Александрова алгебра 10 контрольные работы: ГДЗ 10 класс по Алгебре контрольные работы Глизбург В.И. Базовый и углубленный уровень

Решебник по Алгебре 10 класс Самостоятельные работы Александрова Л.А. Базовый и углубленный уровень

Алгебра 10 класс Александрова Л.А. самостоятельные работы базовый и углубленный уровень

Авторы: Александрова Л.А.

«ГДЗ по алгебре 10 класс самостоятельные работы Базовый и углубленный уровень Александрова (Мнемозина)» позволяют каждому подростку углубиться в занимательный мир задач, познать его и получить за это высокие оценки. Алгебра – одна из самых сложных школьных дисциплин. И нет ничего удивительного, что у большинства ребят возникают трудности в ее освоении. Кто-то начинает штудировать литературу, некоторые обращаются за помощью к репетиторам, а самые находчивые подростки в первую очередь открывают решебники.

Скептическое отношение к пособиям формата ГДЗ давно кануло в лету.

Сегодня даже родители, а самое главное, учителя используют методички, чтобы освежить знания. Однако, в отличие от взрослых с сознательным отношением к подсказкам, у подростков сохраняется желание просто списать ответы, не вдаваясь в подробности решения. Это не даст отличных знаний, поэтому изначально важно найти правильный алгоритм работы с пособием, и результат не заставит себя долго ждать. В первую очередь стоит решить все задачи и примеры самостоятельно, никуда не подглядывая. Только потом можно сверить свои решения и ответы с верными, которые прилагаются в конце каждого параграфа. В конце следует исправить допущенные ошибки и постараться их избегать в дальнейшем.

Преимущества онлайн-решебника самостоятельных работ по алгебре для 10 класса базового и углубленного уровней от Александровой

Профессиональные преподаватели и методисты очень тщательно разрабатывали учебник для того, чтобы он был понятен для большинства десятиклассников. Помимо этого он обладает дополнительными преимуществами:

• круглосуточный онлайн-доступ с любого электронного устройства с подключением к сети;
• только правильные ответы и корректные развернутые решения;
• качественные объяснения методистов в особо сложных вопросах;
• охватывает почти всю школьную программу;
• отмечен многочисленными положительными отзывами пользователей.

Стоит добавить, что

«ГДЗ к самостоятельным работам по алгебре за 10 класс Базовый и углубленный уровень Александрова Л. А. (Мнемозина)» составлен в соответствии со всеми требованиями ФГОС. Он станет надежным помощником для старшеклассника и всегда придет на помощь в любой трудной ситуации.

ГДЗ РФ — готовые ответы по Алгебре для 10 класса Самостоятельные работы Александрова Л.А. Базовый и углубленный уровень Мнемозина

Тип: Самостоятельные работы Базовый и углубленный уровень

Автор: Александрова Л.А..

Издательство: Мнемозина 2016

Учащимся старшего звена не позавидуешь. Изнурительная подготовка к Единому Государственному Экзамену занимает не один год. Цель оправдывает средства. Важно своевременно найти качественную методическую литературу. Эту проблему поможет решить ГДЗ по алгебре 10 класс самостоятельные работы (Автор: Александрова Л.А.) базового и углубленного уровня.

Есть ли смысл в ГДЗ по алгебре 10 класс самостоятельные работы Александрова Л.А. Базовый и углубленный уровень

Если школьник обладает высокой степенью самоконтроля и самостоятельности, то он сможет справиться и сам. Репетитора могут себе позволить не все. Ежедневные занятия, повторение и обобщение даже самых сложных тем, принесут свои плоды. Преимущества:

• онлайн-версия пособия позволяет брать номер упражнения и находить решение заданий быстро и с любого устройства;
• учителя смогут составлять технологические карты уроков по ФГОС по рабочим программам;
• пособие имеет тесты с верными ответами, проверочные и контрольные работы;
• вы без проблем получите хорошую отметку по предмету. Если возьметесь за прорешивание самостоятельно, то пополните свой багаж знаний;
• родителям книга поможет проконтролировать подготовку учеников к школьным занятиям;
• авторы предусматривают не один способ решения задач, а несколько. Это удовлетворяет требованиям Федеральных Государственных Образовательных Стандартов второго поколения.

Авторы рекомендуют не бездумно списывать ответы, а проверять свои собственные логические операции, выстраивая таким образом образовательную траекторию.

Содержание

Математика не так проста, как хотелось бы. Абстрактная наука оперирует сложными терминами и понятиями: тригонометрия, производная, тангенсы, арккотангенсы, арксинусы, функции и графики, уравнения и неравенства, модули и логарифмы. Подросткам с математическим складом ума не доставит проблем освоение школьного курса, а вот всем стальным понадобится масса усилий, чтобы полноценно освоить материал.

Система разноуровневых заданий для учащихся базового и профильного классов позволяют максимально эффективно изучать математику в средней школе. Подготовка к конкурсам, олимпиадам, всероссийским проверочным работам с изданием будет более простой со сборником по алгебре 10 класс самостоятельные работы от Александровой.

ГДЗ к задачнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень можно посмотреть здесь.

ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 10 класс Глизбург, Углубленный уровень можно посмотреть здесь.

ГДЗ к задачнику по алгебре 10-11 класса Базовый уровень Мордкович можно посмотреть здесь.

ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 10 класс Глизбург Базовый уровень можно посмотреть здесь.

ГДЗ к самостоятельным работам по алгебре за 10 класс Александрова, Базовый уровень можно посмотреть здесь.

На десятой ступени обучения школьник должен понимать, что через год ему предстоит снова сдавать экзамены (ЕГЭ). Одна из важнейших наук, которая входит в список основных – математика. Чтобы успешно освоить данный курс, учителя рекомендуют заниматься не только по учебнику, но и с помощью дополнительный тетрадок для сам. работ. Такие пособия педагог обычно использует для осуществления диагностики, контроля знаний, а учащиеся – для самоподготовки к контрольным, проверочным, тестам, пробникам и самим экзаменам.

Чтобы заниматься без посторонней помощи, ученику следует начать пользоваться готовыми домашними заданиями Александровой (издательство «Мнемозина» 2016 год). Здесь собраны правильные ответы к заданиям для базы и профиля, благодаря которым десятиклассник сможет сам проверять выполненные упражнения.

Как пользоваться ГДЗ к самостоятельным работам по алгебре для 10 класса (автор: Александрова Л. А.)

Главное – не списывать бездумно готовые решения. Чтобы допиться успеха, нужно следовать представленному ниже алгоритму:

1. Сначала обучающийся должен сам решить задачу, пример, уравнение и т. д.;
2. Затем следует открыть решебник и сверить готовые ключи;
3. После исправления ошибок, если таковые имеются, нужно проанализировать свои действия, чтобы в будущем не допускать подобных недочетов.

Также важно подробно расписывать все по пунктам, чтобы в случае несовпадения ответа, вы могли легко найти слабое место.

Родители и учителя тоже могут применять учебно-методический комплекс. Мамам и папам, например, он пригодится для того, чтобы смотреть выполненные номера своих детей.

Так они смогут понять, насколько ребенок вообще подготовлен. Преподаватели с таким сборником смогут разрабатывать план урока для более интересного его проведения, а также составлять карточки для индивидуальной или групповой работы на уроке.

Что включает в себя решебник Александровой по алгебре для самостоятельных работ за 10 класс (Базовый и углублённый уровни)

Пособие содержит в себе семьдесят четыре сам-ые работы (начиная с нулевой), в состав которых входит по 4 варианта. Примерные темы ГДЗ таковы:

1. Натуральные, рациональные и иррациональные числа;
2. Метод математической индукции;
3. Определение числовой функции;
4. Тригонометрические уравнения и т. д.

Все главы совпадают с основной книгой и отвечают требованиям федерального государственного образовательного стандарта (ФГОС).

Сборник есть как печатной, так и в онлайн-версии. Все что нужно иметь под рукой – это компьютер или телефон и выход в интернет. Портал работает без перебоев круглосуточно. А удобный формат поиска обеспечит легкое нахождение правильных ответов. С таким решебнком у старшеклассника не только повысится успеваемость, но и появится уверенность в себе и своих знаниях.

ГДЗ Алгебра 10 класс Александрова Л.А.

Главные достоинства решебника

«ГДЗ Алгебра 10 класс Самостоятельные работы Александрова (Мнемозина)» поможет школьникам справиться со всеми задачами от учителя и как следует подготовиться к предстоящему учебному дню. Решебник сможет грамотно проконсультировать юного пользователя по необходимому способу решения сложного уравнения из учебника. Рассмотрим важнейшие преимущества учебно-методического пособия ГДЗ:

1. содержит в себе только верные ответы на все номера из дидактического материала;
2. поможет досконально разобрать проблемную тему;
3. способствует развитию таких важных навыков у подростка, как самопроверка и работа над ошибками.

К тому же, следует помнить и о том, что сам решебник был размещён в онлайн-формате на популярном сайте в интернете. Благодаря такой удобной функции, старшеклассники могут получить доступ к верным ответам и остальным материалам пособия ГДЗ в любое удобное для себя время дня и ночи. Необходимо лишь наличие мобильного телефона или персонального компьютера с работающим браузером и подключением к интернету.

Характеристика процесса изучения алгебры в старшей школе

На занятиях по данной точной науке ученики смогут подробно разобрать теоретические аспекты по каждому разделу учебника и с головой погрузиться в изучение популярных математических формул. Они позволят быстро и качественно вычислять уравнения и неравенства. А учителя с удовольствием расскажут своим воспитанникам о способах построения различных графиков функций. Мы выделили следующие важные темы, в рамках данного предмета:

• решение простейших тригонометрических уравнений;
• синус и косинус разности аргументов;
• решение степенных выражений.

Но, чтобы успешно освоить представленные выше параграфы и без труда завоевать расположение преподавателя улучшенными результатами и непреодолимой тягой к знаниям, школьникам понадобится такой полезный вспомогательный ресурс, как учебно-методическое пособие «ГДЗ Алгебра 10 класс Самостоятельные работы Александрова Л. А. (Мнемозина)».

Польза решебника для преподавателя

Пособие ГДЗ станет отличным решением и для самих учителей. С помощью сборника верных ответов, они смогут составить интересные и сложные карточки заданий для контрольных работ. Помимо этого, решебник позволит преподавателю существенно повысить скорость проверки написанных самостоятельных работ и заняться личными делами.

Самостоятельные работы 10 класс александрова решебник

Самостоятельные работы 10 класс александрова решебник

Скачать самостоятельные работы 10 класс александрова решебник rtf

19-09-2021

ГДЗ ответы на вопросы самостоятельным работам по алгебре 11 класс Александрова ФГОС от Путина. Решебник (готовое домашнее задание) учебников и рабочих тетрадей предназначены для проверки выполнения домашних и школьных заданий онлайн. В разработке. ← Назад. Вперед →. ВКонтакте. Одноклассники. Мой Мир. Решебник самостоятельные работы от Александрова Л.А. содержит верные ответы и подробное описание заданий по всему курсу обучения.   ГДЗ Путина предоставляет Вам готовые решения по Алгебре за 10 класс. Решебник самостоятельные работы от Александрова Л.А. содержит верные ответы и подробное описание заданий по всему курсу обучения. ГДЗ к учебнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень самостоятельней скачать. ГДЗ к задачнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 10 класс Глизбург, Углубленный уровень можно скачать здесь.

ГДЗ по Алгебре 10 класс автор: Александрова Л.А. год Самостоятельные работы Базовый и углубленный уровень. автор: Александрова Л.А. Мегаботан — подробные гдз самостоятельные работы по Алгебре для 10 класса, авторов: Александрова Л.А. Рекомендуемые ГДЗ. Алгебра. самостоятельные работы Александрова. автор: Александрова Л.А. ГДЗ к учебнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к задачнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 10 класс Глизбург, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к учебнику по работе класса Александрова уровень Мордкович можно скачать здесь.  ГДЗ (Готовые домашние задания) по Алгебре самостоятельные работы 10 класс Александрова Л.А. Базовый и углубленный уровень, решенные задания и онлайн ответы из решебника. Решения к С Варианты.

ГДЗ: готовые ответы по алгебре самостоятельные работы за 10 класс, решебник Александрова, Базовый уровень ФГОС, онлайн решения на izotermacenter.ru  Автор: Александрова Л.А. Издательство: Мнемозина Тип книги: Самостоятельные работы. ГДЗ: готовые ответы по алгебре самостоятельные работы за 10 класс, решебник Александрова, Базовый уровень ФГОС, онлайн решения на izotermacenter.ru Быстрый поиск.

Самостоятельные работы 10 класс (базовый уровень)» Александрова. Параметры учебного пособия. Сборник содержит сорок восемь самостоятельных работ, которые охватывают всю тематику этого учебного курса. Задания распределены по четырем вариантам, поэтому подготовка будет носить всесторонний и более полноценный характер.   Подготовиться ко всякого рода неожиданностям можно при помощи решебника к учебнику «Алгебра и начала математического анализа. Самостоятельные работы 10 класс (базовый уровень)» Александрова. «Мнемозина», г. Похожие ГДЗ Алгебра 10 класс. Александрова. Самостоятельные работы (Базовый и углубл. уровень). Алгебра. 10 класс.

заметка Да. работы александрова решебник 10 класс самостоятельные сказано. Это тебе наука

Самостоятельные работы. — Александрова Л.А. — г. Алгебра и начала математического анализа. 11 класс.  Домашняя работа по алгебре (ГДЗ) (решебник) за класс к учебникам Колмогорова — г. Домашняя работа по алгебре (ГДЗ) (решебник) за 11 класс к учебнику «Алгебра. класс. Алимов Ш.А.» — г. Домашняя работа по алгебре (ГДЗ) (решебник) за 11 класс к учебнику «Алгебра. класс. Колмогоров А.Н.» — Рылов А.С. — г. Домашняя работа по алгебре за 10 класс к учебнику Ш.А. Алимова «Алгебра и начала математического анализа. классы» — г. Домашняя работа по алгебре за 11 класс к учебнику Ш. А. Алимова «Алгебра и начала математического анализа. 10 класс. Самостоятельные работы для учащихся общеобразовательных учреждений / Л. А. Александрова ; под ред. А. Г. Мордковича. — 4-е изд., испр. и доп. — М., —. Данное пособие предназначено для общеобразовательных классов, обучающихся курсу алгебры и начал математического анализа по учебному комплекту А. Г. Мордковича.  Предлагаемые самостоятельные работы можно использовать в общеобразовательных классах для текущего контроля знаний, умений и навыков учащихся, в качестве обучающих работ, а также в целях выборочной проверки знаний школьников по определенной теме. Работы, отмеченные знаком *, предназначены только для профильных классов.

Алгебра. самостоятельные работы Александрова. автор: Александрова Л.А. ГДЗ к учебнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к задачнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 10 класс Глизбург, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к учебнику по алгебре класса Базовый уровень Мордкович можно скачать здесь.  ГДЗ (Готовые домашние задания) по Алгебре самостоятельные работы 10 класс Александрова Л.А. Базовый и углубленный уровень, решенные задания и онлайн ответы из решебника. Решения к С Варианты. 10 класс. самостоятельные работы. александрова л.а.- книгу скачать. 4-е изд., испр. и доп. — М.: -. Данное пособие предназначено для общеобразовательных классов, обучающихся курсу алгебры и начал математического анализа по учебному комплекту А.Г. Мордковича. Пособие содержит материал для проведения самостоятельных работ по решебник теме и может быть использовано учителем для осуществления текущего контроля знаний, умений и навыков школьников, в качестве дополнительных упражнений, а учащимися — для самоподготовки. Формат: djvu / zip. Размер: Кб.

10 класс. Самостоятельные работы для учащихся общеобразовательных учреждений / Л. А. Александрова ; под ред. А. Г. Мордковича. — 4-е изд., испр. и доп. — М.: Мнемозина,   13 Comments on “Решебник к сборнику самостоятельных работ по алгебре и началам анализа для 10 класса Александровой ОНЛАЙН”. Надежда: в

текст. Сразу чувствуется, что решебник александрова класс работы самостоятельные 10 таких штук Легче поворотах! Поздравте

10 класс. Самостоятельные работы для учащихся общеобразовательных учреждений. Александрова Л.А. Данное пособие предназначено для общеобразовательных классов, обучающихся курсу алгебры и начал математического анализа по учебному комплекту А. Г. Мордковича. Пособие содержит материал для проведения самостоятельных українська без помилок скачать по каждой теме и может быть использовано учителем для осуществления текущего контроля знаний, умений и навыков школьников, в качестве дополнительных упражнений, а учащимися — для самоподготовки. Categories: Mathematics\\Algebra. Домашняя работа по алгебре 10 класс. ГДЗ Алгебра 10 класс Самостоятельные работы Александрова с подробным решением и ответами.  Данного решебника больше нет на сайте, приносим извенения за эти неудобства.

Ответы к контрольным и домашним самостоятельным работам приводятся в конце книги. 5. Тематика и содержание работ охватывают требования всех основных отечественных учебников алгебры и начал анализа 10—11 класса. Для удобства пользования книгой приводится таблица тематического распределения работ по учебникам А. Н. Колмогорова и др., Н. Я. Виленкина и др. Наш адрес в Интернете: izotermacenter.ru Пользователь Илья задал вопрос в категории Другие предметы и получил на него 1 ответ.

Александрова Л.А. Решебник (ГДЗ) по Алгебре за 10 (десятый) класс самостоятельные работы авторы: Александрова издательство Мнемозина, год, Базовый и углубленный уровень.

Вами согласна, примерно неделю класс решебник работы александрова 10 самостоятельные. Автор продолжай том

10 класс. Самостоятельные работы для учащихся общеобразовательных учреждений / Л. А. Александрова ; под ред. А. Г. Мордковича. — 4-е изд., испр. и доп. — М.: Мнемозина,   13 Comments on “Решебник к 6 клас інформатика презентація самостоятельных гдз по алгебра 9 класс алимов 2010 по алгебре и началам анализа для 10 класса Александровой ОНЛАЙН”. Надежда: в Vladimir. Ответы к самостоятельным работам по алгебре для 11 класса Александрова считаются незаменимым помощником, способствующим получению положительных отметок на контрольных уроках.

10 класс. Самостоятельные работы для учащихся общеобразовательных учреждений. Александрова Л.А. Данное пособие предназначено для общеобразовательных классов, обучающихся курсу алгебры и начал математического анализа по учебному комплекту А. Г. Мордковича. Пособие содержит материал для проведения самостоятельных работ по каждой теме и может быть использовано учителем для осуществления текущего контроля знаний, умений и навыков школьников, в качестве дополнительных упражнений, а учащимися — для самоподготовки. Categories: Mathematics\\Algebra. Решебник самостоятельные работы от Александрова Л.А. содержит верные ответы и подробное описание заданий по всему курсу обучения.  ГДЗ Путина предоставляет Вам готовые решения по Алгебре за 10 класс. Решебник самостоятельные работы от Александрова Л. А. содержит верные ответы и подробное терміни англійська мова заданий по всему курсу обучения. ГДЗ к учебнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к задачнику по алгебре за 10 класс Мордкович, Углубленный уровень можно скачать. ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 10 класс Глизбург, Углубленный уровень можно скачать здесь.

Решебник (ГДЗ) по Алгебре за 10 (десятый) класс самостоятельные работы авторы: Александрова издательство Мнемозина, год, Базовый уровень.  Автор: Александрова Л.А. Издательство: Мнемозина Тип: Самостоятельные работы, Базовый уровень. Решебник (ГДЗ) по Алгебре за 10 (десятый) класс самостоятельные работы авторы: Александрова издательство Мнемозина, год, Базовый уровень. Похожие ГДЗ. ГДЗ Самостоятельные работы алгебра 10 класс Александрова Л.А. базовый и углубленный уровень.

ГДЗ Решебник Самостоятельные работы (Базовый уровень) Алгебра 10 класс Александрова. Алгебра 10 классСамостоятельные работы (Базовый уровень)Александрова«Мнемозина». Зачастую обучение в школе проходит не так гладко, как хотелось бы большинству родителей. Да это и не удивительно, учитывая сложность учебной программы. Поэтому учащимся может бетон презентація з хімії пригодится решебник к учебнику «Алгебра 10 класс Самостоятельные работы (Базовый уровень), авторы: Александрова» от издательства Мнемозина, которое входит в серии УМК «». В сборнике подробно приводятся решения всех заданий, которые так же сопровождаютс.

Продолжительность теста на обнаружение одиночной неисправности для вставок элементов, не сохраняющих константу.

1.

С. Дас Гупта, К. Р. П. Хартманн и Л. Д. Рудольф, «Двухрежимная логика для функционально-независимого тестирования неисправностей», IEEE Trans. Comput. , С-29 , № . 11, 1025–1029 (1980).

MathSciNet Статья Google ученый

2.

Дж. П. Хейс, «Об изменении логических сетей для улучшения их диагностируемости», IEEE Trans. Comput. , С-23 , № 1, 56–62 (1974).

MathSciNet Статья Google ученый

3.

В. Гита, Н. Девараджан и П. Н. Нилакантан, «Анализ различных типов неисправностей в классе булевых схем», Международный журнал инженерных и инновационных технологий (IJEIT) , 2 , № 2012. Т. 4. С. 145–149.

Google ученый

4.

В. Гита, Н. Девараджан и П. Н. Нилакантан, «Единая сетевая структура для анализа и диагностики прилипающих и устраняющих неисправностей, а также диагностики суммы произведений с исключающим ИЛИ в канонических схемах Рида – Мюллера», Elixir Elec. Eng., 57 , 14080–14085 (2013).

Google ученый

5.

В. Гита, Н. Девараджан и П. Н. Нилакантан, «Сетевая структура для улучшения тестируемости в сумме произведений исключающее ИЛИ канонических схем Рида – Мюллера, Int. J. Eng. Res. Gen. Sci., 39 , № 3, 368–378 (2015).

Google ученый

6.

Т. Хираяма, Г. Кода, Я. Нишитани и К. Симидзу, «Легко тестируемая реализация, основанная на расширении OR-AND-EXOR с однорельсовыми входами», IEICE Trans. Инф. & Syst. , E-82D , № 9, 1278–1286 (1999).

Google ученый

7.

Х. Иноуз и М.Сакаучи, «Синтез логических схем с автоматической диагностикой неисправностей методом преобразования функций», Proc. Первая американско-японская компьютерная конференция. (1972), стр. 426–430.

8.

А. К. Джамейл, «Новый алгоритм обнаружения одиночного заедания для цифровых схем», Int. J. Eng. Res. Gen. Sci., 3 , № 1, 1050–1056 (2015).

Google ученый

9.

К. Л. Кодандапаним, «Примечание о легко проверяемых реализациях логических функций», IEEE Transactions on Computers , C-23 , No. 3, 332–333 (1974).

MathSciNet Статья Google ученый

10.

П. Н. Нилакантан и Дж. А. Эбенезер, «Одиночная схема диагностики застрявшего сбоя канонической суммы логических выражений Рида – Мюллера исключающее ИЛИ», J. Comput. Наук, 2 , № 7, 595–599 (2006).

Артикул Google ученый

11.

С. М. Редди, «Легко тестируемая реализация логических функций», IEEE Trans.Comput. , 21 , № 1, 124–141 (1972).

MathSciNet Google ученый

12.

К. К. Салуджа, С. М. Редди, «О минимально тестируемых логических сетях», IEEE Trans. Comput. , С-23 , № 1, 552–554 (1974).

MathSciNet Статья Google ученый

13.

Т. Сасао и П. Бесслих, «О сложности PLA с суммой mod 2», IEEE Trans.по вычисл.. , 39 , № 2, 262–266 (1990).

Артикул Google ученый

14.

Т. Шах, А. Матросова, М. Фуджита и В. Сингх, «Анализ тестируемости множественных неисправностей при разработке комбинационных схем на основе ROBDD», Journal of Electronic Testing (JETTA) , 34 , № 1 (2018).

15.

С. М. Тамараи, К. Куппусами и Т. Мейяппан, «Методы обнаружения неисправностей и минимизации испытаний для комбинационных схем — обзор», Международный журнал компьютерных тенденций и технологий, 2 , No.2011. Т. 2. С. 140–146.

Google ученый

16.

Ю. Бородина В. К синтезу легко тестируемых схем на однотипные неисправности на выходах элементов // Вестник МГУ. сер. 15: Вычил. Матем. Киберн ., № 1, 40–44 (2008).

17.

Ю. Бородина, «Схемы, допускающие одиночные испытания длины 1 с заклинившими повреждениями на выходах элементов», Вестник МГУ, сер. 1: Матем., Механика ., 63 , № 5, 49–52 (2008).

MathSciNet Google ученый

18.

Ю. В. Бородина, “Нижняя оценка длины полного теста в базисе { x | и }, Вестник МГУ, сер. 1: Матем., Механ ., 70 , № 4, 49–51 (2015).

MathSciNet Google ученый

19.

Ю.Бородина В., Бородин П. А. Синтез легко тестируемых схем в базисе Жегалкина с ошибками типа suck-at-0 на выходах элементов // Дискрет. Матем. , 22 , № 3, 127–133 (2010).

Артикул Google ученый

20.

Коваценко С.В. Синтез легко тестируемых схем в Жегалкинском базисе инверсионных неисправностей // Вестник МГУ, сер. 15: Вычил. Матем. Киберн. , № 2. С. 45–47 (2000).

21.

Коляда С.С. О тестах однократного обнаружения прихватов на выходах комбинационных элементов // Вестник МГУ, сер. 1: Матем., Механ ., № 6, 47–49 (2011).

22.

Коляда С.С. Тесты однократного обнаружения комбинационных схем в базах элементов с не более чем двумя входами // Дискрет. Анализ и исследования. Операции , 20 , № 2, 58–74 (2013).

MathSciNet Google ученый

23.

Коляда С.С. Тесты однократного обнаружения комбинационных схем // Вестник МГУ. Сер. 1: Матем., Механ ., № 4, 32–34 (2013).

24.

Носков В. Н. Метод синтеза легкоуправляемых комбинационных схем // Дискрет. Матем., 5 , № 4, 2–23 (1993).

Google ученый

25.

Перязев Н.А. Сложность булевых функций в классе полиномиальных поляризованных форм. Алгебра и логика, , 34 , вып.3, 323–326 (1995).

MathSciNet МАТЕМАТИКА Google ученый

26.

Попков К.А. Нижние оценки длины одиночного теста для комбинационных схем // Диск. Матем., 29 , № 2, 53–59 (2017).

Артикул Google ученый

27.

Попков К.А. Тесты однократного обнаружения комбинационных схем на основе элементов И-НЕ // Прикл.Дискр. Матем., № 38, 66–88 (2017).

28.

Попков К.А. Полные детекторные тесты длины 2 для цепей с произвольными налипшими неисправностями // Дискрет. Аналия и исследование. Операции, 25 , № 2, 62–81 (2018).

MATH Google ученый

29.

Попков К.А. Короткие одиночные тесты для схем с произвольными заклинивающими КЗ на выходах элементов // Дискрет. Матем. , 30 , No.3. С. 99–116 (2018).

MathSciNet Статья Google ученый

30.

Попков К.А. Синтез легко тестируемых схем с однотипными налипшими КЗ на входах и выходах элементов // Интеллектуальные системы. Теория и приложения , 22 , № 3, 131–147 (2018).

Google ученый

31.

Попков К.А. Синтез легко тестируемых схем при произвольных налипших КЗ на входах и выходах элементов // ПМТФ.Дискр. Матем., № 43, 78–100 (2019).

32.

Попков К.А. Краткосрочные полные дефектоскопические тесты для схем двухвходовых комбинационных элементов // Дискрет. Анализ и исследования. Операции , 26 , № 1, 89–113 (2019).

Артикул Google ученый

33.

Попков К.А. Кратковременные одиночные испытания схем при наличии произвольных налипших КЗ на выходах элементов // Диск.Матем., 30 , № 3, 99–116 (2018).

MathSciNet Статья Google ученый

34.

Редькин Н.П. Об испытаниях на обнаружение схем с однотипными заклинивающими повреждениями на входах элементов // Изв. Вузов, Матем., № 7. С. 57–64 (1988).

35.

Редькин Н.П. О схемах, допускающих короткие испытания. Вестник МГУ. Сер. 1: Матем., Механ., , № 2, 17–21 (1988).

36.

Редькин Н. П. О тестах полного обнаружения комбинационной схемы // Матем. Вопросы киберн., Наука, Москва, № 2, 198–222 (1989).

37.

Редькин Н. П., Надежность цепей и Disgnosiss , Изд. МГУ, Москва (1992).

Google ученый

38.

Редькин Н. П. Тесты однократного обнаружения для цепей с инверсными КЗ, Матем. Вопросы киберн., Физматлит, г. Москва, д.12, 217–230 (2003),

39.

Д. С. Романов, «О синтезе схем, допускающих полные тесты постоянной длины на обнаружение произвольных отказов на выходах элементов», Дискрет. Матем., 25 , № 2, 104–120 (2013).

Артикул Google ученый

40.

Романов Д. С. Синтез легко тестируемых схем, допускающих однократные тесты постоянной длины, Диск. Матем., 26 , № 2, 100–130 (2014).

Артикул Google ученый

41.

Романов Д. С. О синтезе схем, допускающих полные детекторные испытания постоянной длины относительно инверсионных КЗ на выходах элементов // Вестник МГУ. Сер. 15: Вычисл. Матем. Киберн., № 1, 30–37 (2015).

42.

Д.С. Романов, Е.Ю. Романова, “Метод синтеза неизбыточных схем, допускающих однократные тесты постоянной длины”, Дискрет.Матем. , 29 , № 4, 87–105 (2017).

Артикул Google ученый

43.

Селезнева С. Н. О сложности представления функций многозначной логики поляризованными многочленами // Дискрет. Матем., 14 , № 2, 48–53 (2002).

Артикул Google ученый

44.

Селезнева С.Н. О сложности обобщенных поляризованных многочленов от k- -значных функций // Дискрет. Матем., 21 , № 4, 20–29 (2009).

MathSciNet Статья Google ученый

45.

Селезнева С. Н. Сложность систем булевых функций и систем функций трехзначной логики в классах поляризованных полиномиальных форм // Дискрет. Матем. , 27 , № 1, 111–122 (2015).

MathSciNet Статья Google ученый

46.

Чегис И.А., Яблонский С.В. Логические методы управления электрическими цепями. Труды МИАН СССР, 51 , 270–360 (1958).

Google ученый

47.

С. В. Яблонский, И. А. Чегис, «Об испытаниях электрических цепей», УМН, 10 , № 4 (60), 182–184 (1955).

Университет Мадейры

1 — Из этого курса можно получить два основных результата. Во-первых, это понимание основных понятий прикладной линейной алгебры (систем линейных уравнений, матриц, определителей, собственных значений и собственных векторов). Студенты должны знать свойства матриц, в том числе способы их использования для решения линейных систем уравнений.
2 — Во-вторых, это понимание понятий производной (скорость изменения функции) и интеграла (который, в частности, обеспечивает способ восстановления функции на основе знания ее производной). Способность работать с этими концепциями необходима для применения математических методов в инженерии.

1 — Действительные комплексные числа. Неравенства. Абсолютные ценности. Интервалы.
2 — Матрицы. Матричная алгебра. Существенные свойства матриц.
3 — Детерминанты. Обратная матрица. Системы линейных уравнений.
4 — Общие задачи на собственные значения. Свойства собственных значений и собственных векторов.
5 — Действительные функции одной переменной. Элементарные функции. Обратные функции.
6 — Предел и непрерывность.Неопределенность. Бесконечные пределы и бесконечность. Непрерывные функции.
7 — Производные. Геометрическая интерпретация. Правила дифференциации. Правило цепи. Неявная дифференциация.
8 — Применение производных в технике. Графика функций. Экстремальные значения. Формула Тейлора.
9 — Интегралы. Концепция района. Неопределенные и определенные интегралы. Базовые методы интеграции.
10 — Применение интегралов в технике. Работа, сила и площадь. Центроиды и центр масс.

Говард Антон, Крис Роррес, 2012 г., Algebra linear com aplicações, Porto Alegre: Bookman
James Stewart, 2013, Cálculo: Volume I, São Paulo: Cengage Learning

Тип классификации: Количественная (0-20)

Методология оценки:
Устные и письменные презентации программы курса. Предлагаем практические примеры для закрепления теории. Решение упражнений, чтобы лучше понять и ориентироваться в представленной теории. Для прохождения курса необходимо выполнить два письменных теста (по 50% каждый) индивидуально в течение обычного семестра. Для бесплатного и особого периодов предлагается экзамен, и итоговая оценка выставляется в соответствии с результатом экзамена.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Влияние размера составной библиотеки на производительность функций скоринга для виртуального скрининга на основе структуры

Резюме

Было показано, что большие обучающие наборы данных повышают точность основанных на машинном обучении (ML) скоринговых функций (SF) для структурных Виртуальный просмотр на основе (SBVS). Кроме того, было продемонстрировано, что массивные наборы тестов для SBVS, известные как сверхбольшие библиотеки соединений, позволяют быстро обнаруживать отобранные лекарственные препараты с как минимум наномолярной эффективностью. Эта проверка концепции была проведена по двум целям с использованием одного стыковочного орудия вместе с его SF. Таким образом, неясно, будет ли этот высокий уровень производительности распространяться на другие цели, стыковочные инструменты и SF.

Мы обнаружили, что скрининг более крупной библиотеки соединений приводит к выявлению более сильных активных веществ во всех шести дополнительных мишенях с использованием другого инструмента стыковки вместе с его классическим SF.Кроме того, мы установили, что способ улучшить эффективность извлеченных молекул — это ранжировать их с более точными SF на основе ML (мы обнаружили, что это верно для четырех из шести мишеней, разница не была значимой в оставшихся двух. цели). Трехкратное увеличение средней скорости попадания по целям также было достигнуто с помощью SF на основе ML. Наконец, мы заметили, что классические и основанные на ML SF часто обнаруживают разные активные объекты, что поддерживает использование обоих типов SF для этих целей.

Связаться с pedro.ballester {at} insertm.fr

Дополнительная информация прилагается файл дополнительных результатов, доступный только в режиме онлайн.

Биографическая справка Л. Френе выполнил исследовательский проект под непосредственным руководством П. Дж. Баллестера, и вскоре он будет защищать докторскую диссертацию.

П. Дж. Баллестер работает над виртуальным просмотром уже более 15 лет. Он является руководителем группы и научным сотрудником в центре исследований рака INSERM, Французского национального института здравоохранения и медицинских исследований.

Введение

Основная цель виртуального скрининга (VS) [1–7] состоит в извлечении небольшого подмножества молекул с максимально возможной долей активных компонентов в проверенной библиотеке. Когда доступна трехмерная структура белка-мишени и известен сайт связывания, эта проблема более конкретно называется виртуальным скринингом на основе структуры (SBVS). Активом здесь является небольшая органическая молекула, модулирующая молекулярную функцию белка через нековалентную связь между обеими молекулами.Стыковка обычно используется для SBVS [8–12]. Преимущества SBVS включают возможность обнаружения высокой доли активных веществ с новыми химическими каркасами быстрым и экономичным способом [13-17].

Классические скоринговые функции (SF) можно разделить на три группы: силовые поля, основанные на знаниях и эмпирические. Эти SFs принимают линейную функциональную форму между особенностями структурного происхождения, описывающими комплекс белок-лиганд, и его аффинностью связывания [18]. Подходы, основанные на машинном обучении (ML), не принимают какой-либо заранее определенной формы, которая вместо этого извлекается из данных обучения.Таким образом, SF на основе ML способны неявно улавливать межмолекулярные связывающие взаимодействия, которые трудно смоделировать явно [19]. В популярных тестах, таких как CASF-2007 [20], корреляция RF-Score v3 на основе Random Forest (RF) с измеренной аффинностью составляла R _p = 0,803 пять лет назад [21], тогда как RF-Score v3 теперь дополнен лигандными функциями. достигает R _p = 0,836 [22]. Последнее на данный момент является наилучшей точностью в этом тесте, относящемся к оптимизации потенциальных клиентов на основе структуры (SBLO). Напротив, 16 классических SF получили более низкий R _p в диапазоне от 0.216 до 0,644 на том же тестовом наборе 10 лет назад (с тех пор ни одной классической SF не удалось улучшить эти результаты). Кроме того, существует серия всемирных конкурсов компьютерного дизайна лекарств, в которых SF на основе ML являются лучшими исполнителями [23–25], а также многие другие исследования, представляющие SF на основе ML [26–34]. В этих публикациях обсуждаются различные аспекты СФ на основе ML [18,25,35–39].

Применительно к SBVS, SF должны быть способны предсказывать более высокое сродство к лигандам (активным компонентам) и более низкое сродство к нелигандам (неактивным компонентам). SF для предсказания аффинности связывания неоптимальны для SBVS из-за того, что они обучаются исключительно на кристаллических структурах комплексов, поскольку экземпляры данных не содержат много информации об ошибках позы стыковки или химическом разнообразии неактивных веществ. Таким образом, основанная на случайном лесу (RF) SF для SBVS, названная RF-Score-VS [40], была обучена на синтетических обучающих данных (то есть лиганды вместе со многими другими предполагаемыми нелигандами, пристыкованными к цели). RF-Score-VS получил средний показатель успешности в 3,2 раза выше, чем классический SF DOCK3.6 [41] в первом% ранжированных молекул DUD-E [42]. Этот уровень эффективности был независимо подтвержден, а также превзойден другим SF на основе RF, который называется SIEVE-Score [43]. SIEVE-Score, будучи специфичной для цели SF, обучается для каждой цели, чтобы использовать ее специфические характеристики сайта связывания. В отличие от этого RF-Score-VS тренировался на комплексах с целым рядом целей [40]. Таким образом, такой общий SF можно применять к молекулам, образующим комплекс с любой из этих мишеней, без переобучения.

В отличие от классических SF, SF на основе ML обеспечивают более точное предсказание сродства связывания благодаря большему количеству обучающих наборов [44].Возможности обогащения SF на основе ML для SBVS также улучшаются с увеличением количества обучающих примеров [45], при этом самые большие обучающие наборы на сегодняшний день приближаются к одному миллиону экземпляров [40]. Подходы с большими данными также используются для создания массивных наборов тестов [46]. Недавно Лю и соавт. [47] продемонстрировали преимущества стыковки с DOCK3.7 таких сверхбольших библиотек покупных молекул на двух мишенях: 99 и 138 миллионов против β-лактамазы AmpC (AmpC) и дофаминового рецептора D ₄ (D4DR), соответственно.Для D4DR эти авторы показали, что новые лекарственные препараты с как минимум низкой наномолярной активностью и искомой селективностью по отношению к нецелевым объектам могут быть обнаружены за пару недель, просто подключив библиотеки беспрецедентного размера и структурного разнообразия. Напротив, такие классические SF обычно приводят к гораздо более слабым соединениям с умеренным химическим разнообразием в гораздо меньших библиотеках, например. 1,7–100 мкМ от стыковки 235 000 молекул [48] или от 1 до 70 мкМ от стыковки 180 000 молекул [9]. На второй мишени использовалась классическая SF (DOCK3.7) работал значительно хуже: только 5 из 44 совпадений SBVS, которые были протестированы in vitro, имели какую-либо активность AmpC (лучшая из них — скромная IC ₅₀ 10,28 мкМ). Несмотря на эту низкую частоту попаданий и благодаря их новизне с точки зрения химической структуры, оптимизация этих активных компонентов AmpC привела к созданию нового лекарственного препарата AmpC с мощным IC ₅₀ , равным 270 нМ.

В этой статье мы исследуем, приводят ли большие тестовые наборы к более высокой активности извлеченных молекул в шести дополнительных мишенях.Это прольет свет на общность результатов Лю и др. [47]. Мы также оценим, могут ли эти результаты быть достигнуты с помощью другой свободно доступной классической СФ. Наконец, для библиотеки того же размера мы исследуем, можно ли улучшить полученные мощности и частоту попаданий классической научной фантастики путем повторной оценки ее сгенерированных пристыкованных поз с помощью SF на основе ML.

Материалы и методы

Исследование требует использования двух разных тестов. Эти ранее собранные наборы данных будут использоваться для тестирования SF по мишеням на библиотеках лигандов увеличивающегося размера.Поскольку это становится обычным для SF на основе машинного обучения [31,40,43,49,50], один эталонный тест будет использоваться исключительно для обучения, а другой — для их тестирования. Последнее требует определения, какие цели являются общими для обоих тестов, удаления из тестового набора каждой мишени тех молекул, которые находятся в обучающем наборе этой мишени, и сбора измерений активности активных молекул. В этом разделе также объясняется, как молекулы состыковываются и повторно оцениваются, а также как оцениваются полученные прогнозы. Все эксперименты проводились на рабочей станции с 20 двухпотоковыми ядрами ЦП (Intel® Xeon (R) CPU E5-2660 v3 @ 2,60 ГГц) и 64 ГБ оперативной памяти.

Известно, что оценка SF на одном тесте DUD-E приводит к завышению их производительности из-за предвзятости теста [51]. Здесь мы предпримем несколько действий, чтобы решить эту проблему. Во-первых, как и в предыдущих исследованиях [40,43,50], SF на основе ML обучаются на данных из теста DUD-E и тестируются на втором тесте: DEKOIS2.0 [52]. Таким образом, можно избежать использования смещения DUD-E алгоритмом ML, как DEKOIS2.0 активные и ловушки были выбраны иначе, чем в DUD-E. Во-вторых, мы сокращаем процесс адаптации SF к эталонному тесту до минимума (например, мы не ищем этапы предварительной обработки, которые улучшают производительность на тестовом наборе, такие как лиганд и параметры подготовки мишени), чтобы избежать любых подозрений в утечке данных, завышая производительность . В-третьих, по той же причине мы не настраиваем гиперпараметры алгоритма ML для обучающих данных в случае SF на основе ML. Как и в предыдущем исследовании [40], мы вместо этого использовали RF со значениями по умолчанию для реализации scikit-learn, за исключением 500 как количества деревьев в лесу и 100 как количества функций, которые следует учитывать при поиске лучшего разделения на каждый узел.Мы выбрали 500 деревьев, потому что Светник и др. [53] показал, что ниже этого числа производительность вне сумки начинает снижаться, в то время как создание большего количества деревьев сохраняет по существу ту же производительность, что приводит к бесполезной трате вычислительных ресурсов. Мы обнаружили, что другой основной гиперпараметр RF является оптимальным для 100 функций в экспериментах по перекрестной проверке данных DUD-E [40], и, следовательно, мы будем использовать это значение также для построения целевых SF на основе RF из тех же данных (обратите внимание, что эти по конструкции являются экземплярами данных, отличными от тех, которые будут использоваться здесь в DEKOIS2.0 наборов тестов). Для получения дополнительной информации мы только что опубликовали всесторонний анализ того, что ограниченность установленных тестов SBVS означает для оценки SF [39].

Определение общих целей между тестами DUD-E и DEKOIS2.0

Использование данных DUD-E в качестве обучающего набора и DEKOIS2.0 в качестве набора тестов для каждой цели требует определения общих целей в обоих тестах. Это нетривиально, поскольку одна и та же цель может иметь разные имена в зависимости от теста.Четыре цели были сопоставлены по PDB ID, поскольку они используют одну и ту же структуру PDB в обоих тестах. Цели DUD-E (ppara, aa2ar, parp1 и hdac2) используют те же идентификаторы PDB (2p54, 3eml, 3l3m и 3max), что и цели DEKOIS2.0 (PPARa, A2A, PARP1 и HDAC2). 27 мишеней, включая четыре мишени с идентичным идентификатором PDB, были сопоставлены по 100% идентичности последовательностей (эти общие мишени и их соответствующие идентификаторы PDB показаны в таблице S4). Для этого мы загрузили список всех идентификаторов PDB в базе данных PDB, сгруппированных с порогом 100% идентичности последовательности (bc-100.out) с FTP-сервера RCSB PDB (ftp://resources.rcsb.org/sequence/clusters/). Затем мы проанализировали этот файл, чтобы определить, какие пары DUD-E и DEKOIS2.0 PDB ID находятся в одном кластере. После сопоставления целей из двух тестов мы использовали структуру PDB каждого теста, чтобы усложнить стыковку и учесть тот факт, что белки со 100% идентичностью последовательностей могут иметь разные формы связывающих карманов из-за наличия разных лигандов.

Удаление молекул DEKOIS2.0, которые также присутствуют в DUD-E

Требование для оценки любого SF состоит в том, чтобы имитировать реалистичные сценарии в максимально возможной степени.В частности, комплекс белок-лиганд в обучающей выборке также не может быть в тестовой выборке. В противном случае мы оценивали бы не обобщающую способность СФ на другие комплексы, а то, насколько хорошо он запоминает данные обучения. Таким образом, для каждой из 27 общих целей мы удалили те молекулы в обучающем наборе (DUD-E), которые также были в тестовом наборе (DEKOIS2.0). В частности, была удалена любая молекула тестового набора с оценкой Танимото по отпечаткам пальцев Моргана, большей или равной 0,99 для любой молекулы обучающего набора, независимо от того, являются ли молекулы активными или ложными.

Получение измеренных мощностей активных веществ DUD-E из базы данных ChEMBL

Чтобы оценить, насколько хорошо SF предсказывают аффинности связывания пристыкованных молекул, нам необходимо рассмотреть измеренные активности для каждой активной молекулы. Это почти никогда не делается, поскольку SF на DUD-E и DEKOIS2.0 оцениваются только как двоичные классификаторы. Для каждой цели DEKOIS2.0 и DUD-E, измеренные потенции предоставляются для каждого активного (как аннотации файла SDF в DEKOIS2.0 и в actives_nM_combined.ism файл в DUD-E). Активы DUD-E были выбраны из базы данных ChEMBL [54]. Поскольку эта база данных регулярно обновляется новыми определениями биоактивности, мы извлекли всю биоактивность каждого активного DUD-E из ChEMBL, чтобы использовать более надежные оценки, чем просто одно значение, предоставленное с DUD-E. Как и ранее [40], мы извлекаем все измерения IC50, Kd и Ki для рассматриваемой ассоциации лиганд-мишень и сохранили медианное значение в качестве его активной концентрации. Эффективность количественно оценивается как отрицательная логарифмически преобразованная активная концентрация в молярных единицах лекарственного средства при связывании с мишенью.Например, если активная концентрация составляет 1 мкМ, то соответствующая эффективность равна 6. Аналогичным образом, активная концентрация 1 нМ соответствует эффективности 9.

Для некоторых молекул разница между несколькими измеренными значениями активности является значительной [55]. Чтобы избежать этого, мы удалили молекулы с такими ненадежными значениями для каждой мишени. Более конкретно, если разница между наивысшей и самой низкой измеренной активностью для пары молекула-мишень составляет более двух порядков величины, мы не рассматриваем эту пару (т.е. молекула не считается ни активной, ни неактивной / приманкой для этой цели). Мы обнаружили (таблица S5), которая показывает, что по этой причине в конечном итоге пришлось удалить очень мало активных компонентов.

Сохранение мишеней с достаточно большими тестовыми наборами DEKOIS2.0

Поскольку каждая мишень DEKOIS2.0 имеет только 40 активных элементов, мы не сохраняли цель, если более 10% ее активных веществ было удалено этим фильтром химического сходства. Таким образом, из 27 общих целей только 8 были сохранены благодаря наличию не менее 37 активных веществ: ACES (ацетилхолинэстераза, EC: 3.1.1.7), ADRB2 (бета-2 адренергический рецептор), EGFR (рецептор эпидермального фактора роста erbB1, EC: 2.7.10.1), HMDH (HMG-CoA редуктаза, EC: 1.1.1.34), KIF11 (кинезин-подобный белок 1 , EC: 5.6.1.3), PPARA (альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), PPARG (гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) и RXRA (альфа-рецептор ретиноида X). Из этого списка мы дополнительно исключили EGFR и KIF11 из-за наличия нескольких молекул с активностью хуже 30 мкМ, аннотированных как активные (эти молекулы были бы ловушками согласно DUD-E, и нам нужно иметь такое же определение порога).Поэтому мы будем анализировать здесь представителей следующих целевых классов: фермент (ACES, HMDH), рецептор, связанный с G-белком (ADRB2) и ядерный рецептор (PPARA, PPARG, RXRA). Обратите внимание, что аббревиатуры двух целей в DUD-E отличаются от таковых в DEKOIS2.0: ACHE вместо ACES и HMGR вместо HMDH. Более подробную информацию об этих целях можно найти на веб-сайтах тестов (http://dude.docking.org/targets, http://www.dekois.com/).

Пристыковка библиотек соединений к шести мишеням с использованием SMINA

Подготовка лиганда, подготовка мишени и настройки прогона SMINA [56] указаны в Таблице S1 (DUD-E) и Таблице S2 (DEKOIS2.0). Местоположение и протяженность связывающего кармана до молекул DUD-E определяется SMINA с параметром autobox-ligand с использованием связанного лиганда, предоставленного с трехмерной структурой каждой мишени. Для стыковки молекул DEKOIS2.0 мы использовали ту же процедуру подготовки, за исключением того, что лиганд для определения сайта связывания мишени не указан в этом тесте. Таким образом, мы использовали Fpocket [57] для ранжирования всех возможных карманов привязки, обнаруженных в структуре цели, и выбора наиболее вероятного кармана вместе с его извлеченными координатами, необходимыми для определения пространства поиска для SMINA при стыковке DEKOIS2.0 молекул. Мы визуально проверили с помощью Chimera [58], что наиболее вероятный карман, возвращаемый Fpocket, совпадает с карманом, используемым для стыковки молекул DUD-E во всех шести мишенях. Хотя мы могли бы использовать суперпозицию со структурами PDB, связанными с лигандом DUD-E, чтобы вручную установить пространство поиска для структур PDB DEKOIS2.0, мы хотели оценить, как Fpocket мог бы работать в отсутствие этой информации и всех шести предсказаний сайтов связывания для этот метод оказался верным.

Стратифицированная выборка

Чтобы изучить влияние размера библиотеки соединений на SBVS, мы рассмотрели эталонный тест с наибольшим количеством активных веществ (DUD-E) и взяли стратифицированную выборку размером 25% от целевого активного вещества следующим образом.Активы были отсортированы по убыванию активности, и каждый четвертый актив в этом ранжированном списке был сохранен для выборки (для каждого из выбранных активных веществ также были сохранены его ловушки). Существует четыре способа реализации этого протокола отбора проб: взятие первой пробы из первого, второго, третьего или четвертого наиболее эффективных активных веществ. Мы рассмотрим все четыре 25% стратифицированных набора данных для каждой цели. Кроме того, аналогичным образом мы взяли вторую выборку для каждой цели размером 50% ее активных элементов.

Обработанные наборы данных

Во-первых, у нас есть три постоянно увеличивающихся набора тестов молекул или библиотек для каждой мишени: 25% DUD-E (25% молекул DUD-E по стратифицированной выборке), 50% DUD-E (50% молекулы DUD-E по стратифицированной выборке) и DUD-E (весь набор данных DUD-E).Каждая из этих трех библиотек была прикреплена к соответствующей цели, что дало возможность создать 18 наборов стыковочных поз, каждая поза со своим счетом SMINA. В дополнение к предоставлению самого большого набора тестов для каждой цели для SMINA, наборы данных DUD-E также будут использоваться для обучения специфичных для цели SF. Это количество пристыкованных молекул DUD-E на мишень: ACES (22 826), ADRB2 (13 459), HMDH (8 896), PPARA (18 180), PPARG (25 581) и RXRA (6390). Без ловушек это количество пристыкованных активных DUD-E на цель: ACES (453), ADRB2 (231), HMDH (170), PPARA (373), PPARG (484) и RXRA (131).

Во-вторых, мы подготовили четвертую библиотеку для каждой мишени, DEKOIS2.0, из которой были удалены любые молекулы DEKOIS2.0, общие с молекулами в DUD-E, как объяснялось ранее. Они будут использоваться в качестве наборов тестов для сравнения производительности классических и основанных на ML SF. Каждая цель DEKOIS2.0 была рассчитана на 40 активных и 1200 ложных целей [52]. После удаления общих молекул это количество пристыкованных молекул DEKOIS2.0 на мишень: ACES (1217), ADRB2 (1234), HMDH (1239), PPARA (1228), PPARG (1228) и RXRA (1238).Без ловушек это количество состыкованных активных DEKOIS2.0 на цель: ACES (38), ADRB2 (38), HMDH (40), PPARA (40), PPARG (37) и RXRA (40).

Следует помнить о некоторых ограничениях набора данных. Ловушки DUD-E и DEKOIS2.0 — это молекулы, которые считаются неактивными по отношению к цели, а не экспериментально подтвержденными неактивными [42,52]. Однако вероятность того, что приманка будет активным, мала, учитывая, что сильное связывание — редкое событие. Также были предприняты попытки включить только истинные нековалентные лиганды [42,52], но это также не гарантируется.Эти усилия включают удаление реакционноспособных соединений, которые, как известно, ковалентно связываются с мишенью, выбор нековалентных лигандов для конкретной мишени DUD-E (AmpC), снижение приоритета мишеней с преимущественно ковалентными лигандами или отбрасывание молекул с субструктурами, которые, как сообщается, часто вызывают ложноположительные результаты. результаты в анализах HTS.

Восстановление с помощью RF-Score-VS

Вторая версия (v2) RF-Score-VS в настоящее время является одной из самых эффективных SF для SBVS [40]. RF-Score-VS v2 [40] не следует путать с RF-Score v2 [59]: оба используют один и тот же алгоритм ML (RF) и те же функции (v2), но RF-Score-VS v2 был разработан для SBVS. а RF-Score v2 вместо этого был разработан для SBLO.Используя RF на тех же данных, RF-Score-VS оказался более предсказуемым с функциями v2 [59], чем с функциями v1 [19] или v3 [21], и, таким образом, RF-Score-VS v2 стала выпущенной версией. (https://github.com/oddt/rfscorevs_binary). Поскольку эта основанная на ML SF была обучена на всем наборе данных DUD-E (15 426 пристыкованных активных объектов и 893 897 пристыкованных ложных целей для 102 целей [40]), она подходит для повторной оценки молекул, пристыкованных к любой цели, особенно к любой мишени DUD-E. . Чтобы выделить последнее, мы будем называть этот SF как RF-Score-VS_G, где G означает общий.Как указано в Таблице S3, этот SF вводит два файла: один с трехмерными позами молекул, пристыкованных к цели, а другой — со структурой PDB, которая использовалась для стыковки этих молекул. Мы также создали версию RF-Score-VS v2 для каждой цели (RF-Score-VS_TS, где TS означает Target Specific), как описано в файле дополнительной информации. С обоими SF и для каждой пары молекула-мишень мы повторно оценили лучшую позу молекулы (то есть с наиболее отрицательной свободной энергией связывания, как предсказано SMINA), как это принято [60].

Показатели эффективности SBVS

Фактор обогащения в верхнем 1% (EF1%) показывает, во сколько раз больше активных соединений было обнаружено в верхнем 1% ранжированной библиотеки соединений, чем можно было бы ожидать при случайном выборе. Показатель попаданий в 1% лучших (HR1%) — это доля активных ресурсов, находящихся в 1% верхней ранжированной библиотеки. По определению, EF1% равен HR1%, деленному на HR100%, последнее соответствует доле активных веществ в полной библиотеке.

AUC (Площадь под кривой) кривой ROC (Рабочие характеристики приемника) отображает процент истинных положительных результатов по сравнению с частотой ложных срабатываний в различных процентах ранжированной библиотеки соединений.AUC-ROC, или просто AUC в этом контексте, 0,5 соответствует случайному порядку библиотеки, тогда как AUC, равный 1, указывает, что библиотека была ранжирована оптимальным образом (все активные элементы ранжированы первыми, за ними следуют неактивные или ложные , т.е. совершенная классификация). Таким образом, чем выше AUC, тем лучше SF различает активные и неактивные компоненты. В этой статье мы использовали пакет Rocker [61] для построения кривых ROC и расчета их значений AUC.

Статистическая проверка гипотез

Поскольку часто обнаруживалось, что распределение активности по молекулам искажено, предположение о нормальности не выполняется.Таким образом, вместо использования параметрических тестов, основанных на этом предположении, мы использовали подходящий непараметрический тест: критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Этот тест также имеет то преимущество, что он более устойчив к предположениям при сравнении активности активных веществ и ловушек, поскольку он работает с рангами, а не с фактическими значениями активности. Например, эффективность по умолчанию, принятая для ловушек DUD-E, составляет 4,52 (ровно 30 мкМ [42]), но приманки обычно имеют гораздо более низкую истинную эффективность.

Результаты и обсуждение

Приводит ли скрининг более крупных библиотек соединений к обнаружению более эффективных активных веществ?

Чтобы ответить на этот вопрос, мы сравниваем максимальную эффективность активных веществ, полученных SMINA для каждой мишени и библиотеки скрининга (рис. 1).В каждой мишени максимальные потенции из самой большой библиотеки в среднем выше, чем из самой маленькой библиотеки (разница значительна для всех мишеней, кроме PPARA). Следовательно, ожидается, что скрининг более крупных библиотек соединений приведет к открытию более эффективных активных веществ для этих мишеней.

Рисунок 1.

Измерена аффинность связывания пяти наиболее эффективных активных веществ в 1% верхних молекул с рейтингом SMINA на скрининговую библиотеку и мишень. В скобках указано количество активных элементов DUD-E на цель.Для каждого набора данных целевой библиотеки показана коробчатая диаграмма с наиболее мощными активными объектами, полученными SMINA. Для каждой цели мы статистически проверяем, выше ли эффективность пяти основных активных веществ, извлеченных из более крупных библиотек, по сравнению с активностями, извлеченными из самой маленькой библиотеки, 25% DUD-E (односторонний тест Вилкоксона-Манна-Уитни; *: 0,01 0,05). Для быстрой справки, потенции 6 и 9 соответствуют 1 мкМ и 1 нМ IC50 / Kd / Ki соответственно.

Похоже, что эффективность молекул с самым высоким рейтингом растет быстрее с размером библиотеки в одних мишенях больше, чем в других (например.грамм. ACES против PPARG, несмотря на то, что количество молекул тестового набора схожее). Это должно происходить из-за свертки двух факторов: измеренного диапазона активности целевых активных веществ и способности SF точно предсказать эффективность. Последнее, в свою очередь, зависит от таких факторов, как разнообразие тестовых молекул или насколько хорошо они представлены в обучающей выборке (чем выше сходство между обучающими и тестовыми молекулами, тем выше точность [62]). Хотя это интересный вопрос, он требует специального исследования, чтобы должным образом проанализировать взаимодействие этих факторов.

Обратите внимание, что в целевой ADRB2 SMINA извлекает только 1 из 58 активных компонентов, содержащихся в самой маленькой библиотеке (25% DUD-E). Таким образом, чтобы позволить сравнение с другими парами мишень-библиотека, мы завершили коробчатую диаграмму ADRB2-25% DUD-E с четырьмя молекулами с наивысшей активностью, которую может иметь ловушка, то есть порог активности, который составляет 30 мкМ в DUD-E. [42]. Эту процедуру также нужно было применить к HMDH с 25% DUD-E, но не к другим 16 парам «мишень-библиотека», поскольку все извлекли по крайней мере пять активных объектов (каждая пара соответствует прямоугольной диаграмме на рисунке 1).

На Рисунке 1 25% DUD-E было получено путем стратифицированной выборки всей библиотеки скрининга (DUD-E), начиная со второго активного по рейтингу SMINA. Если мы начнем с первого активного актива с лучшим рейтингом, самый мощный актив в 25% DUD-E будет таким же, как и в DUD-E, что нереально (более крупные библиотеки должны содержать более сильные активные компоненты). В любом случае, мы повторили анализ с другими тремя возможными библиотеками с 25% выборкой, и наблюдалась та же тенденция (рисунок S5).

Чтобы показать и сравнить наиболее мощные активные вещества, извлеченные SF, мы решили взглянуть на пять молекул с наивысшей измеренной активностью в пределах 1% лучших молекул с рейтингом SMINA.На Рисунке S4 показано, насколько результаты на Рисунке 1 с использованием этих 5 самых активных элементов различаются по сравнению с результатами, полученными при использовании 3 или 7 самых активных элементов. Вместе эти графики показывают, что «более сильные активные вещества, полученные с помощью больших наборов тестов» — надежный результат. Фактически, если бы мы вместо этого рассмотрели 7 самых эффективных активных активов, рассчитанные значения были бы сильнее, причем различия в этом случае были бы значительными для всех шести целей.

Различается ли производительность виртуального скрининга в зависимости от размера библиотеки?

Для каждой библиотеки на Рисунке 2 показано, что HR1% колеблется от почти 10% до более 50% в зависимости от целевых показателей.Здесь следует рассматривать только относительную производительность, а не абсолютные значения, поскольку утверждалось, что DUD-E переоценивает производительность классических SF примерно в половине своих целей [51]. Существует небольшая вариабельность HR1% и, следовательно, EF1% в пределах целевого показателя по сравнению с некоторыми различиями между целевыми объектами. Более того, хотя самая большая библиотека (DUD-E) демонстрирует худшую производительность для некоторых целей (ADRB2, PPARA, PPARG, RXRA), она также демонстрирует лучшую производительность для других целей (ACES, HMDH). Следовательно, производительность SMINA, похоже, зависит от размера библиотеки в этих целях.Мы думаем, что это связано с пропорцией активных веществ для данной цели и способностью SMINA различать их, оставаясь неизменными по мере роста проверенной библиотеки.

Рисунок 2.

EF1% и HR1% SMINA для каждого набора данных целевой библиотеки. Это те же наборы тестов, что и на рисунке 1. Таким образом, для данной цели набор тестов 25% DUD-E и набор тестов 50% DUD-E содержат соответственно четверть и половину стыкованных молекул в DUD- Набор тестов E. 25% DUD-E и 50% DUD-E были получены путем стратифицированной выборки для каждой цели из всего набора тестов DUD-E, как описано в разделе «Материалы и методы».

Улучшает ли повторная оценка с помощью функций машинного обучения производительность SBVS?

Далее мы рассмотрим два SF на основе ML, RF-Score-VS_G и RF-Score-VS_TS, обученные для каждой цели, чтобы исследовать, извлекают ли они более сильные активные компоненты, чем SMINA, в той же библиотеке (рисунок 3). Поскольку эти SF на основе ML обучаются на наборах данных DUD-E, мы можем оценивать их прогнозы только на наборах данных DEKOIS2.0 как независимые наборы тестов. В отличие от DUD-E, количество активных и ловушек одинаково для каждого DEKOIS2.0 цель. Небольшие отклонения от представленных 40 активных веществ на Рисунке 3 связаны с удалением молекул, общих с DUD-E.

Рисунок 3.

Измерена аффинность связывания пяти наиболее эффективных активных веществ для каждой мишени, входящей в верхний 1% ранжированных молекул, по шкале SMINA, RF-Score-VS_G или RF-Score-VS_TS. Использованный статистический тест: односторонний Вилкоксона-Манна-Уитни. Мы использовали односторонний тест с гипотезой о том, что результаты функции оценки SMINA хуже, чем результаты, полученные с помощью RF-Score-VS.*: 0,01 0,05.

На рис. 3 показано, что максимальные потенции, полученные с помощью SF на основе ML, значительно выше, чем у SMINA, в четырех из шести мишеней (ACHE, HMGR, PPARG и RXRA). Разница может достигать 6 порядков (HMGR). Результаты по двум другим целям (ADRB2, PPARA) неубедительны. И RF-Score-VS_G, и RF-Score-VS_TS получили одинаковую максимальную эффективность.

На Рисунке 4 сравниваются те же SF с точки зрения EF1% и HR1%.Функциональные возможности на основе машинного обучения значительно улучшают производительность SMINA в половине целей (ACHE, HMGR и PPARG), при этом обеспечивая аналогичную производительность для остальных целей. И RF-Score-VS_G, и RF-Score-VS_TS получили одинаковые EF1% и HR1% по целям. Сравнивая производительность SMINA в DEKOIS2.0 (рисунок 4, синий) с производительностью того же SF в DUD-E (рисунок 2, красный), становится ясно, что DEKOIS2.0 является более требовательным тестом, чем DUD-E. Действительно, в то время как EF1%, усредненный по шести наборам данных DUD-E, составляет 10,98, соответствующий EF1% с DEKOIS2.0 всего 6,61. Между прочим, эти шесть целей ни в коем случае не являются наименее сложным выбором целей DEKOIS2.0: в то время как EF0,5% Vina, усредненное по 81 цели DEKOIS2.0, составляет 5,46, Vina показала ниже этого среднего в четырех из шести наших целей [ 52].

Рисунок 4.

Обогащение стыковки для верхнего процента ранжированных молекул для каждой мишени в наборе данных DEKOIS2.0 в верхнем 1% ранжированных молекул, оцененных с помощью SMINA, RF-Score-VS_G или RF-Score-VS_TS. Для каждой цели мы рассматриваем все DEKOIS2.0 после удаления обычных молекул DUD-E.

Таблица S6 объединяет все результаты тестовых наборов DEKOIS2.0. RF-Score-VS_TS достигают наилучших результатов в целом, за ним следует RF-Score-VS_G, которые в среднем сильно опережают SMINA. Мы рассчитали значения AUC для каждого случая, при этом на рисунке S1 показаны соответствующие кривые ROC для трех SF в каждой мишени. AUC лишь немного не согласуется с EF1% в одной цели (RXRA, где RF-Score-VS_G немного лучше, чем RF-Score-VS_TS с точки зрения EF1%, и наоборот, если мы рассматриваем AUC вместо этого).

Таблица S6 показывает, что EF1%, усредненный по этим шести целевым показателям DEKOIS2.0, составляет 6,61, 16,27 и 17,21 для SMINA, RF-Score-VS_G и RF-Score-VS_TS, соответственно. То есть EF1% от RF-Score-VS_G и RF-Score-VS_TS в 2,46 и 2,60 раза выше, чем у SMINA. В предыдущем исследовании сравнивали EF1% SMINA и RF-Score-VS_G для 76 целей DEKOIS2.0, получив 3,95 и 9,84 [40]. По этим целям EF1% от RF-Score-VS_G, следовательно, в 2,49 раза выше, чем у SMINA. Однако анализ EF с помощью DEKOIS2.0 был выполнен только для всех агрегированных целей, в отличие от этого, где он также выполняется для каждой цели. Более того, RF-Score-VS_TS никак не оценивался в этом тесте. Более того, способность SF извлекать наиболее сильные соединения DEKOIS2.0 вообще не анализировалась. Независимо, другие авторы [50] оценили несколько классических SF и RF-Score-VS_G по 55 целевым параметрам DEKOIS2.0, наиболее трудным для RF-Score-VS_G (т. Е. Те цели, которые не входят в обучающий набор и не очень похожи на цели в обучающий набор).Классическими SF были DLIGAND, DLIGAND2 и Vina. Vina [63] имеет ту же функциональную форму, что и SMINA, вес которой был определен линейной регрессией на 293 комплексах белок-лиганд [56], а DLIGAND — основанные на знаниях СФ, предполагающие аддитивность их потенциалов, которые происходят из 195 комплексов. или 12 450 комплексов (первая и вторая версии соответственно [50]). EF1% от RF-Score-VS_G, усредненный по этим 55 целям, в 3,15, 1,88 и 1,92 раза выше, чем у DLIGAND, DLIGAND2 и Vina.Поскольку HR1% по определению пропорционален EF1%, эти результаты также означают, что SF на основе ML способны обнаруживать в 1,88–3,15 раза больше активных элементов, чем классические SF. Все эти анализы характеризуют истинную производительность SF на основе ML, поскольку каждая SF была обучена на тесте и протестирована на другом тесте [39].

RF-Score-VS_TS удалось найти активный для PPARA, единственной целью были неудачные попытки SMINA и RF-Score-vs_G. Это то, что ожидается от целевой SF, чтобы использовать данные, специфичные для цели, чтобы встроенный выбор функций RF определял приоритеты функций, которые важны для привязки к этой конкретной цели.Вероятно, что создание специфичных для цели функций еще больше повысит производительность, как показано в [43]. И наоборот, RF-Score-vs_G был немного лучше, чем RF-Score-VS_TS на RXRA. Это должно быть связано с тем, что часть данных многоцелевого обучения RF-Score-vs_G является информативной для RXRA.

Обнаруживают ли разные SF разные активные объекты, даже если они имеют одинаковую частоту попаданий?

Для повторной оценки с помощью RF-Score-vs_G или RF-Score-VS_TS необходимо сгенерировать закрепленную позу молекулы относительно цели (здесь с помощью SMINA).Следовательно, всегда учитывается каждая мишень с ранжированием молекул по SMINA в дополнение к молекулам, полученным при переоценке. Хорошо известно, что различные методы поиска химического сходства на основе лигандов, как правило, позволяют идентифицировать разные активные вещества, и поэтому, когда это возможно, рекомендуется перспективное применение более чем одного метода [64]. Здесь мы исследуем, стоит ли это в контексте этих трех SF для структурного виртуального скрининга (рисунок 5).

Рисунок 5.

Количество активов, обнаруженных СМИНА и RF-Score-VS_G в верхнем 1% DEKOIS2.0 наборов тестов. Заштриховкой показано количество активных объектов, обнаруженных обоими SF.

На основании этих ретроспективных результатов, какой SF следует использовать перспективно для каждой цели? Несмотря на проигрыш RF-Score-VS_G на RXRA, СМИНА обнаружила семь дополнительных активов. Следовательно, оба SF следует использовать перспективно на этой цели для выявления дополнительных активных объектов. Однако SMINA не извлекла никаких дополнительных активных объектов на ACHE или каких-либо активных объектов на HMGR, тогда как RF-Score-VS_G получил высокие показатели попадания по этим целям (таблица S6).Кроме того, SMINA обнаружила только один активный объект PPARG, что на четыре меньше, чем RF-Score-VS_G. Таким образом, рекомендуется перспективно использовать RF-Score-VS_G только для этих трех целей. И наоборот, SMINA — единственный SF, который следует применять к ADRB2 в перспективе, поскольку ретроспективно RF-Score-VS_G не обнаружил других активных. Наконец, ни один из двух SF не должен быть полезен для обнаружения новых активных компонентов PPARA.

На рисунках S2 и S3 показаны два других графика, на которых сравниваются SF с точки зрения их извлеченных активов.График SMINA по сравнению с RF-Score-VS_TS показывает, по сути, ту же историю, что и на рисунке 5. График RF-Score-VS_G по сравнению с RF-Score-VS_TS показывает гораздо более высокую долю общих активных активов. Тем не менее, есть некоторые цели, в которых обе СФ, основанные на машинном обучении, обнаруживают значительную долю различных активов. Например, этими SF было извлечено в общей сложности 17 активных HMGR, из которых только 6 являются общими для обоих SF.

Выводы

Мы обнаружили, что скрининг более крупной библиотеки соединений приводит к выявлению более сильных активных веществ во всех шести мишенях (ACES, ADRB2, HMDH, PPARA, PPARG и RXRA).Несмотря на то, что разница не была значительной в PPARA, тенденция к росту предполагает, что это также будет значительным, если мы сравним библиотеки, которые более чем в четыре раза больше (предел в наших экспериментах). Это улучшение SBVS не произошло за счет получения меньшего показателя попаданий, который существенно не изменился в зависимости от размера библиотеки (набора тестов). Кроме того, мы заметили, что DEKOIS 2.0 — гораздо более требовательный тест, чем DUD-E для SMINA.

Мы также обнаружили, что способ дальнейшего повышения эффективности извлеченных молекул состоит в том, чтобы ранжировать их с более точными SF на основе ML (тенденция обнаружена для всех шести целей, но разница значима только для четырех целей: ACES , HMDH, PPARG и RXRA).На это также указывают проспективные исследования относительно небольших библиотек, где SF на основе ML для SBVS смогли напрямую обнаружить новые и эффективные отведения (то есть без какой-либо последующей оптимизации эффективности), например 460 нМ K _i для ERα [65], 359 нМ IC ₅₀ для ALK [66], 340 нМ IC ₅₀ для PD-1 / PD-L1 [67] и 173 нМ K _i для ACES [68]. Общая версия RF-Score-VS (называемая здесь RF-Score-VS_G) не только улучшила эффективность извлеченных активных объектов, но и достигла среднего показателя успешности, который в три раза выше, чем у SMINA.Таким образом, RF-Score-VS должен получить в три раза больше активных веществ при тех же экспериментальных усилиях. Это сильное улучшение неудивительно, учитывая, что RF-Score-VS был обучен с 909 323 пристыкованными комплексами, возникающими в результате стыковки 15 426 активных и 893 897 ложных целей с соответствующими целями DUD-E [40]. Учитывая, что RF-Score-VS_G находится в свободном доступе, обеспечивает значительно более высокую среднюю частоту попаданий, приводит к более мощным активам и может легко использоваться в готовом виде, эту SF на основе ML всегда следует рассматривать для повторной оценки поз SMINA.Поскольку RF-Score-VS имеет тенденцию находить другие активные объекты, чем SMINA, мы также рекомендуем использовать оба SF проспективно, если оба показали достаточно хорошие ретроспективные результаты по рассматриваемым целям.

Поскольку каждая из этих мишеней имеет много известных лигандов, мы также создали целевую версию RF-Score-VS (RF-Score-VS_TS) для каждой цели, ограничив обучение лигандами, пристыкованными к этой цели. Размеры обучающего набора варьировались от 6390 (RXRA) до 25 581 (PPARG) пристыкованных молекул DUD-E. Эти усилия позволили немного улучшить показатели RF-Score-VS_G по пяти из шести целей.Литература показывает, что разработка правильных функций для каждой цели, вместо использования тех же функций v2, что и RF-Score-VS_G здесь, в каждой цели, привела бы к дальнейшему улучшению этой целевой SF [43]. Однако такое расширение потребует рассмотрения ряда типов функций, что выходит за рамки данного исследования.

Также необходимо сделать некоторые технические комментарии. В то время как большинство экспериментов проводилось в обычно считающемся верхним 1% ранжированной библиотеки, соответствие этих показателей производительности (EF1%, HR1%) с учетом всех возможных пороговых значений (AUC) для SF означает, что на выводы не повлияет выбор другого порога.Кроме того, мы не настраивали ни один из SF на обучающие данные. Так как производительность классической SF практически не меняется при настройке [20], тогда как производительность SF на основе RF немного меняется [19], разрыв между обеими SF, вероятно, немного увеличился бы, если бы мы настроили их.

Наконец, с точки зрения машинного обучения, это исследование показывает, насколько большие наборы данных полезны не только для обучения СФ на основе машинного обучения, но и для увеличения количества и разнообразия молекул тестового набора с высокой эффективностью для цели.Однако рекомендуется пока проявить осторожность и рассмотреть возможные ограничения этого нового подхода. Некоторые утверждали, что VS сверхбольших библиотек соединений приведет к беспрецедентному количеству ложных срабатываний, препятствующих обнаружению активных молекул [69]. Ни Лю и др. [47], ни это исследование не поддерживает это утверждение, так как процент попаданий по этим восьми целям приемлемый или невыполненный. Более того, недавнее проспективное исследование провело скрининг более 1 миллиарда молекул, чтобы обнаружить структурно разнообразные молекулы, которые связываются с KEAP1 с субмикромолярным сродством [70], включая одну с K _d 114 нМ.Более того, в другом недавнем проспективном исследовании было проверено более 107 миллионов молекул, чтобы обнаружить молекулы с новой химической структурой, которые способны подавлять рост различных бактериальных патогенов [71] (было обнаружено, что 8 из 23 протестированных молекул активны в отношении этих фенотипических мишеней). . Скрининг проводился с использованием модели глубокого обучения, которая научилась предсказывать активность антибиотиков в молекулах, структурно отличающихся от известных антибиотиков [71]. На наш взгляд, основным ограничением прямого обнаружения потенциальных лекарственных препаратов с помощью VS сверхбольших библиотек соединений является то, что это было продемонстрировано только на хорошо изученных мишенях, для которых уже известно много лигандов.Хотя это все еще может быть очень полезно (например, [71]), настоящий прорыв будет заключаться в достижении этого подвига в целях, где еще предстоит открыть сильнодействующие лекарственные средства (например, новые цели, для которых известно самое большее несколько лигандов). Мы полагаем, что в обозримом будущем эта тема будет иметь большое значение.

% PDF-1.7 % 2 0 obj > эндобдж 5 0 obj > транслировать 2019-12-19T16: 39: 14 + 02: 00 конечный поток эндобдж 3 0 obj > транслировать x] E MHV

Многоканальный подход к моделированию сажевых фильтров

https: // doi.org / 10.1016 / j.rineng.2019.100077Получить права и контент

Основные моменты

•

Представлен метод моделирования многоканального потока в фильтрах твердых частиц.

•

Одномерная модель потока в отдельных каналах сочетается с полным 3-мерным CFD-моделированием выше по потоку.

•

Новая модель учитывает неравномерное распределение потока между каналами.

•

Производительность и гибкость модели демонстрируются на нескольких типичных конфигурациях.

Реферат

Снижение выбросов твердых частиц от транспорта имеет решающее значение для улучшения качества воздуха. Хотя сажевые фильтры эффективно удаляют твердые частицы, их включение в современные выхлопные системы приводит к высокому противодавлению и, следовательно, к более высокому расходу топлива. Следовательно, в автомобильной промышленности постоянно растет потребность в более точных и надежных инструментах для проектирования фильтров. Обычный подход к моделированию заключается в использовании 0-, 1- и 2-мерных упрощенных моделей потока в фильтре как части всей выхлопной системы.Эти модели не в состоянии уловить по сути трехмерные сложные особенности потока, присутствующие в выхлопных системах. В этой работе впервые реализован подход многоканального моделирования, обеспечивающий полную взаимосвязь в рамках моделирования CFD. Сильной стороной новой методологии является то, что она впервые предлагает возможность: (i) фиксировать межканальное взаимодействие потоков, (ii) учитывать изменения плотности в отдельных каналах и (iii) исследовать общий эффект воздействия заданная конфигурация фильтра в выхлопной системе в 3D (т.е.е. восходящие и нисходящие эффекты). Метод сохраняет простоту одномерной модели канала фильтра, обеспечивая понимание трехмерного неравномерного распределения потока между каналами. Этот подход представляет собой важный новый инструмент для проектирования и оптимизации выхлопной системы.

Ключевые слова

Сажевые фильтры

GPF

DPF

Многоканальный

Падение давления

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

© 2019 Автор (ы).