клеточные линии обладают хорошими характеристиками, такими как хорошая скорость пролиферации, легкость размножения и подготовки in vitro, а также более высокая устойчивость в кровотоке [110].

Методы трансдукции для инженерии клеток CAR-NK

Более десяти лет ученые следовали различным методам генетической модификации NK-клеток, чтобы использовать их в качестве иммунотерапевтических агентов при раке.Существуют различные стратегии модификации для улучшения эффекторных функций, устойчивости, безопасности и эффективности NK-клеток.

Повышенная устойчивость была достигнута путем генетического манипулирования цитокин-экспрессирующими NK-клетками, что в результате повысило их стабильность в TME за счет самовыражения IL2 и IL-15. Терапевтическая эффективность достигается за счет экспрессии CAR на NK-клетках для нацеливания на специфические опухолевые антигены. Более высокая безопасность также может быть достигнута путем включения суицидных генов в NK-клетки [111].Таким образом, включение чужеродного гена в иммунную клетку требует определенных векторных систем, включая (а) вирусные векторы или (б) невирусные векторы. Несмотря на трудности трансдукции вирусного вектора в NK-клетки, эффективность этих векторов относительно выше, чем у невирусных систем. Также интересно отметить, что эффективность трансдукции в NK-клетках обычно выше, чем в T-клетках. Наиболее часто используемые векторы для введения генов CAR представляют собой вирусные векторы, происходящие из различных семейств вирусов, таких как семейство ретровирусов; α-, β-, γ-, δ- и ε-ретровирусы [112], спумавирусы и лентивирусы [113].

Одним из преимуществ лентивирусных векторов перед ретровирусными векторами является их способность инфицировать как делящиеся, так и неделящиеся клетки. Ретровирусные векторы могут инфицировать только делящиеся клетки [114]. Еще одно преимущество — способность лентивирусного вектора нести более крупные трансгены по сравнению с ретровирусными векторами [115]. Одна из проблем при трансдукции NK-клетки заключается в том, что вектор, кодирующий ген, может быть произвольно и стабильно интегрирован в генетический материал клетки. Эта проблема может привести к мутагенезу, о котором сообщалось в нескольких экспериментах.В этих исследованиях γ-ретровирусные векторы использовались для поиска решения для лечения различных заболеваний, таких как X-связанный тяжелый комбинированный иммунодефицит (X-SCID) и синдром Вискотта-Олдрича [116–118].

Эффективность ретровирусной трансдукции очень высока в увеличенных первичных NK-клетках со средним значением 69% (43–93%) [79], но эта система доставки генов известна некоторыми ловушками, такими как инсерционный мутагенез, а также постоянный и неконтролируемые противоположные эффекты из-за неправильной экспрессии трансгена.С другой стороны, хотя лентивирусные векторы имеют более низкий риск индуцирования инсерционных мутаций, их эффективность трансдукции в NK-клетках PB невысока; от 8% до 16%. Однако эффективность трансдукции этих векторов для доставки генов CAR в NK-клетки пуповинной крови составила 73% [119]. Из-за недостатков и опасений по поводу безопасности вирусной трансдукции невирусные альтернативы, такие как система транспозон / транспозаза [120, 121] и трансфекция мРНК [110, 112], развивались и тестировались с последних двух десятилетий до настоящего времени [75 , 119].Способы доставки генов на невирусной основе включают все синтетические носители генов, способные вызывать относительно стабильную экспрессию гена в иммунных клетках-мишенях, таких как NK-клетки. Успех невирусной доставки генов тесно связан с правильным выбором двух факторов: (а) физические методы доставки, такие как электропорация и сонопорация, микроинъекция и магнитофекция, и (б) носители генов и улучшающие буферы, такие как двухфазные полимеры. или липосомы или другие носители. Эти носители могут сливаться с клеточными мембранами и вставлять коды генов в клетки.Они вызывают временную экспрессию генов-мишеней, длятся несколько дней и исчезают в делящихся клетках через короткое время [122, 123]. Кроме того, эти векторы недороги и обладают низкой иммуногенностью, но они не могут интегрировать трансгены в геном и просто вызывают временную экспрессию желаемых генов [17].

Существуют также гораздо более безопасные невирусные методы доставки генетического материала в клетки-мишени, такие как электропорация, сонопорация, микроинъекция, магнитофекция и запатентованная методика нуклеофекции.Методы, основанные на электропорации, более безопасны по сравнению с вирусными методами из-за временного характера доставляемых чужеродных генетических материалов (например, мРНК), применимых как в делящихся, так и в неделящихся клетках, а также в отсутствии необходимости в прямых манипуляциях с геномом клетки [124–126 ]. Этот метод основан на создании временной поры на клеточной мембране, которая обеспечивает временный канал встраивания в клетку. Однако одной из проблем этого метода является возможность повреждения клеток из-за перманентной электропорации [127].Как недавно сообщалось, мРНК, кодирующие CAR, были успешно электропорированы в NK-клетки периферической крови с эффективностью до 81% [128]. NK-клетки, подвергнутые электропорации с этими мРНК, показали отчетливое увеличение их цитотоксичности в отношении злокачественных новообразований B-клеток in vitro и на доклинических моделях животных, что позже привело к исследованию их использования на людях [128, 129]. Другой примечательный момент заключается в том, что в то время как методы на основе вирусов обычно необходимо применять для делящихся клеток в их фазе экспоненциального роста, методы, основанные на электропорации, не требуют, чтобы клетки находились в фазе деления, и успешны как в делении, так и в неделении. клетки.Ранние исследования с использованием метода электропорации для доставки генетического материала в NK-клетки показали более 50% эффективности. Этот метод также использовался для конструирования CAR-NK-клеток, нацеленных на антиген CD20, на раковые клетки В-клеточной неходжкинской лимфомы [130] и лимфомы Беркитта [78]. Также для лечения метастатических солидных опухолей использовали NK-клетки, нуклеофицированные мРНК анти-ROR1 CAR [131, 132].

За последние два десятилетия был обнаружен интересный биологический феномен, связанный с переносом неповрежденных участков мембраны во время контактов между иммунными клетками через иммунологический синапс (IS), который позже был назван трогоцитозом.Также было обнаружено, что этот механизм обмена клеточными компонентами (например, поверхностными рецепторами) [133] также может быть использован для прямой доставки всех анти-CD19 CAR (а не только мРНК) к NK-клеткам. В недавнем исследовании клетки K562, экспрессирующие анти-CD19 CAR, использовали в качестве донорских клеток в совместной культуре с CD56 + CD3-NK-клетками периферической крови. После совместного культивирования присутствие молекул CAR на NK-клетках доказало успешный перенос анти-CD19 CAR от клеток K562 к NK-клеткам посредством трогоцитоза.Однако этот метод является очень новым и незрелым, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать его клиническую значимость [134].

Система транспозонов PiggyBac — еще один эффективный невирусный метод доставки генетических элементов. Система основана на ферменте (например, транспозазе), который может нацеливать специфические последовательности на ДНК. Фермент, называемый транспозазой, распознает транспозон-специфичные последовательности инвертированных концевых повторов (ITR), расположенные на обоих концах транспозонного вектора, а затем просто вырезает последовательность и вставляет ее где-нибудь на целевой ДНК.Следовательно, при распознавании транспозаза легко интегрирует генетические элементы из исходных сайтов в хромосомные сайты. Это создает стабильную / постоянную геномную интеграцию геномного материала [135]. Этот метод также использовался для модификации CAR Т-клеток [55, 136]. Но что касается NK-клеток, только два исследования сообщают о введении CAR в NK-клетки с помощью системы транспозонов piggyBac. В одном исследовании Wang et al. сконструировали NK-клетки с векторами, представляющими NKG2D-CAR, с помощью системы транспозонов piggyBac.Они также включили DAP10 и CD3ζ в качестве доменов совместной передачи сигналов в конструкцию CAR, которая будет использоваться для процесса транспозиции. Кроме того, они блокировали маркеры CD73, подавляющие NK-клетки, на раковых клетках с помощью антител против CD73. Результаты этого исследования показали, что блокада CD73 может нейтрализовать пуринергически-опосредованную иммуносупрессию и усилить противоопухолевую цитотоксичность клеток NKG2D-CAR-NK в условиях как in vitro, так и in vivo против солидной опухоли [137]. В другом исследовании NK-клетки, полученные из ИПСК, были генетически модифицированы с использованием системы piggyBac для введения в них конструкции CAR, содержащей трансмембранный домен NKG2D, костимулирующий домен 2B4 и сигнальный домен CD3ζ.Полученные клетки NK-CAR-iPSC-NK могут успешно обеспечивать сильную противоопухолевую активность и подавлять рост опухоли и увеличивать выживаемость по сравнению с клетками PB-NK, iPSC-NK-клетками или T-CAR-iPSC-NK-клетками (рис.). [102].

Различные подходы для доставки CAR-содержащих генов / целых CAR в NK-клетки. Есть две основные категории методов: вирусные и невирусные. В вирусном методе лентивирусные или ретровирусные векторы, несущие гены CAR, доставляются в NK-клетки. Невирусные методы включают различные подходы, включая трогоцитоз, транспозон piggyBac, мРНК-электропорацию, трансфекцию мРНК и наночастицы.Целью всех методов является оснащение первичных NK-клеток CAR

Доклинические и клинические исследования

Доклинические исследования гематологических злокачественных новообразований

Иммунотерапия на основе CAR при гематологических злокачественных новообразованиях, таких как лейкемия и лимфома, была, вероятно, наиболее эффективной. на сегодняшний день терапевтический метод из-за его впечатляющей способности вызывать противоопухолевый ответ. Как клетки CAR-NK, так и клетки CAR-T открыли новые клинически значимые возможности для лечения этих злокачественных новообразований.

Многие исследования ex vivo изучали эффективность клеток CAR-NK, и некоторые из них все еще продолжаются, чтобы улучшить эффективность конструкций CAR. Многие из более ранних доклинических исследований CAR-NK-клеток были сосредоточены на нацеливании на злокачественные новообразования В-клеток посредством использования анти-CD19 и CD20-CAR [128, 129, 138]. В одном исследовании клетки CAR-NK были успешно продуцированы путем трансдукции CD19-специфичного CAR в гемопоэтические стволовые клетки / клетки-предшественники (HSPC) и затем дифференцировки в клетки CAR-NK.Затем клетки CAR-NK могут нацеливаться на CD19-положительные клетки при злокачественных новообразованиях B-линии [139] (см. Рис.).

Сконструированные активирующие рецепторы NK-клеток усиливают NK-клетки в уничтожении опухолей. CAR перенаправляет специфичные для опухолевых клеток NK-клетки для связывания со своей конкретной мишенью на поверхности раковой клетки, что приводит к активации NK-клеток, секреции цитолитических факторов и лизису опухоли

Согласно некоторым данным, острые и хронические В-клеточные лейкозы имеют тенденцию к развивают устойчивость к нормальным / немодифицированным NK-клеткам, особенно после многократного и несоответствующего лечения.Для преодоления устойчивости были сконструированы CD19-специфические CAR NK-клетки первого поколения для нацеливания на CD19-положительные линии лейкозных клеток и первичные лейкозные клетки [76]. Также сообщалось, что CD19-специфические CAR-экспрессирующие клетки NK-92 вызывают эффективный лизис CD19-положительных B-предшественников клеточных линий лейкемии и лимфобластов у пациентов с лейкемией [76]. В другом исследовании клетки NK-92 были оснащены CAR первого поколения, нацеленным на антиген CD20, который также содержит ζ цепь CD3 в качестве внутриклеточного сигнального фрагмента.Подобно результатам, наблюдаемым для CD19-специфического CAR-NK, этот CD20-специфический CAR NK-92 продемонстрировал заметно повышенную цитотоксичность в отношении CD20-положительных злокачественных клеток, включая раковые клетки, устойчивые к первичным NK-клеткам в первичных лимфомах и клетках лейкемии, при этом оставаясь нетоксичным. на CD20-отрицательные клетки с экспрессией CD20 [140] (109).

Исследования in vivo с использованием клеток CD19-CAR-NK92 показали эффективное распределение клеток по всему кровотоку, а также хорошую убивающую активность на мышиных моделях лейкемии [75, 138].В других недавних исследованиях изучали механическое обоснование терапии на основе NK при bNHL (В-клеточная неходжкинская лимфома). Кроме того, терапевтическая эффективность и кинетика межклеточного взаимодействия клеток CD19-CAR-NK в качестве «готовой» терапии были изучены на моделях in vitro и in vivo: клеточные линии bNHL, первичные клетки, полученные от пациентов, и модель ксенотрансплантата in vivo. . Кроме того, транскриптомный анализ системной биологии клеток лимфомы с сортировкой по потоку, совместно культивируемых с клетками CD19-CAR-NK92, выявил активацию важных путей, вовлеченных в клетки лимфомы: передачи сигналов IFNγ, механизмов апоптоза, связывания лигандов, а также иммунорегуляторных и хемокиновых сигнальных путей.Следовательно, CD19-CAR-NK92 может запускать значительную противолимфомную активность в чувствительных и устойчивых лимфомных клетках-хозяевах, которые включают в себя активацию механизмов гибели клеток, опосредованную взаимодействием NK-клеток и лимфомных клеток [141] (рис.).

Адоптивная иммунотерапия с помощью (CAR) -инженерных NK-клеток была также исследована на противораковую активность против пре-B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (Pre-B-ALL). Воздействие клеточных линий Pre-B-ALL и первичных бластов на FLT3-специфические клетки CAR NK-92 привело к заметной избирательной цитотоксичности NK-клеток по отношению к ним.Кроме того, FLT3-специфический CAR NK-92 был эффективен в модели ксенотрансплантата SEM Pre-B-ALL у мышей NOD-SCID IL2R γ null , проявляя высокую противолейкемическую активность и подавляя прогрессирование рака [142].

Кроме того, противораковая эффективность CAR-NK также изучалась на неходжкинских лимфомах (НХЛ) с плохим прогнозом, таких как агрессивные Т-клеточные злокачественные новообразования. Было обнаружено, что CD5- или CD3-специфические клетки CAR-NK92 могут поддерживать свою стабильную экспансию [98, 143] и проявлять эффективную противоопухолевую активность в отношении Т-клеточного лейкоза, клеточных линий лимфомы и первичных злокачественных клеток [98, 143].

ММ как еще один вид злокачественного гематологического рака характеризуется аномальной пролиферацией плазматических клеток в костном заимстве. Эти аномальные плазматические клетки затем производят и секретируют аномальные антитела, которые можно обнаружить в сыворотке или моче [144]. Применение CS1-специфических CAR NK-клеток в MM было изучено и протестировано на их потенциальную противоопухолевую активность in vitro и in vivo на моделях MM-ксенотрансплантатов мышей. В исследовании использовались аллогенные NK-клетки в качестве источника для развития CAR-NK-клеток.Использование этого типа клеток может помочь подавить GvHD и увеличить цитотоксичность NK из-за наличия несовпадающих киллерных иммуноглобулиноподобных рецепторов (KIR) [81, 145]. CS1-специфические клетки CAR-NK92 были получены путем введения конструкции против CS1 CAR, содержащей CD28-CD3 ζ в качестве костимулирующего домена, в NK-клетки. Было показано, что продукция IFN-γ усиливается in vitro и индуцируется активность по уничтожению опухолей у мышей SCID gamma [145]. CD138 — еще один антиген, участвующий в развитии и пролиферации MM, и поэтому он является многообещающей мишенью для создания конструкций CAR.В исследовании CD138-специфический CAR NK-92MI продемонстрировал повышенное уничтожение CD138-положительных линий клеток MM человека, таких как RPMI8226, U266 и NCI-H929, при различных соотношениях эффектор-мишень [146]. Более того, CAR-NK, нацеленная на CD138, успешно использовалась в экспериментах in vivo: на мышиных моделях ксенотрансплантата NOD-SCID [146].

Доклинические исследования солидных опухолей

Иммунотерапия на основе CAR NK-клеток также является многообещающим вариантом лечения солидных опухолей. Глиобластома (ГБ) — одно из наиболее агрессивных первичных злокачественных новообразований, которое может поражать центральную нервную систему (ЦНС) [147].Несколько GB-ассоциированных антигенов были включены в создание конструкций CAR. Эти наиболее изученные GB-ассоциированные антигены включают EGFR, EGFRvIII и ERBB2 [130, 148, 149]. Терапевтическая способность сконструированных с помощью CAR NK-клеток для лечения ГБ до сих пор изучалась с помощью эффекторных клеток, нацеленных на EGFR, EGFRvIII и ERBB2.

Было показано, что линия NK-клеток YTS, трансдуцированная EGFRvIII-специфической конструкцией CAR, может проявлять значительно более высокую противораковую активность, чем нетрансдуцированные клетки, которые не имеют CAR.В этом исследовании была разработана и изготовлена ​​структура CAR, состоящая из двух частей: антитела MR1-1 с scFv-фрагментом, способного нацеливаться на EGFRvIII, и внутриклеточной части, называемой ДНКX-активирующим белком-12 (DAP12) для передачи полученных сигналов. в ячейку [150]. DAP12 содержит иммунорецепторный мотив активации на основе тирозина (ITAM), который передает сигналы активации для NK-клеток [151]. Кроме того, исследование показало, что совместная экспрессия хемокинового рецептора CXCR4 в EGFRvIII-специфических клетках CAR-NK улучшает противораковую активность за счет улучшения свойств обнаружения опухолей и самонаведения CAR-NK клеток.Эти клетки могут запускать лучшее ингибирование роста опухоли и увеличивать выживаемость в EGFRvIII-положительных ксенотрансплантатах GB у мышей [150].

В другом исследовании NK-клетки KHYG-1 с EGFRvIII-специфическим CAR показали хорошую цитолитическую активность против раковых клеток [152]. В другом исследовании CAR второго поколения, содержащий EGFRvIII-специфическое антитело MR1-1 в качестве нацеливающего на рак домена и CD28 и CD3ζ в качестве сигнальных доменов, был использован для трансдукции в NK-клетку [148]. С помощью CAR эти сконструированные NK-клетки перенаправлялись на EGFRvIII-положительные GB-клетки, что приводило к быстрому и эффективному уничтожению опухолевых клеток.Более того, клетки NK-92, нацеленные на EGFRvIII, часто вводили стереотаксическим методом в ортотопические ксенотрансплантаты GB, несущие EGFRvIII, у иммунодефицитных мышей NSG, что приводило к повышению выживаемости [148].

Рецепторная тирозинкиназа ErbB2 принадлежит к тому же семейству рецепторов, что и EGFRvIII и EGFR, то есть родственному EGFR семейству рецепторных тирозинкиназ. ErbB2 также был включен в сконструированные с помощью CAR клетки NK-92 для оценки в раковых экспериментах [153].Было обнаружено, что ErbB2 сверхэкспрессируется в некоторых типах опухолей человека эпителиального происхождения, и считается, что он играет роль в развитии и прогрессировании рака [4, 154]. Несколько подходов к CAR-инженерии, способных воздействовать на ErbB2-положительные раковые образования, сейчас находятся в процессе разработки. Пригодность лечения на основе CAR для таргетной терапии рака была подтверждена как в доклинических, так и в клинических исследованиях [155–157]. В этой линии генетически модифицированные клетки NK-92-scFv (FRP5) -zeta показали большие перспективы в уничтожении нескольких типов опухолевых клеток, экспрессирующих ErbB2, и были введены в качестве нового терапевтического решения для лечения опухолей, экспрессирующих ErbB2 [158 ].

В некоторых доклинических исследованиях клетки NK-92 трансдуцировали CAR второго поколения, содержащего составной сигнальный домен CD28-CD3ζ, для нацеливания на ErbB2-положительные раковые клетки. Эти новые CAR продемонстрировали сильную и селективную цитотоксичность против ErbB2-несущих клеток-мишеней, происходящих из различных типов солидных опухолей, таких как линии клеток GB и первичные культуры стволовых клеток GB [153, 159]. Повторная стереотаксическая инъекция этих CAR-NK-клеток в место расположения опухоли в моделях ортотопических ксенотрансплантатов GB эффективно подавляла прогрессирование опухоли и приводила к значительному увеличению времени выживания [153].В исследовании большинство мышей с нормальной иммунной системой и носителями сингенных внутричерепных глиобластом GL261 / ErbB2 продемонстрировали мощный эндогенный противоопухолевый иммунитет после внутриопухолевой инъекции NK-92 / 5.28. z ячеек. Неизмененные клетки NK-92 не подавляли прогрессирование опухоли [153, 160]. Продвинутая почечно-клеточная карцинома (ПКР) — еще одна солидная опухоль, которая была оценена с использованием антиген-специфичных CAR-NK-клеток [161]. В связи с этим использовали специфичные для карбоангидразы IX (CAIX) клетки CAR-NK92 третьего поколения.Рассмотрение in vitro показало, что CAR-NK92 оказывает заметное цитотоксическое действие на клетки-мишени. Кроме того, комбинация бортезомиба с клетками CAR-NK92 показала большую подавляющую эффективность против CAIX-положительных ксенотрансплантатов опухоли по сравнению с монотерапией клетками CAR-NK92 или бортезомибом [161].

Другая группа, Qing Zhang et al. сконструировали специфические клетки CAR-NK92 второго поколения против молекулы адгезии эпителиальных клеток (EpCAM-) в клетках колоректального рака (CRC) [162].Результаты in vitro показали, что EpCAM-специфические клетки CAR-NK-92 обладают высоким потенциальным цитотоксическим действием против клеток CRC. С другой стороны, они сообщили о новом режиме, комбинированной терапии с использованием EpCAM-специфических клеток CARNK-92 и регорафениба, которые увеличили противоопухолевую эффективность при лечении колоректального рака на моделях мышей [162]. Синергизм между иммунотерапией Robo1 BiCAR-NK и 125 I был исследован на мышиной модели ортотопической опухоли поджелудочной железы. Результаты показали, что группы, обработанные семенами 125 I + CAR-NK, имели более высокую репрессию опухоли, чем только обработка семян 125 I.Следовательно, это исследование показало, что брахитерапия семян 125 I, сопровождаемая иммунотерапией Robo1-специфическим CAR-NK, приводит к лучшей противораковой эффективности на мышиной модели ортотопического рака поджелудочной железы [163]. Новая комбинированная терапия, состоящая из клеток EGFR-CAR-NK-92 и онколитического вируса, была очень эффективной против метастазов рака молочной железы в мозг и могла значительно увеличить время выживания мышей с опухолями [164]. Репрограммирование NK-клеток также было протестировано на пролиферативных клетках простаты.CAR, нацеленный на PSCA, который включает DAP12, был изобретен с помощью линии NK-клеток YTS [151]. Контакт PSCA и анти-PSCA scFv (AM1) приводил к фосфорилированию DAP12-ассоциированной киназы ZAP-70 и усилению продукции IFN-γ [151]. Кроме того, GD 2 -специфические NK-клетки CAR в первичных донорских NK-клетках и клеточная линия NK-92, несущая CAR первого или второго поколения, были использованы в доклинических моделях нейробластомы in vitro и in vivo [165, 166 ] и саркомы Юинга [167], которые обладали эффективным противоопухолевым действием.Внедрение CAR представляет собой наиболее изученный и разработанный подход, который недавно прошел доклиническую оценку (таблица).

Таблица 1

Доклинические испытания NK-клеток, созданных с помощью CAR

клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) / B-клеточные злокачественные новообразования NK-трансдукция 901 85 [146] Злокачественные клетки 4-1BB + CD3ζ NK-92 NK-клеток 2 первичных NK-клеток NK-92 -92 клетки Колоректальный рак ERB2 рак груди мРНК Рак молочной железы EGFR
Гематологические злокачественные новообразования
Мишень Злокачественность Домен передачи сигналов Метод модификации NK16 Источник NK-клеток Ссылка 18
CD19 В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL) / В-клеточные злокачественные новообразования CD28 + CD3ζ Первичные человеческие NK-клетки из PBMC Лентивирусная трансдукция [168] [168] [168] 2B4 + CD3ζ Первичные человеческие NK-клетки из PBMC ретровирусная трансдукция [165]
CD19 Bastic лейкоз ALL) / B-клеточные злокачественные новообразования 4-1BB + CD3ζ Первичные человеческие NK-клетки из PBMC электропорация мРНК [128]
CD19 (B-ALL) и злокачественные новообразования неходжкинской лимфомы (NHL) / B-клеток 4-1BB + CD3ζ Первичные человеческие NK186 мРНК из из PBMC электропорация; ретровирусная трансдукция [129]
CD19 B-ALL-клетки / B-клеточные злокачественные новообразования 4-1BB / CD3ζ Первичные человеческие NK-клетки из PBMC Трогоцитоз [134] В-клеточные злокачественные новообразования CD3ζ UCB Ретровирусная трансдукция [55]
CD19 В-клеточные злокачественные новообразования CD3ζ CD3ζ
CD19 Злокачественные новообразования ХЛЛ / В-клеток CD3ζ Клетки NK-92 электропорация мРНК [75]
CD19 В-клеточные злокачественные новообразования

CD3

CD4 9000

CD4		 -1BB + CD3ζ

 Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [169]
CD19 CD20 r Резистентная неходжкинская лимфома (bNHL) CD28 + CD3ζ Клетки NK-92 NR [141]
CD20 В-клеточные злокачественные новообразования неходжкинские лимфомы 90-1B18B6HL + 4 CD3ζ Первичные человеческие NK-клетки из PBMC электропорация мРНК [170]
CD20 В-клеточные злокачественные новообразования CD3ζ NK-92 клетки Ретровирусная трансдукция [170] CD19 и CD20 Злокачественные новообразования В-клеток CD3ζ Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [171]
CS1 Множественная миелома CD286 Множественная миелома CD286 CD3ζ трансдукция CD286 + CD3ζ [145]
CD138 Множественная миелома CD3ζ Клетки NK-92MI Лентивирусная трансдукция
FLT3 Злокачественные новообразования B-ALL / B-клеток CD28 + CD3ζ NK-92 клетки Лентивирусная трансдукция [142]
CD5
CD5 CD5 CD28 + 4-1BB + CD3ζ Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [73]
CD5 Т-клеточные злокачественные новообразования CD28 + CD3ζ NK-92 Лентивирусные клетки 172]
CD3 Злокачественные опухоли Т-клеток CD28 + 4-1BB + CD3ζ Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [98]
CD4 Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [143]
EBNA3C EBV-положительные Т-клетки 4-1BB + CD3ζ NK-92 Клетки MI Ретровирусная трансдукция [173]
Солидные опухоли
GD2 Саркома Юинга CD28 + 4-1BB + CD3ζ Retrovirals Первичные человеческие NK186 клетки NK186 из PBMC185. 167]
GD2 Нейробластома CD3ζ Клетки NK-92 Ретровирусная трансдукция [166]
GD2 Ретровирусная трансдукция [165]
EpCAM Рак груди CD28 + CD3ζ Клетки NK-92 и NKL Лентивирусная трансдукция
4-1BB + CD3ζ Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [162]
Карбоангидраза IX (CAIX) Почечно-клеточная карцинома (ПКР) CD28 + 4-1BB + CD3ζ Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [175] PSCA4
PSCA4 рак / PSCA + опухолевые клетки DAP12 Первичные человеческие NK-клетки из PBMC и YTS-клеток Лентивирусная трансдукция [80]
GPA7 Меланома CD3ζ клетки Электропорация мРНК [176]
GPC3 Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) CD28 + CD3ζ NK-92 и первичные NK-клетки человека из PBMC Лентивирусная трансдукция CE Колоректальный рак CD3ζ Клетки NK-92MI Ретровирусная трансдукция [178]
EG FR, EGFRvIII Множественная глиобластома (GBM) CD28 + CD3ζ NK-92 и NKL и первичные NK-клетки человека из PBMC Лентивирусная трансдукция [130, 148] Glioblastoma EGF1 DAP12 YTS клетки Лентивирусная трансдукция [78]
NKG2D Остеосаркома; рак простаты, толстой кишки, ГЦК и молочной железы (NKG2D) DAP10 + CD3ζ Первичные NK-клетки из PBMC Ретровирусная трансдукция [179]
NKG2D CD73 + рак легких CD73 + рак легких DAP10 + CD3ζ Клетки NK-92 Транспозон PiggyBac [137]
NKG2D Рак яичников 2B4 + CD3ζ 2B4 + CD3ζ iPSC-клетки 9018, полученные из PiggyBac 9018 человека, производные от PiggyBac.
ErbB2 / HER-2 Рак молочной железы / яичников / плоскоклеточная карцинома CD3ζ Клетки NK-92 Ретровирусная трансдукция [158]
[158]
CD28 + CD3ζ Первичные NK-клетки из PBMC Ретровирусная трансдукция [180]
ErbB2 / HER-2 Brea Рак st / почечно-клеточная карцинома (ПКР) CD28 + 4-1BB + CD3ζ Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [159]
ErbB2 / HER-2 CD3ζ + CD3ζ + Глиобластома Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [149]
ErbB2 / HER-2 Рак груди CD28 + CD3ζ NK-92 клетки
EGFR Почечно-клеточная карцинома (ПКР) / солидная опухоль CD28 + 4-1BB + CD3ζ Клетки NK-92 Лентивирусная трансдукция [182]
CD28 + CD3ζ Первичные NK-клетки из клеток PBMC и NK-92 Лентивирусная трансдукция [164]

Клиническое исследование

Хотя терапия CAR Т-клетками имеет Показав многообещающие результаты в лечении острого лимфобластного лейкоза, метод пока не так хорош при лечении острого миелоидного лейкоза.В качестве альтернативного подхода CD33-направленные клетки CAR-NK-92 были оценены в клиническом исследовании фазы 1 у пациентов с рефрактерным острым миелоидным лейкозом без серьезных побочных эффектов, что указывает на то, что клетки CAR-NK могут быть безопасной альтернативой для клеток CAR-T [ 183]. Однако клетки CAR-NK имеют некоторые ограничения, такие как короткое время жизни, низкая способность проникать в участки опухоли и слабая цитотоксичность in vivo [184]. Для повышения способности к пролиферации и устойчивости NK-клеток оптимизированная конструкция CAR-NK-клеток под названием CD19-CD28-zeta-2A-iCasp9-IL15, содержащая кодирующую последовательность IL-15, была трансдуцирована в естественный киллер пуповинной крови (CB-NK). клетки.Оптимизированные клетки CAR-NK показали высокую эффективность в разрушении раковых клеток у пациентов с рецидивирующими / рефрактерными лимфоидными злокачественными новообразованиями CD19 + B ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03056339″, » term_id «:» NCT03056339 «}} NCT03056339).

Кроме того, для оценки безопасности и осуществимости лечения CAR-NK-клетками у пациентов с метастатическими солидными опухолями в настоящее время проводится фаза 1 клинических испытаний. Для этой цели используются клетки CAR-NK, нацеленные на лиганды NKG2D, и после инфузии клеток CAR-NK некоторым пациентам будет вводиться подкожно интерлейкин-2 (IL-2) для поддержки выживания клеток CAR-NK in vivo ({ «type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03415100», «term_id»: «NCT03415100»}} NCT03415100).

Обработка Robo1 BiCAR-NK может улучшить брахитерапию семян 125 I in vitro и in vivo на моделях рака поджелудочной железы [163]. Было показано, что эта комбинированная терапия приводит к значительному большему уменьшению опухоли. С этой целью иммунотерапия, опосредованная Robo1 BiCAR-NK92, сейчас проходит клинические испытания фазы I / II у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным раком поджелудочной железы ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03941457», «term_id»: «NCT03941457»}} NCT03941457).Подробности показаны в таблице.

Таблица 2

Опосредованная Robo1 BiCAR-NK92 иммунотерапия, испытанная в клинических испытаниях фазы I / II у пациентов с рецидивным и рефрактерным раком поджелудочной железы

» тип «клинический» { испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT03940833 «,» term_id «:» NCT03940833 «}} NCT03940833 Набор персонала ROBO1 Рекрутинг Сучжоу, Цзянсу, Китай 9018 5 Еще не набирает«, «term_id»: «NCT036«}} NCT036
Идентификатор клинического испытания Целевой антиген Состояние или происхождение болезни Ячейка NK Construct Phase Status Location
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03824964», «term_id»: «NCT03824964 «}} NCT03824964 CD19 / CD22 Рефрактерная B-клеточная лимфома Аллогенные NK-клетки Не упоминаются Ранняя фаза I Еще не набирается Не упоминается
BCMA Множественная миелома Клетки NK 92 Не упоминается I / II Сучжоу, Цзянсу, Китай
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02892695», «term_id»: «NCT02892695»}} NCT02892695 CD19 Лимфома и лейкемия Клетки NK 92 Не упоминается I / II Неизвестно Сучжоу, Цзянсу, Китай
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст «:» NCT03579927 «,» term_id «:» NCT03579927 «}} NCT03579927 CD19 Лимфома и лейкемия NK-клетки пуповинной крови CAR.CD19-CD28-zeta-2A-iCasp9-IL15 I / II Набор еще не набран Хьюстон, Техас, США
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text «:» NCT03692663 «,» term_id «:» NCT03692663 «}} NCT03692663 PSMA Рак простаты, устойчивый к кастрации Не указано Не указано Ранняя фаза I Не упоминается 9016
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03692637», «term_id»: «NCT03692637»}} NCT03692637 Мезотелин Эпителиальный рак яичников Не указано Не упоминается Ранняя фаза I Пока не набирается Не упоминается
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03941457», «term_id»: «NCT03941457 «}} NCT03941457 ROBO1 Рак поджелудочной железы Не указано Клетки BiCAR-NK I / II Набор персонала Шанхай, Китай
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03940820», «term_id»: «NCT03940820»}} NCT03940820 ROBO1 Солидная опухоль Не указано Не указано I / II Набор Сучжоу, Цзянсу, Китай
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03415100», «term_id»: «NCT03415100»}} NCT03415100 Лиганды NKG2D Солидные опухоли

Аутологичные или аллогенные

NK-клетки

 Китай
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03056339», «term_id»: «NCT03056339»}} NCT03056339 CD19 Лимфома и лейкемия (рецидивирующая / рефрактерная) В-клеточная злокачественная опухоль) Пуповинная кровь I CAR.CD19-CD28-zeta-2A-iCasp9-IL15 I / II Рекрутинг Хьюстон, Техас, США
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02944162», «term_id»: «NCT02944162»}} NCT02944162 CD33 Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) NK 92 клетки CAR.CD28, CD137 и CD137 и CD3 zeta I
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03931720», «term_id»: «NCT03931720»}} NCT03931720 ROBO1 Злокачественная опухоль Не указано BiCAR-NK / T-клетки I / II Рекрутинг Сучжоу, Цзянсу, Китай
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text» : «NCT03692767», «term_id»: «NCT03692767»}} NCT03692767 CD22 Рефрактерная B-клеточная лимфома Аллогенные NK-клетки Не упоминается Ранняя фаза I Не упоминается
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT036 CD19 Рефрактерная В-клеточная лимфома Аллогенные NK-клетки Не упоминается Ранняя фаза I Пока не набирается Не упоминается
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст «:» NCT01974479 «,» term_id «:» NCT01974479 «}} NCT01974479 CD19 Все Гаплоидентичные донорские NK-клетки Не упоминается I Suspended Тип «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00995137», «term_id»: «NCT00995137»}} NCT00995137 CD19 Все Расширенные донорские NK-клетки Не упоминаются I I Завершено Мемфис, Теннесси, США

Проблемы использования CAR- NK-клетки и стратегии улучшения их функций

Эффективность методов трансдукции

Несмотря на многие преимущества использования NK-клеток, некоторые проблемы ограничивают возможность этих эффекторных клеток генерировать CAR-модифицированные NK-клетки для клинического применения [185].Начнем с того, что эффективность методов трансдукции является одной из проблем, которые следует учитывать, поскольку лентивирусные векторы (LV) только что привлекли некоторое внимание как средство для трансдукции CAR с высоким потенциалом и высокой эффективностью в клинических применениях [53, 186, 187] . Однако эти векторы обладают риском индуцирования мутагенеза, поэтому они нежелательны для человека [188]. С другой стороны, в невирусных методах, таких как электропорация мРНК, транскрипт не может интегрироваться в геном из-за короткого времени его экспрессии [128].Более того, для клинических применений потребуется большее количество мРНК, что потребовалось бы несколько инфузий для компенсации временной экспрессии белков CAR. Как утверждают некоторые исследования, было показано, что процент эффективности метода трансдукции варьируется в различных источниках NK-клеток [119]. В связи с этим в одном исследовании сообщается, что эффективность первичных NK-клеток CB или PB, трансфицированных мРНК, была <10% [119, 189]. Методы вирусной трансдукции очень слабы при трансдукции CAR в свежевыделенные NK-клетки PB.Однако кажется, что NK-клетки на стадии их активации и размножения более восприимчивы к вирусным методам трансдукции. Намного лучшая скорость трансдукции была достигнута, когда NK-клетки из PB (12–73%) [119] или в одном исследовании CB были активированы и увеличены (медиана 69%; диапазон 43–93%) [79] и 80% (диапазон 67– 96%) в другом исследовании [179].

Другая проблема, связанная с иммунотерапией NK-клетками, восходит к использованию аллогенных NK-клеток, которые имеют возможность инфузионного заражения T- или B-клетками в препарате расширенных NK-клеток, что может инициировать нежелательные иммунные реакции в организме получателя, такие как GVHD или посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание [81].

Возможные проблемы при экспансии NK-клеток

Кроме того, еще одна потенциальная проблема для использования иммунотерапии на основе NK-клеток — это поддержание роста NK-клеток в организме хозяина после инфузии. Поскольку эти клетки недолговечны, необходимо использовать новую стратегию для поддержания их количества и активности [106, 190]. В последнее время введение экзогенных цитокинов открывает новые возможности для решения этой проблемы. Регулярная инъекция ИЛ-2 является примером поддержания функции и биологии NK-клеток по желанию; однако он также может индуцировать пролиферацию регуляторных Т-клеток, что подавляет функции NK-клеток [190, 191].Поэтому были исследованы другие цитокины, которые могут избирательно активировать NK-клетки [192]. Согласно отчету исследования, пациенты, которых лечили сильной химиотерапией лимфодеплеции перед инфузией NK-клеток с использованием высоких доз циклофосфамида и флударабина, воспользовались преимуществом лучшей противораковой активности NK-клеток и успешной экспансии введенных NK-клеток. У пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии лимфодеплеции, наблюдался высокий уровень эндогенного ИЛ-15, что указывает на важную роль ИЛ-15 в размножении NK-клеток [89].Было известно, что IL-15 не вызывает экспансию Treg [193]. Хотя экзогенный ИЛ-15 может привести к токсичности, такой как гипотензия 3 степени, тромбоцитопения, повышение уровня аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартаттрансаминазы (АСТ), а также нейтропения, эти побочные эффекты зависят от дозы. Следовательно, IL-15 как активатор NK-клеток можно безопасно вводить пациентам со злокачественными новообразованиями и злокачественными опухолями с плохим прогнозом / метастазами, используя альтернативные стратегии дозирования, такие как непрерывные внутривенные инфузии и подкожное введение [194].IL-12 — еще один провоспалительный цитокин с известными иммуномодулирующими свойствами в отношении NK-клеток и лимфоидных клеток. В доклинических моделях введение IL-12 увеличивало миграционную способность и биологические функции NK-клеток [195]. Однако по-прежнему существуют серьезные опасения относительно токсичности клинического применения IL-12 из-за его плейотропной природы [196].

Другим новым подходом является включение генов IL-2 и IL-15 в конструкции CAR, которые будут экспрессироваться и секретироваться в TME.Этот подход был проведен на мышиной модели лимфомы Раджи. Результаты показали, что однократная инфузия CAR.19 / IL15 + CB-NK-клеток может контролировать прогрессирование опухоли и увеличивать выживаемость за счет улучшения их распознавания рака и цитотоксической активности по сравнению с CAR.19 / IL15-отрицательными NK-клетками. Эти результаты указывают на решающее влияние IL-15 на противоопухолевую активность NK-клеток за счет улучшения их способности к размножению и персистенции [55].

Эффективность и безопасность

Созданные с помощью CAR иммунные эффекторные клетки (CAR-T и CAR-NK) разрабатывались в течение последних двух десятилетий как адоптивная клеточная терапия рака.Однако их терапевтическая эффективность против солидных опухолей оставалась ограниченной. Следовательно, некоторые новые решения и подходы оцениваются для повышения эффективности этих ячеек.

Одним из недавно разработанных методов повышения эффективности CAR-NK-клеток в солидной опухоли является использование химиотерапевтических препаратов в сочетании с CAR-NK-клетками. Цин Чжан и его коллеги впервые определили синергетические эффекты кабозантиниба и EGFR-специфических клеток CAR-NK-92 in vitro и in vivo.Кабозантиниб является ингибитором мультикиназ, который оказывает подавляющее действие на клетки-супрессоры миелоидного происхождения и Treg, а также является синергическим в сочетании с иммунотерапией при лечении рака [197, 198]. Следовательно, комбинация кабозантиниба с клетками CAR-NK-92 может использоваться для преодоления иммуносупрессивной среды опухолей. Было показано, что эффективность клеток CAR-NK-92 повышается при комбинированной терапии кабозантинибом против моделей ксенотрансплантата почечно-клеточной карциномы человека [182].С другой стороны, терапия Т-клетками с помощью CAR в клинических случаях вызвала серьезные побочные эффекты [199, 200], тогда как при терапии CAR-NK-клетками не сообщалось о таких серьезных побочных эффектах. По этой причине были проведены различные исследования для дальнейшего повышения эффективности и безопасности терапии CAR-NK-клетками и комбинированной терапии [33, 164, 201].

Как правило, зрелые NK-клетки имеют ограниченную стойкость в опухолевом участке, поэтому постоянных побочных эффектов не наблюдается. Тем не менее, существуют типы NK-клеток с более высокой продолжительностью жизни, например, полученные из пуповинной крови или гемопоэтических стволовых клеток, поскольку они могут вызывать длительную токсичность [202].Для решения этой проблемы сегодня изучается новый метод включения суицидных векторов, контролируемых каспазой, в клетки CAR-NK, который может быстро уничтожить трансдуцированные клетки. В этом отношении недавнее исследование показало, что применение суицидных систем индуцибельной каспазы 9 (iCAS-9) в CD19-CAR + IL15 NK-клетках приводит к апоптозу в течение 4 часов после добавления соответствующего димеризатора малых молекул [55].

ГДЗ Мат 6 Дорофеев. Какие темы можно пройти самостоятельно на ГДЗ Дорофеева, Шарыгина

ГДЗ по математике для 5 класса Дорофеев — онлайн-решебник, раскрывающий подробный алгоритм выполнения примеров и задач по учебнику группы российских ученых — Дорофеева Г.В., Шарыгин И.Ф., Суворова С.Б. И другие, вышедшие в 2017 году. Сейчас они используются в качестве базового учебника во многих средних школах России.

Решебник по математике Дорофеев — важное дополнение к учебному процессу в пятом классе

В пятом классе школьники начинают свой путь по среднему звену общеобразовательной школы, который предполагает увеличение количества предметов и углубление в них. Далеко не всем ребятам удается легко и быстро адаптироваться к новым условиям, возникают трудности с выполнением домашних заданий.

Онлайн-решебник по математике для 5 класса Дорофеев позволяет пятиклассникам самостоятельно или с помощью родителей разобраться в предмете, научиться решать примеры и задания. На сайте ГДЗ Путин предусмотрены условия для его максимально удобного использования:

  • Искать ответы и решения, накрывая таблицу в таблице;
  • Приложение к задаче от 1-5 вариантов ее решения для расширения горизонтального горизонта и понимания их из различных формул и теорем;
  • Регулярное обновление практических пособий с готовыми ответами.

Школьники и их родители могут найти готовое решение с правильным ответом на базе любого устройства — телефона, компьютера или планшета. Ребятам удается дома, в расслабляющей обстановке, разбираться в алгоритме решения математических упражнений, а родителям — контролировать успеваемость своих детей.

ГДЗ по математике для 5 класса от Дорофеева — дроби, многоугольники, рациональные числа

В рамках домашних заданий школьник должен закрепить теоретические знания, полученные на уроках.Что делать, если ребенок запомнил формулу, но не успел разобраться в алгоритме решения примеров и задач? Используйте онлайн-сборники готовых домашних заданий, которые являются не базой данных, а образцом для выполнения домашних упражнений.

Какие упражнения даются в ГДЗ по математике 5 класс Дорофеев?

  • Прямая, ломаная, отрезок, окружность и их длина;
  • Натуральные числа, их сравнение, чтение и округление;
  • Математические действия С.натуральные числа и степень числа;
  • Использование свойств действия при расчете;
  • Углы и их размеры, многоугольники и их свойства;
  • Дробные числа, действия с обыкновенными и десятичными дробями;
  • Многогранники и измерение их объемов.

Интернет-Решебник составлен на основании 4-го издания учебника Дорофеева Г.В. Для 5 класса. Позволяет родителям помогать пятиклассникам в выполнении арифметических упражнений.

ГДЗ по математике для 5 класса Дорофеев — онлайн-решебник или сборник готовых ответов, составленный на основе одноименного учебника по арифметике от известных российских авторов — Дорофеева Г.В., Шарыгина И.Ф., Суворова С.Б. и другие. опубликовано в 2017 году. На его основе пятиклассникам будет легче разобраться в непростом алгоритме выполнения заданий и уравнений, а родителям — проверить успеваемость своих детей.

Зачем вам решебник по математике Дорофеева в 5 классе?

В пятом классе школьникам закладываются знания арифметики, которые станут основой изучения алгебры и геометрии, физики и астрономии в старших классах.То есть крайне важно не допускать перерывов в обучении школьников. Этот факт свидетельствует о том, насколько эффективно использовать онлайн-решебник по математике для 5 класса Дорофеева.

Основанное на практическом руководстве Ребята могут выполнять дома самостоятельно или с помощью старой процедуры выполнения сложных примеров и заданий из домашних заданий и проверять полученные ответы. Родители на основании предложенного решения всегда будут отслеживать успеваемость пятиклассников по предмету.

Сайт VIP-GDZ — лучший способ использовать готовое домашнее задание: Достаточно вбить в поисковую строку Номер ответа или часть его условия, чтобы на долю секунды получить решение.

Помимо такого безопасного преимущества важно отметить:

  • для каждой задачи даны подробные алгоритмы решения, а не просто готовые ответы;
  • на одно упражнение можно дать несколько вариантов расширения кругозора пятиклассников;
  • Все решения основаны на последней версии Tutorial, которая вышла в 2017 году.

Школьник и родители могут использовать любой электронный гаджет для поиска ответов — будь то телефон, планшет или ноутбук.

Что изучают пятиклассники — учебник по математике Дорофеева Г.В.

Современная программа изучения арифметики ориентирована на ознакомление школьника с широким кругом тем, имеющих значение для дальнейшего изучения алгебры, геометрии, физики и химии.

Благодаря ГДЗ по математике для 5 класса, Дорофеев, вы можете найти задания и примеры по таким темам, как:

  • простые фигуры — прямая, ломаная, отрезок, круг и их длина;
  • понятие натурального числа, математические действия с натуральными числами и их округление;
  • виды углов и их размер;
  • понятие и типы многоугольников, свойства простых фигур на поверхности;
  • действий с обыкновенными и десятичными дробями;
  • понятие многогранников и определение их объемов.

Сайт VIP GDZ — это удобная возможность заниматься сложными примерами и заданиями по арифметике в 5 классе без участия репетиторства и прохождения дополнительных занятий. Он учит школьников не только применять арифметические формулы на практике, но и пользоваться практической пользой.

Решебник по математике Дорофеева Г. В., Шарыгин И. Ф. и Суворова С. Б. для 5 класса поможет вашему ребенку в быстром и эффективном усвоении этого предмета.Используемая авторами программа полностью соответствует федеральным требованиям (ФГОС), закрепленным в России в настоящее время и закрепленным в соответствующих документах.

Школьные учителя могут использовать материалы в Интернете. Для разработки программ авторского права для своих учеников. ГДЗ Дорофеева поможет улучшить понимание, а подготовить к проверке и тестированию в классе. Школьнику достаточно знать указанный номер примера, чтобы ознакомиться с его правильным исполнением.Так же можно решить задачи И упражнения самостоятельно, и окончательный ответ проверить решебник на контроль.

Особенности функций

Важно отметить, что книга отлично подойдет детям 10-12 лет, потому что она была разработана профессиональными психологами и методистами специально для них. Он содержит чрезвычайно полезный новый материал, а также снабжен упражнениями для повторения тех навыков, которые должны были быть сформированы во время начального общего образования.Учебник формирует культуру математического мышления, а также умение грамотно и планомерно находить правильные алгоритмы решения практических задач некоторых типов.

Использование книги по назначению

Решебник «Дорофеев 5 класс» Хорошо приспособлен для использования в качестве основного средства обучения. Ребенок может использовать его для подготовки к следующим видам тренировок:

  • работа на уроке.
  • контрольно-самостоятельная работа.
  • тестовые и поверочные индивидуальные тесты.
  • подготовка к олимпиадам.

Задания ранжируются по уровням сложности, которые соответствуют оценкам «удовлетворительно», «хорошо», «отлично». Студент сам может выбирать задания по вкусу для самостоятельной работы. Для школьного учителя, таким образом, упрощается остановка текущих оценок в соответствии с успеваемостью школьников.

Математика 6 класс.

Дорофеев, Шарыгин

Образование

Ежегодно задачи, стоящие перед школьниками, усложняются, как и изучаемые дисциплины.Одной из самых сложных считается математика, хорошее знание которой не только очень важно для жизни, но и поможет понять другие взаимосвязанные предметы. Обладать мудростью этой науки можно с решебников к учебнику «Математика 6 класс» Дорофеев, Шарыгин.

Что в него входит.

Двенадцать глав содержат более тысячи тематических заданий. В конце каждого раздела в ГДЗ по математике 6 класс есть упражнения на повторение и закрепление материала, которые позволят выявить, как учащиеся поняли материал.

Нужен Ли Решебник.

Шестиклассники должны будут постичь основы алгебры и геометрии в этом классе, так как скоро они будут ждать разделения предмета. В этом плане программа довольно сложная. Некоторые ребята могут начать испытывать трудности с решением уравнений, так как они уже не такие простые, как раньше. Поэтому крайне важно убедиться, что ребенок полностью понял изучаемую тему. Ведь упустив какой-то момент, он может просто не понимать алгоритм решения и приведет к постепенному отставанию от одноклассников.Возникает своего рода цепная реакция, когда непонимание одного приводит к непониманию всего остального. Избежать потери успеваемости поможет учебник «Математика 6 класс» Дорофеева, который обеспечит качественную поддержку при проверке д / с.

«Образование», 2017

  • Психологи считают период поступления в вуз для ученика и родителей кризисом. В начальной школе Ученик качает главного учителя в контакте с его родителями, помогает в трудностях школьной жизни.В 5 классе значительно возрастает нагрузка на школьников, учителей становится больше, требования учебной дисциплины становятся жестче.
  • Помощник в трудный период ребенку по математике — решебник к учебнику Дорофеева Г.В. и соавторы. В пособии представлены решения различной сложности упражнений и контрольных задач. Книга станет хорошим помощником ученику — вы сможете самостоятельно проверить выполненную работу, разобрать ошибки, научиться выполнять типовые задания.
  • Уверенно работать с натуральными числами, дробями, рисовать разнообразные геометрические фигуры — пятикласснику надо многому научиться. При принудительном трудоустройстве взрослых ребенок остается один, выполняет домашнее задание, помогать ему некому. Сложные требования ГЭФ иногда даже родителей, проверяющих работу школьников, ставят в тупик. ГДЗ Учебник Дорофеев становится здесь незаменимым советчиком, палочкой для еды. И учить ребенка пользоваться книгой разумно, объясняя бессмысленность бездумной избранности, родители довольно насыщены.

    • Математика для пятиклассников — Правила успешного перехода в среднюю ступень школы

  • Переходя к средней ступени школы, пятиклассники часто сталкиваются с трудностями разного характера. В значительной степени они вызваны изменениями формата информации, контроля и проверки знаний. Чтобы переход был максимально безболезненным и эффективным, необходимо изначально, как правило, браться за регулярную и продуманную работу. Особенно по тем дисциплинам, которые выносятся на ОГЭ / ЕГЭ как обязательные и вызывают наибольшие трудности у школьников.Среди них — математика, которую можно понять, применив к ним грамотные учебники и решебники.
  • Начало подготовки по ГДЗ Фигу-грейдерам следует ориентироваться на правила:
    — Регулярная и планомерная работа. Выделив определенное количество времени в плане изучения отдельных тем, блоков, перегородок не следует разбивать. В случае возникновения затруднений можно скорректировать планы или обратиться за профессиональной помощью — к учителям-предметникам, репетиторам, производителям подготовительных кружков и курсов;
    — Самоконтроль.Отслеживая динамику, сначала вместе с родителями, учителями, пятиклассники учатся контролировать свои достижения, быстро выявлять и исправлять найденные основы до тех пор, пока у них не возникнут серьезные проблемы непонимания математики;
    — ответственность и повышенное внимание. Готовое домашнее задание — отличный формат, чтобы увидеть и запомнить, как правильно записывать результаты. Часто даже правильный ответ, отраженный неверно, засчитывается как недостаток решения и приводит к досадной потере баллов.
  • Среди полезных сборников, которые рекомендуют многие специалисты, набор пособий по математике для 5 класса, составленный Дорофеевым Г.В. Задания, содержащиеся в книгах задания, позволяют нам разработать такие задания, формирующие математические навыки и знания, как:
    — эксперимент ;
    — поиск закономерностей;
    — построить;
    — Анализ информации.
    Рубрика «Что вы узнали» позволит самостоятельно оценить усвоение материала по каждой теме, блоку тем.Для более глубокого и полного понимания материала вы можете воспользоваться другими преимуществами основного учебника. Среди популярных — дидактических материала. , контролирует Работы и тесты, рабочие тетради, устные упражнения и другие подобные семинары.

Угольный бассейн в Верхней Силезии и энергетический переход в Польше в контексте пандемии: социально-политическое разнообразие предпочтений в энергетической и экологической политике

Основные моменты

•

Сторонники правых популистов являются защитниками угля в польская экономика.

•

Польша остается крупнейшим производителем и потребителем угля в ЕС.

•

45% польского общества поддерживают требование экологов отказаться от угля к 2030 году.

•

Политические и идеологические конфликты блокируют энергетический переход в Польше.

Реферат

В статье представлены результаты исследования, проведенного на репрезентативной выборке польского общества, касающегося их отношения к энергетической политике, роли и важности угля, предпочтительной энергетической модели и будущего Верхней Силезии, а именно: крупнейший активный угольный бассейн в Европе.Контекст пандемии COVID 19, которая вызвала высокую заболеваемость среди шахтеров, популяризировала проблему перехода к энергетике в Польше, где энергетика по-прежнему в значительной степени основана на угле. Авторы отстаивают тезис о том, что основные линии конфликта относительно требования отказа от угля являются политическими и идеологическими на уровне общественного мнения. Сторонники угольного статус-кво являются сторонниками правых популистских партий «Право и справедливость» (PiS) и Конфедерации (Konfederacja).Левые и либеральные группы больше всего способствуют энергетическому переходу и экологическим требованиям. Жители больших городов, а также более образованные и менее религиозные люди более открыты для энергетического перехода. Несмотря на разногласия относительно даты отказа от угля в Польше, существует общественное соглашение о том, что правительство должно оказать финансовую поддержку деятельности по преобразованию Верхней Силезии в регион, производящий чистую энергию.

Ключевые слова

Энергетический переход

Угольный бассейн

Верхняя Силезия

Энергетический сектор

Декарбонизация

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2021 Авторы.Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Цитирование статей

Система образования потенциального клиента. UMC, или учебные комплексы для начальной школы. Технологическая карта включает

«Перспектива» — это учебно-методический комплекс (УМК) для начальных классов общеобразовательных учреждений, представляющий собой целостную информационно-образовательную среду, реализующую единые идеологические, дидактические и методические принципы, отвечающие требованиям Федерального государственного образовательного стандарта (ФГОС). .

Учебники для изучения предметной области «Основы религиозных культур и светской этики» (ORCE) в 4 классе (Могут использоваться в составе систем учебников «Школа России» и «Перспектива») :

Orxe. Основы православной культуры. Кураев А.В.
— Оркс. Основы исламской культуры. Авторы: Латин Д.И., Муртазин М.Ф.
— Оркс. Основы еврейской культуры. Авторы: Членов М.А., Миндрина Г.А., Глоцер А.В.
— Оркс. Основы буддийской культуры. Цимитдоржиев В.Л.
— Оркс. Основы мировых религиозных культур. Авторы: Рунов А.Л., Саплин Е.В., Токарева Е.С. и др.
— Orxe. Основы светской этики. Смешурина А.И.

Изучение иностранных языков в следующем издательстве УМС «Просвещение»:

В настоящее время в школах очень популярна рабочая программа «Перспектива».Все учебники являются частью ГЭФ. В этом разделе сайта вы можете скачать и распечатать учебники, рабочие тетради на печатной основе, методические пособия по программе «Перспектива» для начальных классов (1,2,3,4 класс).

  • ГДЗ Учебник по математике 1 класс 2 Часть Дорофеев, Миракова, Бук. Решебник, готовые ответы на задания 📚

    Продолжаем публиковать ответы к учебнику математики для первого класса для детей, обучающихся по программе «Перспектива».ГДЗ (готовое домашнее задание) к 2 частям учебника математики для 1 класса авторов Дорофеев, Мирака, Бука.

  • ГДЗ Рабочая тетрадь по русскому языку 3 класс 2 часть Климанова, Бабушкина

    Здесь вы держите в руках и вторую часть рабочей тетради на русском языке авторов Климана и Бабушкина. Наверное вам нужны ответы на задачи? Все понимают домашнее задание. Укажите много для выполнения заданий в рабочей тетради на печатной основе, остается не так много времени, особенно если учесть кружки, разделы, которые необходимы детям на свежем воздухе и так далее.Чтобы облегчить жизнь студентам и

    …

  • ГДЗ Математика 4 класс Рабочая тетрадь 2 ч. Дорофеев, Мирака, Бука. Готовые ответы на задания, Решебник 📚✍

    На этой странице ГДЗ ко второй части рабочей тетради по математике для 4 класса, авторы которой Дорофеев, Миракова, Бук. Ответы на 7-е издание. Это программа «Перспектива», стиль записной книжки уже всем, кто учится на ней, хорошо известен. Как и в предыдущих, даются задания и примеры, а ответы нужно вводить в ячейки или свободные места.В отличие от учебника, задания в рабочем тетраде намного проще, на их

    …

  • ГДЗ Учебник русского языка 4 класс 1 часть Климанова, Бабушкина. Ответы на задания

    Кто учится на будущее, знакома с этой серией учебников по русскому языку, авторы которых Климан и Бабушкина. Не стал исключением и четвертый класс, те же авторы снова с нами и ставят перед нами новые задачи. Но с вами и нами — GDZ на 7-м Гуру, поэтому делать упражнения на русском языке будет намного проще.У нас есть только правильные ответы на поставленные задачи. Ответы на 3-е издание.

  • ГДЗ Рабочая тетрадь по русскому языку 3 класс 1 часть Климанова, Бабушкина

    Снова и снова начну с того, что хотя бы эти тетради на русском языке на печатной основе и предусмотрены программой проспекта, денег на них не выделяют, а родители вынуждены покупать ноутбук за свой счет. Они не маленькие, 250-300 рублей за 1 часть, но смысла в них нет.Поэтому родители вместе с педагогом часто принимают решение не покупать рабочие тетради авторов Клемановой и Бабушкиной. В этом случае учитель

    …

  • ГДЗ Учебник математики 4 класс 1 часть. Дорофеев, Мирака, Бука. Готовые ответы на задания, Решебник 📚

    Ответы к 4-му изданию учебника. Те школьники, которые продолжают или по каким-то причинам начали заниматься по программе «Перспектива» в четвертом классе, снова встречаются с учебниками авторов с уже известными фамилиями Дорофеев, Мирака, Бука.Программа сложная, но не слишком. Учебник начинается с повторения третьего урока через операции с числами от 100 до 1000. Половина учебника изучает

    …

  • Word Слова 1-4 КЛАСС в УМК «Перспектива», Климанова

    Список словарных слов для 1-4 класса в УМК «Перспектива», автор климских учебников.

  • ГДЗ Математика 4 класс Рабочая тетрадь 1 часть. Дорофеев, Мирака, Бука. Готовые ответы на задания, Решебник 📚✍

    Ответы на 7-е издание.Если вы и в текущем учебном году продолжите учиться по программе «Перспектива», то у нас для вас есть радостная перспектива: проверить сову домашнее задание с помощью нашего правого ГДЗ. Уважаемые родители, это для вас, если вы еще проверяете уроки своего ребенка у ребенка, ну, для вас, ученицы четвертого класса, если вы уже настолько самостоятельны, что сами делаете домашнее задание и проверяете

    …

  • ГДЗ по математике 3 класс учебник 1 часть. Дорофеев, Мирака, Бука. Готовые ответы на задания, Решебник

    Готовое домашнее задание к учебнику по математике 3 класс, его первая часть, согласно программной перспективе.Авторы учебника Дорофеев, Миракова, Бука. Что мы передадим по учебнику: это снова числа от 0 до 100. Будет сложение, вычитание, умножение и деление. Дети повторяют величины и как переводят их друг в друга, занимаются решением задач.

  • ГДЗ Литературное чтение 2 класс. Творческий блокнот с ответами. Климанова, ЦТИ №

    ГДЗ «Литературное чтение» 2 класс. Творческая тетрадь с ответами. Климанова, Коти.Творческая тетрадь «Литературное чтение» для 2 класса, авторы Климанов, Коти, не отстает от учебников по программе перспективы. Задания в основном творческие, и ответы должны быть креативными — это ваши собственные Мысли, пословицы, поговорки. Можете взять с нашего ГДЗ на 7гур, чтобы не рыться в интернете в поисках нужных заявлений.

  • ГДЗ Литературное чтение 4 класс. Творческая тетрадь с ответами. Климанова, ЦТИ №

    ГДЗ «Литературное чтение» 4 класс.Творческий блокнот с ответами. Климанова, Коти.

  • Контрольные работы по математике 4 класс «Перспектива»

    Тест работает из пособия «Математика. Методические указания». Авторы те же самые учебники математики (Дорофеев и Мираче), согласно которым учитель ведет уроки, поэтому элементы управления синхронно согласованы с обучаемой программой.

  • ГДЗ Учебник русского языка 2 класс 2 часть. Климанова, Бабушкин.Ответы на задания ✍

    В программе «Перспектива» начальной школы Настольная книга школьников по предмету «Русский язык» есть учебник авторов Клемановой и Бабушкиной. Продолжаем работать с учебниками и рабочими тетрадями этих авторов. Программа усложняется, уже во второй части вы будете все чаще заглядывать в нашу ГДЗ. Надеемся, что вы быстро

    …

  • ГДЗ «Математика 3 класс». Рабочая тетрадь 2 часть. Дорофеев, Мирака, Бука.Готовые ответы на задания, Решебник 📚✍

    Решебник по математике по программе проспекта 3 класса. Это готовые домашние задания по математике к рабочей тетради за 3 класс, вторая часть рабочей тетради, ее авторы, а также первая, Дорофьев Г.В., т.н. М.Микова, TBbook. Рабочая тетрадь на текущий учебный год. Все ответы проверяются и утверждаются учителем начальных классов.

  • ГДЗ «Математика 2 класс.«Рабочая тетрадь 2 часть. Дорофеев, Miraca, Бука. Готовые ответы на задания, Решебник №

    .

    Продолжаем изучать математику по программе перспективы, учебникам и рабочим тетрадям авторов Дорофеева, Миракова, Бука. В этом полугодии мы научимся считаться десятками, узнаем, какие круглые числа, пройдем тему образования чисел больше двадцати, научимся легко оперировать двузначными числами. Обычный для

    …

  • ГДЗ «Война мировая 4 класс».Рабочая тетрадь 2 часть. Плешаков, Новицкая. Ответы на задания, Решебник

    Ответы на 5-е издание. Вторая часть рабочей тетради для 4 класса по предмету «Мир» у авторов Плешакова, Новицкая (программа проспекта) довольно сложная, но и дети уже не маленькие, умеющие разбираться в истории и в археологии.

  • ГДЗ «Русский язык 3 класс». Учебник 1 часть. Климанова, Бабушкин. Ответы на задания

    Выполненные домашние задания по предмету «Русский язык 3 класс» к 1 части учебника (авторы учебника Клима Бабушкин) продолжают серию ГДЗ по программе «Перспектива».В учебнике для третьего класса есть как повторение и углубление знаний для 2 класса, так и разобранный новый Материал, новые правила и упражнения для их закрепления. Задачи

    …

  • Написать на отдельном листе сказку о животных, растениях или народную традицию о происхождении названия природного объекта — это одно из творческих заданий на тему «Окружающий мир» 4 класса на учебник Плеасакова. И если с первой частью задания все понятно, а именно, вы можете написать любую сказку с участием

    …

  • Чтобы правильно написать тест, повторите тему. Равномерно упоминаемые элементы предложений, которые отвечают одному и тому же вопросу, относящемуся к одному и тому же члену предложения, и выполняют ту же синтаксическую функцию (т.е. занимают позицию одного члена предложения). Формами могут быть все члены предложений: подлежащие, сверх, определениям, дополнениям,

    …

  • Биография Виталия Бианки для детей

    Любовь к природе и интерес к науке сформировались у Бианки с детства.Виталий Бианки родился в 1894 году в Санкт-Петербурге, в семье ученого-орнитолога, хранителя коллекций Зоологического музея РАН Валентины Львович Бианки. Орнитолог — ученый, изучающий птиц. Квартира Бианки находилась прямо напротив музея, в котором работал отец мальчика. Дети — трое сыновей — часто бывали в залах этого музея.

    …

  • ГДЗ Русский язык 2 класс Рабочая тетрадь 2 часть. Климанова, Бабушкин.Ответы на задания

    Вторая часть рабочей тетради на русском языке для 2 класса авторов Климанова, Бабушкина ничем не отличается от первой. Задания довольно простые, но иногда творческие, что ставит родителей, участвующих в подготовке и проверке домашнего задания у ребенка, в тупик. Иногда вам просто нужно обратиться и убедиться, что вы на

    …

  • «Качалка и песочница» Технология 3 класс

    Учебное пособие по технике «Перспектива» насыщено интересными мастер-классами.Но дело в том, что авторы учебника благополучно откуда-то сканировали, не вдаваясь в подробности, тут же нарисовали все там или нет. Без учебников и технологий учебники в большинстве школ не выдаются, разобраться тем труднее. Вот например тема для 3 класса «Качалка и песочница». Начиная с

    …

  • Контрольная, контрольная работа и тесты по литературному чтению 3 класс, программная перспектива

    Варианты проверки I. Контрольная работа По литературному чтению для 3 класса по перспективной программе, а также итоговая контрольная работа за год.

  • Контрольные диктанты для 3 класса по программе «Перспектива»

    Кима (контрольные диктанты) по методике «Лига Развития по русскому языку», программа перспективы, 3 класс.

  • ГДЗ Рабочая тетрадь русского языка 4 класс 1 часть Климанова, Бабушкина ✍

    Много слов уже написано нами о рабочих тетрадях на русском языке на печатной основе программы «Перспектива», авторах Климановой, Бабушкиной, мы не устаем повторять, что очередная рабочая тетрадь теперь уже четвертая. оценка, время, проведенное учеником и родителями.Ладно, в школе бесплатно выдадут, но их тоже нужно покупать, и они ни копейки. Задачи простые, но, как обычно,

    …

  • ГДЗ Учебник по математике 1 класс по Дорофеева, Мираковой, Бук. Решебник, готовые ответы на задачи 📚✍

    Сразу согласимся, что данный учебник подойдет детям, совершенно не знакомым с числами и слабо знакомым с оценкой, а такие дети в наше время, честно говоря, редкость.Конечно, тех родителей, которые за «самую советскую систему образования», которая давала все с нуля и в школе ребенок действительно учился читать,

    …

  • ГДЗ Учебник по математике 2 класс 1 часть Дорофеев, Миракова, Бук. Решебник, готовые ответы на задания 📚

    Итак, мы, наконец, хорошо справились со вторым классом. Уроки начались снова и снова это домашнее задание. Чтобы сделать домашнее задание с ребенком и проверить ответы стало намного проще, вы можете использовать наши готовые домашние задания по математике в виде решебника.ГДЗ в этом разделе сайта

    …

  • ГДЗ Математика 3 класс Рабочая тетрадь 1 часть. Дорофеев, Мирака, Бука. Готовые ответы на задания, Решебник 📚

    По мощным просьбам учеников и их родителей издаем решебник по математике по программе перспективы для 3 класса. Это готовые домашние задания по математике к рабочей тетради для 3 класса, а точнее его первая часть, авторы которых Г.В.Дорофьев, Т.Н.Михова, Т.Буб. Рабочая тетрадь на текущий учебный год.Все ответы проверены и утверждены.

    …

  • ГДЗ Русский язык 2 класс Рабочая тетрадь 1 часть. Климанова, Бабушкин. Ответы на задания

    Готовое домашнее задание по предмету Русский язык для 2 класса к первой части рабочей тетради по программе перспективного, авторы Л.Ф. Климанова, Т.В.Бабушкин поможет проверить ответы ребенка, не отвлекаясь от занятых родителей. .

  • Белов, Чернов и Рыжов… Определяем цвет волос Рыжова (или каждого)

    В кафе встретились трое друзей: Белов, Чернов и Рыжов. «Удивительно, что один из нас блондин, другой — брюнетка, третий — рыжий и при этом ни один из нас не соответствует фамилии», — сказал черноволосый. «Вы правы, — сказал Белов. Определяем цвет волос Рыжова.

  • ГДЗ Математика 2 класс Рабочая тетрадь 1 часть. Дорофеев, Мирака, Бука. Готовые ответы на задания, Решебник 📚

    Так они перешли на наших учеников во втором классе.Продолжаем изучать курс математики по программе перспективы, учебников и рабочих тетрадей авторов Дорофеева, Мираковой, Буки, и те, кто вдруг перешел на эту программу, встретят их. Задачи довольно простые, за исключением нескольких неадекватных

    …

  • Это довольно глупо в глазах многих учителей начальных классов творческие тетради, и поэтому большинство их даже не покупают в учебники. Абсолютно такой же материал и почти такие же вопросы есть в учебнике, а потому и этот творческий блокнот мы пробегаем кратко, без остановок и особых пояснений.Уточните, что творческая тетрадь это к учебнику по

    …

  • ГДЗ «Война мировая 4 класс». Рабочая тетрадь 1 часть. Плешаков, Новицкая. Ответы на задания, Решебник

    Ответы на 5-е издание. По традиции мы продолжаем публиковать серию качественно подготовленных домашних заданий по программе перспективы. На этот раз в поле зрения будет решебник на тему окружающего мира 4-го класса.

    …

  • Комплексные итоговые проверки 1, 2, 3, 4 степени GEF

    Нам очень нравится, что наша администрация каждый учебный год дает детям комплексные административные контрольные работы.В принципе выбор правильный. Комплексная работа проверяет знания сразу по всем предметам, умение анализировать, думать и делать выводы. Оценивается в баллах — легко отследить

    …

  • ГДЗ Учебник по математике 2 класс 2 часть Дорофеев, Мирака, Бук. Решебник, готовые ответы на задачи

    …

  • Контрольные работы составлены к учебнику Г.В. Дорофеев, т. Н. Миракова «Математика 2 класс» УМК «Перспектива».В начале страницы варианты тестов, составленные учителями начальных классов, в конце — варианты контроля от составителя учебника математики УМК

    …

  • Варианты проверочной работы По литературному чтению для 2-го класса, умная перспектива. Отчасти от знания программы, отчасти от логики и внимательности. Тесты помогут при подготовке к однократной проверочной работе в 4 классе, так как она также выдается по форме

    …

  • ГДЗ «Пиши красиво» Рабочая тетрадь 1 класса Климанова, Абрамова. Ответы на задания 📚

    Готовые домашние задания для рабочей тетради по предмету русского языка «Пиши красиво» для 1 класса. Авторы Л.Ф. Климанова, А.В. Абрамов. Известно, как сложно дать детям письмо. Итак, азбука малыши уже выучили, тетрадь «Моя азбука» закончена. Интересное I.

    …

  • ГДЗ «Мировая война 3 класс». Рабочая тетрадь 2 часть.Плешаков, Новицкая. Ответы на задания, Решебник

    Готовое домашнее задание с ответами на вторую часть рабочей тетради по теме «Мир вокруг света», 3 класс. Авторы Тетради Плешаков, Новицкая. ПРЕССИВНАЯ ПРОГРАММА. Решебник будет полезен каждому школьнику

    …

  • ГДЗ «Мировая война 3 класс». Рабочая тетрадь 1 часть. Плешаков, Новицкая. Ответы на задания, Решебник

    Ответы на задания в рабочей тетради на тему окружающего мира 3 класс, 1 часть рабочей тетради, авторы Плешаков и Новицкая, программа перспективы.Решебник поможет вам с домашним заданием.

Родители будущих первоклассников задумываются о формировании своих детей задолго до первого и самого памятного дня знаний. В поисках подходящей образовательной программы Многие крутятся вокруг головы: как выбрать ту, которая будет способствовать становлению личности ребенка и будет соответствовать всем требованиям государственных стандартов начальной школы? По отзывам, программа «Перспектива» — это то, что нужно для комплексного и всестороннего развития студента.

Создатели комплекса

Начало, пожалуй, следует из того, что данный образовательный проект относится к традиционной системе обучения детей младших классов. Комплекс разработан в 2006 году. Автором учебно-методических материалов и инициатором создания выступила педагог с многолетним опытом, доктор педагогических наук Людмила Петерсон. Совместно с издательством «Просвещение» и молодыми учеными ей удалось создать уникальную школьную программу.

Отзывы о «перспективе» для начальной школы не всегда радужны, но, как известно, у любого проекта всегда есть свои критики и поклонники. Неслучайно авторам программы пришлось столкнуться с трудностями при получении рекомендаций Минобрнауки РФ. По этой причине в 2014 году пришлось заменить и доработать отдельные материалы, после чего были завершены все этапы утверждения учебной программы для начальной школы «Перспектива».Заслуживают внимания отзывы тех родителей, чьи дети уже занимались обновленным учебно-методическим комплексом.

Как оценить «перспективных» родителей

В целом у проекта больше положительных отзывов, чем отрицательных. Самое главное, чтобы родители учеников младших классов были отмечены — их детям интересно учиться. В противоположность этому мнению, недовольные мамы и папы, считающие, что любые эксперименты с образовательными формами обречены на провал.Далее подробнее с особенностями школьной программы для начальной школы «Перспектива». 2016 год или более ранние периоды действительно помогают составить представление об этом учебном курсе в общих чертах, но необходимо понимать, давать ли ребенку учиться по этой программе, вы можете только информировать его о ее содержании и принципах.

Какие дисциплины входят в программу

Как и в любых других традиционных проектах, в «перспективе» есть необходимая теоретическая и практическая база.Учащиеся младших классов обучаются по направлениям филология, математика, обществознание, искусство и современные технологии. Им помогают учебники следующих авторов:

  • «Азбука» для 1 класса и курс русского языка Л. Клемановой.
  • «Математика» Дорофеевой.
  • «Литературные чтения» В. Горецкий.
  • «Информатика» Т. Рудниченко.
  • «Окружающий мир» А. Плешаков.
  • «Техника» Н. Роговцевая.
  • «Физическая культура» А.Матвеева или И. Винер (на выбор преподавателя).
  • «Изобразительное искусство» Т. Спикалова.
  • «Музыка» Э. ЭЛТ.
  • «Основы религиозных культур и светская этика» А. Шемшурина.

Все самоучители Написаны доступны и легко воспринимаются детьми, судя по отзывам родителей.

Программа «Перспектива» для начальной школы на 2017 год предлагает изучение сразу нескольких иностранных языков:

  • английский — по стандартным или углубленным курсам в соответствии с ГЭФ, а также по учебникам «в фокусе» Ю.Ваулина и Звезда »автор К. Комиссар;
  • французский — по проекту Н. Кашаткина« В будущем »или А. Кулигина« Твой друг французский »;
  • испанский и немецкий в классических программах.

Все учебники и пособия, вошедшие в школьную программу «Перспектива» для начальной школы, по отзывам учителей, рассчитаны на детей с разным уровнем подготовки. Учебные материалы прошли процедуру сертификации на соответствие GEF NEO, получив соответствующие отзывы Минобразования.

Основные принципы «перспективы» для младших классов

Цель, которую преследуют создатели Программы, — предоставить учителю возможность полноценно развивать детей и их индивидуальные способности. В то же время «перспектива» имеет свои принципы учебного процесса в младшей школе. К ним относятся следующие положения:

  • непрерывность обучения;
  • учет личностных качеств студентов;
  • формирование у ребенка мировоззрения, целостной картины происходящего;
  • наличие достойного наглядного примера для школьников;
  • поддержание физического состояния I.Психическое состояние школьников.

Интересно, что Людмила Петерсон в основу своего образовательного проекта положила разработанную ею ранее разработанную систему деятельностного подхода. Кстати, в 2002 году Президент РФ вручил Петерсону Государственную премию в области образования.

Дать ребенку универсальные навыки и умения, развить его умение ставить им правильные цели, решать поставленные задачи и нести ответственность за результат — вот суть программы «Перспектива» для начальной школы.Педагнеры свидетельствуют, что ввести комплекс в учебный процесс не так уж и сложно, как может показаться на первый взгляд. Важно научить ребенка заниматься и открывать новые знания самостоятельно, а не давать ему готовую информацию. В основе данной методики деятельности школьной программы лежит несколько направлений. За каждого из них мы остановимся несколькими словами.

Хочу учиться!

Педагог должен поддерживать и постоянно подогревать интерес ребенка ко всему неизведанному, развивать его познавательные способности с помощью увлекательных заданий, прививать умение планировать свои действия и достигать поставленных целей, объективно оценивать результаты и исправлять ошибки.

Здоровое тело — это здоровый дух!

В процессе обучения крайне важно параллельно научить ребенка заботиться о себе, соблюдать правила личной гигиены, техники безопасности. Кроме того, в своих отзывах о школьной Программе «Перспектива» для начальной школы учителя важно, что в восприятии ребенка важно заложить основы нравственных ценностей, проявляющихся в умении сопереживать. , береги окружающих и береги природу.

Я в мире, мир во мне!

Этот принцип помогает ребенку построить собственное «Я», в том числе познать себя через призму морального и морального забвения в обществе, улучшить коммуникативные навыки (свободно общаться, уметь слушать других, определять подходящие источники информации. , работа с книгой и т. д.).

Что учителя говорят об этом комплексе

Учителя в своих выводах о «перспективе» являются единомышленниками: обучение по этой программе сложно назвать практически возможным.Если ребенок занимается не только в школе, но и уделяет достаточно времени самообразованию, никаких трудностей в освоении материала не возникнет. Несмотря на то, что в младших классах все дети абсолютно по-разному адаптированы, о чем свидетельствуют отзывы родителей, программа «Перспектива» в начальной школе универсальна. Это позволяет учителю найти индивидуальный образовательный подход к каждому ребенку. В какой-то степени все зависит от учителя, а не от разнообразия учебной программы.

Судя по отзывам, программу обучения «Перспектива» для начальной школы мало кто критикует. Конечно, есть недоработки и недостатки, а точнее безупречность — видимо, авторы проекта что-то приукрасили благами и материалами. К несовершенным пунктам учителя и родителей относятся:

  • Оформление рецепта на первоклассников. Ученики с трудом адаптировались к предложенным тетрадям, поэтому прописными и заглавными буквами пишут практически одного размера.
  • Последовательность тем в курсе «Математика». Изучение таблицы умножения, согласно учебнику, запланировано раньше, чем ознакомление с числами до 100.
  • Наличие грамматических ошибок в «Азбуке».
  • Упражнения и задания в книгах не всегда соответствуют изучаемой тематике.

При этом в своих отзывах о программе «Перспектива» для начальной школы учитель отметил, что, например, курс «Приезжай в мир» составлен необычно, а сам учебник читается с большим интересом.Правда, выполнение домашних заданий по этому предмету школьникам редко обходится без помощи родителей. Не обошлось без учителей и «математика», которая рассчитана на детей с разным уровнем знаний и степенью подготовки. Любая из тем предполагает решение нескольких задач в уроке (от 4 до 6), а в конце абзаца предлагаются задачи типа Олимпиада.

Какие навыки получит ребенок

Программа «Перспектива» для начальной школы, по словам ее создателей, была разработана на трех основополагающих принципах:

  • независимость;
  • Inventi;
  • интеграция.

Первый предполагает умение ребенка в процессе обучения использовать источники информации (учебник, справочник, словарь, рабочий Tetrade и др.) Для решения поставленных задач. Элементарные навыки делового общения, которые дети приобретают в рамках освоения материала, ролевых игр, работы в паре, совместных заданий, ведения дискуссий. Важно, чтобы учитель, открывая новую тему, представил несколько возможных вариантов решения проблемы — это закладывает способности у детей и продолжает смотреть на одну и ту же ситуацию с разных сторон.

Принцип инструментальности подразумевает внедрение в учебный план специально разработанных механизмов, которые способствуют более легкому восприятию и освоению материала. По мнению авторов, большее значение имеет не количество информации, которую ребенок получает, а то, способен ли он применить полученные знания на практике. Для этого, например, в каждом учебнике есть герои, благодаря которым материал изучается в игровой форме от первой до последней темы курса.

Программа «Перспектива» построена таким образом, чтобы каждый прием в младшие классы мог получить общую и исчерпывающую картину мира. Самый яркий пример — интегрированный курс «Овернайт». Во время уроков и выполнения домашних заданий каждый ребенок получает знания по географии, обществознанию, естествознанию, астрономии, обж.

Преимущества программы

Методические преимущества комплекса «Перспектива», как признают учителя, стали для них настоящими помощниками.У каждого курса есть подробные планы классных комнат. По отзывам родителей, программа «Перспектива» для начальной школы в 2016 и 2017 годах порадовала увеличением учебных материалов: теперь по каждому курсу, помимо учебников, размещены читатели, записные книжки для самостоятельной, контрольной и проверочной работы. Также удобно, что годовой процесс изучения любого предмета условно разделен на две части — теоретическую и практическую.

Какие цели преследовали авторы, создавая программу для начальной школы «Перспектива»? По отзывам учителей, вероятной целью было привнести в проект все, что поможет ребенку в его дальнейшей жизни.Ведь начиная со скамейки младших классов школьники должны научиться анализировать свои действия, осмысливать их до правильности и делать соответствующие выводы. Большая часть существующей учебной программы направлена ​​на развитие личности. Не отошли от основной концепции и создатели «перспективы». В понимании создателей этого проекта ученики должны творчески развиваться, регулярно выполняя актуальные задания и участвуя в различных тематических конкурсах.

И все же, если в этом учебном комплексе есть какие-то существенные отличия от остальных, то они относятся к числу непринятых нюансов. Первоочередной задачей учителей, работающих по данной программе, является не столько ведение учебного процесса, сколько умение направить и мотивировать ребенка к углубленному изучению каждого предмета в отдельности.

Важно, чтобы с первого класса дети понимали, какая из человеческих ценностей превыше всего. В этой концепции заложено воспитание чувства патриотизма — каждому школьнику с малых лет нужно заготовить, уважение к правам и свободам других людей, проявление любви и заботы об окружающем, природе, семье, государстве. .Не менее значимую роль играет объединение образовательного и культурного процесса. Причем важно, чтобы ребенок знал не только о своих национальных традициях, обычаях, но и оставался толерантным к представителям других культур. Таким образом, напрашивается простой вывод: программа «Перспектива» учит детей жить в обществе и не отставать от современной Mira, но при этом быть справедливой, способной защищать и отстаивать свою позицию.

Заключение

Как известно, родители имеют право самостоятельно выбирать учебное заведение для своего ребенка.Хотите, чтобы ваши дети учились в начальной школе по образовательной программе «Перспектива»? Отзывы об этом проекте для большинства родителей часто служат весомым аргументом, несмотря на неоднозначность мнений. Весь учебно-методический комплекс — это огромная система подпрограмм, взаимосвязанных друг с другом. При этом каждый из пунктов — отдельное направление, незаменимое звено в учебной деятельности школьников. Программа не имеет принципиальных отличий от традиционных проектов, соответствующих ГЭФ.«Перспектива» с первого класса помогает школьнику стать более самостоятельным, но это не значит, что ребенку не понадобится помощь родителей на протяжении всего периода учебы.

(Система учебников «Перспектива» успешно прошла федеральный экзамен на соответствие ГЭФ 2009 г., получила положительные отзывы Российской академии наук (РАН) и Российской академии образования (РАО).

Все учебники системы «Перспектива» включены в федеральные списки учебников, рекомендованных или допущенных Минобрнауки России к использованию Б.учебного процесса в общеобразовательных учреждениях, на 2013/2014 учебный год.)

Программа УМК «Перспектива» создана на концептуальной основе, отражая современные достижения в области психологии и педагогики, сохраняя при этом тесную связь с лучшими традициями классическое школьное образование в России. При создании УМК учитываются не только современные требования общества, но и культурно-историческая перспектива его развития. Программа проспекта обеспечивает доступность знаний и качественное усвоение материала, всестороннее развитие личности младшего школьника с учетом его возрастных особенностей, интересов и потребностей.Учебный комплекс учебников «Перспектива» создан коллективом ученых и преподавателей РАН, Российской академии образования, Федерального института развития образования в тесном сотрудничестве с издательством «Просвещение».

Уникальность комплекта для начальной школы «Перспектива» заключается в том, что он создавался параллельно с разработкой ФГОС начального общего образования. Первые учебники и учебные пособия по набору «Перспектива» начали выпускаться с 2006 года.В работе над набором «Перспектива» совместно с издательством «Просвещение» принимают участие ученые РАО, РАН, методисты и преподаватели. Основными принципами набора являются: гуманистический, принцип историзма, коммуникативный и принцип творческой активности. Такой фундаментальный подход позволяет организовать процесс обучения с одной стороны с целью получения знаний в соответствии с требованиями нового стандарта, с другой стороны, как средство формирования универсальных навыков обучения и личностных качеств, т.е.е. Развитие и воспитание ребенка.

Идеологическая основа Система учебников «Перспектива» — «Концепция духовно-нравственного развития и воспитания личности гражданина России», направленная на формирование растущей системы ценностей гуманизма, созидания, самосознания. -развитие, нравственность как основа успешной самореализации школьника в жизни и труде и как условия безопасности и процветания страны.

Дидактическая ОС новая система учебников «Перспектива» — это дидактическая система методики деятельности (Л.Г. Петерсон), синтезирующая идеи современных концепций развивающего обучения на основе методологического системно-деятельностного подхода из заключения преемственность научных взглядов с традиционной школой (заключение РАО от 14 июля 2006 г., Президента РФ в сфере образования на 2002 г.).

Методологической основой ФГОС является системно-деятельностный подход.Именно системно-деятельностный подход, положенный в основу комплекта «Перспектива», позволяет ориентировать учителя на достижение личных и мета-деликатных результатов обучения младших школьников.

Достижению этих результатов способствует тематическое единство всех предметных линий набора, выраженное в следующих тезисах:

— «Мне мир и мир во мне»: Важно, что обучение способствует построению образа «Я», который включает самопознание, саморазвитие и самооценку, формирование гражданской идентичности, идентичности. принятие и понимание моральных и культурных ценностей, правил взаимодействия с окружающим миром.

— «Хочу учиться!»: Ребенок часто задает вопрос «Почему?» Ему интересно знать все и вся. Наша задача сохранить этот интерес и одновременно научить ребенка самостоятельно находить ответы, планировать свою деятельность и доводить ее до конца, оценивать результат, исправлять ошибки и ставить новые цели.

— «Общаюсь, значит учусь»: Процесс обучения невозможен без общения. Нам кажется чрезвычайно важным построить процесс обучения как улучшенное субъект-субъектное и объектно-объектное общение, то есть, во-первых, научить ребенка свободно вести конструктивный диалог, слушать и слышать собеседника, а во-вторых, формировать информацию. культура — найти необходимые источники знаний. Научиться получать информацию из разных источников, анализировать ее и, конечно же, работать с книгой.

— «В здоровом теле здоровый дух!»: Здесь важно и поддерживать здоровье учеников в процессе обучения, и научить детей заботиться о здоровье самостоятельно, понимая, что здоровье не только физическое, но и духовное. значение. В связи с этим понятие здоровья включает в себя не только правила гигиены и правила безопасного поведения, но и определенные ценностные установки: умение сопереживать, сочувствовать, заботиться о себе, о природе, о людях вокруг вас, заботиться и чтят то, что они создали.

Письменные отрывки из набора «Перспектива» раскрываются через тематические области: «Моя семья — мой мир», моя страна — мое отечество, «Природа и культура — среда нашей жизни», «Моя планета — Земля», которые интегрируют в учебный материал разные Объекты и позволяют более эффективно формировать целостную картину мира.

Еще одним преимуществом обучения в УМК «Перспектива» является то, что построенная система учебного материала позволяет каждому студенту сохранять и развивать интерес к открытию и изучению нового.В учебниках задания предложены в такой форме, чтобы познавательная активность, познавательный интерес и любопытство ребенка превратились в потребность выучить новое, учиться самостоятельно. Студент на каждом уроке как бы оперирует для себя содержанием будущих тем. Обучение основано на диалектическом принципе, когда введение новых понятий и идей, изначально представленных в четкой форме или в виде проблемной ситуации, предшествует их последующему детальному изучению.Каждое учебное пособие снабжено системой заданий, направленных на развитие как логического, так и образного мышления ребенка, его воображения, интуиции. В учебниках системно построен теоретический материал, к которому предлагаются практические, исследовательские и творческие задания, позволяющие активизировать деятельность ребенка, применить полученные знания в практической деятельности, создать условия для реализации творческого потенциала ученика.

Следующая особенность УМК «Перспектива» в контексте ее соответствия требованиям ГЭФ — большие возможности для решения образовательных задач.Реализация концепции духовно-нравственного развития и воспитания личности российского гражданина России направлена ​​на формирование ценностного мировоззрения, воспитание и формирование нравственной позиции личности младшего школьника. Эти задачи педагог решает в процессе обсуждения системы вопросов, проблемных и практических ситуаций, текстов, направленных на воспитание самых разных чувств, любви и интереса к своей семье, малой и большой Родине, традициям и обычаям народов. проживающие в России, их культурное и историческое наследие.

Основой информационно-образовательной среды начальной школы являются законченные предметные линии системы учебников «Перспектива». Учебники эффективно дополняют рабочие и творческие тетради, словари, книги для чтения, руководства для учителей, дидактические материалы, мультимедийные приложения (DVD-видео; DVD-диски со сценариями уроков, реализующих метод учебной деятельности; диски CD-ROM; презентационные материалы для мультимедийных проекторов; программное обеспечение для интерактивные доски и т. д.), Интернет-поддержка и другие ресурсы по всем предметным областям учебной программы ГЭФ (ГЭФ, раздел III, стр. 19.3.). Все это позволяет организовать разнообразную деятельность студентов, эффективно использовать современные методы и технологии организации воспитательной работы.

Еще одна отличительная черта Система учебников «Перспектива», обеспечивающая ему статус ядра информационно-образовательной среды начальной школы, представляет собой развитую специальную систему навигации, которая позволяет студенту ориентироваться как внутри УМК, так и выходить за его рамки в поисках других источников информации.Таким образом, система учебников «Перспектива» интегрирована в единую идейно-дидактическую и методическую систему, которая помогает учителю обеспечивать требования современного образовательного процесса, определенные ГЭФ.

Для УМК «Перспектива» разработано новое методическое обеспечение — «Технологические карты», помогающее учителю внедрять требования ФГОС в учебный процесс. «Технологические карты» — это новый методический инструментарий, который обеспечивает учителя качественным преподаванием нового учебного курса, переходя от планирования урока к планированию изучения темы.В «технологических картах» определены задачи, запланированные результаты (личные и мета-конкретные), возможны междисциплинарные связи, предложен алгоритм прохождения темы и диагностической работы (промежуточная и итоговая) для определения уровня обучения. тема. Карты размещены на сайте издательства «Просвещение» в разделе учителей «Перспектива». Кроме того, для учителей и родителей разработаны дополнительные интернет-ресурсы, в том числе разработка уроков, статей и комментариев, советы для поддержки учителей и родителей (за вопросы отвечают психологи, учителя, авторы, учителя.

В целях обеспечения эффективности использования учебников «Перспектива» в практической деятельности учителей создана многоуровневая система повышения квалификации учителей различных категорий (учителей начальных и средних школ, воспитателей дошкольных образовательных учреждений, кафедры, директора, методисты, учителя педагогики и педагогизов, психологи и др.), создавая условия для поэтапного развития педагогических инструментов деятельностного обучения как на федеральном уровне (в центре системно-деятельностной педагогики «Школа 2000… »АПК и ППРО) и в регионах по принципу сетевого взаимодействия.

Созданные механизмы повышения квалификации учителей в соответствии с требованиями ГЭФ на единой идеологической, дидактической и методологической основе открывают перспективу для реальных переход школы к реализации новых образовательных целей и ценностей образования и построению единого образовательного пространства, образования и здравоохранения школьников.

Для ориентации учебных заведений и учителей в существующем многообразии учебно-методических комплексов дадим им краткое описание.

В настоящее время в Российской Федерации существуют традиционные и образовательные системы обучения.
Традиционные программы включают: «Школа России», «Начальная школа ХХ века», «Школа 2000», «Школа 2100», «Гармония», «Перспективная начальная школа», «Классическая начальная школа», «Планета знаний». «,» Перспектива «. В систему разработки входят две программы: L.V. Занкова, Д. Эльконина — В.В. Давыдова.

Ниже приводится краткое описание вышеупомянутых учебно-методических комплексов (УМК). Более подробную информацию по каждой CMD можно найти на указанных сайтах.

Учебно-методический комплекс «Российская школа»

(ред. А. Плешаков)

Издательство «Просвещение».
Сайт: http: // school-russia.prosv.ru.

Традиционная программа «Школа России» существует десятки лет. Сам автор подчеркивает, что этот комплект создан в России и для России. Основная цель программы — «развитие в ребенке интереса к познанию своей страны и ее духовного величия, ее значимости в мировом масштабе». Традиционная программа позволяет тщательно отработать навыки учебной деятельности (чтение, письмо, счет), которые необходимы для успешного обучения в старшей школе.

Учебно-методический курс «Воспитание аттестата и развитие речи» авторов В.Г. Горецкого, В.А. Кирюшкин, Л.А.Виноградский отвечает всем последним требованиям, предъявляемым к детям начальной школы.

В аспирантуру ведется работа по развитию фонетического слуха у детей, обучению начальному чтению и письму, расширению и уточнению представлений детей об окружающей действительности, обогащению словаря и развитию речи.

В комплект, кроме «Русских азбучи», входят два вида рецептов: пропозиции авторов В. Г. Горецкого, Н. А. Федосовой и «Чудо-угощения» автора В. А. Илюхина. Их отличительная особенность в том, что они не только формируют навыки грамотного каллиграфического письма, но и дают возможность корректировать почерк на разных этапах обучения и в разных возрастных группах.

Для развития познавательных способностей каждого ребенка в курсе «Математика» тематика заданий была обновлена, введен разнообразный геометрический материал, заданы интересные задания, развивающие логическое мышление и воображение детей.Большое значение придается сравнению, сравнению, противопоставлению связанных понятий, задач, выявлению сходств и различий в рассматриваемых фактах.
В комплект входят учебники и учебники нового поколения, отвечающие всем требованиям, предъявляемым к современной школьной книге.
Релизы Учебники и пособия УМК Школа России Издательский Дом «Просвещение».

Система учебников «Школа России»:
1. Азбука — В.Г. Горецкий, В.А.Кирюшкин, Л.А. Виноград и др.
2. Русский язык — В.П. Канакина, В. Горецкий.
3. Русский язык — Зеленина Л.М. и др.
4. Литературное чтение — Л.Ф. Климанова, В.Г. Горецкий, М.В. Голованова и др.
5. Английский язык — В.П. Кузовлев, Э.Ш. Реудова, С.А.Пастухов и др.
6. Английский язык (расширенное содержание обучения иностранному языку) — И.Н. Мересмангин, К.А. Бондаренко, Т.А. Притакина.
7. Немецкий -. А также. Л. Бим, Л.И. Ержова, Л.М.Фомичева.
8.Французский — A.S. Кулигина, М.Г. Кирьянова.
9. Испанский язык — А.А. Варовова, Ю.А. Бухарова, К. Лориен.
10. Математика — М.И. Моро, С.В. Степанова, С.И.Волков.
11. Информатика — Семенов А.Л., Рудниченко Т.А.
12. Окружающий мир — А.А. Плешаков и др.
13. Основы духовно-нравственной культуры народов России — А.В. Кураев, Д. Волшина, М.Ф. Муртазин, пр.
14. Музыка — Е.Д. КРИЦКАЯ, Г. Сергеева, Т. Шмагин.
15. Изобразительное искусство — Л.Ненсенская А. Коротеева, Н.А.Горёла.
16. Технология — Н.И. Рогцева, Н.В. Богданова и другие.
17. Физическая культура — В.И. Лях.

Учебно-методический комплекс «Перспектива»

(под ред. Л.Ф. Климанова)

Издательство «Просвещение».
Сайт: http://www.prosv.ru/umk/perspektiva.

Учебно-методический комплекс «Перспектива» издается с 2006 года. В состав УМК входят линейки учебников по следующим предметам: «Дипломная подготовка», «Русский язык», «Литературное чтение», «Математика», » Хватит покоя »,« Технологии ».

Учебно-методический комплекс «Перспектива» создан на концептуальной основе, отражая современные достижения в области психологии и педагогики, сохраняя при этом тесную связь с лучшими традициями классического школьного российского образования.

CMD обеспечивает доступность знаний и качественное усвоение программного обеспечения, комплексное развитие личности младшего школьника с учетом его возрастных особенностей, интересов и потребностей. Особое место в ОМЦ «Перспектива» уделяется формированию духовно-нравственных ценностей, знакомству с культурным и историческим наследием мира и России, с традициями и обычаями народов, населяющих Российскую Федерацию.Учебники включают в себя задания для самостоятельной, парной и групповой работы, проектной деятельности, а также материалы, которые можно использовать во внеклассной и внешкольной работе.

UMC использует единую систему навигации для учителей, учеников и родителей, которая помогает работать с информацией, систематизировать и структурировать учебный материал, планировать деятельность ученика на уроке, организовывать домашнее задание, формирует навыки самостоятельной работы.

Аспирантура отличается коммуникативно-познавательной и духовно-нравственной направленностью.Основная цель курса — активное формирование всех видов речевой деятельности: умение писать, читать, слушать и говорить, развитие речевого мышления первоклассников, умение общаться и понимать себя и окружающих. Эффективность новой системы обеспечивается учебным материалом, подобранным в соответствии с уровнем развития познавательных интересов ребенка, игровыми и развлекательными упражнениями, структурно оформленными моделями слов, которые вписываются в различные коммуникативные речевые ситуации.В связи с этим слово представлено иначе, а именно не только как звуковой комплекс, но как единство смысла, значения и его звукоизолированной формы.

На страницах УМК «Обучение обучению» созданы все условия для дифференцированного подхода к учащимся с разным уровнем подготовки к школе.
Обучение русскому языку органически связано с обучением грамоте и имеет общую направленность. Особенностью курса является целостный взгляд на язык, обеспечивающий изучение языка (его фонетические, лексические и грамматические аспекты), речевой деятельности и текста как речевого продукта.

Основной задачей курса «Литературное чтение» является формирование личности младшего школьника, знакомство с культурно-историческим наследием и формирование читательской компетентности. Для этого в учебнике используются высокохудожественные тексты, фольклорные произведения разных народов. Система вопросов и заданий способствует формированию культуры речевого общения, развитию творческих способностей учащихся, знакомит их с духовно-нравственными ценностями, знакомит с этическими и эстетическими нормами, развивает образно-логическое мышление учащихся и формирует у младших школьников интерес к художественному произведению словесного искусства.Рубрики «Самостоятельное чтение», «Семейное чтение», «Мы ходим в библиотеку», «Наш театр», «Фактура — обучение», «Маленькие и большие тайны Страны литературной письменности», «Мои любимые писатели» предлагают различные формы работы с литературное произведение, систематизирующее знания и обогащающее практический опыт ребенка, они представляют систему работы с книгой как в неотложной, так и во внеклассной деятельности.

«Изучение не только математики, но и математики» — ведущая идея направление СМК по математике, направленное на укрепление общекультурного обоснованного математического образования и повышение его значимости для формирования личности ребенка.Содержание материала ориентировано на формирование у младших школьников умений наблюдать, сравнивать, сравнивать, находить простейшие закономерности, что позволяет им овладеть эвристическими приемами рассуждения, их логикой, развивает дивергентность мышления по мере того, как важнейшая составляющая умственной деятельности, культуры речи и позволяет расширить представления о мире математики. Большое внимание уделяется развитию цифровой грамотности учащихся, формированию вычислительных навыков на основе рациональных способов действий.

Учебники имеют одинаковую структуру и состоят из 3-х разделов: числа и действия с ними, геометрические фигуры и их свойства, значения и их измерение.

Ведущей идеей курса «окружающий мир» является идея единства мира природы и мира культуры. Окружающий мир рассматривается как природно-культурное целое, человек — как часть природы, творец культуры и ее продукт.

Структура понятия «окружающий мир» раскрывается в единстве трех компонентов: природы, культуры, человека.Эти три компонента последовательно обсуждаются на разных социокультурных уровнях общества (семья, школа, малая родина, родная страна и т. Д.), В связи с чем основные педагогические подходы к развитию предмета: коммуникативно-деятельностный, культурно-исторический, духовный. ориентированы определены.

Основная задача Раздела «Технологии» — создание условий для приобретения опыта проектной деятельности от плана до презентации продукта.Младшие школьники осваивают приемы работы с бумагой, пластилином и натуральными материалами, конструктором, изучают свойства различных материалов и правила работы с ними. Такой подход создает условия для формирования нормативных универсальных учебных действий студентов, позволяет формировать определенные личностные качества (аккуратность, внимательность, готовность помочь и др.), Коммуникативные навыки (работа в паре, группе), умение работать с информацией и осваивать элементарные приемы работы на компьютере.

Материал в учебниках построен в форме путешествия, знакомящего учащихся с человеческой деятельностью в различных областях: человек и земля, человек и вода, человек и воздух, человек и информационное пространство.

В учебник технологии введен признак системы оценки качества и сложности продукта, что позволяет сформировать мотивацию успеха и самооценку студента.

В состав УМК «Перспектива» входят:
Трубки по предметам (1-4 класс)
Рабочие тетради
Творческие тетради
Дидактические материалы для школьника: «Чтение», «Волшебная сила слов», «Математика и математика». Информатика »,« Основы безопасности жизнедеятельности ».
Методические пособия для учителей: Закупочные разработки по предметам, дополнительные учебно-методические материалы, Календарно-тематическое планирование, технологические карты.

Календарные и тематические планировочные и технологические карты, обеспечивающие учителю эффективное и качественное обучение путем перехода от планирования уроков к конструктивному изучению темы, размещены на страницах Интернет-сайта УМК «Перспектива».

Учебники, входящие в УМК «Перспектива»:

1.Алфавит — Л.Ф. Климанова, С.Г. Макеев.
2. Русский язык — Климанова Л.Ф., Макеев С.Г.
3. Литературное чтение — Л.Ф. Климанова, Л.А. Виноградская, В.Г. Горецкий.
4. Математика — Г.В. Дорофеева, т.н. Миракова.
5. Окружающий мир — А.А. Плешаков, М.Ю. Новицкая.
6. Технология — Н.И. Рогцева, Н.В. Богданова, Н.В. Добромыслов

Учебно-методический комплекс «Школа 2000 …»

Издательский Дом «Ювент»
Сайт: http: // www.sch3000.ru.

Дидактическая система методики деятельности «Школа 2000 …» предлагает решение текущих образовательных задач в системе непрерывного образования (ДОУ — школа — университет). Основа — непрерывный курс математики для дошкольников начальной и средней школы, ориентированный на развитие мышления, творческих сил детей, их интереса к математике, на формирование прочных математических знаний и навыков, готовности к саморазвитию. Программа «Учись учиться» учитывает возможность работы по этой программе в контексте различных вариантов учебной программы OU (4 часа или 5 часов в неделю).

Основная цель программы «Школа 2000 …» — всестороннее развитие ребенка, формирование у него способностей к самоимплантации и саморазвитию, живописи мира и нравственных качеств, создание условий для успешное вхождение в культуру и творческую жизнь общества, самоопределение и самореализацию личности.

Выбор содержания и последовательности изучения основных математических понятий осуществлялся в программе «Учись учиться» на основе системного подхода.Построен Н.Я. Виленкина и его учеников, многоуровневая система исходных математических понятий (CNMP, 1980) позволила установить порядок введения в школьное математическое образование фундаментальных понятий, обеспечив преемственность отношений между ними и непрерывное развитие всех замещающих понятий. методические направления курса математики 0-9.

Основой организации учебного процесса по программе «Учись-учись» является дидактическая система методики учебной деятельности «Школа 2000», которая может использоваться на двух уровнях: базовом и технологическом.

Курс математики «Учусь учиться» для начальной школы можно использовать вместе с курсами по другим образовательным предметам, входящим в федеральные списки учебников Минобрнауки России, на на основе собственного отбора учителей. В этом случае в качестве дидактической основы для организации работы учителей в условиях вариативности обучения может быть использована технология методики деятельности на базовом уровне.

УМК по математике для начальной школы «Я учусь, чтобы учиться» («Школа 2000… »

1. Математика — Петерсон Л.Г.

Учебники снабжены учебно-методическими пособиями, дидактическими материалами и компьютерной программой Мониторинг успеваемости.

дополнительная литература
2. Петерсон Л.Г., Кубышева М.А., Мазурин С.Е. значит учиться. Учебно-методическое пособие. — М .: УМЦ «Школа 2000 …», 2006.
3. Петерсон Л.Г. Активный метод обучения: Образовательная система «Школа 2000 …»»// Построение непрерывной сферы образования. — М .: АПК и ПППО, УМК« Школа 2000 … », 2007.

Учебно-методический комплекс «Школа 2100»

(Ученый руководитель — Л.Г. Петерсон)

Издательство «Балам»
Сайт: http://www.school2100.ru/

В процессе обучения задача формирования функционально грамотной личности реализуется в соответствии с деятельностный подход. По разным предметам школьник учится получать новые знания, искать ответы на возникающие у него вопросы.Все учебники программы построены с учетом психологической специфики возраста. Характерной чертой данной образовательной программы является принцип минимакса. Он предлагает, чтобы авторы учебников и преподаватель дали возможность ученику (если он хочет максимально усвоить материал. В учебниках для этого есть избыточная информация, позволяющая ученику сделать личный выбор. В то же время наиболее важные факты, концепции и взаимосвязи, которые сводятся к минимуму содержанием (ГЭФ и требованиями программы), должен изучить каждый студент.Минимум студенту делается на вводных уроках новых знаний, он фиксируется и должен выполняться. Максимум позволяет студенту удовлетворить его личные запросы и интересы.

Таким образом, у каждого ребенка есть возможность взять столько, сколько он может.

Используя задачу диалога задачи, используемую в образовательной системе «Школа 2100» Школьники на каждом уроке учатся ставить цель, составлять план ее достижения, искать решения, отражать результаты работы с текстом.Для формирования коммуникативных общетехнологических навыков используется технология работы с текстом. Таким образом, педагог, работающий над учебниками «Школа 2100» образовательной системы, имеет возможность достигать новых образовательных целей, просто качественно проводя уроки с использованием технологий, принятых в этой системе.

Перечень учебников УМК «Школа 2100»
1. Письмо — Р.Н. Бунеев, Е. Бунеева, О. Пронин.
2. Русский язык — Р.Н. Бунеев, Е. Бунеева, О.В. Пронин.
3. Литературное чтение — Р.Н. Бунеев, Е. Бунеева.
4. Английский — М.З. Биболетова и другие.
5. Математика — т.е. Демидова, С.А.Козлова, А.П. Тонн.
6. Окружающий мир — А.А. Вахрушев, О.Борский, А.С. Раутин.
7. Изобразительное искусство — О.А. Курура, Э. Ковалевская.
8. Музыка — Л.В. Щоляр, В. Шачева.
9. Технологии — О.А. Курурина, Э. Луцева
10. Физическая культура — Б.Б. Горов, Ю.Е. Пересадин.

Учебно-методический комплекс «Перспективная начальная школа»

(научный руководитель — Н.А. Чухракова)

Издательство «Академкниг / Учебник»
Сайт: http://www.akademkniga.ru.

Концепция CMD основана на гуманистической вере в то, что все дети могут успешно учиться, если для них созданы необходимые условия. Учет возраста студентов делает процесс обучения успешным. Все учебники комплекта предоставляют педагогам возможность реализации региональной составляющей.

При выборе учебного материала, освоении языка материала, разработке методического аппарата комплекта учитывались следующие составляющие.

Возраст школьника. Первокласснику может быть и шесть и семь, и восемь лет. И это не проблема снижения возраста первоклассника, а проблема одновременного присутствия на детях городского возраста, что потребовало совмещения игровых и обучающих видов деятельности на протяжении первого года обучения.

Различный уровень развития школьников. Школьник, не ходивший в детский сад, часто приходит в школу с несоответствующими сенсорными стандартами.Это потребовало решения проблемы формирования сенсорных стандартов в адаптационном периоде обучения.

Топографическая деятельность школьников. В подборке материала учтен опыт школьника, проживающего как в городе, так и в сельской местности.

Города разного класса. Детальная постановка задач с указанием организационных форм их выполнения (в группе, в паре) позволяет школьникам достаточно длительное время заниматься, что актуально для малой и малой школы.Схожая структура учебников в рамках каждой предметной области и внешняя интрига для всех учебников помогают учащимся разных возрастных групп находиться в одной аудитории в едином образовательном пространстве.

Различный уровень владения русским языком. При разработке УМК «Перспективная начальная школа» учитывалось, что не для всех учеников русский язык является родным и что у современного школьника большое количество логопедических проблем. Поиски решения этого комплекса проблем потребовали пересмотра ряда важных теоретических положений русского языка, разработки специальных направлений ортоэпической работы и работы с инверсным словарем.

В результате разработки предметного контента, входящего в комплект, каждый школьник получает возможность приобрести общие обучающие навыки и умения. Осваивать те методы деятельности, которые соответствуют требованиям ГОСО. Это, в первую очередь, начальные навыки поиска необходимой информации в словарях, справочниках, библиотечном каталоге. Система взаимных перекрестных ссылок между учебниками, каждый из которых имеет специфические для своей образовательной области словари, дает школьнику возможность в течение четырех лет обучения овладеть навыками орфографии, орфоэпических, обратных, интеллектуальных, фразеологических, этимологических и энциклопедические словари.

Размещение методического аппарата по организации деятельности детей на уроках в корпусе каждого учебника позволяет выполнить такое требование ГЭФ, как формирование учебно-кооперационной деятельности — умение договариваться, распределять работу, выполнять оценить его вклад в общий результат учебной деятельности.

Единая система условных обозначений во всех учебниках предназначена для организации индивидуальной, паровой, групповой и коллективной работы.

Перечень учебников УМК «Перспективная начальная школа»

1. Азбука — Н.Г. Агаркова, Ю.А. Агарков
2. Русский язык — Каленчук М.Л., Чуракова Н.А., Байкова Т.А., Малаховская О.В., Ерышева Е.Р.
3. Литературное чтение — Чуракова Н.А., Малаховская О.В.
4. Математика -А.Л. Чекин, О.А. Захарова, Е. Юдина.
5. Окружающий мир — О.Н. Федотова, Г. Трафик, С.А. Трафик, Л.А. Царева, Л.Г. Кудров.
6. Информатика — Е.Н.Бененсон, А.Г. Паутова.
7. Технология — Т.М. Рагозина, А.А. Гринева.

дополнительная литература
1) Чухракова Р.Г. Технология и аспектный анализ современного урока
Чухракова Н.А., Малаховская О.В. Музей в вашем классе.

Учебно-методический комплекс «Развитие. Индивидуальность. Творчество. Мышление» (ритм)

(ЦМК «Классическая начальная школа»)

Издательство «Капля»
Сайт: http: // www.drofa.ru.

Учебно-методический комплекс «Развитие. Индивидуальность. Созидание. Мышление» (ритм) создан на базе УМК «Классическая школа», главной особенностью которого является сочетание современных подходов к решению методических задач и проверенных практиками. принципов дидактики, что позволяет студентам добиваться неизменно высоких результатов обучения.

Учебно-методический комплекс «Развитие. Индивидуальность. Творчество. Мышление» (ритм) переработан в соответствии с ФГОС и дополнен новыми учебниками (иностранный язык окружающего мира, физическая культура).CMD включает программы, методические пособия, рабочие тетради. Учебные направления по основным предметам обеспечиваются дидактическими материалами, тестами и наборами наглядных пособий. Все компоненты UMC объединены в единую методическую систему, имеют современный макет, объемный методический аппарат, профессионально выполненные иллюстрации.

В предмете по русскому языку и литературному чтению на родном языке рассматривается не только как объект изучения, но и как средство обучения детей другим дисциплинам, что способствует формированию мета-дельта-навыков.Тексты и упражнения, содержащиеся в учебниках, расширяют знания о родной стране, ее природе, способствуют воспитанию патриотизма, выработке норм и правил поведения, традиционных нравственных ценностей, толерантности, а значит, формированию необходимых личностных качеств, которые это важнейший результат воспитания.

В процессе изучения курса математики учебники включаются в активную самостоятельную и групповую деятельность, важнейшим результатом которой является развитие гибкости, критичности и вариативности их мышления.Методический аппарат предметной линии направлен на развитие логических навыков: понимание учебной задачи, самостоятельное планирование своих действий по ее решению, выбор для этого оптимальных методов.

Методика на основе предметных линий на иностранном языке предназначена для формирования у младших школьников элементарной языковой коммуникативной компетенции. Принцип диалога культур, реализованный в курсе английского языка, позволяет ребенку плавно войти в иноязычное коммуникативное пространство.Курс немецкого языка направлен на взаимосвязанное формирование всех видов коммуникативных навыков — аудитории, разговорной речи, чтения и письма. Содержание курса иностранный язык способствует формированию у ребенка чувства принадлежности к определенной языковой и культурной общности — российской гражданской идентичности.

В предметной области по миру по всему миру осуществляется интеграция естественно-научных и социально-гуманитарных знаний, что закладывает основы формирования целостной картины мира, решает задачи формирования экологического мышления. , культура здорового и безопасного образа жизни, система национальных ценностей, идеалы взаимоуважения, патриотизм, основанный на этнокультурном многообразии и общекультурном единстве российского общества.

Сюжетная линия по изобразительному искусству ориентирована на эстетическое развитие личности на основе освоения лучших образцов художественного наследия народов России и мира. Он построен на принципах системного подхода к обучению и отражает коммуникативно-нравственную сущность художественного образования.

Эстетическое и духовно-нравственное развитие учащихся при использовании предметной линии на музыке осуществляется через приобщение к музыкальной культуре как важнейшей составляющей гармонично развитой личности.Курс музыки построен на широкой интегративной основе с предметами гуманитарно-эстетического цикла. В его основе лежит принцип формирования универсальных обучающих действий — личностных, нормативных, познавательных, коммуникативных.

В предметной области «Технология и физическая культура» содержатся неординарные методические приемы по формированию необходимых предметных и мета-дельта-навыков, а также качеств выпускника начальной школы. Линии имеют практическую направленность и предоставляют широкие возможности для организации учебной и внеклассной деятельности младших школьников.

УМК «Развитие. Индивидуальность. Творчество, мышление» (ритм) направлено на достижение результатов обучения, определенных ФГОС, и реализацию «Концепции духовно-нравственного развития и воспитания гражданина России. «

Учебники, входящие в состав УМК« Классическая начальная школа »:
1. Азбука — О.В. Желе.
2. Русский язык — Т.Г. Рамзаев.
3. Литературное чтение. — О.В. Jehls.
4. Английский — В.В. Бужинский, С.В. Павлова, Р.А. Стариков.
5. Немецкий — Н.Д. Галсаков, Н.И. GEZ.
6. Математика — Е.И. Александров.
7. Окружающий мир — Е.В. Саплин, А. Саплин, В. Симология.
8. Изобразительное искусство — В.С. Кузин, Е.И. Кубюшкин.
9. Технологии. — Н.А.Малышева, О. Масленикова.
10. Музыка — В.В. Алеев, т. Н. Кичак.
11. Физическая культура — Г.И. Рогадаев.

Учебно-методический комплекс «Начальная школа XXI века»

(научный руководитель — Н.Виноградова Ф.)

Издательство «Вентана — График»
Сайт: http://www.vgf.ru.

Набор основан на теории деятельности А.Н. Леонтьев, Д. Эльконина, В.В. Давыдова. Общая цель обучения — формирование лидера этого возраста. Задача учителей начальной школы — не просто научить ученика, а научить его учить самому, т. Е. Учебной деятельности; Цель ученика при этом — овладеть навыками, чтобы учиться. Учебные предметы и их содержание служат средством достижения этой цели.

Формы, средства и методы обучения направлены на формирование у ученика начальной школы предпосылок (в 1-й половине первого класса), а затем навыков учебной деятельности. В курсе начального образования в младшей школе сформированы навыки учебной деятельности, позволяющие успешно адаптироваться к основной школе и продолжить предметное обучение по любому учебно-методическому комплексу.

Ведущими характеристиками выпускника начальной школы являются его способность самостоятельно мыслить, анализировать любой вопрос; умение строить утверждения, выдвигать гипотезы, отстаивать выбранную точку зрения; Наличие представлений о собственных знаниях и незнании обсуждаемого вопроса.Отсюда две методические особенности Умк. Итак, работая с учебно-методическим комплексом «Начальная школа XXI века», школьник осваивает принципиально иную роль — «Исследователь». Такая позиция определяет его интерес к процессу познания. А также повышенное внимание к творческой деятельности учеников, основанное на инициативе и самостоятельности каждого ученика.

Перечень учебников УМК «Начальная школа XXI века»

1. Буква — Л.Е. Журов.
2. Русский язык — С.В. Иванов, А. Евдокимова, М. Кузнецова.
3. Литературное чтение — Ефросинин Л.А.
4. Английский язык — УМК «Форвард», М.В. Вербицкая, О.В. Оралова, Б. Эббс, Э.Ухорелл, Э. Уорт.
5. Математика — Е.Е. Кочуурина, В.Н. Родницкая, О.А. Яждзе.
6. Окружающий мир — Н.Ф. Виноградов.
7. Музыка — О.В. Усачева, Л. Сколяр.
8. Изобразительное искусство — Л.Г. Савенкова, Е.А. Ермолинская
9. Технология — Е.А. Луцева.
10.Основы духовно-нравственной культуры народов России (4 класс) — Н.Ф. Виноградова, В. Власенко, А. Поляков.

Содержание учебных заданий UMC ориентировано на стимулирование и поддержку эмоционального, духовно-нравственного и интеллектуального развития и саморазвития ребенка; Создавать условия для проявления самостоятельности, инициативы, творческих способностей ребенка в различных видах деятельности. В то же время значение усвоения знаний и овладения навыками и навыками как средств развития сохраняется, но они не рассматриваются как неотъемлемая часть начального образования.

В предметах УМК усилена гуманитарная направленность и ее влияние на эмоциональное и социально-личностное развитие ребенка. CMD представляет собой контент, который помогает ребенку удерживать и воссоздавать целостность картины мира, обеспечивает осознавание им различных связей между предметами и явлениями и, в то же время, формирует способность видеть с разных сторон окружающее. тот же предмет. Главной особенностью этого комплекта является его целостность: единство структуры учебников и рабочих тетрадей по всем классам и предметам; Единство линий типовых задач, единство подходов к организации учебной деятельности.

Изготавливаем учебники и учебные пособия УМЦ «Планета Знаний» издательства «Астрель» и «АСТ».
В состав ЦМД входят:

1. Письмо — автор Т.М. Андрианова.
2. Русский — авт. Т.М. Андрианова, В. Илюхина.
3. Литературное чтение — Э.Е. Кац
4. Английское — Н.Ю. Горычев, С.В. Ларкин, Э. Нозонный.
5. Математика — М.И. Башмаков, М.Г. Непленедова.
6. Окружающий мир — Г.Г. Ивченкова, И.В. Потапова, А.И. Саплин, Е.В. Саплин.
7. Музыка — Т.И. Баланова.

Учебно-методический комплект «Гармония»

(научный руководитель — Истомина Н.Б.)

Издательский дом «Товарищество XXI века».
Сайт: http://umk-garmoniya.ru/

В учебно-методическом комплекте «Гармония» реализованы: способы организации учебной деятельности студентов, связанные с постановкой учебной задачи, с ее решением, самоконтролем. и чувство собственного достоинства; Способы организации продуктивного общения, что является обязательным условием формирования учебной деятельности; Методы формирования представлений, обеспечивающих доступный младшему школьному возрасту уровень осведомленности о причинно-следственных связях, закономерностях и зависимостях.

Курс построения курса основан на методической концепции целенаправленной и систематической работы по формированию умственных приемов у младших школьников: анализ и синтез, сравнения, классификации, аналогии и обобщения в процессе усвоения предусмотренного математического содержания. по программе.

Письмо «Мой первый самоучитель», предназначенное для курса «Подготовка диплома», обеспечивает не только развитие первоклассников элементарного чтения и письма, но и развитие их мышления, познавательных интересов, чувств. язык, формирование фонетического слуха, орфографической пыли, речевых и читательских навыков, Введение в мир детской книги, а также накопление опыта работы со школьной книгой.

Спектр предполагает активное продвижение как детей, только начинающих учиться читать, так и тех, кто уже находится на разных этапах овладения техникой чтения.

В целом этот путешественник создает условия для успешного продолжения изучения чтения и русского языка в рамках индивидуальных учебных заданий.
Курс русского языка, представленный в учебниках «К тайнам нашего языка», предусматривает формирование у младших школьников языковых и речевых навыков, их функциональной грамотности. При этом с созданием всего комплекса универсального обучения. действия.

Этому способствует реализация деятельностного подхода к организации обучения, при котором развитие языковых и речевых понятий, правил, работа над умениями проходит путь от мотивации и постановки учебной задачи — к ее решению и через понимание необходимого способа действия — к использованию полученных знаний, к умению контролировать выполнение Действия и его результат.

Изучение языка Носит коммуникативную направленность, так как при условии развития речи учащихся, совершенствования всех форм их речевой деятельности.

Формирование грамотности Школьники проводятся на основе целенаправленного освоения орфографических общежитий афрографического самоконтроля.

Курс «Литературное чтение» Предполагает формирование у младшего школьника читательской компетенции, которая определяется владением техникой чтения и способами овладения литературным произведением, умением ориентироваться в книгах и приобретение опыта независимых читателей.

Литературное чтение также направлено на:
обогащение нравственно-нравственной сферы младших школьников, формирование представлений о добре и зле, справедливости и честности, уважение к культуре народов многонациональной России;
Освоение универсального учебного действия
Совершенствование всех видов речевой деятельности, умений строить монологическое высказывание и вести диалог;
развитие творческих способностей;
Воспитание эстетического отношения к искусству слова, интереса к чтению и книге, необходимости общения с миром художественной литературы;
Расширение горизонтов.

Курс математики , представленный в учебнике, в процессе освоения программного обеспечения целенаправленно формирует у студентов все виды универсальных обучающих действий (Вуд). Этому способствует: логика построения курса курса, разнообразные методические приемы организации учебной деятельности младших школьников, системные задачи, направленные на выполнение студентами различных типов действий.

В процессе изучения курса дети овладевают: математическими знаниями, навыками и умениями, предусмотренными программой курса, и научатся использовать их для описания окружающих предметов, процессов, явлений, оценки количественных и пространственных соотношений; Осваиваем навыки: строить аргументы; аргументировать и корректировать утверждения, чтобы различать разумные и необоснованные суждения; обнаруживать закономерности; установить причинно-следственные связи; Анализ различных математических объектов с выделением их значимых и незначительных признаков, что обеспечит успешное продолжение математического образования в основной школе.

Особенности содержания «Достаточно мира» : интегративный характер изложения естествознания, обществознания и исторического знания; Целенаправленное формирование УУД при овладении предметными знаниями и умениями.

Изучение окружающего мира направлено на:
формирование у младших школьников целостной картины мира природного и социокультурного мира, экологической и культурной грамотности, морально-этических и безопасных норм взаимодействия с природой и людьми;
освоение комплекса предметных знаний, умений и универсальных обучающих действий для успешного продолжения обучения в основной школе;
Развитие умений наблюдать, анализировать, резюмировать, характеризовать предметы окружающего мира, спорить, решать творческие задачи;
Воспитание гражданина, любящего свою родину, осознающего свою принадлежность к нему, уважающего образ жизни, нравы и традиции коренных народов, стремящихся участвовать в экологической и творческой деятельности.

Основной курс, представленный в учебнике «Технологии» , представляет собой предмет преобразующей деятельности, позволяющий интегрировать концептуальные (умозрительные), четкие, наглядные, эффективные компоненты познавательной деятельности.

Основные особенности курса «Изобразительное искусство»:
Знакомство школьников с образным языком изобразительного искусства как основой эмоционально-этического развития мира;
коммуникативная направленность обучения, обеспечивающая воспитание базовой визуальной культуры личности и первичное освоение наглядных средств визуального общения;
деятельностный подход к изучению и дальнейшему практическому развитию визуальной, дизайнерской и декоративно-художественной деятельности;
Обучение, основанное на проблемных задачах, когда учитель, не предлагая окончательного ответа, задает вопросы, которые помогают самим ученикам прийти к правильному решению;
Формирование рецептов познавательной деятельности и развитие интереса к области художественного освоения мира, обогащение чувственного и практического творческого опыта ребенка.

Музыкальный курс , представленный в учебниках «Вершинам музыкального артистизма», имеет следующие особенности:
Развитие музыкального мышления школьников путем освоения различных музыкальных жанров;
Подборка музыкального материала с ориентацией на шедевры мировой музыки, помогающая ребенку сформировать целостное представление о музыкальной культуре на ее эталонных образцах;
Формирование песенного типа музыкального мышления на симфоническом уровне;
Методический принцип «воссоздания» шедевров мирового музыкального искусства, заключающийся в том, что целостное восприятие произведения предшествует этапу «создания» своего ребенка через прохождение основных этапов композиторского пути;
Создание музыки о самостоятельности музыки как вида искусства, способного передавать чувства и мысли людей в результате знакомства с музыкальными образами различных музыкальных жанров и раскрытия многогранных связей музыки и жизни.

Цель учебника «Физическая культура» Это формирование у школьников основ здорового образа жизни, умения общаться и взаимодействовать со сверстниками, планировать собственную деятельность, распределять нагрузки и отдыхать в процессе Его выполнение, анализировать и объективно оценивать результаты собственного труда, оценивать красоту телосложения и осанки, технически правильно выполняя двигательные действия.

Выпускает учебники и учебные пособия УМЦ «Гармония» Издательский дом «Объединение XXI век».
Для общения с коллегами и обмена опытом в образовательной системе «Гармония» создана социальная сеть — www.garmoniya-club.ru.

В состав ЦМД входят:
1. Письмо — автор М.С. Солович, Н. Кузьменко, Н.М. Бетенкова, О.Е. Курлыгин.
2. Русский язык — автор М.С. Солович, Н. Кузьменко.
3. Литературное чтение — автор О.В. Кубасова.
4. Математика — автор Н.Б. Истомы.
5. Окружающий мир — автор О.В. Подгозн, Н.И. Ворогорейкина, В. Шилин.
6. Технология — автор Н.М. Конышев.
7. Изобразительное искусство — (Издательство «Яхонт»), Авт .: Т.А. Копцева, В.П. Коппс, Э. Копцев.
8. Музыка — (Издательство «Яхонт»), Авт .: М.С. Красникова, О.Н. Яшмолкина, О.И. Неева.
9. Физическая культура — (Издательство «Яхонт»), Авт .: Р.И. Тартнопольская, Б.И. Мишина.

FTCE Начальное образование K-6: 220 вопросов для бесплатной практики

В этом разделе проверяются ваши знания о том, как учащиеся думают о математике и как вы, учитель, должны преподавать математику (также известные как «лучшие практики»).

Вопросы студенческого мышления и учебной практики составляют около 26% субтеста по математике.

Необходимо знать три довольно важные концепции:

  • Основные теории обучения
  • Стратегии обучения
  • Оценка

Первая важная концепция, которую нужно знать, — это основные теории обучения и их применение в математике . Во-первых, существует множество теорий о том, как дети учатся. Но вот некоторые важные, о которых стоит прочитать и подумать:

  • Бихевиоризм
  • Конструктивизм
  • Социальное обучение
  • Социокультурное обучение

Более конкретно, взгляните на эти теории:

  • Четыре стадии когнитивного развития Пиаже
  • Таксономия Блума
  • Уровни геометрического мышления (ван Хилес)

Обязательно знайте, что такое каждый из них и как их можно применить к математике.

Вам также следует ознакомиться со стандартами Флориды для каждого класса. Вы можете сделать это, нажав здесь.

Следующая большая концепция — стратегии обучения . Помните, как я уже говорил несколько раз до этого, существуют «лучшие практики» для преподавания каждого предмета.

Ознакомьтесь с публикацией Национального совета учителей математики (NCTM). Они описывают некоторые эффективные методы обучения математике.

Кроме того, не забудьте знать, что такое манипуляторы, почему они важны для использования, и имейте в виду некоторые специфические манипуляторы, такие как геодоски, блоки шаблонов, числовые линии, блоки базовой десятки, танграммы и т. Д.

Вам также необходимо знать важность использования малых групп для дифференциации обучения математике.

Наконец, последнее важное понятие, которое нужно знать, — это как оценивать знания учащихся по математике. Знайте эти типы оценок и когда их использовать:

  • диагностические
  • формирующие
  • мониторинг прогресса

Помните, что оценки должны направлять ваше планирование и обучение и помогать дифференцировать каждого учащегося.

Итак, это основные концепции, которые необходимо знать о мышлении учащихся и методиках обучения.

Конкретные концепции

Давайте взглянем на некоторые довольно специфические концепции, которые могут появиться в тесте.

Структура решения проблем

Решение проблем — это критически важный навык, которым учащиеся должны овладеть по всем предметам, включая математику. Давайте взглянем на конкретную модель решения проблем, которая называется «Модель Поли». Вот его четыре шага к решению проблем:

  1. Разобраться в проблеме
  2. Разработать план
  3. Выполнить план
  4. Пересмотреть / подтвердить / продлить

Теперь существует множество методов решения проблем , но все они, по сути, представляют собой некую форму исходных четырех шагов Поли.И есть несколько стратегий, которые вы можете использовать для разработки плана (шаг 2), например, обратный ход и использование формулы.

Убедитесь, что вы умеете использовать четыре шага для решения математической задачи.

Свободное владение математикой

Вам действительно нужно знать различные компоненты беглости математики и почему важно, чтобы ваши ученики свободно владели математикой. Компоненты беглости математики:

  • точность
  • автоматичность
  • скорость
  • гибкость

Эти компоненты немного отличаются от беглости чтения.

Точность означает решение проблем наилучшим методом, правильными шагами и в правильном порядке, чтобы получить правильный ответ.

Автоматичность означает немедленное решение проблемы. Вы делали это так много раз, что это почти мгновенный рефлекс. Примером является то, что сразу же известно, что 10 x 3 = 30.

Скорость — это эффективность. Вы можете быстро выполнить этапы решения проблемы. Вы точно знаете, что делать дальше, и не теряете время, чтобы быть «потерянным».

Наконец, гибкость означает, что вам удобно использовать более одного подхода для решения проблемы. Вы хорошо разбираетесь в числах и операциях, поэтому можете манипулировать информацией и мыслить критически. Если вы не знаете ответа сразу, вы знаете способ его разгадать.

Профессиональный словарь

Вот несколько слов, которые вам нужно знать. Откуда мне знать? Потому что они появляются прямо в описании навыка, на котором вас будут проверять. Как будто государство преподносит вам небольшой подарок.Воспользуйтесь этим подарком и выучите эти слова!

Субитизация — это способ мгновенного подсчета (пример: вы видите группу точек и сразу знаете, что их десять, не считая).

Транзитивность. Хорошо. Останься со мной здесь. Подумайте о трех элементах. Мы будем называть их A, B и C. Транзитивность означает, что если A связано с B, а B связано с C, то A и C также должны быть связаны друг с другом. Возьми?

Итерация — это повторное решение проблемы, используя результат предыдущей проблемы.

Мозаика — это когда вы складываете отдельные плитки без зазоров или перекрытий.

Исследование влияния параметров основного цилиндра винтового привода

Движители на уровень шума при движении по льду

Умар Вахидов

1a

, Дмитрий Мокеров

2

ev 1

ev 1

, Владимир Беляков

1

,

Владимир Макаров

1b

и Юрий Молев

1c

1

Нижегородский государственный технический университет им.а. R.E. Алексеева, ул. Минина, 24, Нижний Новгород, Российская Федерация

2

Нижегородский государственный педагогический университет им. К. Минин, ул. Уянова, 1, Нижний Новгород, Российская Федерация

Ключевые слова: Основной цилиндр винтового движителя, лед, уровень шума, зона деформации.

Аннотация: Приведены расчеты деформации основного цилиндра винтового движителя при внешней нагрузке

. Продемонстрировано влияние таких основных параметров винтовой маршевой установки, как диаметр основного цилиндра

, его длина и толщина стенки на площадь его деформации и, как следствие, уровень генерируемого шума

.Основой для разработки метода послужили исследования

ученых, изучающих генерацию звуковой волны при деформации различных элементов конструкции, деталей и узлов.

Проанализирован вклад каждого из параметров основного цилиндра в общий уровень генерируемого звука

давления. Было установлено, что величина уровня шума в большей степени зависит от длины основного цилиндра

, затем, в меньшей степени, от толщины стенки цилиндра и, в меньшей степени, от его диаметра

.Выявлена ​​корреляция между мощностью колебаний движителя и их соотношением

с уровнем создаваемого ими шума. Результаты и выводы, полученные в ходе описанного исследования

, позволяют более основательно подходить к выбору параметров винто-винтовой двигательной установки для повышения акустического комфорта

, а также для улучшения условий работы машиниста, в том числе для облегчения его работы. нервная система

, обострение внимания во время операции, уменьшение аварийности.Помимо проектирования конструкций

с наименьшим возможным шумом, предложенный метод позволяет также выбрать рациональную конструкцию силовой установки

, достигая компромисса между шумовыми характеристиками транспортного средства и его проходимостью.

1 ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время основным способом разработки вездеходов

является обеспечение их мобильности (Беляева,

, Евсеев,

, 2020, Дьяков, 2018, Клубничкин, 2019,

,

Манианин, 2019).Однако исследованию уровня шума

, создаваемого вездеходами,

не было уделено достаточного внимания.

Одним из факторов, ухудшающих условия труда

водителей вездеходов, является высокий уровень шума в кабине

, который не только влияет на самочувствие водителя

, но и портит его. Многочисленные исследователи

доказали, что повышенный уровень шума (более 55-

65 дБ) существенно влияет на здоровье человека (Парма

Декларация по окружающей среде и охране здоровья, 2010)

(Fritsch, 2011, Lercher, 2007).Превышение уровня шума

на 10-20 дБ относительно фона приводит к

a

https://orcid.org/0000-0003-4109-8406

b

https://orcid.org/0000 -0002-4423-5042

c

https://orcid.org/0000-0002-0429-4590

паника у рыб (Влияние шума на рыбу, рыболовство и

беспозвоночных в Атлантике и Арктике США). из

Звукоизвлекающая деятельность в энергетике, 2012 г.).

Такое же превышение уровня шума на 10 относительно фона

приводит к снижению численности птиц

на 90%.(Harbrow, 2010)

Шум, создаваемый внедорожниками, в основном

, создаваемый двигателем, трансмиссией, а также вибрации

, вызванные взаимодействием силовой установки

с дорожным покрытием. Самым шумным считается винтовой маршевый агрегат

. Рассмотрим подробнее

, как создается шум в этой силовой установке.

Целью данного исследования является разработка требований

к эксплуатации вездеходов

с винто-винторезными установками и выбор

их конструктивных параметров, обеспечивающих движение

автомобилей с подвижным двигателем. уровень генерируемого звука менее 65 дБ.

Вахидов У., Мокеров Д., Дорофеев Р., Беляков В., Макаров В., Молев Ю.

Исследование влияния параметров основного цилиндра винтовых движителей на уровень шума при работе. Передвижение по льду.

В материалах 7-й Международной конференции по автомобильным технологиям и интеллектуальным транспортным системам (VEHITS 2021), страницы 714-719

 2021, SCITEPRESS — Science and Technology Publications, Lda. Все права защищены

12_2013.indd

% PDF-1.6 % 1 0 объект > / Метаданные 2 0 R / Страницы 3 0 R / StructTreeRoot 5 0 R / Тип / Каталог >> эндобдж 2 0 obj > поток 2013-12-25T14: 51: 23 + 04: 002013-12-25T14: 51: 23 + 04: 002013-12-25T14: 51: 23 + 04: 00Приложение Adobe InDesign CS5.5 (7.5) / pdf

  • 12_2013. indd
    • uuid: d9c97873-6547-435d-a260-5d73c3cdc4d7uuid: fa1676a3-87d3-4ead-975f-18defd1aa7c5 Adobe PDF Library 9.9 конечный поток эндобдж 3 0 obj > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > эндобдж 17 0 объект > эндобдж 18 0 объект > эндобдж 19 0 объект > эндобдж 20 0 объект > эндобдж 21 0 объект > эндобдж 22 0 объект > эндобдж 23 0 объект > эндобдж 24 0 объект > эндобдж 25 0 объект > эндобдж 26 0 объект > эндобдж 27 0 объект > эндобдж 28 0 объект > эндобдж 29 0 объект > эндобдж 30 0 объект > эндобдж 31 0 объект > эндобдж 32 0 объект > эндобдж 33 0 объект > эндобдж 34 0 объект > эндобдж 35 0 объект > эндобдж 36 0 объект > эндобдж 37 0 объект > эндобдж 38 0 объект > эндобдж 39 0 объект > эндобдж 40 0 объект > эндобдж 41 0 объект > эндобдж 42 0 объект > эндобдж 43 0 объект > эндобдж 44 0 объект > эндобдж 45 0 объект > эндобдж 46 0 объект > эндобдж 47 0 объект > эндобдж 48 0 объект > эндобдж 49 0 объект > эндобдж 50 0 объект > эндобдж 51 0 объект > эндобдж 52 0 объект > эндобдж 53 0 объект > эндобдж 54 0 объект > эндобдж 55 0 объект > эндобдж 56 0 объект > эндобдж 57 0 объект > эндобдж 58 0 объект > эндобдж 59 0 объект > эндобдж 60 0 объект > эндобдж 61 0 объект > эндобдж 62 0 объект > эндобдж 63 0 объект > эндобдж 64 0 объект > эндобдж 65 0 объект > эндобдж 66 0 объект > эндобдж 67 0 объект > эндобдж 68 0 объект > эндобдж 69 0 объект > эндобдж 70 0 объект > эндобдж 71 0 объект > эндобдж 72 0 объект > эндобдж 73 0 объект > эндобдж 74 0 объект > эндобдж 75 0 объект > эндобдж 76 0 объект > эндобдж 77 0 объект > эндобдж 78 0 объект > эндобдж 79 0 объект > эндобдж 80 0 объект > эндобдж 81 0 объект > эндобдж 82 0 объект > эндобдж 83 0 объект > эндобдж 84 0 объект > эндобдж 85 0 объект > эндобдж 86 0 объект > эндобдж 87 0 объект > эндобдж 88 0 объект > эндобдж 89 0 объект > эндобдж 90 0 объект > эндобдж 91 0 объект > эндобдж 92 0 объект > эндобдж 93 0 объект > эндобдж 94 0 объект > эндобдж 95 0 объект > эндобдж 96 0 объект > эндобдж 97 0 объект > эндобдж 98 0 объект > эндобдж 99 0 объект > эндобдж 100 0 объект > эндобдж 101 0 объект > эндобдж 102 0 объект > эндобдж 103 0 объект > эндобдж 104 0 объект > эндобдж 105 0 объект > эндобдж 106 0 объект > эндобдж 107 0 объект > эндобдж 108 0 объект > эндобдж 109 0 объект > эндобдж 110 0 объект > эндобдж 111 0 объект > эндобдж 112 0 объект > эндобдж 113 0 объект > эндобдж 114 0 объект > эндобдж 115 0 объект > эндобдж 116 0 объект > эндобдж 117 0 объект > эндобдж 118 0 объект > эндобдж 119 0 объект > эндобдж 120 0 объект > эндобдж 121 0 объект > эндобдж 122 0 объект > эндобдж 123 0 объект > эндобдж 124 0 объект > эндобдж 125 0 объект > эндобдж 126 0 объект > эндобдж 127 0 объект > эндобдж 128 0 объект > эндобдж 129 0 объект > эндобдж 130 0 объект > эндобдж 131 0 объект > эндобдж 132 0 объект > эндобдж 133 0 объект > эндобдж 134 0 объект > эндобдж 135 0 объект > эндобдж 136 0 объект > эндобдж 137 0 объект > эндобдж 138 0 объект > эндобдж 139 0 объект > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 148 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.

    No related posts.

    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *