Канцерогенез — длительный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до 10—20 лет. Возникновение опухоли — это многостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):
I этап — инициация (трансформация) — приобретение исходной нормальной клеткой способности беспредельно размножаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация) является результатом стойких изменений в геноме клетки — мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится инициированной (потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.
Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нормальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по иуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее — для каждого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нормальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках клеточный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется клеточным онкогеном.
Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Выделяют 4 основных механизма активации протоонкогенов:
1. Включение (вставка) промотора. Промотор — это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего действия промотора способствует его расположение рядом с про-тоонкогеном («в непосредственной близости»). В роли промоторов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие гены», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток.
2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) протоонкогенов,которые в норме обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки.
3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген.
4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хотя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.
Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:
а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;
б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста;
в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста.
Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухолевые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в известной степени отвечает на вопрос, каким образом опухолевая клетка становится «бессметрной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осуществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:
1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка — инициатора клеточного деления.
2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка — репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.
3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка — репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-ре-прессора I.
При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора клеточного деления, и деление клеток прекращается. В свою очередь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессора II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора клеточного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II.
Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечивает ей автономность и определенную интенсивность клеточного деления. «Обратная связь» в работе системы генов, регулирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.
При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиации или химических канцерогенов) белок репрессор I не синтезируется, а значит ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления — в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых клеток. Это так называемый мутационный канцерогенез.
Некоторые канцерогенные факторы, например, вирусы, могут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с геном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициатор клеточного деления может выключить только ген-репрессор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II — в итоге будет происходить безудержное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез называется эпигеномным(геном клетки хозяина не подвергается мутации!).
II этап — промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оставаться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздействие ко канцерогенных факторов запускает амплификацию онкогенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополнительные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы — множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции -стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловливает высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует — мутационному процессу.
III этап — опухолевая прогрессия, или стойкие качественные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. Опухолевая прогрессия — это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток. Прогрессия опухоли осуществляется посредством отбора клеточных популяций с их непрерывным развитием в направлении все большей автономии, деструктивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющимся условиям существования.
Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно (В.С. Шабад, 1980), а поэтому развитие опухоли никогда нельзя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или «неотъемлемым» признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т.д., это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.
Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промоции и опухолевой прогрессии способствуют ряд факторов: снижение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.
www.ronl.ru
Канцерогенез — длительный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до 10—20 лет. Возникновение опухоли — это многостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):
I этап — инициация (трансформация) — приобретение исходной нормальной клеткой способности беспредельно размножаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация) является результатом стойких изменений в геноме клетки — мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится инициированной (потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.
Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нормальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по иуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее — для каждого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нормальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках клеточный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется клеточным онкогеном.
Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Выделяют 4 основных механизма активации протоонкогенов:
1. Включение (вставка) промотора. Промотор — это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего действия промотора способствует его расположение рядом с про-тоонкогеном («в непосредственной близости»). В роли промоторов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие гены», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток.
2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) протоонкогенов,которые в норме обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки.
3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген.
4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хотя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.
Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:
а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;
б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста;
в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста.
Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухолевые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в известной степени отвечает на вопрос, каким образом опухолевая клетка становится «бессметрной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осуществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:
1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка — инициатора клеточного деления.
2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка — репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.
3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка — репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-ре-прессора I.
При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора клеточного деления, и деление клеток прекращается. В свою очередь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессора II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора клеточного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II.
Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечивает ей автономность и определенную интенсивность клеточного деления. «Обратная связь» в работе системы генов, регулирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.
При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиации или химических канцерогенов) белок репрессор I не синтезируется, а значит ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления — в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых клеток. Это так называемый мутационный канцерогенез.
Некоторые канцерогенные факторы, например, вирусы, могут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с геном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициатор клеточного деления может выключить только ген-репрессор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II — в итоге будет происходить безудержное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез называется эпигеномным(геном клетки хозяина не подвергается мутации!).
II этап — промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оставаться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздействие ко канцерогенных факторов запускает амплификацию онкогенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополнительные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы — множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции -стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловливает высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует — мутационному процессу.
III этап — опухолевая прогрессия, или стойкие качественные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. Опухолевая прогрессия — это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток. Прогрессия опухоли осуществляется посредством отбора клеточных популяций с их непрерывным развитием в направлении все большей автономии, деструктивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющимся условиям существования.
Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно (В.С. Шабад, 1980), а поэтому развитие опухоли никогда нельзя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или «неотъемлемым» признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т.д., это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.
Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промоции и опухолевой прогрессии способствуют ряд факторов: снижение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.
www.ronl.ru
У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться, несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это приводит и к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом прекращают деление ( имеет место саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации. Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается, а сохраняется ( усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату ( глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии. Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки ( зона некроза расположена обычно в центре опухоли). Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста, дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки ( фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране ( в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование клеточных белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину, гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то есть фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации связана с образованием белков, фосфорилированных по тирозину. Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальцийзависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение клеток.
Теории развития опухолевого процесса. В 1755 году английские ученые опубликовали исследование “О раке кожи мошонки у трубочистов”. Рак в этой работе рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет ( до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке).трубочисты очищая дымоходы втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено 2 основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение; действие определенных веществ ( сажи), которые были названы канцерогенами. Сейчас известно множество канцерогенных веществ. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль. Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде называются экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др. Существует группа эндогенных канцерогенов - это вещества которые в организме выполняют определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны вызывать рак. Это стероидные гормоны ( особенно эстрагены ), холестерин, витамин Д, продукты превращения триптофана. Рак был даже получен при введении таких веществ как глюкоза, дистиллированная вода при определенных условиях. Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических заболеваний, то есть нет одного основного фактора, который бы способствовал развитию опухоли. Оно происходит при сочетании множественных условия и факторов, имеет значение наследственная предрасположенность или естественная резистентность. Выведены линии животных - нуллеров, никогда не заболевающих раком. Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических факторов - механическим раздражением, температурным факторов ( в Индии рак кожи у носильщиков чанов с горячим углем, у северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи: горячей рыбы. У курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены. У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица ( воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца), у рентгенологов повышена частота лейкозов. Третья этиологическая группа - вирусы. Одним из основных подтверждений вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата больного опухолью животного здоровому. Неклеточный фильтрат содержал вирус и здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100% кур. Описано свыше 20% различных вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных животных различные формы опухолевого процесса. Была открыта передача вирусов, вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей подсаживали к высокораковой самке.(мыши принадлежали к низкораковым и высокораковым линиям. Низораковые линии не давали спонтанного заболевания раком, высокораковые почти в 100% случаев заболевали раком.). так был открыт фактор молока вирусной природы, был открыт вирус вызывающий заболевание и у человека - вирус Эпштейна-Барра ( вызываем лимфому). Итак сформулированы 3 основных теории канцерогенеза, соответствующие трем основным этиологическим группам: 1. канцерогенные вещества 2. физические факторы 3. биологические факторы - вирусы. Основные теории объясняющие патогенез рака это: * мутационная теория канцерогенез, которая объясняет развитие опухолевого процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения вызывают мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток, идет малигнизация. * Эпигеномная теория канцерогенез. Наследственные структуры не изменены, нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов. * Вирусная теория. Вирусы длительно могут персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, под действием канцерогенов, физических факторов происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клетки. Все эти теории легли в основу современной концепции онкогенов. Это теория экспрессии онкогенов. Онкогены это гены, которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах - вирусные онкогены, и аналогичные им открытые в клетках - клеточные онкогены ( src, myc, sis, ha-ras). Онкогены - это структурные гены кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогены. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в опухолевую ( малигнизация). Обозначаются онкогены буквой Р, далее идет название гена, скажем ras и цифра - молекулярный вес белка в микродальтонах ( например Pras21).
www.ronl.ru
Лекция по патологической физиологии
тема Канцерогенез.
Канцерогенез - это процесс развития опухолей любого типа. Последняя стадия опухолевого роста, с видимыми проявлениями , манифестация получил название малигнизации ( озлакочествление). Общие признаки малигнизации:
1. Клетка приобретает способность к бесконтрольному , безудержному размножению, делению
2. Гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, наблюдается нарушение дифференцировки, остается незрелой, молодой ( это свойство называется анаплазией).
3. Автономность ( независимый от организма), от контролирующей, регулирующей процессы жизнедеятельности стимулов. Чем быстрее растет опухоль, тем как правило менее дифференцированны клетки и больше выражена автономность опухоли.
4. Доброкачественная опухоль характеризуется нарушением пролиферации, нет нарушения дифференцировки, при росте доброкачественной опухоли клетки просто увеличиваются в количестве, раздвигая или сдавливая окружающие ткани. А для злокачественных опухолей характерен так называемый инфильтративный рост, опухолевые клетки прорастают ( как клетки рака) разрушая окружающие ткани.
5. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки которые могут гематогенным, лимфогенным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса. Метастазы - это признак злокачественной опухоли.
6. Опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние : интоксикация, вызванная продуктами метаболизма опухоли, распада опухоли. Кроме того опухоль лишает организм необходимых питательных веществ, энергетических субстратов, пластических компонентов. Совокупность этих факторов называется раковой кахексией ( истощение всех систем жизнеобеспечения). Опухолевый процесс характеризуется патологической пролиферацией ( бесконтрольным делением клеток), нарушением дифференцировки клеток и атипизмом морфологическим, биохимическим и функциональным.
Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому то есть переходом на более древние, более простые пути метаболизма . существует множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:
1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:
У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться , несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Все это приводит и к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом прекращают деление ( имеет место саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.
Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается, а сохраняется ( усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату ( глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии.
Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки ( зона некроза расположена обычно в центре опухоли).
Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста , дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов , в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки ( фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране ( в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование клеточных белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину, гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то есть фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации связана с образованием белков, фосфорилированных по тирозину.
Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальцийзависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение клеток.
Теории развития опухолевого процесса.
В 1755 году английские ученые опубликовали исследование “О раке кожи мошонки у трубочистов”. Рак в этой работе рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет ( до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке).трубочисты очищая дымоходы втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено 2 основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение; действие определенных веществ ( сажи), которые были названы канцерогенами. Сейчас известно множество канцерогенных веществ. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль.
Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде называются экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др. Существует группа эндогенных канцерогенов - это вещества которые в организме выполняют определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны вызывать рак. Это стероидные гормоны ( особенно эстрагены ), холестерин, витамин Д, продукты превращения триптофана. Рак был даже получен при введении таких веществ как глюкоза, дистиллированная вода при определенных условиях. Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических заболеваний, то есть нет одного основного фактора, который бы способствовал развитию опухоли. Оно происходит при сочетании множественных условия и факторов, имеет значение наследственная предрасположенность или естественная резистентность. Выведены линии животных - нуллеров, никогда не заболевающих раком.
Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием физических факторов - механическим раздражением, температурным факторов ( в Индии рак кожи у носильщиков чанов с горячим углем, у северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи: горячей рыбы. У курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены. У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица ( воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца), у рентгенологов повышена частота лейкозов.
Третья этиологическая группа - вирусы. Одним из основных подтверждений вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата больного опухолью животного здоровому. Неклеточный фильтрат содержал вирус и здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100% кур. Описано свыше 20% различных вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных животных различные формы опухолевого процесса. Была открыта передача вирусов, вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей подсаживали к высокораковой самке.(мыши принадлежали к низкораковым и высокораковым линиям. Низораковые линии не давали спонтанного заболевания раком, высокораковые почти в 100% случаев заболевали раком.). так был открыт фактор молока вирусной природы, был открыт вирус вызывающий заболевание и у человека - вирус Эпштейна-Барра ( вызываем лимфому).
Итак сформулированы 3 основных теории канцерогенеза, соответствующие трем основным этиологическим группам:
канцерогенные вещества
физические факторы
биологические факторы - вирусы.
Основные теории объясняющие патогенез рака это:
мутационная теория канцерогенез, которая объясняет развитие опухолевого процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения вызывают мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток, идет малигнизация.
Эпигеномная теория канцерогенез. Наследственные структуры не изменены, нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов.
Вирусная теория. Вирусы длительно могут персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, под действием канцерогенов, физических факторов происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клетки.
Все эти теории легли в основу современной концепции онкогенов. Это теория экспрессии онкогенов. Онкогены это гены , которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах - вирусные онкогены , и аналогичные им открытые в клетках - клеточные онкогены ( src, myc, sis, ha-ras). Онкогены - это структурные гены кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогены. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в опухолевую ( малигнизация). Обозначаются онкогены буквой Р, далее идет название гена, скажем ras и цифра - молекулярный вес белка в микродальтонах ( например Pras21).
Лекция по патологической физиологии.
Тема лекции: канцерогенез ( часть 2).
Классификация онкобелков.
Онкобелки классифицируются по локализации на следующие группы: 1. Ядреные, 2. Мембранные, 3. Цитоплазматические белки.
Стабильная локализация только ядерных онкобелков, а мембранные и цитоплазматические способны меняться: мембранные перемещаются в цитоплазму и наоборот. По функции различают 5 групп онкобелков:
1. Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt.
2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие способствуют накоплению в клетке циклического гуанозиномонофосфата, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.
3. Тирозинзависимые протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по тирозину, увеличивают содержание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранный, изменяются свойства клеточной мембраны. Прежде всего - свойство адгезивности снижается, нарушается контактное торможение.
4. Гомологи факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со специфическими рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняющий функцию фактора роста - он образуется в самой клетке в результате экспрессии онкогена, затем взаимодействует с рецепторами, приводят к стимуляции роста (механизм аутокринной стимуляции роста). Примером такого онкобелка может служить продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis является не что иное, как тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует рост клетки.
Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в клетке в результате экспрессии онкогена, локализуются в клеточной мембране, но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, происходит стимуляция клеточной пролиферации.
5. Видоизмененный мембранные рецепторы ( псевдорецепторы). В этой группе представлены белки, относящиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но есть и другие. В псевдорецепторе соединены 2 функции - функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.
Механизм экспрессии протоонкогенов.
Экспрессия протоонкогенов связан с действием различных канцерогенных фактора - ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов. Выделяют 2 типа влияния вирусов:
1. В структуре вируса онкоген как правило не выполняет никакой функции. При внесении вирусного онкогена в клеточный геном происходит его активация ( активирует онкоген сам механизм встраивания), происходит синтез онкобелка.
2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-промотор. Промотором называют фактор , который не обладает канцерогенным действием, но при определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор должен встраивать вблизи клеточного протоонкогена.
Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок - митоген.
Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации ( онкогены семейства ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а механизмы репарации резко снижаются.
Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен ( 500-700 и более, это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.
Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК . деметилированный участок становится активным.
Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна активизироваться группа онкогенов ( от 2 до 6-8 и более онкогенов. Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.
Стадии канцерогенеза :
1. Инициация
2. Трансформация
3. Опухолевая агрессия
Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и муt ( продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация . нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5% от продолжительности жизни вида ( у человека в зависимости от вида опухоли - 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов, затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной ( бессмертной) так как она себя непрерывно воспроизводит , фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации.
Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат . на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается дифференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности ( антигены) для организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.
Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:
антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи.
Антигенное усложнение - появление несвойственных компонентов - увеличение фосфотирозинов.
Реверсия (возврат к прошлому) - появление эмбриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др.
Дивергенция.
Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.
Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:
функция естественных киллеров ( натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.
Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.
Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресантов, глиюокортикоидов.
Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями - увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост, метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.
Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином ( сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).
Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам ( непонятно , первичный это механизм или вторичный).
Известно, что опухоли способный к обратному развитию. У ящериц , тритонов в зоне активной регенерации (хвост) часто образуются опухоли, которые способны сами рассасываться. Описаны случаи рассасывания опухолей у человека, но механизм этого явления пока не изучен.
studfiles.net
Лекция по патологической физиологии.
Тема лекции: канцерогенез ( часть 2).
Классификация онкобелков.
Онкобелки классифицируются по локализации на следующие группы: 1. Ядреные, 2. Мембранные, 3. Цитоплазматические белки.
Стабильная локализация только ядерных онкобелков, а мембранные и цитоплазматические способны меняться: мембранные перемещаются в цитоплазму и наоборот. По функции различают 5 групп онкобелков:
1. Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt.
2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие способствуют накоплению в клетке циклического гуанозиномонофосфата, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.
3. Тирозинзависимые протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по тирозину, увеличивают содержание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранный, изменяются свойства клеточной мембраны. Прежде всего - свойство адгезивности снижается, нарушается контактное торможение.
4. Гомологи факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со специфическими рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняющий функцию фактора роста - он образуется в самой клетке в результате экспрессии онкогена, затем взаимодействует с рецепторами, приводят к стимуляции роста (механизм аутокринной стимуляции роста). Примером такого онкобелка может служить продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis является не что иное, как тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует рост клетки.
Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в клетке в результате экспрессии онкогена, локализуются в клеточной мембране, но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, происходит стимуляция клеточной пролиферации.
5. Видоизмененный мембранные рецепторы ( псевдорецепторы). В этой группе представлены белки, относящиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но есть и другие. В псевдорецепторе соединены 2 функции - функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.
Механизм экспрессии протоонкогенов.
Экспрессия протоонкогенов связан с действием различных канцерогенных фактора - ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов. Выделяют 2 типа влияния вирусов:
1. В структуре вируса онкоген как правило не выполняет никакой функции. При внесении вирусного онкогена в клеточный геном происходит его активация ( активирует онкоген сам механизм встраивания), происходит синтез онкобелка.
2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-промотор. Промотором называют фактор , который не обладает канцерогенным действием, но при определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор должен встраивать вблизи клеточного протоонкогена.
Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок - митоген.
Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации ( онкогены семейства ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а механизмы репарации резко снижаются.
Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен ( 500-700 и более, это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.
Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК . деметилированный участок становится активным.
Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна активизироваться группа онкогенов ( от 2 до 6-8 и более онкогенов. Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.
Стадии канцерогенеза :
1. Инициация
2. Трансформация
3. Опухолевая агрессия
Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и муt ( продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация . нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5% от продолжительности жизни вида ( у человека в зависимости от вида опухоли - 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов, затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной ( бессмертной) так как она себя непрерывно воспроизводит , фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации.
Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат . на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается дифференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности ( антигены) для организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.
Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:
1. антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи.
2. Антигенное усложнение - появление несвойственных компонентов - увеличение фосфотирозинов.
3. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эмбриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др.
4. Дивергенция.
Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.
Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:
1. функция естественных киллеров ( натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.
2. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.
Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресантов, глиюокортикоидов.
Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями - увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост, метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.
Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином ( сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).
Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам ( непонятно , первичный это механизм или вторичный).
Известно, что опухоли способный к обратному развитию. У ящериц , тритонов в зоне активной регенерации (хвост) часто образуются опухоли, которые способны сами рассасываться. Описаны случаи рассасывания опухолей у человека, но механизм этого явления пока не изучен.
superbotanik.net
