Входная контрольная биология 8 класс: Входная контрольная по биологии 8 класс

Содержание

Входная контрольная по биологии 8 класс

Административная контрольная работа по биологии в 8 классе

(входной контроль)

Ф.И.учащегося ___________________________________________________________________________

вариант 1

Часть 1. Выберите (обведите) правильный ответ на вопрос:

А1. Укажите признак, характерный только для царства животных.

1) дышат, питаются, размножаются 3) имеют механическую ткань

2) состоит из разнообразных тканей 4) имеют нервную ткань

А2. Животные, какого типа имеют наиболее высокий уровень организации?

1) Кишечнополостные 2) Плоские черви 3) Кольчатые черви 4) Круглые черви

А3.Какое животное обладает способностью восстанавливать утраченные части тела?

1) пресноводная гидра 2) большой прудовик 3) рыжий таракан 4) человеческая аскарида

А4.

Внутренний скелет — главный признак

1) позвоночных 2) насекомых 3) ракообразных 4) паукообразных

А5. Чем отличаются земноводные от других наземных позвоночных?

1) расчлененными конечностями и разделенным на отделы позвоночником

2) наличием сердца с неполной перегородкой в желудочке

3) голой слизистой кожей и наружным оплодотворением

4) двухкамерным сердцем с венозной кровью

А6. К какому классу относят позвоночных животных имеющих трехкамерное сердце с неполной перегородкой в желудочке?

1) пресмыкающихся 2) млекопитающих 3) земноводных 4) хрящевых рыб

А.7 Повышению уровня обмена веществ у позвоночных животных способствует снабжение клеток тела кровью

1) смешанной 2) венозной 3) насыщенной кислородом 4) насыщенной углекислым газом

А8. Заражение человека аскаридой может произойти при употреблении

1) немытых овощей 2) воды из стоячего водоема 3) плохо прожаренной говядины4)консервированных продуктов

Часть 2.

Выберите (обведите) три правильных ответа из шести:

В1. У насекомых с полным превращением

1) три стадии развития

2) четыре стадии развития

3) личинка похожа на взрослое насекомое

4) личинка отличается от взрослого насекомого

5) за стадией личинки следует стадия куколки

6) во взрослое насекомое превращается личинка

Установите соответствие между содержанием первого и второго столбцов. Впишите в таблицу цифры выбранных ответов.

В2. Установите соответствие между видом животного и особенностью строения его сердца.

ВИД ЖИВОТНОГО ОСОБЕННОСТЬ СТРОЕНИЯ СЕРДЦА

A) прыткая ящерица 1) трехкамерное без перегородки в желудочке

Б) жаба 2) трехкамерное с неполной перегородкой

B) озёрная лягушка 3) четырехкамерное

Г) синий кит

Д) серая крыса

Е) сокол сапсан

Установите правильную последовательность биологических процессов, явлений и т. п.. Запишите в таблицу буквы выбранных ответов.

В3. Установите последовательность появления групп хордовых животных в процессе эволюции:

А) Млекопитающие Б) Пресмыкающиеся В) Рыбы Г) Птицы Д) Бесчерепные хордовые

Часть 3.

Дайте полный свободный ответ на вопрос:

С1.Назовите не менее трёх признаков отличающих строение Пресмыкающихся и Млекопитающих.

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Административная контрольная работа по биологии в 8 классе

(входной контроль)

Ф. И.учащегося ___________________________________________________________________________

вариант 2

Часть 1. Выберите (обведите) правильный ответ на вопрос:

А1 Функцию у зеленой эвглены выполняют органоиды, содержащие хлорофилл?

1) образуют органические вещества из неорганических на свету

2) накапливают запас питательных веществ 3) переваривают захваченные частицы пищи

4) удаляют избыток воды и растворенных в ней ненужных веществ

А.2 Заражение человека бычьим цепнем может произойти при употреблении

1) немытых овощей 2) воды из стоячего водоема

3) плохо прожаренной говядины 4)консервированных продуктов

А.3 У насекомых, в отличие от других беспозвоночных,

1) на головогруди четыре пары ног, брюшко нечленистое

2) конечности прикрепляются к головогруди и брюшку

3) на голове две пары ветвистых усиков

4) тело состоит из трех отделов, на груди крылья и три пары ног

А4. В какой класс объединяют животных, имеющих жабры с жаберными крышками?

1) костных рыб 2) земноводных 3) хрящевых рыб 4) ланцетников

А5.Пресмыкающихся называют настоящими наземными животными, так как они

1) дышат атмосферным кислородом 2) размножаются на суше 3) откладывают яйца 4) имеют легкие

А6. Признак приспособленности птиц к полету —

1) появление четырехкамерного сердца 2) роговые щитки на ногах 3) наличие полых костей 4) наличие копчиковой железы

А.7 Позвоночные с трехкамерным сердцем, легочным и кожным дыханием, —

1) Земноводные 2) Хрящевые рыбы 3) Млекопитающие 4) Пресмыкающиеся

А8. Форма тела головастиков, наличие у них боковой линии, жабр, двухкамерного сердца, одного круга кровообращения свидетельствуют о родстве

1) хрящевых и костных рыб 2) ланцетника и рыб 3) земноводных и рыб4) пресмыкающихся и рыб

Часть 2.

Выберите (обведите) три правильных ответа из шести:

В1.

Какие признаки характерны для животных?

1) синтезируют органические вещества в процессе фотосинтеза

2) питаются готовыми органическими веществами

3) активно передвигаются

4) растут в течение всей жизни

5) способны к вегетативному размножению

6) дышат кислородом воздуха

В2. Установите соответствие между признаком животах и классом, для которого этот признак характерен.

ПРИЗНАК КЛАСС

А) оплодотворение внутреннее 1) Земноводные

Б) оплодотворение у большинствавидов наружное 2) Пресмыкающиеся

В) непрямое развитие ( с превращением )

Г) размножение и развитие происходит на суше

Д) тонкая кожа, покрытая слизью

Е) яйца с большим запасом питательных веществ

В3. Установите последовательность появления групп животных в процессе эволюции:

А) Плоские черви Б) Круглые черви В) Простейшие Г) Кишечнополостные Д) Моллюски

Часть 3.

Дайте полный свободный ответ на вопрос:

С1. Назовите не менее трёх признаков отличающих строение Рыб и Земноводных.

Административная контрольная работа по биологии в 8 классе

(входной контроль)

Ф. И.учащегося ___________________________________________________________________________

вариант 3

Часть 1. Выберите (обведите) правильный ответ на вопрос:

А1.Переваривание пищи начинается вне пищеварительного канала у

1) пауков 2) насекомых 3) ракообразных 4) моллюсков

А2. В процессе эволюции кровеносная система впервые появляется у

1) членистоногих 2) кольчатых червей 3) круглых червей 4) моллюсков

А3. Какое животное переносит возбудителя энцефалита?

1)вошь 2) блоха 3) чесоточный клещ 4) таежный клещ

А4.Какое животное имеет один круг кровообращения и двухкамерное сердце?

1) нильский крокодил 2) голубая акула 3) дельфин-белобочка 4) болотная черепаха

А5. Одно из доказательств родства птиц и пресмыкающихся

1) наличие двух пар конечностей 2) передвижение по суше с помощью задних конечностей

3) сухая кожа, лишенная желез, чешуйки на лапах. 4) отсутствие зубов, роговой чехол на челюстях

А6. Какие животные дышат с помощью легких и кожи?

1) ящерицы 2) крокодилы 3) змеи 4) лягушки

А7. Артериальная кровь в сердце не смешивается с венозной у

1) большинства пресмыкающихся 2) птиц и млекопитающих 3) хвостатых земноводных 4) бесхвостых земноводных

А8. Животные какого типа имеют наиболее высокий уровень организации?

1) Простейшие 2) Плоские черви 3) Кишечнополостные 4) Кольчатые черви

Часть 2. Выберите (обведите) три правильных ответа из шести:

В1. Какие признаки характеризуют пресмыкающихся как наземных животных?

1) кровеносная система имеет два круга кровообращения

2) неполная перегородка в желудочке сердца

3) оплодотворение внутреннее

4) имеется орган слуха

5) конечности расчленены, состоят из трех отделов

6) имеется хвост

В2. Установите соответствие между особенностью строения членистоногих и классом, для которого она характерна.

ОСОБЕННОСТЬ СТРОЕНИЯ ЧЛЕНИСТОНОГИХ КЛАСС

A) отделы тела: голова, грудь, брюшко 1) Паукообразные

Б) 3 пары ходильных ног 2) Насекомые

B) наличие паутинных желез

Г) 4 пары ходильных ног

Д) отделы тела: головогрудь, брюшко

Е) наличие усиков

Установите правильную последовательность биологических процессов, явлений и т.п.. Запишите в таблицу буквы выбранных ответов.

В3. Установите последовательность появления групп хордовых животных в процессе эволюции:

А) Кистепёрые рыбы Б) Пресмыкающиеся В) Рыбы Г) Бесчерепные хордовые Д) Птицы

Часть 3.

Дайте полный свободный ответ на вопрос:

С1. Назовите не менее трёх признаков отличающих строение Пресмыкающихся и Птиц.

Ответы :

ЧАСТЬ 1

ЧАСТЬ 2

В1

В2

В3

ЧАСТЬ 3

вариант 1. С1.Назовите не менее трёх признаков отличающих строение Пресмыкающихся и Млекопитающих.

строение скелета (расположение конечностей)
наличие диафрагмы у мелкопитающих
вскармливание детенышей молоком
внутриутробное развитие у мелекопитающих

вариант 2 С1. Назовите не менее трёх признаков отличающих строение Рыб и Земноводных.

трехкамерное срдце и два круга кровообращения у земноводных
жаберное дыхание у рыб, легочное и кожное у земноводных
наличие конечностей у земноводных и плавников у рыб

вариант 3 С1. Назовите не менее трёх признаков отличающих строение Пресмыкающихся и Птиц

крылья — видоизмененные конечности у птиц
легкий полый скелет у птиц
двойное дыхание у птиц

Часть 1 включает 8заданий (А1 – А8). К каждому заданию приводится 4 варианта ответов, один из которых верный. Каждый правильный ответ оценивается в 1 балл.

Часть 2 содержит 3задания: В1– с выбором трёх верных ответов из шести, В2– на выявление соответствий, В3– на установление последовательности биологических процессов, явлений, объектов. Правильный ответ оценивается в 2 балла. При наличии не более одной ошибки – в 1 балл.

Часть 3 содержит 1заданиесо свободным ответом (С1) и оценивается от 1 до 3 баллов.

Максимальное количество баллов – 17.

Критерии оценивания экзаменационной работы.

Оценка «5» — 12 – 17 баллов (не менее 71%)

Оценка «4» — 9 -11 баллов(не менее 52 %)

Оценка «3» — 6 – 8 баллов (не менее 32%)

Оценка «2» — менее 6 баллов.

Входная контрольная работа по биологии 8 класс

Входная контрольная работа по биологии 8 класс

Ф.И уч-ка (цы) __________________________________________Вариант-1

Часть А Выберите ОДИН верный ответ

1. Амёбу относят к типу Простейших потому что она:
а) состоит из одной клетки б) имеет микроскопические размеры
в) обитает в водной среде г) способна к передвижению

2.Разрушителями органических веществ являются:
а) рыжий муравей б) плесневые грибы
в) ель г) северный олень

3.Лишайник – это комплексный организм, состоящий из:
а) гриба и мха б) гриба и водоросли
в) бактерий и мха г) водоросли и мха

4.К моллюскам, обитающим на суше, относится:
а) мидия б) осьминог в) голый слизень г) беззубка

5. К семейству бобовых относится:
а) редиска б) картофель в) горох г) огурец

6. Три пары конечностей у:
а) паукообразных б) ракообразных в) насекомых г) моллюсков

7. Какую группу в систематике растений считают наиболее крупной:
а) отдел б) класс в) род г) семейство

8. Какую группу в систематике растений считают наиболее крупной:
а) отдел б) класс в) род г) семейство

9. Холоднокровные позвоночные, которые населяют водную и наземную среду обитания и размножаются в воде, относятся к классу:
а) костных рыб б) пресмыкающихся
в) хрящевых рыб г) земноводных

10. Какое животное не относится к классу хрящевых рыб?
а) камбала б) электрический скат
в) голубая акула г) скат хвостокол

11. Двухкамерное сердце у:
а) земноводные б) пресмыкающиеся в) птиц г) рыб

12. Откладка яиц и развитие личинок на суше происходит у:
а) хрящевых рыб б) костных рыб
в) пресмыкающихся г) земноводных

13. Нормальная температура тела птиц составляет:
а) 32-33 б) 41-42 в) 36-37
г) колеблется в зависимости от температуры окружающей среды

14. Большие клыки и крупные коренные зубы пиловидной формы имеют
а) волки б) бобры в) ежи г) лоси

15. У ланцетника и других бесчерепных животных скелет
а) отсутствует б) наружный
в) внутренний хрящевой или костный
г) в течение всей жизни представлен хордой

Ф. И уч-ка (цы) __________________________________________Вариант-2

Часть А Выберите ОДИН верный ответ

1. Раздел биологии, изучающий животных, называют:

а) ботаника б) зоология в) генетика

2. Днем питается как растение, в темноте питается как животное:

а) амеба б) инфузория-туфелька в) эвглена зеленая

3. Тело кишечнополостных образовано:

а) из одного слоя клеток б) из двух слоев клеток в) одной клеткой

4. Бычий цепень относится:

а) Классу Кольчатые черви б) Классу Плоские черви в) Классу Круглые черви

5. У паразитических червей покровы тела:

а) снабжены ресничками б) состоят из хитина

в) не растворяются пищеварительными соками

6. К Классу Головоногие моллюски относятся:

а) виноградная улитка б) беззубка в) осьминог

7. Снаружи тело членистоногих покрыто:

а) кутикулой из хитина б) тонкой кожей в в) кожей с роговыми чешуйками

8. Внекишечное пищеварение характерно:

а) для речного рака б) для паука в) для жука

9. Продуценты в биоценозе:

а) растения б) животные в) бактерии

10. Заражение человека аскаридой происходит при употреблении:

а) немытых овощей б) воды из стоячего водоема

в) плохо прожаренной говядины

11. Для хрящевых рыб характерно:

а) плавательный пузырь, костный скелет

б) нет плавательного пузыря в) скелет хрящевой

11.Органы дыхания у земноводных:

а) жабры б) легкие в) кожа, легкие

12. Нервная система хордовых животных:

а)представляет собой трубку, расположенную на спинной стороне тела

б)представляет собой нервную цепочку, расположенную на брюшной стороне тела

в)состоит из нервных стволов и нервных узлов

г)состоит из нервных клеток, образующих нервную сеть

13. Предками древних амфибий были, скорее всего:

а)акулы б)осетровые в)лососевые г)кистеперые

14. Какие насекомые снижают численность вредителей растений?

а) вши, блохи, клопы, мухи б) наездники, лесные муравьи

в) оводы, слепни, майские жуки, короеды г )белянки, цветоеды

15. У всех ящериц в отличие от змей

а) глаза с подвижными непрозрачными веками б) роговая чешуя на теле

в) две пары ног г) органы дыхания – лёгкие

Ответы входной контрольной работы в 8 классе

Вариант 1

вопроса

ответ

Вариант 2

вопроса

ответ

Входная контрольная работа по биологии 8 класс

Входная контрольная работа по биологии 8 класс с ответами. Входная контрольная работа состоит из 20 тестовых заданий.

1. Совокупность ножки и шляпки у грибов называют

1) мицелием
2) гифой
3) растением
4) плодовым телом

2. Морской капустой называют:

1) хлорелла
2) фукус
3) ламинарию
4) спирогиру

3. Торфяным мхом называют:

1) кукушкин лен
2) сфагнум
3) щитовник мужской
4) печеночный мох

4. Размножение и расселение голосеменных растений осуществляется с помощью:

1) мегаспор
2) семян
3) спор
4) семян и плодов

5. Мочковатая корневая система характерна для

1) вишни
2) пшеницы
3) капусты
4) малины

6. К двудольным растениям относится:

1) тюльпан
2) кукуруза
3) картофель
4) чеснок

7. Злаком является:

1) рябина
2) подсолнечник
3) астра
4) кукуруза

8. Главными частями цветка являются:

1) чашелистики и цветоножка
2) пестик и тычинки
3) тычиночная нить и пыльник
4) рыльце пестика и завязь

9. В хлоропластах эвглены зеленой происходит:

1) переваривание пищи
2) накопление питательных веществ
3) фотосинтез на свету
4) накопление вредных веществ жизнедеятельности

10. Для размножения гидры характерно:

1) почкование
2) деление на двое
3) деление и половое размножение
4) почкование и половое размножение

11. В организме крупного рогатого скота печеночный сосальщик удерживается с помощью:

1) ротовой присоски
2) щупалец
3) щупалец и ротовой присоски
4) ротовой и брюшной присосок

12. К типу Круглые черви относятся:

1) бычий цепень
2) дождевой червь
3) острица
4) белая планария

13. Бычий цепень относится к классу:

1) сосальщики
2) ленточные черви
3) плоские черви
4) ресничные черви

14. У паукообразных органами выделения являются:

1) зеленые железы
2) мальпигиевы сосуды
3) почки
4) жабры

15. Сердце рыб состоит из:

1) одной камеры
2) двух камер
3) трех камер
4) четырех камер

16. У лягушки сердце

1) однокамерное
2) трехкамерное
3) двухкамерное
4) четырехкамерное

17. У птиц отсутствует:

1) грудина
2) мочевой пузырь
3) зоб
4) почки

18. К непарнокопытным относится

1) осел
2) лошадь
3) кабан
4) баран

19. Основной признак покрытосеменных растений наличие:

1) стебля и листьев
2) стебля, листьев и корня
3) цветков и плодов
4) семени

20. У растений класса двудольных

1) сетчатое жилкование
2) мочковатая корневая система
3) одна семядоля
4) параллельное жилкование листа

Ответы на входную контрольную работу по биологии 8 класс
1-4
2-3
3-2
4-2
5-3
6-3
7-4
8-2
9-3
10-4
11-4
12-3
13-2
14-1
15-2
16-2
17-2
18-2
19-3
20-1

Входная контрольная работа по биологии 8 класс

Входная контрольная работа по биологии 8 класс

Ф. И уч-ка (цы) __________________________________________Вариант-1

Часть А Выберите ОДИН верный ответ

2.Разрушителями органических веществ являются:
а) рыжий муравей б) плесневые грибы
в) ель г) северный олень

4.К моллюскам, обитающим на суше, относится:
а) мидия б) осьминог в) голый слизень г) беззубка

5. К семейству бобовых относится:
а) редиска б) картофель в) горох г) огурец

6. Три пары конечностей у:
а) паукообразных б) ракообразных в) насекомых г) моллюсков

7. Какую группу в систематике растений считают наиболее крупной:
а) отдел б) класс в) род г) семейство

8. Какую группу в систематике растений считают наиболее крупной:
а) отдел б) класс в) род г) семейство

11. Двухкамерное сердце у:
а) земноводные б) пресмыкающиеся в) птиц г) рыб

14. Большие клыки и крупные коренные зубы пиловидной формы имеют
а) волки б) бобры в) ежи г) лоси

Ф. И уч-ка (цы) __________________________________________Вариант-2

Часть А Выберите ОДИН верный ответ

1. Раздел биологии, изучающий животных, называют:

а) ботаника б) зоология в) генетика

2. Днем питается как растение, в темноте питается как животное:

а) амеба б) инфузория-туфелька в) эвглена зеленая

3. Тело кишечнополостных образовано:

а) из одного слоя клеток б) из двух слоев клеток в) одной клеткой

4. Бычий цепень относится:

а) Классу Кольчатые черви б) Классу Плоские черви в) Классу Круглые черви

5. У паразитических червей покровы тела:

а) снабжены ресничками б) состоят из хитина

в) не растворяются пищеварительными соками

6. К Классу Головоногие моллюски относятся:

а) виноградная улитка б) беззубка в) осьминог

7. Снаружи тело членистоногих покрыто:

а) кутикулой из хитина б) тонкой кожей в в) кожей с роговыми чешуйками

8. Внекишечное пищеварение характерно:

а) для речного рака б) для паука в) для жука

9. Продуценты в биоценозе:

а) растения б) животные в) бактерии

10. Заражение человека аскаридой происходит при употреблении:

а) немытых овощей б) воды из стоячего водоема

в) плохо прожаренной говядины

11. Для хрящевых рыб характерно:

а) плавательный пузырь, костный скелет

б) нет плавательного пузыря в) скелет хрящевой

11.Органы дыхания у земноводных:

а) жабры б) легкие в) кожа, легкие

12. Нервная система хордовых животных:

а)представляет собой трубку, расположенную на спинной стороне тела

б)представляет собой нервную цепочку, расположенную на брюшной стороне тела

в)состоит из нервных стволов и нервных узлов

г)состоит из нервных клеток, образующих нервную сеть

13. Предками древних амфибий были, скорее всего:

а)акулы б)осетровые в)лососевые г)кистеперые

14. Какие насекомые снижают численность вредителей растений?

а) вши, блохи, клопы, мухи б) наездники, лесные муравьи

в) оводы, слепни, майские жуки, короеды г )белянки, цветоеды

15. У всех ящериц в отличие от змей

а) глаза с подвижными непрозрачными веками б) роговая чешуя на теле

в) две пары ног г) органы дыхания – лёгкие

Ответы входной контрольной работы в 8 классе

Вариант 1

№ вопроса	ответ
1	А
2	Б
3	Б
4	В
5	Г
6	В
7	А
8	В
9	Г
10	А
11	Г
12	В
13	Г
14	Б
15	В

Вариант 2

№ вопроса	ответ
1	Б
2	В
3	Б
4	Б
5	В
6	В
7	А
8	Б
9	Б
10	А
11	В
12	А
13	Г
14	Б
15	В

Входная контрольная по биологии.

8 класс.Вариант 1Задание А. Выберите один правильный

вычислите длину фрагмента молекулы днк ,если известно что она состоит из следующих нуклеотидов-г-т-ц-ц-т-а-а-ц-а-а-т-а-т-т-ц-а-а-гА-6,12нмБ-52,94нмВ-6 … 1,2нмГ-5,1нм

ДАЮ МАКСИМУМ ПОМОГИТЕ 1.Молекула ДНК містить такі типи азотистих основ: А Аденін, Тимін, Гуанін, Урацил Б Аденін, Тимін, Гуанін, Цитозин В Рибоза, Дез … оксирибоза, Тимін. Г Аланін, Треонін, Глутамат, Цистеїн 2. Нуклеосома — це А Структура, утворена поєднанням Б ДНК з спеціальними білками — гістонами В ДНК бактерії Г ДНК віруса Д Загальна назва всієї ДНК, що міститься в клітині 3.Хроматин — це А Інша назва для ДНК Б Ядерна ДНК, поєднана з білками В Білки, які містяться в ядрі клітини 4. Якщо послідовність нуклеотидів фрагмента одного ланцюга ДНК така: АТГ АТТ АГЦ ЦГА ТТГ, якою буде послідовність другого? А ТАЦ ТАА ТЦГ ГЦТ ААЦ Б ААА ТТТ ГЦГ АГЦ ЦГА В АТГ АТТ АГЦ ЦГА ТТГ Г УАЦ УАА УЦГ ГЦУ ААЦ Д АУН АУУ АГЦ ЦГА УУГ 5. Що «записано» у коді ДНК? А Різну інформацію про організм Б Послідовність білків В Будову білків, жирів, вуглеводів Г Послідовність амінокислот у білках 6. Одній амінокислоті відповідає… А Один ген Б Одна нитка ДНК В Один нуклеотид Г Набір із трьох нуклеотидів 7. Локус — це А Місце гену у хромосомі Б Місце амінокислоти у білку В Набір генів однієї хромосоми 8. Білок складається з 400 амінокислот. Скільки нуклеотидів містить відповідна ділянка ДНК? А 1200 Б 800 В 2400 Г 400

Порівняйте будову покривів жаби й собаки. Які пристосування до способу життя відображені в їхній будові?

Запиши название видоизменённого главного корня:

ДАЮ МАКСИМУМ ПОМОГИТЕ 1.Молекула ДНК містить такі типи азотистих основ: А Аденін, Тимін, Гуанін, Урацил Б Аденін, Тимін, Гуанін, Цитозин В Рибоза, Д … езоксирибоза, Тимін. Г Аланін, Треонін, Глутамат, Цистеїн 2. Нуклеосома — це А Структура, утворена поєднанням Б ДНК з спеціальними білками — гістонами В ДНК бактерії Г ДНК віруса Д Загальна назва всієї ДНК, що міститься в клітині 3.Хроматин — це А Інша назва для ДНК Б Ядерна ДНК, поєднана з білками В Білки, які містяться в ядрі клітини 4. Якщо послідовність нуклеотидів фрагмента одного ланцюга ДНК така: АТГ АТТ АГЦ ЦГА ТТГ, якою буде послідовність другого? А ТАЦ ТАА ТЦГ ГЦТ ААЦ Б ААА ТТТ ГЦГ АГЦ ЦГА В АТГ АТТ АГЦ ЦГА ТТГ Г УАЦ УАА УЦГ ГЦУ ААЦ Д АУН АУУ АГЦ ЦГА УУГ 5. Що «записано» у коді ДНК? А Різну інформацію про організм Б Послідовність білків В Будову білків, жирів, вуглеводів Г Послідовність амінокислот у білках 6. Одній амінокислоті відповідає… А Один ген Б Одна нитка ДНК В Один нуклеотид Г Набір із трьох нуклеотидів 7. Локус — це А Місце гену у хромосомі Б Місце амінокислоти у білку В Набір генів однієї хромосоми 8. Білок складається з 400 амінокислот. Скільки нуклеотидів містить відповідна ділянка ДНК? А 1200 Б 800 В 2400 Г 400

Помогите если будет правильно сделаю ответ лучшим и сделаю халявные баллы

Потрібно дуже!!!!!!!!!!!!!

выберите бесполые способы размноженияА) почкованиеБ) зиготаВ) оплодотворениеГ) фрагментацияД) клонирование

1. Чем семя отличается от споры? а) Участвует в размножении б) Имеет зародыш и эндосперм в) Формируется в коробочках г) Наиболее приспособлено к переж … иванию неблагоприятных условий 2. Какое растение размножается семенами? а) мох б) плаун в) папоротник г) сосна 3. У какого растения листья растут в течение всей жизни? а) Лиственницы б) Сосны в) Вельвичии г) Саговника 4. Что такое трахеиды? а) Название растения б) Половые клетки— в) Клетки древесины 5. Какой у сосны генеративный орган? а) корень б) ствол в) хвоя г) шишка 6. Благодаря чему хвойные растения переносят суровые морозы? а) Толстой коре б) Хвоя покрыта толстой кутикулой в) Устьица погружена глубоко в ткань листа, что снижает испарение воды и препятствует переохлаждению г) На зиму сбрасывают хвою 7. У кого не зависит оплодотворение от наличия воды? а) мхов б) плаунов в) голосеменных г) папоротников 8. Что выделяют стволы хвойных деревьев? а) смолу б) хитин в) йод г) агар-агар 9. Где происходит развитие семязачатка сосны? а) хвое б) стволе в) женской шишке г) мужской шишке 10. Среди каких жизненных форм преобладают деревья и кустарники? а) папоротников б) голосеменных в) хвощей г) мхов 11. Отметьте три правильных суждения. Семя голосеменного растения содержит а) зародыш б) споры в) заросток г) эндосперм д) прочные покровы е) кожицу

ПОМОГИТЕ ПОЖАЛУЙСТА СРОЧНО НУЖНО!!!!

входной мониторинг биология 8 класс ответыrunaxah

входной мониторинг биология 8 класс ответы Контрольная работа по биологии (8 класс за i .

работа 8 класс за i . верных ответов. Скачать: Вложение. Размер. vhodnoy_8_klass.docx. . Входной контроль знаний по биологии, 8 класс 2 вариант. 1) Для кишечнополостных характерна симметрия тела: А) радиальная, или лучевая. . . по биологии 10 класс ответы. . Входной мониторинг по . по биологии, 8 класс 2 . Контрольная работа состоит из двух частей , ответами на первую часть . Вариант ВПР по биологии для 5 класса состоит из 8 заданий, которые . Контроль знаний по теме Кровеносная система человека разработан на основе . . химия 8 класс 1 . Ответьте плииз на мониторинг по биологии. . за лучший ответ:) . входной мониторинг по биологии 6 11 классы тесты с ответами — . го класса · Тесты для 8-го класса · Тесты для 7-го класса · Тесты для 6-го класса . ГДЗ (Ответы, решебник) Тест-контроль Історія України, Всесвітня історія 9 клас Воропаєва. Відповіді к тестам. Волошин Н.Д., Журавлева А.В. Меры интенсификации биологической очистки .. Что касается высшей математики, то можно выделить целый класс задач, ре- .

Дополняют курс видеозаписи 8 обзорных лекций по разделам . сурсы инструментальной среды Moodle позволяют проводить мониторинг обра-. входной мониторинг по биологии 9 класс ответы. входной контроль по физике 8 класс Практические, лабораторные и контрольные работы по биологии для . Запишите в текст цифры выбранных ответов, а затем получившуюся последовательность цифр перенесите в приведенную ниже таблицу. . Итоговая контрольная работа по биологии 8 класс. . Входной мониторинг 15.09 . Система заданий для контроля обязательного уровня. . Входной контроль для 8 класса по биологии . Вариант №1. Задание №1 — Выберите один правильный ответ (1 балл). 1. Кто ввел в биологию систематические категории и двойные названия организмов? Скачать: Вложение. Размер. vhodnoy_8_klass.docx.Входной контроль знаний по биологии, 8 класс 2 вариант. 1) Для кишечнополостных характерна симметрия тела: А) радиальная, или лучевая. Главная Реферат учеба Входной контроль 8 класс. Входной контроль знаний по биологии , 8 класс 1 вариант.

1) Наружный слой клеток тела медузы называется Учтено и влияние входного сопротивления. .. определять конформационное состояние биологических молекул, исследовать молекулярные монослои. Мажара Елена Геннадьевна, учитель биологии высшей категории, Аманкарагайской сш им Н. Островского Аулиекольского района Входной контроль знаний по биологии , 8 класс 1 вариант. Скачать: Вложение. Размер. vhodnoy_8 _klass.docx. Входной контроль знаний по биологии , 8 класс 2 вариант. 1) Для кишечнополостных характерна симметрия тела: А) радиальная, или лучевая. Входная контрольная по биологии в 8 классе. . Тест содержит 20 заданий из биологии за 7 класс (Многообразие живых организмов) Задания предусматривают выбор правильного ответа из четырёх предложенных. . Входной контроль 10 класс. Вариант 1. i. Выберите правильный вариант ответа: . биология; 2) . Входная диагностика по курсу Биология . Человек. 8 класс. В тесте 12 вопросов с выбором одного правильного ответа.Входная диагностика проводится в 8 классе в начале года.

Учащиеся в 7 классе уже ознакомились с Клас. входной мониторинг по биологии 11 класс 2013 ответы — Для заполнения регистрационных полей бланка мониторинга . Биология (2013). 10 класс . Русский язык (2013). 8 класс . 11 класс (входной. Главная → Методические разработки → Биология → Печатные тесты по биологии. Целевая аудитория: для 8 класса. Автор: Макеева Екатерина Анатольевна Место работы: МБОУ СОШ №59 г.Курска Добавил: ЕкатеринаКурск. Входная диагностика по курсу Биология . Человек. 8 класс. В тесте 12 вопросов с выбором одного правильного ответа. . Входная диагностика проводится в 8 классе в начале года. Учащиеся в 7 классе уже ознакомились с Клас. . Запишите в текст цифры выбранных ответов, а затем получившуюся последовательность цифр перенесите в приведенную ниже таблицу. Итоговая контрольная работа по биологии 8 класс. Входной мониторинг 15.09 . Система заданий для контроля обязательного уровня. . учащихся 8 класса. Интерактивный тест по математике для 8 класса. . Отметьте верные утверждения (ответов может быть несколько).

Сумма двух . Скачать: Тесты по биологии. 8 класс. К учебнику Колесова Д.В. и др. . В конце пособия приводятся ответы, что дает читателю возможность проверить . Інформатика; 080507; 1; 11111111; 12; 123; 1С; 8 класс 13.11.2013; Anatoly Category; Bassel Group LLS; Case- . БИЗНЕС; Биология; Бред; Бухгалтерам; ВЕНГЕРСКИЙ ЯЗЫК . Государственный метрологический надзор и контроль. … Тест по кириллической системе счисления · Входной контроль для групп . 1 класс · 2 класс · 3 класс · 4 класс · 5 класс · 6 класс · 7 класс · 8 класс · 9 класс · 10 класс · 11 класс · Алгебра · Геометрия · Физика · Химия · Русский язык .

Входная диагностика по биологии для 9 класса по программе В.В.Пасечника

Входная контрольная работа

9 класс

Вариант 1.

Какая наука изучает внешнее и внутреннее строение организма человека, его вес, рост?

1) анатомия,	3) гигиена,
2) гистология,	4) физиология.

Обмен веществ осуществляется на уровне:

1) молекулярном,	3) организменном,
2) клеточном,	4) биосферном.

К скелету руки относят кость:

1) берцовую,	3) лопатку,
2) лучевую,	4) ключицу.

Сколько рёбер срастается с грудиной неподвижно?

К какому виду тканей относится хрящевая ткань?

1) эпителиальная,	3) мышечная,
2) соединительная,	4) нервная.

Сходство в строении растительных и животных клеток состоит в наличии у них:

1) хлоропластов,	3) оболочки из клетчатки,
2) плазматической мембраны,	4) вакуолей.

По двигательным нейронам нервные импульсы направляются от:

1) рецепторов к головному мозгу,	3) чувствительных нейронов к вставочным,
2) вставочных нейронов к исполнительным (рабочим) органам,	4) мышц к центральной нервной системе.

Повреждение коры затылочных долей мозга вызывает нарушение деятельности органов:

1) слуха,	3) речи,
2) зрения,	4) поведения.

Препарат, содержащий готовые антитела:

1) вакцина,	3) протромбин,
2) сыворотка,	4) гемоглобин.

Первичная моча представляет собой:

1) сыворотку крови,	3) кровь без эритроцитов,
2) плазму крови без белков,	4) лимфу.

Колебания барабанной перепонки непосредственно передаются на:

1) молоточек,	3) стремя,
2) наковальню,	4) овальное окно.

Структурной и функциональной единицей точки является:

1) капиллярный клубочек,	3) капсула,
2) почечный каналец,	4) нефрон.

Условный рефлекс является:

1) видовым,	3) приобретенным,
2) врожденным,	4) передающимся по наследству.

К заболеваниям органа зрения относится:

1) отит,	3) дальтонизм,
2) паратит,	4) пиелонефрит.

На каком уровне организации живых организмов происходит передача наследственной информации и превращение веществ и энергии?

1) молекулярном,	3) организменном,
2) клеточном,	4) биосферном.

На каком уровне организации происходит запись наследственной информации

1) молекулярном,	3) организменном,
2) клеточном,	4) популяционно-видовом.

К какому уровню организации относится берёзовая роща и все её обитатели?

1) организменному,	3) биоценотическому,
2) популяционно-видовому,	4) биосферному.

С1.Опишите движение крови по малому кругу кровообращения:

С2. Кто является универсальным донором?

Входная контрольная работа

9 класс

Вариант 2.

Наука, изучающая ткани:

1) анатомия,	3) гигиена,
2) гистология,	4) физиология.

О единстве живого и неживого свидетельствует уровень:

1) молекулярный,	3) организменный,
2) клеточный,	4) биосферный.

К поясу верхних конечностей относят:

1) берцовую,	3) лопатку,
2) лучевую,	4) ключицу.

Отдел позвоночника, определяющий человека в класс млекопитающих

1) шейный,	3) поясничный,
2) грудной,	4) крестцовый.

К какому виду тканей относится костная ткань?

1) эпителиальная,	3) мышечная,
2) соединительная,	4) нервная.

Утратили способность к делению клетки:

1) эпидермиса кожи,	3) мышечные,
2) нервные,	4) кишечного эпителия.

Нервные импульсы из спинного мозга в головной передаются по:

1) двигательным нервам,	3) проводящим путям белого вещества,
2) вегетативным нервам,	4) серому веществу спинного мозга.

Повреждение коры височных долей мозга вызывает нарушение деятельности органов:

1) слуха,	3) речи,
2) зрения,	4) поведения.

Культуру ослабленных микробов, используемую для прививок, называют:

1) слуха,	3) антителами,
2) сывороткой,	4) иммуноглобулинами.

Кожу называют органом чувств, т. к. в ней находятся:

1) потовые железы,	3) корни волос,
2) сальные железы,	4) рецепторы.

Какая из оболочек глазного яблока придает ему цвет:

1) радужная,	3) сетчатка,
2) роговица,	4) сосудистая.

Первичная моча образуется в:

1) собирательных трубочках,	3) мочевом пузыре,
2) почечной лоханке,	4) капсуле нефрона.

У человека передается по наследству:

1) речь,	3) условные рефлексы,
2) коллективный труд,	4) безусловные рефлексы.

К заболеваниям органа слуха относится:

1) отит,	3) дальтонизм,
2) паратит,	4) пиелонефрит.

На каком уровне организации происходит круговорот веществ и превращение энергии, связанные с жизнедеятельностью всех живых организмов?

1) молекулярном,	3) организменном,
2) клеточном,	4) биосферном.

На каком уровне организации живой материи происходят процессы биосинтеза белка?

1) молекулярном,	3) организменном,
2) клеточном,	4) популяционно-видовом.

К какому уровню организации относятся мыши полёвки ржаного поля?

1) организменному,	3) биоценотическому,
2) популяционно-видовому,	4) биосферному.

С1.Опишите движение крови по большому кругу кровообращения:

С2.Кто является универсальным реципиентом?

Входная контрольная работа

9 класс

Ответы

Вариант 1

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17

Вариант 2

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17

Адрес публикации: https://www. prodlenka.org/metodicheskie-razrabotki/149892-vhodnaja-diagnostika-po-biologii-dlja-9-klass

Промежуточные оценки

STAAR | Агентство образования штата Техас

Главная страница оценки успеваемости | Справочник оценок от А до Я | Свяжитесь с программой оценки успеваемости учащихся

Обзор промежуточных оценок STAAR

Техасское образовательное агентство (TEA) создало дополнительных промежуточных онлайн-оценок , которые соответствуют требованиям Texas Essential Knowledge and Skills (TEKS). Контрольные вопросы для промежуточных оценок STAAR разрабатываются учителями из Техаса и включают в себя некоторые предыдущие задания STAAR.Эти оценки будут доступны бесплатно округам и чартерным школам, и они не связаны с подотчетностью.

Промежуточные экзамены STAAR — БОЛЬШОЙ ресурс для учителей!

Ниже вы найдете ценные ресурсы, короткие видео поддержки, возможности веб-семинаров и важные даты.

Ресурсы

Чертежи промежуточных оценок STAAR

Поддержка Covid-19

Видео поддержки

Обзор промежуточных оценок STAAR : Это видео предназначено для всех любопытных зрителей! Педагоги, родители и администраторы могут узнать цель и структуру промежуточных оценок STAAR.

Демонстрация отчета на уровне элементов : В октябре 2020 года TEA запустила новую панель отчетов на уровне элементов в Online Reporting Suite (ORS). Этот отчет предназначен для учащихся или групп и позволяет учителям проводить сравнения между учащимися и группами учащихся.

Вспомогательные материалы из школьных округов Техаса

Спасибо, Clear Creek ISD, за ваш ценный ресурс и поддержку! Если в вашем кампусе или округе есть ресурсы, которыми они хотели бы поделиться, отправьте им электронное письмо по адресу studentassessment @ tea.texas.gov!

Возможности обучения

Участники серии веб-семинаров по промежуточным оценкам STAAR запросили документ, содержащий вопросы, заданные во время веб-семинаров, и ответы на эти вопросы. Щелкните ссылку ниже, чтобы получить доступ к документу, содержащему вопросы и ответы для серии веб-семинаров.

Обзор и обновления промежуточной оценки

11 августа 2020 г. 13:30 — 3:00 вечера. CT
На этом веб-семинаре будет представлен обзор промежуточных оценок STAAR, новых функций Online Reporting Suite (ORS) и системных требований для приложения для онлайн-тестирования STAAR.Запись (1 час 19 минут)

Промежуточная регистрация студентов

13 августа 2020 г., 13:30 — 3:00 вечера. CT
Этот веб-семинар предоставит информацию для районных координаторов тестирования, поскольку они готовятся зарегистрировать студентов для промежуточного тестирования. Тренинг будет охватывать макет файла загрузки регистрации через систему управления оценкой STAAR. Запись (1 час 35 минут)

Классные учителя — перевод промежуточных результатов учащихся

18 августа 2020 г., 1:30 п.м. — 3:00 вечера. CT
Этот веб-семинар, разработанный специально для классных учителей, будет охватывать соответствующее использование оценок учащихся на промежуточном этапе STAAR, как создавать суб-списки в системе управления оценкой и как использовать отчетные промежуточные данные учащихся для понимания вероятностей. , относительные сильные и слабые стороны ожиданий студентов и TEKS. Запись (1 час 28 минут)

Подробное знакомство с Online Reporting Suite (ORS) и составлением группы

20 августа 2020 г., 1:30 п.м. — 3:00 вечера. CT
Этот веб-семинар будет охватывать все аспекты отчетности для промежуточного тестирования как в Системе управления оценкой STAAR, так и в Online Reporting Suite, а также о том, как просмотреть район, кампус и уровень учащегося. Мы также изучим всю функциональность системы отчетности в реальном времени, включая просмотр ответов студентов и ожиданий студентов TEKS. Запись (1 час 29 минут)

Даты и темы возможностей на 2020–2021 годы

Округа могут зарегистрировать учащихся в системе управления оценкой штата Техас в программе Online Reporting Suite.

Первое окно тестирования

Возможность 1

Открывается регистрация:

10 августа 2020

Окно оценки:

17 августа 2020 г. — 31 марта 2021 г.

Второе окно тестирования

Возможность 2

Открывается регистрация:

2 ноября 2020

Окно оценки:

23 ноября 2020 г. — 31 марта 2021 г.

Промежуточные аттестации STAAR будут доступны по следующим предметам и уровням обучения:

Две возможности тестирования (доступны в рамках возможностей 1 и 2)		Одна возможность тестирования (доступно только во время возможности 2)
с 3 по 8 класс чтение		Английский I
Испанский язык с 3 по 5 чтение		Английский II
с 3 по 8 классы по математике		5 класс естествознание
Испанский с 3 по 5 классы по математике		Испанский 5 класс, естественные науки
Алгебра I		8 класс наука
		8 класс обществознание
		Биология
		U. С. История

Промежуточная оценка STAAR включает:

Обновляемый шрифт Брайля	чтение, 8 класс обществознания, английский I, английский II, история США
Поддерживает контент и язык	доступно для всех экзаменов на английском и испанском языках
Преобразование текста в речь	доступен для всех экзаменов на английском и испанском языках

Результаты промежуточных оценок STAAR будут сообщаться в Системе управления оценками STAAR и дополнены новым пакетом онлайн-отчетов.Пакет отчетов содержит отчеты на уровне округа, студенческого городка и студента. Отчеты на уровне студента будут включать
- ответ студента на каждый вопрос теста,
- ожиданий студентов TEKS по каждому вопросу теста и
- всплывающее окно, в котором отображается тестовый вопрос.
по-прежнему будут включать файлы данных и проценты, представляющие статистическую вероятность достижения ожидаемых уровней класса «Подходы», «Соответствует» и «Магистр» по STAAR.

Интернет-видео и уроки по науке для K-8

Интернет-видео и уроки по науке для K-8 | Generation Genius

Обработка, подождите …

Обработка прошла успешно!

Обработано успешно!

Получите мгновенный доступ к часам веселья, стандартным видео, материалам для чтения, играм-викторинам, простым занятиям своими руками и многому другому.

четыре сезона и продолжительность дня, категория k2, сезон, времена года, день, продолжительность светового дня, дневной свет, сезонный, осень, осень, осень, зима, весна, весна, лето, спящий режим, спящий режим Классы K-2 Четыре сезона и продолжительность светового дня химический vs.физические изменения, категория классов35, химическое изменение, физическое изменение, химическое, физическое, химическая реакция, реакции, химические реакции, химия, состояния вещества, смесь, смеси, изменения, изменение, зубная паста слона, слон, зубная паста, пена, магнатизм 3-й степени.

5 Химические и физические изменения бактерии и вирусы, категории классов68, бактерии, вирусы, вирусы, covid, covid19, covid-19, микроб, микробы, микроорганизмы, микроорганизмы, микроорганизмы, микроорганизмы, микроорганизмы, микроорганизмы, микроорганизмы, грипп, больные, инфекция, вакцина, вакцинация, микроскоп 6-8 классы Бактерии и вирусы узоры в небе, категория k2, солнце, звезда, звезды, луна, узор, узоры, небо, рост, набор, предсказание, предсказание, предсказание Классы K-2 Узоры в небе вариация черт, категорийные оценки35, черты, черта, вариативность, адаптация, адаптации, родитель, потомство, воспроизводство, естественный отбор, наследственность, наследственность, унаследованные классы 3-5 Вариация черт многоклеточные организмы, категория классов68, клетка, клетки, ткань, ткани, орган, органы, система тела, системы организма, многоклеточные, многоклеточные, многоклеточные, организация, структура, мышцы, мышечная, нервная, чувство, чувства, рецептор, рецепторы, желудок, легкие, мозг, нерв, нервы, почки, мозг, кишечник, кишечник, желудок, пищеварительный тракт, пищеварительный тракт, дыхательный, почечный, выделительный классы 6-8 Многоклеточные организмы введение в звук, категория k2, звуки, звук, слышать, слышать, ухо, вибрация, вибрация, динамик, мелодия, музыка Классы K-2 Введение в звук уравновешенные и неуравновешенные силы, категории классов35, сила, силы, сила, направление, уравновешенное, неуравновешенное, движение, судно на воздушной подушке, гравитация Классы 3-5 Сбалансированные и несбалансированные силы атомы и молекулы, категория оценок68, атом, атомы, молекулы, молекула, соединение, химическое вещество, реакция, химическая реакция, химические вещества, атом, протон, нейтрон, электрон, протоны, нейтроны, электроны 6-8 классы Атомы и молекулы что такое инженерия ?, категория k2, инженерия, инженер, инженер, инженер, дизайн, процесс проектирования, изобретатель, изобретение, изобретения Классы K-2 Что такое инженерия? выветривание и эрозия, категория классов35, выветривание, эрозия, эрозии, отложение, ветер, лед, замораживание, замораживание, отложенные, рок, горные породы, отложения, осадочные, отложения, ледник, большой каньон, река, гора, рельеф, форма рельефа, земля, формы почвы, почва, верхний слой почвы, изменение, изменения 3-5 классы Выветривание и эрозия тектонические плиты, категория Grades68, тектоника, тектоника, плиты, плита, тектонические плиты, землетрясение, горы, граница, границы, конвергентная, дивергентная, трансформация, континентальный дрейф Классы 6-8 Тектонические плиты пять чувств, категория k2, чувство, чувства, видеть, слышать, осязать, вкус, запах, видеть, глаз, глаза, ухо, уши, рот, язык, тонге, нос, носы, кожа, руки, зрение, слух, прикосновение, пробовать, пробовать, обонять, видеть Классы К-2 Пять чувств структура живых существ, категория классов35, структура, структуры, функция, функции, животное, животные, растение, растения, кость, кожа, глаза, выживание, эндоскелет, экзоскелет, скелет, живой, живой, жизнь, академия, ящерица, боб Классы 3 -5 Структура живых существ солнечные и лунные затмения, категории 68, затмение, затмения, солнечное затмение, лунное затмение, кровавая луна 6-8 классы Солнечные и лунные затмения знакомство с погодой, категория k2, погода, дождь, дождь, дождливый, снег, снежно, снег, буря, буря, ветер, ветры, ветрено, солнечно, солнце, облака, облако, облачно Классы K-2 Введение в погоду круговорот воды (версия 3-5), категория классов35, вода, пар, газ, дождь, круговорот воды, осадки, снег, град, облако, облака, погода, отгонка росы, конденсация, конденсирование, испарение, испарение, цикл, гидрологический, гидрологический , гидро, водный цикл 3-5 классы Водный цикл (версия 3-5) химические реакции, категория Grades68, закон сохранения, химия, химия, реакция, реакция, реакции 6-8 классы Химические реакции простые машины, категория k2, простая машина, простые машины, шкив, шкивы, колесо, ось, ось, рычаг, рычаги, винт, сила, силы, пандус, наклонная плоскость, включенная плоскость, клин, сила, направление, машина, машины, рычаги Инструмент, инструмент Марка К-2 Простые машины свойства вещества, категория классов35, вещество, свойства, химические вещества, плотность, химическое вещество, проводимость, проводимость, магнетизм, растворимость, растворимость, свойство, гексафторид серы, слизь, масса, объем, взрыв, взрывы, материя Классы 3-5 Свойства материи естественный отбор, категории68, естественный отбор, эволюция, адаптация, адаптация, адаптация, дарвин, зяблик, зяблики, эволюция Классы 6-8 Естественный отбор океаны, озера и реки, категория k2, океан, океаны, вода, воды, озеро, озера, река, реки, пруд, ледник, ледники, грунтовые воды Классы К-2 Океаны, озера и реки орбита и вращение земли, categorygrades35, орбита, вращение, вращение, земля, земля, земли, небо, космос, тень, тени, созвездия, cunstollation, созвездие, параллакс, день, ночь, солнце, звезда, звезды, узор, узоры, геоцентрический , гелиоцентрический, прыжок, зона, солнечные часы, маятник, планета, планеты 3-5 классы Орбита и вращение Земли электричество и схемы, категория Grades68, электрический, электричество, электроника, цепь, схемы, замкнутая цепь, разомкнутая цепь, серия, параллельный, резистор, провод, конденсатор, транзистор, двигатель, светодиод, потенциометр 6-8 классов Электричество и схемы жизнь vs.

неживые существа, категория k2, живые, неживые, неживые, неживые, неживые, живые, мертвые, живые, жизнь, камень, питательные вещества, дыхание, дыхание, воспроизводство, размножение Классы K-2 Живые и неживые существа окаменелости и вымирание, категорияgrades35, окаменелости, окаменелости, вымершие, вымирание, динозавр, динозавры, смола, бреа, древний, доисторический, кошка, волк, травоядное животное, плотоядное животное, всеядное животное, плотоядное животное, всеядное животное, травоядное животное, палеонтолог, волк, копать, копать, fosil, fosils Сорта 3-5 Ископаемые и вымирание электромагнитный спектр, категория классов 68, электромагнитный спектр, радио, свет, видимый, микроволновая печь, микроволны, микроволны, микроволны, ик, инфракрасный, инфракрасный, излучение, излучать, радуга, световая волна, волны, волна, уф, ультрафиолет, свечение, светящиеся, радиоактивные, гамма, рентгеновские лучи, рентгеновские лучи, рентгеновские лучи, рентгеновские лучи, рентгеновские лучи, рентгеновские лучи, длина волны, длина волны, амплитуда, частота, частоты 6-8 классы Электромагнитный спектр нагрев и охлаждение, категория k2, нагрев, охлаждение, тепло, охлаждение, горячее, холоднее, температура, градус, градусы, обратимый, не реверсивный, необратимый, необратимый, по Фаренгейту, по Цельсию, плавление, плавление, замораживание, замораживание Классы K-2 Отопление и охлаждение передача энергии, категория классов35, энергия, передача энергии, передача, электричество, электричество, преобразование, свет, звук, тепло, генератор, генерация, генерация, аккумулятор, батареи, заряд, зарядка, движение, солнечная, ветровая, тепловая, гидроэнергетика Классы 3- 5 Передача энергии клетки растений и животных, категории классов68, клетка, клетки, ядро, вакуоль, хлоропласт, клеточная стенка, клеточная мембрана, хлорофилл, клетка, митохондрии, Гольджи, аппарат Гольджи, лизосома, микроскоп Классы 6-8 Растительные и животные клетки вдохновлен природой (биомимикрия), категория k2, биомимикрия, мимика, мимикрия, дизайн, изобретение, вдохновляет, вдохновляет, вдохновение, вдохновляет, дизайн, решение, изобретение, изобретения Классы K-2 Вдохновленный природой (биомимикрия) солнце и другие звезды, категория оценок35, солнце, звезда, космос, земля, расстояние, размер, яркий, расстояние, световой год, планисфера, телескоп, сириус, ригель, бетельгейзе, телескоп, телескопы Классы 3-5 Солнце и другие звезды причины сезонов, категории 68, наклон, время года, сезоны, лето, осень, зима, весна, солнечный свет, солнечный свет, 23.

5, 23, орбита 6-8 классы Причины времен года введение в свет, категория k2, свет, огни, lite, lyt, liet, прозрачный, полупрозрачный, непрозрачный, темный, темнота, видеть, глаза, глаз, освещать, освещенный, источник света, свеча, лазер, лампочка, лампочка, яркие классы К-2 Введение в свет обработка чувств мозгом, категория оценок35, мозг, нервы, нерв, нервная система, сенсорное восприятие, чувство, чувства, рецептор, сигнал, вкус, осязание, обоняние, видеть, слышать, зрение, осязание, время реакции, инженер, инженерия, инженеры Классы 3- 5 Обработка чувств мозга симбиоз (взаимодействие между организмами), категория классов68, симбиоз, симбиотик, конкуренция, отношения, отношения, взаимодействие, взаимодействие, комменсализм, мутуализм, паразит, паразит, паразитизм, хищник, жертва, хищничество 6-8 классы Симбиоз (взаимодействие между организмами) опыление и распространение семян, категория k2, пыльца, пыльца, опылитель, полюс, опылитель, опылители, опыление, опыление, опылитель, опылители, опыление, опыление, семена, семена, рассеяние, рассредоточение, рассредоточение, диспергатор, растение, растения, пчела, насекомые , ошибка Классы К-2 Опыление и распространение семян адаптации и окружающая среда, категория, сорта35, животное, животные, растения, растение, адаптация, адаптация, приспособление, приспособления, хищник, добыча, камуфляж, ленивец, броненосец, ехидна, жизнь, окружающая среда, окружающая среда, зяблик, зяблики, клюв, клювы, клювы , адаптации 3–5 классы Адаптации и окружающая среда электрические и магнитные поля, категории 68, поле, поля, электрическое, магнитное, магнит, магниты, магент, магниты, электромагнит, электромагнит, электромагниты, притяжение, притяжение, отталкивание, отталкивание Классы 6-8 Электрические и магнитные поля свойства и назначение материала, категория k2, материал, свойство, свойства, назначение, назначение, цвет, твердость, текстура, гибкость, прочность, впитывающая способность, впитывающий Классы К-2 Свойства и назначение материалов столкновения, категория классов35, столкновение, столкновения, энергия, передача энергии, движение, движение, передача, удар, столкновение, контакт, Рубе Голдберг, сила Классы 3-5 Столкновения классификация живых существ, категории, классы 68, классификация, классификация, таксономия, общие черты, общие черты, область, царство, тип, класс, порядок, семья, род, вид, научное название, броненосец, саламандра, таксономия, иерархия Классы 6-8 Классификация живых существ магниты и статическое электричество, категория классов35, магнит, магниты, магнетизм, магнитный, статическое электричество, статическое, толкание, притяжение, электромагнит, электромагниты, притяжение, притяжение, отталкивание, отталкивание, феррожидкость, электрический, Ван де Графф Классы 3-5 Магниты и статическое электричество толчки и тяги, категория k2, толчки, толчки, тяги, тяга, сила, силы, сила, направление, движение, движения, движение, движение Классы K-2 Тяни и толчки пищевая сеть, categorygrades35, еда, сеть, цепь, сети, цепи, солнце, разлагать, разлагатели, производитель, производители, потребитель, потребители, вершина, бактерии, грибы, гриб, компост, энергия, фотосинтез, пищевая сеть, пищевая цепь, пищевые сети, пищевые цепи 3–5 классы Пищевые полотна синтетические материалы, категории 68, синтетические, химическая реакция, химия, химия, реакция, искусственное, искусственное, химическое, химическое, нейлон, биодизельное топливо, нитиниол, пена, неестественные классы 6-8 Синтетические материалы введение в черты характера, категория k2, черта, черты характера, брат, сестра, родитель, потомство, потомство, ребенок, младенцы, мама, папа, мать, отец, папа, мама Классы K-2 Введение в черты характера сохранение материи, категория классов35, сохранение, сохранение, сжигание, реакция, реакции, химия, физическое, материя, сухой лед, исчезновение, исчезновение, растворение, закон Степени 3-5 Сохранение материи конкуренция в экосистемах, категориях68, экосистема, экосистемы, экосистема, экосистема, экология, экология, конкуренция, население, устойчивость 6-8 классы Конкуренция в экосистемах условия роста растений, категория k2, растение, растения, рост, рост, почва, песок, глина, суглинок, почвы, качество почвы Классы К-2 Условия роста растений экосистемы, категории классов35, экосистема, экосистемы, среда обитания, среда обитания, экология, эко, инвазивные, тропические леса, живые, неживые, террариум, бактерии, окружающая среда, окружающая среда, террариумы, экосистемы, экосистемы Классы 3-5 Экосистемы отражение волны, поглощение и коэффициент пропускания, категории68, волна, волны, отражение, отражение, поглощение, поглощение, передача, коэффициент пропускания, звук, свет, преломление, преломление, длина волны, длина волны, амплитуда, частота, частоты Классы 6-8 Отражение, поглощение и пропускание волн сравнительная анатомия, категории 68, анатомия, анатомия, эволюция, естественный отбор, кость, кости, эмбрион, эмбрион, руки, конечности, общий предок, филогения, эволюционная филогенетика 6-8 классы Сравнительная анатомия животные помогают своим младенцам выжить, категория k2, потомство, потомство, младенец, младенцы, животное, животные, сцинк, сова, аллигатор, аллигатор, крокодил, крокодил, кенгуру, сумка, выжить, выживание, чириканье, мычание, модели поведения, поведение, модели поведения, модели поведения Классы K-2 Животные помогают выжить своим младенцам возобновляемые источники vs.

невозобновляемые ресурсы, категория классов35, возобновляемые, возобновляемые, невозобновляемые, невозобновляемые, ископаемое топливо, ископаемое топливо, солнечный свет, ветер, энергия, ресурсы, энергия, двигатель, уголь, нефть, природный газ, этанол, водоросли, генератор, природный ресурс, природный ресурсы 3-5 классы Возобновляемые и невозобновляемые ресурсы твердые тела, жидкости и газы, категория k2, твердое тело, твердые тела, жидкости, жидкость, газы, газ, состояния вещества, фазы, фазы вещества, фаза, состояние, материя, формы, материя Классы К-2 Твердые вещества, жидкости и газы процесс инженерного проектирования, категория оценки68, инженер, инженерия, дизайн, процесс проектирования, процесс инженерного проектирования, сборка 6-8 классы Процесс инженерного проектирования системы человеческого тела, categorygrades35, человек, тело, орган, органы, кровообращение, циркуляция, пищеварительная, пищеварение, дыхательная, дыхание, нервная, системы, система, сердце, кровь, легкие, питательные вещества, питательные вещества, упражнения, питание, здоровье, скелет, скелет, мышцы, мышца, скелет, скелеты 3-5 классы Системы человеческого тела что такое наука? (Версия 6-8), categorygrades68, наука, наука и инженерная практика, научная практика, sep, seps, ngss, наука нового поколения, сквозная, сквозная, сквозная, dci, dcis 6-8 классы Что такое наука? (Версия 6-8) биоразнообразие жизни на земле, категория k2, разнообразие, разнообразие, жизнь, животные, биоразнообразие, биоразнообразие, среда обитания, среды обитания, лемур, скорпион, лягушка, скунс, задний двор Классы K-2 Биоразнообразие жизни на Земле стихийные бедствия, категория классов35, землетрясение, землетрясение, землетрясения, цунами, цунами, сунами, сунамис, вулкан, вулканы, вулканы, опасность, стихийные бедствия, стихийные бедствия, стихийные бедствия, магнит, кора, плиты, тектонические классы 3-5 Стихийные бедствия введение в тепловую энергию, категория классов 68, тепловая энергия, тепловая энергия, тепло, фазовый переход, фазовые переходы, нагрев 6-8 классы Введение в тепловую энергию солнечный свет согревает землю, категория k2, солнечный свет, солнце, солнечный свет, солнечный свет, согревание, тепло, нагрев, тепло, сияние, оттенок Классы К-2 Солнечный свет согревает землю экстремальные погодные решения, categorygrades35, погода, инженерия, инженер, ураган, ураганы, торнадо, торнадо, торнадо, молния, гром, крыша, тепловая волна, решения, шаблон, шаблоны, катастрофа, шторм, штормы 3-5 классы Решения для экстремальных погодных условий пищевые сети: круговорот материи и поток энергии, категории 68, пищевая сеть, пищевые сети, еда, круговорот материи, круговорот материи, круговорот материи, круговорот энергии, поток энергии, поток энергии, поток материи, тропики 6- 8 Пищевые сети: круговорот материи и поток энергии среда обитания, категория k2, среда обитания, среды обитания, окружающая среда, окружающая среда, окружение, окружение Классы K-2 Среды обитания как мы используем пищу, категории35, энергия, еда, перенос, перенос, еда, голод, фотосинтез, пищеварение, пищеварительная, гидропоника, гидропоника, есть, еда, солнце Классы 3-5 Как мы используем пищу свойства элементов, категория классов 68, элемент, элементы, периодическая таблица, свойства элементов, элементаль, периоды, группы, менделеев, атомный номер, атомная масса, электрон, электроны, протон, протоны, нейтрон, нейтроны, плотность, реактивность 6-8 классы Свойства элементов части растения, категория k2, растение, растения, цветок, цветы, стебель, стебли, корни, корень, листья, лист, внешняя часть, внешние части, фрукты, плоды, семя, семена Сорта К-2 Части растения свойства волны, категория оценок35, волна, волны, амплитуда, длина волны, энергия, звук, поперечный, продольный, частица, частицы, длина волны Классы 3-5 Волновые свойства круговорот воды (версия 6-8), категория 68, круговорот воды, круговорот воды, круговорот воды, гидрологический, гидрологический, осадки, испарение, испарение, конденсат, конденсация, вода Классы 6-8 Водный цикл (версия 6-8) связь на расстоянии, категория k2, связь, свет, звук, расстояние, связь, общение, связь, телефон, телефон, Морзе, Мурз, код Классы К-2 Связь на расстоянии Луна и ее фазы, категория оценок35, луна, фаза, фазы, приливы, отражение, космос, земля, луны, кратер, кратеры, телескоп, телескопы Классы 3-5 Луна и ее фазы карты рельефа, категория k2, карта, карты, физическая карта, топографическая, топографическая, картография, рельеф, формы рельефа, форма рельефа, формы рельефа, горы, горы, лес, леса, география Классы K-2 Карты форм рельефа взаимодействия сфер земли, категория классов35, земля, земли, земля, сфера, сферы, геосфера, биосфера, атмосфера, биосфера, гидросфера, переработка, переработка, горные породы, камень, лед, облака, погода, выветривание, эрозия, осаждение, загрязнение, загрязнение , зеленый, устойчивое развитие, устойчивое развитие 3-5 классы Взаимодействие сфер Земли воспроизводство живых существ, категории классов68, воспроизводство, воспроизводство, спаривание, половой, бесполый, спаривание, спаривание, наследование, наследование, ген, гены, аллель, аллели, ДНК, генетика, генетика, генетический материал, наследственность, наследственность, потомство Классы 6- 8 Размножение живых существ что такое наука? (версия k-2), категория k2, расследование, подсказка, подсказки, наука, что такое наука, что такое наука?, эксперимент, экспериментирование, наука, ученый, инженер, инженерия, доказательства, практика, практики, метод, научный, контроль, контролируемый, астрономия, биология, химия, палеонтология, свидетельство, утверждение, утверждения, переменная, переменные, запрос, расследование, расследования, закон, законы, теория, теории, гипотеза Классы K-2 Что такое наука? (Версия К-2) отражение и видение света, категория классов 35, свет, свет, видение, видеть, видеть, отражать, отражение, глаз, глаза, лазер, лампочка, линзы Классы 3-5 Отражение света и видение гены и мутации, категория классов68, ген, гены, ДНК, генетика, генетика, генетический материал, наследственность, наследственность, потомство, мутации, мутации, хромосома, хромосомы 6-8 классы Гены и мутации классификация материалов, категория k2, сортировка, сортировка, классификация, классификация, классификация, наблюдаемые, свойства, свойство, цвет, твердость, твердость, текстура, мягкость, мягкость, гибкость, группировка, впитывающая способность Классы K-2 Классификация материалов частица природа материи, categorygrades35, материя, частицы, модель частицы, частица, атомы, молекулы, газ, азот, вакуум, физический, химия, физика, атом, молекула, атомарный Классы 3-5 Частичная природа материи солнечная система, категория классов 68, солнечная система, солнце, марс, венера, юпитер, сатурн, ртуть, уран, плутон, нептун, галактика, звезда, звезды, астероид, астероиды, кипер, солнечные системы, телескоп 6-8 классы Солнечная система природные ресурсы, категория k2, природные ресурсы, природные ресурсы, переработка, переработка, сокращение, повторное использование, устойчивое, устойчивость, свалка, сохранение, древесина, деревья, земля, воздух, загрязнение, загрязнение Классы K-2 Природные ресурсы погода vs.

климат, categorygrades35, погода, климат, атмосфера, узор, узоры, дождь, термометр, анемометр, барометр, давление, ветер, температура Классы 3-5 Погода против климата фотосинтез и дыхание, категория классов 68, фотосинтез, дыхание, клеточное дыхание, сахар 6-8 классы Фотосинтез и дыхание изменение формы земли, категория k2, выветривание, эрозия, земля, эрозии, эрозия, форма рельефа, формы рельефа, форма земли, форма земли, предотвращение, остановка Классы K-2 Изменение формы земли групповое поведение животных, категории35, группа, группы, поведение, поведение, животное, животные, миграция, хищник, жертва, муравей, жизнь Классы 3-5 Групповое поведение животных горные породы и минералы (включая круговорот горных пород), категории 68, горные породы, горные породы, минералы, полезные ископаемые, круговорот горных пород, метаморфические, магматические, осадочные, лава, магма Классы 6-8 Камни и минералы (включая цикл горных пород) сокращение нашего воздействия на землю, категория k2, антропогенное воздействие, воздействие, переработка, переработка, сокращение, повторное использование, три rs, 3 rs, отходы, свалка, сброс, три r, 3 r, свалка, сохранение, земля, воздух, загрязнение, загрязнение К-2 классы Снижение нашего воздействия на Землю передача информации, категорияgrades35, технология, технологии, технологии, электрический, электронный, электрический, связь, общаться, цифровой, компакт-диск, музыка, текст, сигнал, сигналы, код, кодирование, программа, программирование, морзе, пиксель, пиксели, радио, компьютер , передача, микрочип, узор, узоры, компьютеры, роботы, робототехника, компьютер, робот 3–5 классов Передача информации слои горных пород (геологическое время), классы классов68, горные породы, слой горных пород, слои горных пород, геологические, геологические, геологические временные шкалы, временные шкалы.

страта, страта 6-8 классы Слои горных пород (геологическое время) внешние части животных, категория k2, анатомия, части животных, части животных, части животных, хвост, когти, кожа, строение, структуры, функция, функция, строение и функция Классы K-2 Внешние части животных пейзажи земли, categorygrades35, камень, слои, слой, пейзаж, пейзажи, древний, пейзаж, земля, земли, земля, ископаемые, окаменелости, время, геологические, геология, кость, зуб акулы, зуб акулы, палеонтология, ил, осадочные породы, большой каньон , эрозия, форма рельефа, формы рельефа, форма рельефа, формы рельефа, окружающая среда, окружающая среда Классы 3-5 Пейзажи Земли тепло: передача тепловой энергии, категория классов 68, тепло, нагрев, теплопередача, горение, горение, огонь, теплопроводность, конвекция, радиация 6-8 баллов Тепло: передача тепловой энергии живые существа изменяют среду обитания, категория k2, изменяют окружающую среду, изменение окружающей среды, бобр, плотина, бобровая плотина, белка, луговая собачка, сурикат, сова, ара, ара Классы K-2 Живые существа меняют окружающую среду жизненные циклы животных и растений, категории классов35, жизненные циклы, жизненный цикл, жизненный цикл, жизненные циклы, жизненные циклы, бабочка, лягушка, младенцы, спаривание, размножение, размножение, рост, семя, семена, яйцо, рождение, рождение, рост, мат, растения, животные, жизнь, цветы, плоды, опыление, пыльца, личинки, прорастание, куколка, рассада, метаморфозы, бабочки 3-5 классы Жизненные циклы животных и растений биотехнология, категория классов68, днк, д.

n.a., дезоксирибонуклеиновая кислота, дезоксирибонуклеиновая кислота, генетический материал, генетический материал, генетика, биотехнология, биотехнологии, биотехнологии, клонирование, клонирование, искусственный отбор, разведение, разведение 6-8 классы Биотехнологии шкала времени земных событий, категория k2, эрозия, время, шкала времени, шкала времени, шкалы времени, землетрясение, землетрясение, землетрясения, вулкан, вулканы, быстро, медленно, быстро, быстро, медленно, магнитуды Классы K-2 Шкала времени земных событий качество и распределение воды, категория классов35, вода, качество, распределение, океан, океаны, озеро, река, пар, сток, сток, водоросли, водораздел, водораздел, водоразделы, отложения, фильтр, фильтрация, биолог, морской, ледник, ледники 3–5 классы Качество и распределение воды поддержание биоразнообразия, категории 68, биоразнообразие, бассейн приливов, бассейн приливов, разнообразие, биоразнообразие, ключевые виды, краеугольный камень, тропик, биоиндикатор, биоиндикаторы, биоиндикация, биоиндикатор, ключевые камни 6-8 классы Сохранение биоразнообразия животные нуждаются в пище, категория k2, еда, есть, еда, питательные вещества, животное, животные, потребность, потребности, потребность, требовать, дикобраз, монитор, ящерица, обезьяна, волк, собака, обезьяны, ящерицы Классы K-2 Животным нужна еда что такое наука? (Версия 3-5), categorygrades35, эксперимент, экспериментирование, наука, ученый, инженер, инженерия, свидетельство, практика, методы, метод, научный, контроль, контролируемый, астрономия, биология, химия, палеонтология, свидетельство, утверждение, утверждения, переменная , переменные, запрос, расследование, расследования, закон, законы, теория, теории, гипотезы 3-5 классы Что такое наука? (Версия 3-5) прогнозирование стихийных бедствий, категория Grades68, стихийное бедствие, стихийное бедствие, стихийные бедствия, торнадо, ураган, цунами, землетрясение, вулкан, торнадо, ураганы, цунами, сунами, сунами, землетрясения, вулканы, землетрясение, землетрясения 6-8 баллов Предсказание стихийных бедствий цифровой vs.

аналоговые сигналы, категория классов 68, цифровой, аналоговый, электроника, электроника, двоичный код, кодирование, проигрыватель, записи, музыка, 1 и 0 классы 6-8 Цифровые и аналоговые сигналы законы движения ньютона, категория классов68, ньютон, закон движения, законы движения, закон Ньютона, законы Ньютона, движение, сила, силы, 1-й закон, 2-й закон, третий закон 6-8 классы Законы движения Ньютона климатические зоны и океанские течения, категории68, климат, климатическая зона, климатические зоны, океан, океанское течение, океанские течения, термохалин, термохалин, циркуляция, атмосфера, умеренный, арктический, тропический, тропический, тропический, субтропический, субтропический, субтропический, конвейерный ремень, циркулирующий 6-8 классы Климатические зоны и океанские течения воздушные массы и погодные фронты, категории 68, воздушные массы, воздушные массы, погода, погодный фронт, холодный фронт, теплый фронт, стационарный фронт, закрытый фронт, атмосфера Классы 6-8 Воздушные массы и погодные фронты введение в изменение климата, категории 68, изменение климата, углекислый газ, таяние, таяние, температура, температуры, климат, ископаемое топливо, ископаемое топливо 6-8 классы Введение в изменение климата распределение природных ресурсов, оценка по категориям 68, природные ресурсы, природные ресурсы, распределение ресурсов, распределение ресурсов, золото, уголь, нефть, природный газ, тектонический, континентальный, ископаемое топливо, ископаемое топливо Классы 6-8 Распределение природных ресурсов воздействие человека на окружающую среду, категории 68, население, воздействие человека, воздействие человека, уголь, нефть, природный газ, пластик, пластмассы, ископаемое топливо, ископаемое топливо Классы 6-8 Воздействие человека на окружающую среду летопись окаменелостей, категория Grades68, окаменелости, окаменелости, летопись окаменелостей, летописи окаменелостей, летопись окаменелостей, эволюция, динозавры, динозавры, кости 6-8 классы Летопись окаменелостей как быть ученым (колледж и карьера), категория оценок68, ученый, карьера, колледж, выпускник, выпускной, ученые, университет, химик, биолог, геолог, палеонтолог, астроном, физик Классы K-8 Как стать ученым (колледж и карьера)

«Моим студентам понравились видео. Я начал подписку на видео в мае и использовал их в качестве обзора перед государственным тестом, который, как я знаю, помог 100% моего класса пройти государственный тест ».

Ронда Фокс Учитель 4-го класса, Окала, Флорида

Получите бесплатный доступ на 1 месяц

• Кредитная карта не требуется •

Информация о счете

Платежная информация

Начать бесплатную пробную версию

Бесплатно в течение 14 дней, затем всего 10 канадских долларов в месяц.

Неограниченный доступ к нашей полной библиотеке
видео и уроков для классов K-5.
Вам не будет выставлен счет , если вы не оставите свой аккаунт
открытым после 14-дневного бесплатного пробного периода.
Вы можете отменить в любое время одним щелчком мыши на странице управления учетной записью
или отправив нам электронное письмо.

Неограниченный доступ к нашей полной библиотеке видео и уроков для классов K-5.
Вам не будет выставлен счет , если вы не оставите свою учетную запись открытой в течение 14 дней.
Вы можете отменить в любое время в один клик на странице управления учетной записью.

Информация о счете

Платежная информация

Вам не будет выставлен счет, если вы не оставите свою учетную запись открытой после 14-дневного бесплатного пробного периода (16 марта 2021 г.).

Отмените в любое время одним щелчком мыши на странице управления учетной записью до окончания пробного периода, и с вас не будет взиматься плата.

В противном случае вы будете платить всего 10 канадских долларов в месяц за услугу, пока ваш счет открыт.

Отмените в любое время на странице управления учетной записью одним щелчком мыши, и с вас не будет взиматься плата.

В противном случае вы будете платить 10 канадских долларов в месяц за услугу, пока ваш счет открыт.

Ваша бесплатная пробная версия активна!

Теперь вы вошли как:

имя пользователя

Мы только что отправили вам электронное письмо с подтверждением. Наслаждаться!

Done

Новая технология для хранения и распространения живых вакцин и других биологических препаратов при температуре окружающей среды

Реферат

Описана новая тонкопленочная платформа, сохраняющая живые вирусы, бактерии, антитела и ферменты без охлаждения в течение длительных периодов времени. .Исследования рекомбинантного аденовируса в оптимизированном составе, который поддерживает восстановление живого вируса через 16 циклов замораживания-оттаивания, показали, что образование аморфного твердого вещества с температурой стеклования выше комнатной и азотно-водородными связями между вирусом и компонентами пленки являются критическими детерминантами стабильности. Введение живого вируса гриппа в оптимизированной пленке сублингвальным и буккальным путями индуцировало опосредованные антителами иммунные ответы, такие же или лучшие, чем те, которые были получены при внутримышечной инъекции.Эта работа представляет возможность улучшения глобального доступа к разнообразным лекарствам, предлагая технологию, способную снизить затраты на производство, распространение и обслуживание цепочки поставок.

ВВЕДЕНИЕ

Вакцины часто описывались как важнейшее вмешательство человека в поддержку глобального здоровья, уступающее только чистой питьевой воде ( 1 ). В 1900 году 53% смертей в США были вызваны инфекционными заболеваниями ( 2 ). В 2010 году эта цифра заметно снизилась до 3%.Однако многие вакцины редко разрабатываются для удовлетворения потребностей каждого глобального сообщества. Это подтверждается тем фактом, что в 2015 году более половины основных причин смерти в странах с низким уровнем доходов были вызваны инфекционными заболеваниями, в то время как менее 10% смертей в странах с высоким уровнем доходов были связаны с аналогичными причинами ( 3 ). Одной из основных причин этого несоответствия является ограниченное использование вакцин, так как почти 20 миллионов младенцев во всем мире не получают плановых иммунизаций, таких как три дозы вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша ( 4 ).На сегодняшний день потребности развивающихся стран в вакцинах не были должным образом удовлетворены по целому ряду причин, включая проблемы, связанные с хрупкостью систем здравоохранения, разрешением конфликтов, выработкой политики, управлением программами, финансированием, цепочкой поставок и распределением в крупных городских районах и в самые отдаленные населенные пункты ( 5 ). Каждая из этих проблем в какой-то мере способствовала задержке в распространении экспериментальных вакцин и терапевтических средств против Эболы во время вспышки 2014–2016 годов ( 6 , 7 ).Разветвления этих препятствий также наблюдались во вспышке менингита в 2016–2017 годах в Нигерии, где стоимость и ограниченные поставки вакцины способствовали смертности и распространению болезни ( 8 ). Более долгосрочным примером этого эффекта является распространенность случаев смерти детей в возрасте до 5 лет от ротавирусной инфекции в Индии и странах Африки к югу от Сахары за последнее десятилетие из-за невозможности доступа к вакцине без внешних дочерних компаний. ( 9 ).

Большая часть стоимости данной вакцины зависит от продукта и определяется природой интересующего антигена, иммуногена или патогена, а также сложностью крупномасштабных производственных процессов ( 10 ). Затраты на распространение и администрирование также существенно увеличивают цену вакцины. Эти затраты часто не зависят от продукта, поскольку большинство вакцин чувствительны к температуре и требуют обслуживания холодовой цепи, что влечет за собой их транспортировку, хранение и мониторинг при рекомендуемой температуре от точки производства до точки использования ( 11 ).В целом затраты на распространение и администрирование часто превышают затраты на производство вакцин, что делает их наиболее серьезным препятствием для глобальных кампаний иммунизации. Одна имитационная модель показала, что из 64 миллиардов долларов, необходимых для внедрения 18 вакцин в 94 страны в течение 10 лет, 38 миллиардов долларов будут использованы только на поддержку распространения и администрирования ( 12 ). Даже когда развивающиеся страны могут получить доступ к вакцинам, например, доступным в рамках Расширенной программы иммунизации (РПИ) и других программ ( 13 ), поддержание и мониторинг необходимых условий холодовой цепи не гарантируются из-за разного доступа к оборудованию и ресурсам. необходим для поддержания оптимальных условий окружающей среды ( 14 , 15 ).Например, во время проверки объектов вакцинации в Камеруне только 76% имели работающий термометр. Из них 20% имели зарегистрированные температуры, выходящие за рамки рекомендованных производителями вакцин. В первую очередь это произошло из-за уязвимости электросети и отсутствия альтернативных источников электроэнергии, что также было обнаружено в других регионах мира ( 16 , 17 ).

Разработка технологии, которая могла бы значительно минимизировать ресурсы, необходимые для распространения и введения вакцин, значительно расширила бы доступ к этим лекарствам и улучшила бы здоровье людей во всем мире.Прорыв в разработке рецептур и технологий, которые эффективно стабилизировали живые бактерии, вирусы и рекомбинантные белки при температуре окружающей среды, предлагают жизнеспособное решение для улучшения глобального распространения вакцин ( 18 — 20 ). Было предсказано, что если исходная пентавалентная вакцина 5-в-1 будет преобразована в полностью термостабильный препарат, ее доступность в развивающихся странах может достигнуть почти 100% ( 21 ). Большинство вакцин, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для стран с низким и средним уровнем доходов, расфасованы в стеклянные и пластиковые флаконы, часто с разбавителями и соответствующими материалами ( 22 ).Таким образом, объем доходов и трудовых ресурсов, необходимых для хранения и мониторинга этих препаратов, является значительным и может оказаться недопустимым для накопления запасов при подготовке к широко распространенным вспышкам инфекционных заболеваний во многих регионах мира. Большинство из них требуют восстановления с использованием определенных растворителей перед введением и в основном вводятся в виде инъекций ( 22 ). Это требует участия большого количества специалистов здравоохранения, что увеличивает стоимость любой кампании вакцинации, а также может быть источником неудач вакцины и потерь из-за человеческой ошибки в развитых, а также в странах с низким и средним уровнем доходов ( 23 , 24 ).Вакцины, разработанные для введения через слизистые оболочки, представляют собой разумную альтернативу стратегиям парентеральной вакцинации. Они не требуют использования игл, что исключает необходимость и связанные с этим расходы на обученный персонал для введения вакцины. Они также способны вызывать как локальные, так и системные иммунные ответы, облегчая транспортировку вакцины и связанных антигенов через лимфоидную ткань, связанную со слизистой оболочкой ( 25 ). Для некоторых патогенов иммунитет слизистой оболочки также может быть необходим для повышения стойкости или долгосрочной защиты, обеспечиваемой вакциной ( 26 ).Они также повышают приемлемость и согласие пациентов как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах ( 25 , 27 ). Однако только четыре вакцины, доступные в настоящее время, доставляются через слизистые оболочки ( 28 ).

В этой статье мы суммируем наши усилия по разработке новой платформы, которая может снизить затраты, связанные с хранением, распространением и введением вакцин и других биологических лекарственных препаратов. Первоначально более 400 составов были проверены на их способность усиливать иммунный ответ вакцины против Эболы на основе аденовируса ( 29 ). Затем составы, обеспечивающие благоприятные данные in vivo, оценивали на предмет их способности стабилизировать рекомбинантные аденовирусы в тонкой отслаивающейся пленочной матрице (рис. 1, A и B). Было обнаружено, что один препарат стабилизирует аденовирус в течение 3 лет при комнатной температуре (рис. 1С). Этот состав, восстановленный и введенный через респираторный путь нечеловеческим приматам, обеспечивал полную защиту от летальной дозы Эболы ( 30 ), но никогда не использовался для основной цели, для которой он был разработан, — иммунизации с помощью сублингвальной (SL) или буккальные (BU) маршруты.Дополнительные исследования показали, что эта платформа также способна сохранять живые бактерии при комнатной температуре в течение 8 месяцев с минимальной потерей жизнеспособности при восстановлении (рис. 1D). Дальнейшее исследование показало, что характеристики первичного антитела (рис. 1E) и конъюгата антитело-фермент (рис. 1F), внедренного в нашу тонкую пленку при комнатной температуре, превосходили эффективность того же продукта, хранящегося в жидком препарате производителя, хранящемся в такие же условия. Последующие механистические исследования с рекомбинантным аденовирусным вектором позволили нам определить критерии, жизненно важные для долгосрочной стабилизации, которые могут быть применены и адаптированы для других биологических продуктов.Они суммированы здесь вместе с результатами основного исследования, подтверждающего концепцию, иллюстрирующего полезность этой лекарственной формы для пероральной иммунизации.

Рис. 1 Пленочная технология стабилизирует живые микроорганизмы и биологические соединения в течение длительных периодов времени при температуре окружающей среды.

( A ) Прототип пленки для стандартной дозы, пригодной для оценки долгосрочной стабильности, как описано в этой рукописи. ( B ) Прототип крупномасштабной пленки, которую можно использовать для складирования и хранения и разделить на несколько однодозовых пленок для распространения.( C ) Тридцать шесть месяцев стабильности рекомбинантного аденовируса в твердой пленочной матрице. Пленки-копии ( n = 5 на момент времени) хранили при 20 ° C, восстанавливали стерильной водой и инфекционный титр оценивали с помощью стандартного анализа предельного разведения ( 19 ). ivp, инфекционные вирусные частицы. ( D ) Шестимесячный профиль стабильности пленки, содержащей живые бактерии, при 20 ° C. Пленки ( n = 5 на момент времени) восстанавливали стерильным физиологическим раствором, и растворы высевали на богатый питательными веществами агар.Колонии подсчитывали для оценки восстановления живых бактерий из пленки. ( E ) Аффинность связывания первичного антитела (178260, Millipore), стабилизированного в тонкой пленке и хранимого при комнатной температуре (RT) в течение 30 дней, превосходит аффинность связывания продукта производителя, хранимого в виде жидкости в тех же условиях. Растворы, приготовленные из регидратированных пленок, использовали в твердофазном иммуноферментном анализе (ELISA) с альфа-1-антитрипсином (A1AT) в трех повторностях, как описано ( 59 ). Коэффициенты корреляции ( r ²) для стандартных кривых, построенных для свежего сырья, хранящегося при 4 ° C (свежее), антитела, восстановленного из пленки после хранения в течение 30 дней при 20 ° C (пленка), и антитела, хранящегося в жидкости производителя. состав после хранения в течение 30 дней при 20 ° C (Mfr.form) составили 0,99, 0,99 и 0,10 соответственно. ( F ) Восстановление аффинности связывания AP192P, ослиного антитела против IgG мыши, конъюгата пероксидазы хрена (HRP) (Millipore) после хранения в тонкой пленке при 20 ° C. Процент восстановления — это показание относительной абсорбции, полученное с помощью анализа с использованием вторичных антител из восстановленных пленок с таковым из свежего сырья, поставляемого производителем для каждой данной концентрации стандарта A1AT. Результаты также сравнивали с запасами производителя, хранящимися при комнатной температуре (вместо -20 ° C, как рекомендовано).Каждая из полос на графике представляет показания, полученные для антител, выделенных из трех отдельных пленок в данном эксперименте, а данные отражают средние значения ± стандартная ошибка среднего для данных, собранных в трех отдельных экспериментах. Фото (A и B): Мария А. Кройл, Техасский университет в Остине.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для определения факторов, ключевых для восстановления и сохранения инфекционности вируса в новой тонкопленочной лекарственной форме, было оценено более 30 комбинаций буферов и вспомогательных веществ в соответствии с дробным факторным планом.Вспомогательные вещества, используемые в наших многокомпонентных пленках, делятся на три категории: основа, связующее и поверхностно-активное вещество. Для простоты многокомпонентные составы будут обозначаться номерами по всему тексту, как они перечислены в таблице S1. Предварительные исследования выявили важность растворителя, концентрации основания, наличия связующих и поверхностно-активных веществ, а также pH конечной композиции для восстановления инфекционного вируса после восстановления пленок. Дополнительные исследования иллюстрируют роль компонентов пленки в сохранении живого вируса во время воздействия стрессовых факторов, таких как повторяющиеся циклы замораживания-оттаивания и повышенные температуры. Заключительная серия исследований, обобщенная здесь, направлена на выявление механистических объяснений стабилизации вируса во время процесса формирования пленки и проиллюстрировать применимость этой лекарственной формы для пероральной иммунизации.

Определение ключевых компонентов состава для обеспечения стабильности: растворитель, выбор наполнителя и pH

Первоначальные скрининговые исследования были разработаны для оценки роли нескольких различных водных систем растворителей в поддержании инфекционности живого рекомбинантного аденовируса во время процесса сушки.Пленки, приготовленные в небуферизованных препаратах, были наименее эффективны в сохранении титра вируса (рис. 2). Инфекционный вирус не был выделен из пленок, полученных с наименьшим количеством основного наполнителя в отсутствие буферных агентов (фиг. 2A). Использование фосфатно-солевого буфера (PBS) для приготовления пленок, содержащих самую низкую концентрацию основания, значительно улучшило извлечение инфекционных вирусных частиц (ivp) (73%; рис. 2A). PBS также улучшил извлечение вируса из пленок, сделанных со средним (92%; рис. 2В) и высоким (75%; рис.2С) концентрации оснований по сравнению с концентрациями, полученными в небуферированном растворителе. Препараты, приготовленные с трис-буфером с низкой и средней концентрацией основания, продемонстрировали восстановление живого вируса более 95% (рис. 2, A и B). Препараты, приготовленные с этим буфером, испытали падение pH на ~ 1,1 единицы независимо от концентрации основания во время процесса сушки, в то время как препараты, сделанные с PBS и небуферированным раствором, продемонстрировали снижение pH на 2,5 и 3 единицы соответственно.

Инжир.2 Комбинации растворителей и вспомогательных веществ, которые предотвращают выделение вируса из матрикса пленки, поддерживают оптимальный pH во время сушки.

Извлечение вируса из пленок, содержащих 0,5% (низкая, A ), 1,5% (средняя, B ) и 3,0% (высокая, C ) концентрации основного наполнителя, приготовленных в трех различных системах растворителей, оценивали с использованием инфекционный анализ титра. После того, как была выбрана оптимальная система растворителей, поэтапное добавление вспомогательных веществ к пленке позволило определить оптимальную концентрацию основного вспомогательного вещества ( D ) и связующего вещества ( E ).Дополнительный скрининг показал, что сурфактант дополнительно улучшал выделение инфекционного вируса из матрикса ( F ). Анализ данных, собранных во время каждой фазы скрининга, показал, что составы, которые поддерживали конечный высушенный pH 7,0, демонстрировали самое высокое извлечение инфекционного вируса из пленки ( G ). На каждой панели (от A до G) данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение минимум трех пленок для каждого условия. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0.001, двусторонний тест Стьюдента t . Составы представлены на фигуре в соответствии с номерами, присвоенными в таблице S1.

Поскольку пленки, приготовленные с трис-буфером, были наиболее эффективными в поддержании инфекционности вируса во время процесса сушки, была начата вторая серия скрининговых исследований, чтобы определить влияние концентрации основания на восстановление вируса во время сушки (рис. 2D). Пленки, приготовленные с самой низкой концентрацией основания, смогли сохранить 80 ± 17% исходного титра после сушки, в то время как пленки, полученные с умеренными и высокими концентрациями основания, восстановили 90 ± 6.5 и 93 ± 5,4% внутривенного введения соответственно. С осознанием того, что пленки, содержащие только основание, не могут поддерживать полное восстановление инфекционного вируса при восстановлении, к составу основы среды были добавлены два разных связывающих вещества и оценена их способность улучшать инфекционный титр после сушки. Среднее извлечение пленок, приготовленных с сорбитолом, составило 97 ± 4,1% (рис. 2E). Пленки, приготовленные с глицерином, сохраняли 88 ± 14% исходного титра вируса.

В качестве последней попытки улучшить выделение инфекционного вируса из пленок после сушки, поверхностно-активное вещество было добавлено к трис-забуференным препаратам, содержащим либо базовый состав, либо каждый из связывающих агентов, описанных выше (рис.2F). Добавление поверхностно-активного вещества значительно улучшило восстановление инфекционного титра в пленках, содержащих только среднюю концентрацию основания, с 59 ± 4,7% (рецептура 25, таблица S1) до 84 ± 1%. Аналогичный эффект наблюдался при самой высокой концентрации основания с увеличением извлечения с 72 ± 3,6% (состав 31) до 93 ± 4,6%. Когда к препарату основы среды (состав 27) добавляли сорбит, выход инфекционного вируса увеличивался с 96 ± 3,4% до 97 ± 2,1%. Поверхностно-активное вещество влияло на восстановление несколько противоположным образом, когда в составе также присутствовал глицерин, поскольку исходная концентрация вируса упала с 88 ± 14% до 85 ± 1.0% (состав 30). Совокупный анализ данных, собранных во время скрининга составов растворителей, оснований и связующих, показал, что существует прямая корреляция между извлечением вирусов и pH пленки после сушки ( r ² = 0,996; рис. 2G). Пленочные препараты, способные восстанавливать более 90% исходного титра вируса после сушки, имели конечные значения pH в диапазоне от 6,5 до 7,4. Из-за большой вариабельности, гибкости и сложности обращения с пленками, приготовленными с использованием низких и высоких концентраций основного наполнителя, их использование было исключено из остальных исследований, описанных здесь.

Роль сурфактанта в скорости высвобождения вируса из пленок

Пленки, приготовленные с использованием одного только основного наполнителя, высвобождали вирус со скоростью 6,3 × 10 ⁶ ivp / мл в минуту после помещения в PBS при 37 ° C с осторожностью перемешивание (рис. 3А). Добавление сорбита увеличивало эту скорость вдвое. Когда в состав также было включено поверхностно-активное вещество, скорость увеличивалась в 10 раз до 6,0 × 10 ⁷ внутривенно / мл в минуту. Все количество инфекционного вируса, добавленного к пленкам, содержащим как сурфактант, так и сорбит, высвобождается в течение 5 мин (рис.3Б). Пленки, приготовленные только с основным наполнителем (состав 25), высвободили 90% дозы за 5 минут и только 97% общей дозы через 2 часа. Добавление сорбита (состав 27) привело к высвобождению 88% дозы через 5 мин, но лишь незначительно улучшило высвобождение до 98% от полной дозы через 2 часа.

Рис. 3 Регулируемое высвобождение вируса из матрицы пленки.

( A ) Скорость высвобождения вируса из пленок, полученных путем поэтапного добавления вспомогательных веществ. Фильмы, содержащие 1.25 × 10 ¹² vp помещали в нагретый (37 ° C) PBS при осторожном перемешивании, и образцы собирали в течение 2 часов. Концентрацию инфекционного вируса определяли стандартным анализом инфекционного титра. ( B ) Профили кумулятивного высвобождения пленок, содержащих комбинации основы, связующего и поверхностно-активного вещества. Данные, собранные во время растворения каждой пленки, были нормализованы с данными, полученными от вируса, помещенного в соответствующий жидкий состав, и собраны через 20-минутные интервалы для учета любых потерь, связанных с перемешиванием и длительным воздействием тепла.На каждой панели данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение минимум трех пленок для каждого условия. * P <0,05, двусторонний тест Стьюдента t . Составы представлены на фигуре в соответствии с номерами, присвоенными в таблице S1.

Механические свойства пленок

В процессе растрирования механические свойства каждого состава пленки также оценивались, поскольку пластичность пленки определяет не только возможность производства, но и простоту обращения с ней и манипулирования ею ( 31 ).Изменение количества основы, связующего и поверхностно-активного вещества не оказало существенного влияния на измеренное удлинение любой из пленок, когда к ним прикладывалась равномерная сила (рис. S1). Оценка прочности пленок на разрыв показала, что глицерин был единственным наполнителем, который значительно изменял механические свойства пленок, делая их склонными к разрыву (рис. S2). Таким образом, из-за сложности обработки и обращения с пленками, содержащими глицерин, сорбит был выбран как наиболее оптимальное связующее, которое будет использоваться для оставшихся исследований, обобщенных в этой рукописи.Поскольку поверхностно-активное вещество дополнительно улучшило выделение вируса из пленки, было проведено исследование краткосрочной стабильности с составами 27 и 28.

Влияние регидратационной среды на восстановление инфекционности вируса из пленок

Растворы, приготовленные из солюбилизированных пленок, потенциально могут использоваться для введения вакцин и других биологических препаратов различными путями, которые могут определять природу растворителя, используемого для регидратации. После завершения первоначальных скрининговых исследований было начато небольшое пилотное исследование, чтобы определить, будут ли определенные растворители, обычно используемые для восстановления лекарственных препаратов, совместимы с пленочной платформой.Оценивались следующие растворители: стерильная вода для инъекций, стерильный физиологический раствор, 100 мМ PBS (pH 7,4) и 10 мМ трис-буфер (pH 8,1). Среда для культивирования клеток [среда Игла, модифицированная Дульбекко (DMEM), содержащая 2% фетальной телячьей сыворотки (FBS)], использовалась в качестве контрольного растворителя для сравнения. Статистический анализ показал, что не было значительной разницы между восстановлением инфекционного вируса относительно растворителя, используемого для восстановления, в пленках, приготовленных с тем же составом, и которые содержали такое же количество вируса перед сушкой (рис. S3). Оценка составов пленок перед сушкой показала, что уменьшение количества основного наполнителя с последующим добавлением связующего и поверхностно-активного вещества значительно снижает вязкость каждого препарата (рис. S4). Когда был добавлен вирус, вязкость каждого жидкого пленочного состава упала до половины от исходного значения. Вязкость растворов, приготовленных из восстановленных пленок, также была значительно меньше, чем у растворов, приготовленных перед сушкой. Поскольку пленочную платформу можно использовать для множества применений, объем разбавителя можно изменять для поддержки различных путей введения или для концентрации вируса.Уменьшение объема восстановления вдвое увеличивало вязкость раствора в четыре раза.

Стабильность аденовируса в оптимизированном составе пленки

Стойкость вируса, стабилизированного в оптимизированном составе пленки, оценивали путем помещения пленок, содержащих 1,25 × 10 ¹² вирусных частиц (vp) в камеру с регулируемой температурой, установленную на 37 ° C . Затем оценивали инфекционный титр в пленках, восстановленных стерильной средой в заданные моменты времени в течение 14 дней (фиг. 4A). Вирус в той же концентрации также хранился в тех же условиях в традиционном стандартном жидком препарате [100 мМ PBS (pH 7.0), 10% об. / Об. Глицерина, контроль A), обычно используемый для сравнения новых составов ( 32 , 33 ) и титра, оцениваемого с течением времени для сравнения. Количество инфекционного вируса, выделенного из пленок, хранящихся при 37 ° C, составляло ~ 97 ± 2,6% от исходного титра в течение 14-дневного периода исследования. Инфекционный вирус не мог быть обнаружен в контрольном препарате А в течение 24 часов и до конца исследования. Более длительная оценка стабильности вируса показала, что пленки могут сохранять 100 ± 2.2% от исходного титра в течение 84 дней при 4 ° C (рис. 4B). Это резко контрастировало с препаратами, содержащими такое же количество вируса только в PBS (контрольный состав B), в которых восстановление упало до 67 ± 0,85% от исходного титра через 25 дней при 4 ° C. Инфекционный вирус не мог быть обнаружен ни в одном из контрольных составов через 48 дней при 4 ° C.

Рис. 4 Оптимизированная тонкопленочная матрица повышает стабильность аденовируса при повышенных температурах и в стрессовых условиях окружающей среды.

Пленки, содержащие 1,25 × 10 ¹² vp, были приготовлены партиями и либо хранились в камерах с контролируемыми условиями окружающей среды, выдерживаемых при 37 ° C ( A ), 4 ° C ( B ) и 20 ° C ( C ). в течение 84 дней или подвергали серии из 16 циклов замораживания-оттаивания (F / T) ( D ). Репликаты (по крайней мере, три на момент времени) восстанавливали, и концентрацию живых вирусов оценивали с помощью стандартного анализа инфекционного титра ( 19 ). Вирус помещали с одинаковой концентрацией в два стандартных жидких состава, и инфекционные титры при каждом условии хранения также оценивали для сравнения.В каждой панели контрольный состав A состоял из 100 мМ PBS (pH 7,4) и 10% глицерина, а контрольный состав B состоял только из 100 мМ PBS. На каждой панели данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение. * P <0,05, *** P <0,001, двусторонний тест Стьюдента t . Составы представлены на фигуре в соответствии с номерами, указанными в таблице S1.

Для определения роли поверхностно-активного вещества в стабильности вируса готовили пленки, содержащие 1,25 × 10 ¹² п.о., и хранили при 20 ° C.Инфекционный титр сравнивали с течением времени с препаратами, хранящимися таким же образом, содержащими такое же количество вируса в жидких контрольных препаратах A и B (фиг. 4C). Все препараты сохранили полное восстановление инфекционного вируса в течение первых 7 дней хранения, за исключением пленок, не содержащих сурфактанта (92 ± 4,1%). Пленки, содержащие сурфактант, не испытали значительного снижения инфекционности вируса в течение всего периода исследования. Эти пленки содержали 100 ± 0,14% от исходного титра после хранения в течение 84 дней при 20 ° C.Инфекционный вирус не мог быть обнаружен ни в контрольных препаратах, ни в пленках без поверхностно-активного вещества в 84-дневный момент времени.

Устойчивый профиль стабильности пленок, содержащих сурфактант, стимулировал дальнейшую оценку способности этого препарата защищать вирус от различных факторов окружающей среды. Пленки, приготовленные с поверхностно-активным веществом и без него, подвергали серии из 16 циклов замораживания-оттаивания путем замораживания образцов при -80 ° C и последующего их размораживания до 20 ° C. Повторяющиеся пленки собирали с разными интервалами, регидратированием и инфекционным титром по сравнению с жидкими составами, содержащими PBS и 10% глицерин (контроль A) или только PBS (контроль B), которые подвергались одинаковому графику замораживания-оттаивания.К четвертому циклу замораживания-оттаивания инфекционный титр вируса, приготовленного только с PBS, упал до 83 ± 0,4%, в то время как все другие препараты сохранили более 95% своего исходного титра (фиг. 4D). Инфекционный вирус не мог быть обнаружен в контрольной композиции B к восьмому циклу замораживания-оттаивания, в то время как 91 ± 0,08% исходного титра было обнаружено в контрольном препарате A. К 16-му циклу замораживания-оттаивания инфекционный титр пленок, приготовленных без поверхностно-активного вещества, упал до 94 ± 0,5% от их исходного титра, в то время как пленки, содержащие поверхностно-активное вещество, не продемонстрировали заметного падения титра (100 ± 0.7% восстановления) после завершения всей серии замораживания-оттаивания.

Стабильность аденовируса в регидратированных пленках

Растворы, приготовленные из пленок, можно использовать для множества применений, таких как назальная, пероральная или окулярная доставка биологических препаратов. Таким образом, физическая стабильность вируса в регидратированных пленках, полученных с поверхностно-активным веществом и без него, оценивалась при 4 ° и 20 ° C в течение 84 дней. Инфекционный титр оценивали с течением времени и сравнивали с вирусом, полученным при той же концентрации в контрольных препаратах A и B.Инфекционный титр всех препаратов оставался на уровне 97% от исходной концентрации или выше через 14 дней при 4 ° C, за исключением контрольного препарата B, который упал до 67 ± 1,3% от исходного титра и оставался на этом уровне в течение 25 дней. момент времени (рис. 5А). Инфекционный вирус не мог быть обнаружен ни в одной из контрольных композиций по истечении 48 дней. Напротив, регидратированные пленки, содержащие поверхностно-активное вещество, сохранили 100 ± 0,6% от исходного титра, а пленки без поверхностно-активного вещества — 93 ± 2.0% инфекционность в 84-дневный момент времени.

Рис. 5 Профили устойчивости жидких пленочных композиций к аденовирусу при длительном хранении. Вирус

(1,25 × 10 ¹² vp) помещали в составы 27 и 28 и хранили в жидкой форме в камерах с контролируемой окружающей средой, выдерживаемых при 4 ° C ( A ) и 20 ° C ( B ) в течение 84 дней. . Повторные образцы ( n = 3) собирали в каждый момент времени, и концентрацию живых вирусов оценивали с помощью стандартного анализа инфекционного титра ( 19 ).Вирус той же концентрации был также помещен в два стандартных жидких состава, и инфекционные титры при каждом условии хранения также были оценены для сравнения. Контроль. Состав состоял из 100 мМ PBS (pH 7,4) и 10% глицерина. Композиция контроля B состояла только из 100 мМ PBS. На каждой панели данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение. * P <0,05, *** P <0,001, двусторонний тест Стьюдента t .

Инфекционный титр вируса, хранящегося в контрольном буфере А, упал до 89 ± 0.06% от исходного титра при хранении при 20 ° C в течение 14 дней и до 67 ± 4,0% к 42-му дню (рис. 5B). Инфекционный вирус больше не мог быть обнаружен в контрольном препарате B через 25 дней при комнатной температуре. Регидратированные пленки, не содержащие сурфактанта, сохраняли 95 ± 0,53% исходной концентрации инфекционного вируса в течение 84 дней при 20 ° C, в то время как пленки, содержащие сурфактант, не демонстрировали заметной потери титра вируса (восстановление 100 ± 0,53%) на протяжении всего исследования. период. Последняя серия исследований, направленных на определение пределов, при которых этот препарат стабилизировал живой вирус, была проведена при 40 ° и 50 ° C, температурах, которые потенциально могут быть достигнуты в грузовых отсеках во время транспортировки и в жару многих развивающихся стран ( 34 ). При 40 ° C жидкие составы, содержащие сурфактант, сохраняли 91+ 0,95% от их исходного титра в течение 5 дней, в то время как составы без ПАВ упали до 82 + 1,6% от их первоначальной концентрации в течение 3 дней (рис. S5A). Инфекционный вирус больше не обнаруживался в контрольных препаратах через 24 часа при 40 ° C. На извлечение инфекционного вируса из матрицы пленки оказывалось значительное влияние при температурах выше 37 ° C, поскольку пленки, содержащие поверхностно-активное вещество, показывали 74 ± 0,98% от их исходного титра через 5 дней при 40 ° C и 73 ± 1.3% от исходного титра через 2 дня при 50 ° C (рис. S5, C и D). В ходе этих исследований наблюдатели за окружающей средой показали, что относительная влажность (RH) значительно упала ниже 25% при повышении температуры до 50 ° C. Это побудило экспериментальное исследование, чтобы определить, как влажность влияет на стабильность вируса в матрице пленки во время ускоренных исследований стабильности. Когда образцы хранились при 40 ° C и относительная влажность снижалась до уровней, равных и ниже, что наблюдалось в исследовании 50 ° C, титр вируса снижался на 88% через 3 дня в этих условиях (рис. S6). Дополнительные исследования, включающие оценку влажности и различных систем упаковки на вирусную стабильность в матрице пленки, в настоящее время продолжаются.

Физические характеристики тонких пленок

Визуализация пленок с помощью сканирующей электронной микроскопии (SEM) показала, что поверхности пленок, приготовленных с использованием основного состава, были пористыми и содержали небольшие карманы различного размера по всей трехмерной матрице (рис. 6, От А до С). Когда пленки, содержащие вирус, были высушены в оптимизированном составе, содержащем сорбит и поверхностно-активное вещество, поверхность пленки приняла стеклообразное состояние, в котором vp были равномерно взвешены (рис.6Г, стрелки). Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) использовалась для поэтапного анализа образцов для оценки аморфного качества пленок (рис. S7). Отсутствие наблюдаемой эндотермы при каждом сканировании указывает на то, что ни один из компонентов пленки не плавится при температурах ниже 150 ° C. Температура стеклования (Tg ’) пленок, полученных только с использованием основного состава, составляла 148,5 ° C. Добавление сорбита к основе не оказало значительного влияния на Tg ’(148,4 ° C), в то время как добавление поверхностно-активного вещества к основе и связующему способствовало небольшому сдвигу Tg’ (146.5 ° С). Оптимизированный пленочный состав, содержащий вирус, имел Tg ’149,7 ° C, что коррелировало с SEM-изображением стеклянной поверхности после завершения сушки. Результаты, полученные с помощью SEM и DSC, были дополнительно подтверждены широкоугольными дифрактограммами рентгеновских лучей (рис. S8). Отдельные компоненты пленки, в первую очередь сорбит, были кристаллическими веществами в сухом состоянии и содержали дифракционные пики различной интенсивности (рис. S8A). Однако пленки, изготовленные с использованием оптимизированной комбинации основы, сорбита и поверхностно-активного вещества, демонстрировали один широкий пик относительно низкой интенсивности, характерный для аморфных соединений (рис. S8D). Включение вируса в оптимизированную пленочную платформу не нарушило аморфное состояние конечного продукта (рис. S8E).

Рис. 6 Комбинации наполнителей превращают пористую основу пленки в аморфное твердое тело.

( A ) Сканирующая электронная микрофотография пористой поверхности тонкой пленки, состоящей только из основного наполнителя (рецептура 25, таблица S1). ( B ) Поверхность двухкомпонентной пленки (состав 14) в отсутствие вируса. ( C ) Большие некристаллические карманы в пленке (состав 27), которые способствуют стабилизации vp.( D ) Частицы аденовируса (стрелки), суспендированные в аморфной пленочной матрице оптимизированного состава 28. Перфорация на поверхности пленки — артефакты от продолжительной электронной бомбардировки поверхности тонкой пленки.

Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FTIR) была использована для определения взаимодействий между каждым из компонентов оптимизированной пленки и аденовирусом. Наиболее выраженное изменение образования связей в пленках, полученных с вирусом и без него, было обнаружено для связи азот-водород с волновым числом 3300 (рис.7). Поглощение на этой длине волны увеличивалось вдвое, когда вирус добавлялся только к основному составу. Аналогичная тенденция была отмечена, когда вирус был добавлен к препарату, содержащему основание и сорбит. При добавлении вируса к оптимизированному составу пленки не было отмечено существенной разницы в поглощении на этой длине волны, что указывает на то, что прямое связывание vp с поверхностно-активным веществом может быть ключевым фактором стабилизации в нашей оптимизированной тонкопленочной матрице.

Рис. 7 Сканирование с помощью ИК-Фурье-спектроскопии позволяет предположить, что азотно-водородные связи между вирусом и поверхностно-активным веществом могут быть ключевыми для стабилизации в тонкопленочной матрице.

Инфракрасные спектры поглощения в области от 4000 до 800 см ^-1 для пленок, содержащих только основание ( A ) (состав 25), ( B ) основание и сорбит (состав 27) и ( C ) оптимизировано Состав 28. На каждой панели черные следы представляют пленку в отсутствие аденовируса. Красные следы представляют пленку, содержащую 1,25 × 10 ¹² частиц аденовируса. Наиболее заметное изменение спектров в азотно-водородной области (волновое число 3300) можно увидеть на сканированных изображениях, где присутствовало поверхностно-активное вещество (C).( D ) Предлагаемое взаимодействие между катионной областью поверхностно-активного вещества и отрицательно заряженными остатками глутаминовой кислоты гексоновых белков аденовируса. Изображение вируса адаптировано из: Splettstoesser, T. Упрощенная трехмерная структура аденовируса. Доступ к Wikimedia Commons 5 марта 2019 г .; доступно по адресу: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Adenovirus_3D_schematic.png.

Оценка характеристик пленки in vivo

Вирус гриппа h2N1, стабилизированный в оптимизированной тонкопленочной матрице (состав 28), вводили в слизистую оболочку BU и SL мышей BALB / c.Пленки растворяются в течение 30-60 секунд после помещения в рот. Для сравнения были включены мыши, которым вводили ту же дозу несформулированного вируса интраназальным или внутримышечным путем. Анализ сыворотки, собранной через 28 дней после иммунизации, показал, что не было значительной разницы в уровне антител против гриппа иммуноглобулина G (IgG) между всеми группами лечения (фиг. 8A) и контрольным антителом, которое имело определенный титр защитных нейтрализующих антител. Животные, иммунизированные путем BU, имели значительно более высокие уровни нейтрализующих антител по сравнению с животными, иммунизированными внутримышечной инъекцией ( P <0.001; Рис. 8Б). Композиция хорошо переносилась, и не было видимого раздражения слизистой оболочки BU или SL после введения и растворения пленок. Эти наблюдения согласуются с исследованием цитотоксичности, проведенным на клетках TR146, in vitro модели слизистой оболочки SL и BU человека ( 35 ), где каждый компонент композиции с вирусом и без него не смог вызвать измеримую токсичность в течение 2-часового времени воздействия. (рис. S9).

Рис. 8 Профили иммуногенности тонкопленочной вакцины подтверждают ее использование в стратегиях пероральной иммунизации.

Отдельные образцы инактивированной нагреванием сыворотки, собранные через 28 дней после иммунизации у мышей BALB / c, оценивали на грипп-специфический IgG с помощью ELISA. Средняя оптическая плотность, считанная для образцов, полученных от каждой группы лечения, представлена как мера относительной концентрации антител. Каждый анализ был подтвержден показаниями, полученными из образца, взятого у мышей, иммунизированных одним и тем же штаммом вируса гриппа, с установленным титром антител против гриппа 1:40 (+ контроль, Emory).Показания, полученные для образцов, собранных у мышей, получавших физиологический раствор (отрицательный контроль), вычитали из всех оптических плотностей ( A ). Способность антител к нейтрализации оценивали путем серийного разбавления инактивированной нагреванием сыворотки фиксированным количеством вируса гриппа h2N1 перед инфицированием клеток MDCK (собачьей почки Madin-Darby). Обратное разведение, нанесенное на график для каждой группы обработки, отражает разведение, при котором способность вируса инфицировать клетки-мишени снижалась на 50% ( B ).В каждой панели результаты выражены в виде средних значений ± SEM и являются репрезентативными для групп, содержащих по четыре мыши на один путь иммунизации. *** P <0,001, двусторонний тест Стьюдента t . Внутримышечно внутримышечно; IN, интраназальный; SL, сублингвальный; BU, буккальный.

ОБСУЖДЕНИЕ

В недавней публикации Kristensen et al. Компания в сотрудничестве с Расширенной программой иммунизации опросила 158 руководителей кампаний иммунизации в странах с низким и средним уровнем доходов, чтобы определить характеристики вакцин, которые, по их мнению, будут соответствовать логистическим и инфраструктурным задачам, с которыми сталкиваются в их странах ( 36 ).Респонденты высоко оценили характеристики, предотвращающие тепловое повреждение, потерю вакцины и упрощенную доставку вакцины. Описанная здесь новая платформа отвечает большинству из указанных потребностей. Что касается термостабильности, мы показали, что вакцина на основе рекомбинантного аденовируса может храниться при температуре окружающей среды в течение значительного периода времени, что весьма примечательно (рис. 1С). Одна конфигурация пленки может вместить одну дозу вакцины (рис. 1A) и позволяет сэкономить место, поскольку, по нашим оценкам, 350 000 доз нынешней вакцины БЦЖ (бациллы Кальметта-Герена) (10/20) при включении в наш фильм. , будет занимать место 600 8.Листы размером 5 × 11 дюймов и весят ~ 3 кг, в то время как для того же количества доз вакцины в нынешней платформе и упаковке (флакон и ампула с разбавителем) потребуется место немного больше, чем поле для американского футбола (5749 м ²) для хранения и весит 2730 кг ( 37 ). Эта платформа также может предложить дополнительную возможность экономии места за счет размещения более одного антигена, поскольку мы также продемонстрировали, что мы также можем эффективно стабилизировать живые бактерии, антитела и ферменты при температуре окружающей среды в матрице пленки (рис. 1, Г — Е). В то время как основные исследования по изучению количества антигена, которое может быть эффективно загружено в одноразовую пленку, продолжаются, мы показали, что наш процесс способен обеспечить равномерное распределение вируса по пленкам различного размера (рис. S10), что количество вируса, внедренного в пленку, не влияет на восстановление после восстановления, и что существует прямая корреляция ( r ² = 0,994; рис. S11) между количеством вируса, добавленного и извлеченного из нашей оптимизированной матрицы пленки, Это указывает на то, что вакцины и другие биологические препараты можно стабилизировать в больших листах, которые можно разделить на различные размеры / дозы, или пленки с однократной стандартной дозой, которые содержат определенное количество антигена.

Третьей наиболее важной характеристикой вакцины в странах с низким и средним уровнем доходов является то, что она должна быть простой в использовании и понимании ( 36 ). Вакцины, стабилизированные в нашей пленочной матрице, можно вводить самостоятельно без иглы перорально. Поскольку большинство вакцин против гриппа, имеющихся в настоящее время на рынке, вводится путем инъекций, мы считаем, что внутримышечный путь введения является истинным критерием успеха нашей сформулированной вакцины на основе пленки, поскольку он представляет собой наиболее клинически значимый путь иммунизации от гриппа.В этом отчете мы показали, что введение антигена, стабилизированного в матриксе пленки путями SL и BU, возможно на модели грызунов и может индуцировать уровни антител, сравнимые с введением того же антигена путем внутримышечной инъекции (рис. 8). Хотя эти уровни могут показаться низкими по сравнению с уровнями, наблюдаемыми после иммунизации через нос, важно отметить, что определяемые титры сывороточных антител равны или превышают 1:40, как определено анализами ингибирования гемагглютинации или нейтрализующих антител, которые мы превзошли. здесь (SL, 1: 533; BU, 1: 1280; рис.8), считаются прогностическими для благоприятного клинического исхода после заражения гриппом ( 38 — 40 ). Также важно понимать, что вирус, использованный в наших исследованиях, адаптированный штамм PR8 мыши, преимущественно реплицируется в дыхательных путях, поддерживая значительно более сильный ответ после интраназального введения в отличие от ответа, полученного при других путях введения ( 41 ) . По этой причине животные, которым вводили вирус интраназальным путем, также были включены в наше исследование для проверки анализов для оценки опосредованного антителами иммунного ответа с помощью новых путей SL и BU.В настоящее время проводится всесторонний анализ профилей иммуногенности пленко-стабилизированных вакцин, вводимых каждым путем, включая слизистые и системные Т-клеточные ответы, а также исследования по дальнейшему усилению иммунного ответа путем включения различных усилителей проницаемости и адъювантов в матрицу пленки. Эта платформа также подходит для различных способов введения, как мы ранее показали в отношении респираторного пути у приматов ( 30 ). Данные о стабильности также предполагают, что отходы вакцины были бы минимальными, если бы пленка использовалась в качестве восстановленного раствора, поскольку вирус в регидратированных пленках был стабильным более 2 месяцев при температуре окружающей среды и 5 дней при 40 ° C (рис. 5 и рис. S5).

Тринадцать вакцин, рекомендованных ВОЗ в настоящее время, распространяются в виде твердых продуктов, в основном в виде лиофилизированных порошков ( 22 , 28 ). Хотя этот метод стабилизации значительно продлил срок годности вакцин, он по-прежнему ограничен высокими производственными затратами, необходимыми для приобретения специализированного оборудования, длительным временем обработки, превышающим 48 часов в некоторых случаях, и восприимчивостью вакцин-кандидатов к факторам, вызывающим стресс процесса замораживания. и сушка ( 42 ).Таким образом, в фармацевтической и других отраслях промышленности растет спрос на новые технологии, которые стабилизируют белки и другие биологические вещества с помощью нетеплового подхода ( 43 ). Хотя пленки для перорального применения являются относительно новой лекарственной формой, в настоящее время в США и Европе доступно 13 одобренных продуктов, которые содержат небольшие молекулы для безрецептурного использования ( 44 ). Стандартные методы производства пленок также требуют использования специализированного оборудования для экструзии горячего расплава или термопечати и включают использование летучих растворителей для ускорения высыхания ( 45 ), что может существенно нарушить целостность живых организмов и других антигенов и последующую эффективность. вакцины.С намерением разработать технологию, которую можно было бы легко передать на объекты в странах с ограниченными ресурсами, наш подход отличается тем, что мы определили комбинации вспомогательных веществ, которые могут эффективно стабилизировать живой вирус во время процесса формирования пленки при температуре окружающей среды и в асептических условиях. в отсутствие тепла и других внешних факторов стресса, без использования высокотехнологичного оборудования и процесса сушки, который был завершен в течение одного рабочего дня. Это также является многообещающим для сценариев вспышек и пандемии, поскольку предлагает средства для сведения к минимуму узких мест при производстве и распределении больших объемов вакцин и биологических препаратов и, как мы показали здесь, является гибким для адаптации к различным типам продуктов.

В исследовании Кристенсена устойчивость к замораживанию была одной из 10 основных характеристик идеальной вакцины ( 36 ). Потеря эффективности вакцины из-за замораживания представляет собой серьезную угрозу для здоровья населения мира, поскольку в одном исследовании отмечалось, что в странах с низким уровнем доходов вакцины с большей вероятностью будут подвергаться воздействию температур ниже рекомендуемых диапазонов во время хранения, в то время как вакцины с большей вероятностью будут подвергаться воздействию замораживания. температуры во время транзита в странах с более высокими доходами ( 46 ). Наша оптимизированная тонкопленочная матрица успешно защитила аденовирус от разрушения во время термоциклирования в течение серии из 16 циклов замораживания-оттаивания.Это важное открытие, поскольку наиболее многообещающие составы, описанные в литературе на сегодняшний день, представляют собой жидкие препараты, способные защитить вирус от 5 и 12 циклов соответственно ( 47 , 48 ). Это также предполагает, что эта оптимальная комбинация наполнителей приостановила вирус в матрице, способной защитить его от ряда факторов окружающей среды.

При проведении ускоренных исследований стабильности мы сделали несколько очень интересных наблюдений, которые иллюстрируют новизну нашей лекарственной формы и то, как она не соответствует традиционным концепциям, обычно применяемым в отношении стабилизации биологических препаратов в высушенном состоянии.Для лиофилизированного продукта стандартной практикой является создание высушенного порошка с ограниченным остаточным содержанием влаги и его хранение в среде без влаги, чтобы предотвратить сорбцию и разложение воды в результате гидролиза. Наша оптимизированная рецептура продемонстрировала адекватную стабильность в течение 3 дней при 40 ° C и высокой влажности (97%), но когда влажность упала до 20% и до 0% при той же температуре, мы не смогли восстановить какой-либо инфекционный вирус из образца в то же время. момент времени (рис. S6). Это наводит нас на мысль, что пленка создает совершенно иную микросреду для аденовируса по сравнению с лиофилизированным порошком.Сообщалось, что RH влияет на стабильность различных вирусов, контролируя количество удерживаемой воды, концентрацию растворенных веществ и ее pH в микросреде аэрозольных капель с некоторыми вирусами (такими как аденовирус), стабильными в среде с высокой влажностью ( 80% RH) и другие (например, грипп) стабильны при более низкой влажности (20% RH) ( 49 ). Хотя исследования, описанные в этой рукописи, определили состав, который обеспечивает благоприятную микросреду для аденовируса в пленке при определенных температурах и относительной влажности окружающей среды выше 60%, этого не удалось сделать, когда относительная влажность упала ниже 25%.Пленки, использованные для каждого из описанных здесь исследований стабильности, были упакованы в герметичные пластиковые пакеты без частиц в асептических условиях. Альтернативные упаковочные системы, которые могут поддерживать благоприятный уровень внутренней влажности при хранении в условиях низкой влажности, в настоящее время проходят испытания в нашей лаборатории для решения этой важной проблемы.

Наши усилия по оценке стабильности вируса в стрессовых условиях также привели к осознанию того, что текущие руководящие принципы, установленные как ВОЗ, так и Международной конференцией по гармонизации (ICH), указывают, что долгосрочные и ускоренные исследования стабильности должны проводиться при температурах от Температура от 25 ° до 40 ° C и относительная влажность от 60 до 75% актуальны как для жаркого и сухого, так и для жаркого и влажного климата ( 50 ).Наши результаты показывают, что данные о стабильности, собранные для биологических препаратов, хранящихся в окружающей среде с низкой влажностью, могут давать результаты, отличные от результатов, полученных в соответствии с руководящими принципами ВОЗ / ICH, и, если их регулярно применять, могут улучшить стабильность продукта, поскольку они могут столкнуться с окружающей средой RH до 10% в домах и распределительных центрах по всему миру на сезонной основе ( 51 ) и во время транспортировки в засушливом климате, когда относительная влажность от 10 до 30% наблюдается в дневное время ( 52 ). Это также ставит вопрос о профилях стабильности лиофилизированных продуктов, которые ранее не оценивались в условиях низкой влажности, и о том, как они будут работать в этих условиях. Дополнительные ускоренные исследования стабильности выше и ниже 25% RH также проводятся с панелью различных вирусов в матрице нашей пленки и будут предметом предстоящей рукописи.

Одним из основных результатов этого исследования была корреляция pH в матрице пленки с выделением вируса при сушке и с долгосрочной стабильностью (рис.2). Этот принцип был ранее установлен в диапазоне pH от 6 до 8 для продуктов на основе рекомбинантных аденовирусов, приготовленных в твердых и жидких лекарственных формах ( 19 , 53 ), и предполагает, что деградация вируса в матрице пленки также может быть опосредована pH. Ни один из водных растворителей, оцениваемых в нашем исследовании, не был способен полностью поддерживать исходный pH состава во время процесса формирования пленки. Вероятно, это произошло из-за потери исходного pH препарата из-за концентрации буферных агентов и их взаимодействия с другими компонентами состава таким образом, что они не могли поддерживать pH во время процесса стеклования ( 54 ). Одним из основных компонентов успешных составов, выявленных в этих исследованиях, был базовый наполнитель. Полимер, способный образовывать прочные внутримолекулярные водородные связи ( 55 ), сыграл ключевую роль в поддержании структурного подтверждения капсида вируса. Это было очевидно во время исследований скорости высвобождения, поскольку пленки, содержащие только этот эксципиент, не смогли полностью высвободить всю дозу вируса, изначально загруженную в пленку (рис. 3). Также важно отметить, что этот наполнитель значительно увеличивал вязкость каждого препарата в жидком состоянии (рис.S4), предполагая, что его способность минимизировать молекулярную подвижность как в твердых, так и в жидких составах также является ключевой для поддержания долгосрочной стабильности при температурах окружающей среды.

Сорбитол и глицерин, которые преимущественно используются в составах пленок в качестве пластификаторов ( 56 ), по-разному влияют на стабильность вирусов в матрице пленки. Препаратам, содержащим глицерин, требовалось больше времени для высыхания, что указывает на то, что этот реагент имел более высокую способность удерживать воду в матрице пленки.Мы предполагаем, что сорбит более эффективно способствовал развитию трехмерной матрицы пленки за счет сильного взаимодействия с другими наполнителями, заменяя их взаимодействие с водой, тем самым ускоряя процесс сушки и оставляя вирус во взвешенном состоянии в стекловидном теле, но при этом гибком. матрица пленки. Аморфная природа пленки была сначала визуализирована с помощью электронной микроскопии (рис. 6) и в дальнейшем подтверждена дифракцией рентгеновских лучей (рис. S8). Калориметрическая оценка оптимизированной пленочной матрицы показывает, что она имеет Tg ‘выше 140 ° C, что позволяет предположить, что при каждой из температур, используемых при оценке стабильности аденовируса, ни один из вспомогательных веществ не был подвержен кристаллизации, которая могла бы поставить под угрозу капсид аденовируса и облегчают осаждение компонентов буфера и других вспомогательных веществ, позволяя вирусу оставаться в стабильной суспензии в аморфной полимерной матрице во время длительного хранения. Ранее мы показали, что добавление цвиттерионного поверхностно-активного вещества к нашим препаратам в используемой здесь концентрации значительно улучшает эффективность вакцины против Эболы на основе аденовируса ( 29 , 30 ) и объясняли это тем фактом, что она способна значительно снижение энергетического барьера для вируса при прохождении липидного бислоя клеточной мембраны ( 57 ). Здесь мы показываем, что это имеет первостепенное значение для обеспечения стабильности вируса в матрице пленки и регидратированных пленках при хранении при температуре окружающей среды и повышенных температурах (рис.4 и 5). Анализ FTIR показал, что образование азотно-водородной связи было наиболее распространенным между этим наполнителем и вирусом, предполагая, что целостность вирусного капсида поддерживалась за счет взаимодействия положительно заряженной аминогруппы на поверхностно-активном веществе с отрицательно заряженными остатками глутаминовой кислоты, расположенными на аденовирусе. гексоновый белок ( 58 ). Несмотря на это, исследования скорости высвобождения показывают, что присутствие сурфактанта было ключевым в достижении быстрого и полного высвобождения инфекционной дозы вируса из пленки (рис.3). Мы представляем модель, в которой размер поверхностно-активного вещества, включенного в аморфную сетку, образованную им, и другие вспомогательные вещества оптимизированной композиции способствовали быстрой гидратации пленки и последующему высвобождению вируса за счет ряда гидрофобных и гидрофильных взаимодействий. В настоящее время проводятся дополнительные механистические исследования для оценки силы взаимодействия вируса с поверхностно-активным веществом как в жидком, так и в твердом состоянии и для определения того, необходимо ли оно также для стабилизации других вирусов в матрице пленки.

В этой статье впервые определены основные параметры для эффективной стабилизации живого вируса в тонкопленочной матрице, приготовленной в водных препаратах в условиях окружающей среды. Мы полагаем, что эти результаты послужат основой для ускоренной разработки стратегий термостабилизации других биологических препаратов, таких как терапевтические антитела и ферменты в аналогичной лекарственной форме. Описанная здесь платформа, которая эффективно стабилизирует аденовирус при температуре окружающей среды и повышенных температурах, эффективно высвобождает вирус и способствует значительным иммуногенным ответам у мышей, заметно отличается от всех других платформ вакцин, описанных на сегодняшний день.Этот подход, разработанный с учетом интересов развивающихся стран, открывает большие перспективы для расширения глобального доступа к вакцинам и другим биологическим лекарствам за счет снижения затрат, связанных с их производством, распространением и поддержанием цепочки поставок. Воздействие этого является значительным, учитывая, что, по оценкам ВОЗ, почти 50% лиофилизированных (лиофилизированных) и 25% жидких вакцин выбрасываются каждый год из-за нарушения холодовой цепи ( 21 ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы

PBS Дульбекко, основание Trizma [2-амино-2- (гидроксиметил) -1,3-пропандиол], феррицианид калия, ферроцианид калия, глутаральдегид (степень I, 25% в воде), FBS (квалификация, U.S. origin), глицерин и d-сорбит [сорт USP (Фармакопея США)] были приобретены у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури). Поли (малеиновый ангидрид-альт-1-октадецен), замещенный 3- (диметиламино) пропиламином, был приобретен у Anatrace (Maumee, OH). DMEM был приобретен у Mediatech (Манассас, Вирджиния). Гидроксипропилметилцеллюлоза 4 * КМ была предоставлена Dow Chemical Company (Мидленд, Мичиган). Пенициллин (10000 МЕ) и стрептомицин (10000 мкг / мл) были приобретены у Gibco Life Technologies (Гранд-Айленд, штат Нью-Йорк).5-Бром-4-хлор-3-индолил-β-d-галактозид (X-gal) был приобретен в Gold Biotechnology (Сент-Луис, Миссури). Все остальные химические вещества были чистыми для аналитических реагентов и были приобретены в Thermo Fisher Scientific (Питтсбург, Пенсильвания), если не указано иное.

Производство и очистка аденовируса

Аденовирус первого поколения серотипа 5, экспрессирующий Escherichia coli β-галактозидаза под контролем промотора цитомегаловируса была амплифицирована в клетках 293 эмбриональной почки человека (ATCC CRL-1573) и очищена от вторичных лизатов согласно установленными методами ( 19 ).В исследованиях, обобщенных здесь, использовались препараты с соотношением инфекционных и физических вирусных частиц 1: 100.

Скрининг рецептуры

Базовые рецептуры готовили в больших количествах с использованием различных растворителей. К основанию добавляли дополнительные наполнители и гомогенизировали перед добавлением вируса. Концентрация вируса 1,25 × 10 ¹² п.о. на пленку была выбрана таким образом, чтобы можно было обнаружить незначительные изменения инфекционного титра с помощью стандартного анализа ограничивающего разведения / инфекционного титра и гистохимического окрашивания ( 19 ).Пленки распределяли по формам для стандартных доз на 1 мл (или 100 мкл для стандартных доз для исследований на мышах) с помощью пипетки E3 Repeater (Eppendorf, Hauppauge, NY) и сушили в течение 8 часов (1 мл пленки) и 4 часов (100 мкл). мкл пленки) при температуре и давлении окружающей среды (20 ° C, 1 атм) и в асептических условиях. После высыхания пленки восстанавливали в клетках HeLa (ATCC # CCL-2) и проводили анализы титра инфекции. Процент восстановления рассчитывали как% Извлечение = log (инфекционный титр t = 1) log (инфекционный титр t = 0) × 100, где t = 1 — инфекционный титр пленки, восстановленной после сушки, и t = 0 — инфекционный титр вируса в том же составе перед сушкой.

Анализ скорости высвобождения

Пленки помещали в стерильные камеры, содержащие 1 мл физиологического раствора (pH 7), нагретого до 37 ° C. Буферы в каждой камере перемешивали (60 об / мин), и 10 мкл образцов собирали каждые 5 минут в течение 2 часов. После отбора проб в каждую камеру добавляли равные количества холостого буфера для поддержания постоянного объема. Также были взяты образцы вирусосодержащих жидких пленочных композиций, которые не подвергались сушке, и образцы вируса только в PBS, которые также перемешивали при 37 ° C. Результаты этих контролей использовали для нормализации данных об изменениях титра из-за температуры, физического перемешивания и эффектов состава.

Кратковременная стабильность: твердое состояние

Пленки, содержащие вирус, готовили в массе и параллельно со следующими жидкими составами: контрольный буфер A (10% глицерин / PBS) и контрольный буфер B (PBS). Фракцию каждой производственной партии хранили при 4 °, 20 ° и 37 ° C. Образцы, хранившиеся при 4 ° и 20 ° C, были восстановлены, и инфекционные титры были оценены в дни 1, 3, 7, 14, 28, 48 и 84, в то время как титры образцов, хранящихся при 37 ° C, были оценены в дни 1-7. , 10 и 14.

Жидкое состояние

Вирус добавляли в реплицируемые стерильные контейнеры, содержащие жидкие составы, и хранили с репликами контроля A и контрольных препаратов B при 4 ° и 20 ° C. Инфекционный титр для каждого препарата оценивали по той же схеме, что и для пленок при каждой соответствующей температуре хранения.

Исследования замораживания-оттаивания

Пленки готовили в больших количествах и помещали при -80 ° C после завершения сушки. Через 24 часа все образцы оттаивали до комнатной температуры (20 ° C).Повторные ( n = 3) образцы восстанавливали и оценивали инфекционный титр вируса, а оставшиеся пленки возвращали в морозильную камеру. Этот цикл повторяли ежедневно в течение 16 дней, с анализами инфекционного титра на дублированных пленках в дни 2-8, 12 и 16.

Характеристика свойств пленки

Сканирующая электронная микроскопия . Пленки были подготовлены, и после завершения сушки они были покрыты 12-нм сплавом платина (Pt) / палладий (Pd) в установке для нанесения покрытий распылением Cressington 208HR, а затем сфотографированы на сканирующем электронном микроскопе Zeiss Supra 40V (Zeiss, Jena, Germany). ).

ИК-Фурье спектроскопия . FTIR-спектроскопию проводили на пленках, приготовленных с вирусом и без него, с использованием спектрометра Nicolet iS 50 FT-IR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Пленки помещали под зонд, и сканирование проводилось в области от 4000 до 800 см ^-1 с использованием метода ATR (ослабленного полного отражения) с призмой алмаз / ZnSe.

Оценка качества пленки in vivo

Все процедуры были одобрены институциональными комитетами по уходу и использованию животных Техасского университета в Остине и соответствуют руководящим принципам, установленным Национальными институтами здравоохранения для гуманного обращения с животными.

Иммунизация

Шестинедельные самцы мышей BALB / c были получены из лаборатории Джексона (Бар-Харбор, Мэн). Животных содержали в помещении с контролируемой температурой и 12-часовым световым циклом в Центре исследований животных Техасского университета в Остине. Мышам был предоставлен свободный доступ к стандартному корму для грызунов (Harlan Teklad, Indianapolis, IN) и водопроводной воде. Животных анестезировали однократной внутрибрюшинной инъекцией смеси 3,9: 1 кетамина (100 мг / мл, Putney, Portland, ME) и ксилазина (100 мг / мл, Sigma-Aldrich, St.Луис, Миссури). После достижения анестезии в глубокой плоскости животных иммунизировали 2000 CEID ₅₀ (конечная точка для инфицирования куриных эмбрионов 50%) вируса гриппа A, A / Puerto Rico / 8-9VMC3 / 1934 (h2N1) (BEI Resources, Manassas, VA ) различными маршрутами. Внутримышечная инъекция включала прямую инъекцию вируса, разведенного в физиологическом растворе, в каждую икроножную мышцу, расположенную на задней конечности (50 мкл на мышцу). Назальную иммунизацию выполняли путем медленного капания вируса, разведенного в физиологическом растворе, в каждую ноздрю (10 мкл на ноздрю) с использованием стандартной микропипетки (Gilson, Middleton, WI).Для SL-иммунизации SL-эпителий вымывали насухо и добавляли 20 мкл физиологического раствора, который действовал как клей для пленки. Затем каждую пленку помещали под язык с помощью стерильных щипцов. Для иммунизации BU верхнюю часть контрольного пакета вытирали насухо и добавляли по 10 мкл физиологического раствора к каждой щеке, чтобы действовать как клей для пленки. Половину каждой пленки помещали на верхнюю часть каждого защечного мешочка с помощью стерильных пинцетов. Для доз SL и BU время растворения было полным в течение 5 минут без проглатывания или жевания пленкой животными.Животных, которым вводили вакцину через нос, SL или BU, поддерживали в вертикальном положении в течение 30 минут после иммунизации, чтобы свести к минимуму удушье и случайное проглатывание вакцины.

Анализ нейтрализующих антител

Титры антител против гриппа (нейтрализующие антитела) оценивали в образцах сыворотки, собранных через 28 дней после вакцинации. Инактивированную нагреванием сыворотку разводили в MEM в два раза, начиная с разведения 1:20. Каждое разведение смешивали с A / Puerto Rico / 8-9VMC3 / 1934 (h2N1) в течение 1 часа при 37 ° C и добавляли к клеткам MDCK (собачья почка Madin-Darby) в среде PSGA с нулевой сывороткой (пенициллин, стрептомицин, гентамицин, и ампициллин) (Quidel, San Diego, CA) на 96-луночных планшетах.Два часа спустя в каждую лунку добавляли 100 мкл MEM с добавлением 20% FBS. Клетки инкубировали еще 24 часа и визуализировали гистохимическим окрашиванием. Для каждого образца разведение сыворотки, которое соответствовало 50% снижению вирусной экспрессии, было получено методом Рида и Мюнча, как описано ранее ( 29 ). Отсутствие нейтрализации в образцах, содержащих только среду (отрицательный контроль) и FBS (сывороточный контроль), были критериями для квалификации каждого анализа.

Характеристика грипп-специфических антител

Для оценки уровней иммуноглобулинов против гриппа в сыворотке планшеты Immulon 2 HB (Thermo Fisher Scientific, Питтсбург, Пенсильвания) покрывали вирусом гриппа A, A / Puerto Rico / 8-9VMC3 / 1934 (h2N1) (1 мкг на лунку) в бикарбонатном буфере (pH 9,5) в течение ночи при 4 ° C. Планшеты трижды промывали PBS, содержащим 0,05% Tween 20, и блокировали PBS, содержащим 1% бычий сывороточный альбумин (Sigma-Aldrich), в течение 1 часа при комнатной температуре. Образцы инактивированной нагреванием сыворотки разводили 1: 5 в стерильном PBS.Пятьдесят микролитров каждого разведения добавляли в покрытые антигеном планшеты на 4 часа при комнатной температуре. Планшеты трижды промывали PBS, содержащим 0,05% Твин 20, и инкубировали с козьим антимышиным IgG, конъюгированным с пероксидазой хрена (1: 2000; Southern Biotechnology Associates, Бирмингем, Алабама) в отдельных лунках в течение 2 часов при комнатной температуре. Планшеты промывали и 100 мкл раствора субстрата [ o -фенилендиамин (0,4 мг / мл) (Sigma) в 50 мМ фосфатно-цитратном буфере (pH 5. 0) с 0,03% (об. / Об.) Перекиси водорода] добавляли в каждую лунку. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин, и оптическую плотность считывали при 450 нм на считывающем устройстве для микропланшетов (GloMax-Multi + Detection System, Promega, Madison, WI).

Статистический анализ

Статистический анализ данных выполняли с использованием JMP (статистическое программное обеспечение JMP от SAS, Кэри, Северная Каролина). Различия в отношении лечения рассчитывались с использованием непарных двусторонних тестов Стьюдента t . Различия были признаны значимыми, когда вероятность случайного объяснения результатов была снижена до менее 5% ( P <0.05).

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Дополнительные материалы к этой статье доступны по адресу http://advances.sciencemag.org/cgi/content/full/6/10/eaau4819/DC1

Дополнительные материалы и методы

Рис. S1. Сложность рецептуры не оказывает значительного влияния на удлинение тонких пленок.

Рис. S2. На прочность на разрыв тонких пленок влияют определенные комбинации наполнителей.

Рис. S3. Жизнеспособный аденовирус можно выделить из пленок, восстановленных с помощью различных разбавителей.

Рис. S4. Вирус, вспомогательные вещества и объем растворителя значительно влияют на вязкость растворов, приготовленных из восстановленных пленок.

Рис. S5. Профили стабильности аденовирусов регидратированных и твердых пленок при повышенных температурах.

Рис. S6. На извлечение живых аденовирусов из матрикса пленки при повышенной температуре существенно влияет влажность окружающей среды.

Рис. S7. Анализ ДСК показывает, что тонкие пленки представляют собой аморфные твердые тела в широком диапазоне температур.

Рис. S8. Сканирующая дифракция рентгеновских лучей выявляет пленки как аморфные твердые тела.

Рис. S9. Профиль цитотоксичности тонкопленочной вакцины подтверждает безопасность лекарственной формы.

Рис. S10. Вирус равномерно распределен по матрице пленки.

Рис. S11. Количество вируса, внедренного в матрицу пленки, не влияет на извлечение вируса из матрицы пленки.

Таблица S1. Краткое изложение составов.

ССЫЛКИ И ПРИМЕЧАНИЯ

↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵ 9
D.Р. Фейкин, Б. Фланнери, М. Дж. Хэмел, М. Стак, П. М. Хансен, Вакцины для детей в странах с низким и средним уровнем доходов, в Репродуктивное здоровье, здоровье матерей, новорожденных и детей: приоритеты борьбы с болезнями, третье издание (том 2) , RE Black, R. Laxminarayan, M. Temmerman, N. Walker, Eds. (Международный банк реконструкции и развития / Всемирный банк, Вашингтон, округ Колумбия, 2016 г.), стр. 187–205.
↵
↵
↵
↵
↵
M.Y. Chan, T. S. Dutil, R. M. Kramer, Лиофилизация адъювантных вакцин: методы создания термостабильных лиофилизированных продуктов, в Vaccine Aduvants: Methods and Protocols , C. B. Fox, Ed. (Springer New York, 2017), стр. 215–226.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
Всемирная организация здравоохранения, International Travel and Health. Глава 6. Болезни, предупреждаемые с помощью вакцин, и вакцины.Обновление , 2017 г. (Издательство ВОЗ, Женева, Швейцария), стр. 80–140.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
Всемирная организация здравоохранения, Как рассчитать объем вакцины и требования к мощности холодовой цепи (WHO Press, Женева , Швейцария, 2017).
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения по техническим условиям на фармацевтические препараты, Пятьдесят второй отчет об испытании стабильности активных фармацевтических ингредиентов и готовой фармацевтической продукции, Серия технических отчетов ВОЗ, Отчет №: 1010, Женева, Швейцария (2018), стр. 309–351.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵

Благодарности: Мы благодарим AM Wagner из Института биоматериалов, доставки лекарств и регенеративной медицины в Техасском университете в Остине и Э. Майеру, доктору философии из Детского научно-исследовательского института Делл, за помощь с характеристиками фильмов, и Т.Н. Доану из лаборатории Кройла за помощь в исследованиях RH.Мы также отмечаем дар положительной контрольной сыворотки для использования в иммуноферментном анализе против гриппа IgG, предоставленный И. Скунтзу из Медицинской школы Университета Эмори. Финансирование: Этот проект поддержан многоцентровым грантом U01 Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (U01 AI 078045 / MAC), премией Texas Health Catalyst от Техасского университета в Медицинской школе Остина Делла (MAC), стипендия UT Mentoring Diversity Fellowship (MAC / IB), стипендии Williams and McGinity Graduate Fellowship (для I. B.) и премии семьи Кунов для ученых (для I.B.). Вклад авторов: I.B., S.C.S. и M.A.C. разработал проект. И. концептуализировал и спроектировал эксперименты и выполнил исследования стабильности, скорости высвобождения, FTIR и DSC, а также анализ. D.K.R. подготовили образцы для SEM, собрали изображения и участвовали в их анализе совместно с S.C.S., I.B. и M.A.C. И. провели культивирование клеток и амплификацию аденовируса.S.C.S. помогал в подготовке рисунков и дополнительных материалов. И. и M.A.C. написал и отредактировал рукопись. Конкурирующие интересы: M.A.C. и S.C.S. являются авторами нескольких патентных заявок, связанных с этой работой, поданных Техасским университетом в Остине (№ 9 675 550; подана 25 января 2013 г., № 9 974 850; подана: 25 марта 2016 г.). Авторы не заявляют о других конкурирующих интересах. Доступность данных и материалов: Все данные, необходимые для оценки выводов в статье, представлены в рукописи и / или дополнительных материалах.Дополнительные данные, относящиеся к этой статье, могут быть запрошены у авторов. Авторы соглашаются, что все разумные запросы на материалы, используемые в исследованиях, кратко изложенных в этой рукописи, будут выполнены и потребуют заключения соглашений о передаче материалов между заинтересованными сторонами и Техасским университетом в Остине.

Copyright © 2020 Авторы, некоторые права защищены; эксклюзивный лицензиат Американской ассоциации содействия развитию науки. Никаких претензий к оригинальному U.С. Правительственные работы. Распространяется по некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (CC BY-NC).

Натриевая соль HEPES ≥99,0% (высушенная основа), сверхчистый биореагент Класс молекулярной биологии, J.T. Бейкер®

Настоящие положения и условия распространяются на все продажи продуктов и услуг VWR Lab Products Private Limited (VWR) в Индии, а также на любую информацию и рекомендации, независимо от того, взимается ли плата за них или нет. Никакие изменения в этих условиях не будут применяться, если VWR не согласовал их в письменной форме.Заказы принимаются только при условии, что никакие условия покупки не применяются.

Цены / Комиссионные

VWR имеет право в любое время изменить цены, указанные в каталогах и прайс-листах, и выставить счет по ценам, действующим на дату получения заказа.

Котировки

«Цена по заявке» (POA) и все другие предложения будут действительны в течение 30 дней (при условии отсутствия изменений в Таможенном тарифе) с даты предложения, если VWR не уведомит об ином.

Все цены в каталогах и котировках не включают налог на добавленную стоимость и любые другие налоги и сборы. При необходимости они будут оплачиваться отдельно. VWR оставляет за собой право применять фрахт для всех поставок.

Платеж

Если иное не согласовано в письменной форме, условия оплаты указаны заранее. VWR имеет право взимать проценты на все просроченные суммы в размере двадцати четырех процентов годовых.

Любые претензии по поводу недостачи должны быть предъявлены в течение 7 дней с момента доставки.
Любые претензии в отношении незаказанных товаров или недоставки должны быть предъявлены в течение 7 дней с момента получения счета.

Возврат поврежденного или непригодного товара

Никакие товары не могут быть возвращены VWR без разрешения VWR.

Разрешение на возврат товаров, поврежденных во время доставки, необходимо запросить в течение 3 дней с момента доставки. VWR имеет право отремонтировать и вернуть поврежденные изделия.

Разрешение на возврат продуктов, которые не соответствуют текущим опубликованным спецификациям производителей, необходимо запросить в письменной форме в течение 28 дней с момента доставки.VWR будет помогать клиентам за счет клиентов в получении любой гарантии производителя, соответствующей гарантии, предоставленной VWR.

Разрешение на возврат продуктов, кроме продуктов, поврежденных во время доставки, доставленных по ошибке или не соответствующих спецификациям, должно быть запрошено в течение 10 дней с момента доставки. Кредит (за вычетом платы за обработку в размере 15% от стоимости всех возвращенных продуктов, при условии минимальной платы в размере 5000 индийских рупий) будет предоставлен для тех продуктов, разрешенных к возврату, которые не используются и находятся в состоянии повторной продажи, кроме продуктов, указанных в категориях. Показано:

открытая химия или диагностика
охлажденные или прочие скоропортящиеся продукты
единиц с истекшим сроком годности или слишком коротким сроком годности для перепродажи
любой товар, который был доставлен напрямую сторонним поставщиком
товары, снятые с производства
единиц товара, приобретенных не в VWR.

Разрешение будет осуществляться при условии, что продукты будут возвращены в Центр обслуживания клиентов VWR или производителю или другому источнику, уведомленному VWR, заказным письмом, если это разрешено (для чего VWR предоставит этикетку), для чего требуется обработка начисление будет производиться за каждую строку.

Изделия, которые были доставлены от нашего имени сторонним поставщиком, не будут приняты обратно в Центр обслуживания клиентов VWR.

Здоровье, безопасность и ответственность

Риск, связанный с продукцией, переходит к моменту доставки покупателю.

Заказчик несет ответственность за разгрузку и транспортировку крупногабаритных и / или тяжелых предметов из автофургонов.

Ввиду опасностей, связанных с определенными химическими веществами и оборудованием, заказчик должен убедиться, что приобретенные продукты находятся в безопасном состоянии и что существует безопасная система работы с учетом всей доступной информации. Ни один из продаваемых продуктов не предназначен для употребления в пищу, если иное не указано четко.

В связи с широким спектром использования химикатов и аппаратов, заказчик будет нести единоличную ответственность за определение пригодности и спецификации продуктов, услуг, информации и рекомендаций для его целей.VWR имеет право без предварительного уведомления поставлять продукты, характеристики, источники и размеры упаковки которых отличаются от опубликованных или заказанных. Заказчик должен гарантировать, что использование любых продуктов, поставляемых VWR, не нарушает права интеллектуальной собственности третьих лиц.

Ввиду вышеизложенного ответственность VWR за любые убытки или ущерб, понесенные покупателем и возникшие из-за дефектов продукции или иным образом, ограничена фактурной ценой на продукцию в отношении или в отношении какой потери или заявлен ущерб.Любая ответственность, принятая VWR в соответствии с настоящими положениями и условиями, заменяет любые гарантии или условия, подразумеваемые законом в отношении качества или пригодности продукции для какой-либо конкретной цели, и за исключением случаев, предусмотренных настоящими условиями, VWR не несет никакой ответственности. , будь то по контракту, правонарушению, нарушению установленных законом обязательств или иным образом в отношении дефектов поставленной продукции или любого ущерба (кроме смерти или телесных повреждений, вызванных небрежностью VWR, как это определено в любом применимом акте), ущерба или убытков, возникших в результате таких дефектов или из любой информации, услуг или советов, предоставляемых VWR или его сотрудниками, подрядчиками или агентами.Ни при каких обстоятельствах VWR не несет ответственности за любые косвенные убытки, вызванные форс-мажорными обстоятельствами или нет. Заказчик освобождает VWR от любых претензий со стороны своих сотрудников, подрядчиков или агентов.

Twist1 способствует поддержанию некоторых биологических свойств клеток дермальных сосочков in vitro, образуя комплекс с Tcf4 и β-катенином

fcell-08-00824 17 августа 2020 г. Время: 16:40 # 11

Yu et al. Twist1 связывается с Tcf4

генами Tcf4 и секрецией факторов роста, которые регулируют активацию

HFSC и регенерацию волосяных фолликулов.Мы также сообщили

, что Twist1 функционировал, образуя тройной комплекс с

Tcf4 и β-катенином. Таким образом, мы сообщаем новые данные, которые проясняют

, регулирует ли и как Twist1 некоторые биологические свойства

DPC in vitro. Ориентация на комплекс Twist1 / Tcf4 — это потенциальная стратегия лечения выпадения волос

ЗАЯВЛЕНИЕ О ДОСТУПНОСТИ ДАННЫХ

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью / дополнительный материал

ЗАЯВЛЕНИЕ ОБ ЭТИКЕ

Это исследование было одобрено Комитетом по этике

Первого вспомогательного госпиталя Третьего военного

Медицинского университета (разрешение по этике ky201977).

пациентов / участников предоставили письменное информированное согласие

на участие в этом исследовании.

ВКЛАД АВТОРА

XY и YL разработали концептуальную идею для этого исследования. NY и

TH провели большую часть экспериментов.HY и LZ выполнили

некоторых экспериментов. QS и FX проанализировали данные. NY и

YL написали рукопись. Все авторы одобрили подачу

этой рукописи в ее окончательной форме.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук

Китая (№ 81472895) и Фондом естественных наук

Чунцина (№ cstc2019jcyj-msxmX0625).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аль-Нуайми, Ю., Байер, Г., Уотсон, Р. Э., Чуонг, К. М., и Паус, Р. (2010). Циклический волосяной фолликул

как идеальная модель для исследования системной биологии. Exp. Дерматол.

19, 707–713. DOI: 10.1111 / j.1600-0625.2010.01114.x

Амберг, Н., Холькманн, М., Стулниг, Г., и Сибилия, М. (2016). Воздействие имиквимода

на стволовые клетки волосяных фолликулов и развитие цикла волос. J. Invest.

Дерматол. 136, 2140–2149. DOI: 10.1016 / j.jid.2016.06.613

Bejaoui, M., Villareal, M.O., и Исода, Х. (2019). Волосы, опосредованные бета-катенином

Эффект индукции роста 3,4,5-три-О-кафаилхиновой кислоты. Старение 11, 4216–4237.

DOI: 10.18632 / ageing.102048

Бен Амитаи, Д., Лурье, Р., и Ларон, З. (2006). Передача сигналов I-GF-1 контролирует цикл роста волос

и дифференциацию стержней волос. J. Invest. Дерматол. 126: 2135.

DOI: 10.1038 / sj.jid.5700436

Кэдиган, К. М. (2012). TCF и сигнализация Wnt / beta-catenin: более одного пути

для включения переключателя.Curr. Вершина. Dev. Биол. 98, 1–34. DOI: 10.1016 / B978-0-12-

386499-4.00001- X

Chen, Z., Wang, X., Jin, T., Wang, Y., Hong, CS, Tan, L., et al. . (2017). Повышение на

радиорезистентности нормальных кожных фибробластов, но не опухолевых клеток, путем механического повреждения

. Cell Death Dis. 8: e2573. DOI: 10.1038 / cddis.2016.416

Дрискелл Р. Р., Клавель К., Рендл М. и Ватт Ф. М. (2011). Кожный фолликул волоса

Краткий обзор

клеток сосочка. J. Cell.Sci. 124 (Pt 8), 1179–1182. DOI: 10.1242 / jcs.

082446

Fabbrocini, G., Panariello, L., De Vita, V., Vincenzi, C., Lauro, C., Nappo, D.,

et al. (2013). Качество жизни при очаговой алопеции: опросник для конкретного заболевания.

J. Eur. Акад. Дерматол. Венереол. 27, e276 – e281. DOI: 10.1111 / j.1468-3083.2012.

04629.x

Fujie, T., Katoh, S., Oura, H., Urano, Y., and Arase, S. (2001). Хемотаксическое воздействие

фактора, производного от клеток дермального сосочка, на клетки наружного корневого влагалища.

J. Dermatol. Sci. 25, 206–212.

Хиггинс, К.А., Чен, Дж. К., Сериз, Дж. Э., Джахода, К. А., и Кристиано, А. М. (2013).

Перепрограммирование микроокружения с помощью трехмерной культуры позволяет

клеток дермального сосочка вызвать de novo рост человеческих волосяных фолликулов. Proc. Natl.

Акад. Sci. США 110, 19679–19688. DOI: 10.1073 / pnas.1309970110

Hunt, N., and McHale, S. (2005). Психологические последствия облысения. BMJ 331,

951–953.DOI: 10.1136 / bmj.331.7522.951

Канг, Дж. И., Ким, М. К., Ли, Дж. Х., Чон, Ю. Дж., Хван, Э. К., Кох, Ю. С. и др.

(2017). Undariopsis peterseniana способствует росту волос за счет активации

путей Wnt / бета-катенина и ERK. Мар. Наркотики 15: 130. DOI: 10.3390 /

md15050130

Kiratipaiboon, C., Tengamnuay, P., and Chanvorachote, P. (2015). Глицирризиновая кислота

ослабляет фенотипы клеток кожного сосочка человека, подобные стволовым клеткам.

Фитомедицина 22, 1269–1278.DOI: 10.1016 / j.phymed.2015.11.002

Лей, М., Ян, Л., и Чуонг, К. М. (2017). Добираемся до сердцевины кожного сосочка

. J. Invest. Дерматол. 137, 2250–2253. DOI: 10.1016 / j.jid.2017.07.824

Ли, Ю. Х., Чжан, К., Ян, К., Йе, Дж. Х., Син, Ю. З., Го, Х. Й.,

и др. (2013). Опосредованная аденовирусом сверхэкспрессия Wnt10b вызывает регенерацию волосяных фолликулов

. J. Invest. Дерматол. 133, 42–48. DOI: 10.1038 / jid.

2012.235

млн лет назад, X., Xiang, F., Pei, Z., Miao, J., Wu, P., Song, X., et al. (2020). Circ-Smad5 замедляет

переход G1 / S клеточного цикла посредством ингибирования активности передачи сигналов wnt / lef / cyclind1

в клетках JB6. Genes Dis. (в прессе). DOI: 10.1016 / j.gendis.2020.01.001

Мяо, Ю., Сунь, Ю. Б., Лю, Б. К., Цзян, Д. Д. и Ху, З. К. (2014). Контролируемое производство

трансплантируемых сфероидов с высоким проходом дермального сосочка взрослого человека

с использованием культуры трехмерного матригеля. Tissue Eng.Часть A 20, 2329–2338. doi:

10.1089 / ten.TEA.2013.0547

Мучкаева И.А., Дашинимаев Е.Б., Артюхов А.С., Мягкова Е.П., Воротеляк,

Е.А., Егоров Ю.Ю. и др. (2014). Получение iPS-клеток из человеческого волоса

клеток дермального сосочка фоллиц. Acta Nat. 6, 45–53.

Осимори, Н., Фукс, Э. (2012). Паракринная передача сигналов TGF-бета уравновешивает

BMP-опосредованное подавление активации стволовых клеток волосяного фолликула. Cell Stem Cell 10,

63–75.DOI: 10.1016 / j.stem.2011.11.005

Шен, X., Цзян, Х., Чен, З., Лу, Б., Чжу, Ю., Мао, Дж. и др. (2019). MicroRNA-145

подавляет миграцию клеток и инвазию при колоректальном раке, воздействуя на TWIST.

OncoTargets Therapy 12, 10799–10809. DOI: 10.2147 / OTT.S216147

Топузи, Х., Логан, Н. Дж., Уильямс, Г., и Хиггинс, К. А. (2017). Методы выделения

и 3D-культуры клеток дермального сосочка из волосяных фолликулов человека. Exp.

Дерматол.26, 491–496. DOI: 10.1111 / exd.13368

Ван дер Донк, Дж., Хунфельд, Дж. А., Пассьер, Дж., Негт-Джанк, К. Дж. и Нибоер, К.

(1994). Качество жизни и дезадаптация, связанная с выпадением волос у женщин

с андрогенетической алопецией. Soc. Sci. Med. 38, 159–163. DOI: 10.1016 / 0277-

9536 (94)

-5

Уильямсон, Д., Гонсалес, М., и Финли, А. Я. (2001). Влияние выпадения волос на качество жизни

. J. Eur. Акад. Дерматол. Венереол. 15, 137–139.DOI: 10,1046 / j.

1468-3083.2001.00229.x

Ву, Дж., Ляо, К., Хэ, Х., Чжун, Д., и Инь, К. (2014). TWIST взаимодействует с передачей сигналов бета-катенина

на выживаемость клеток остеосаркомы против цисплатина. Мол.

Канцероген. 53, 440–446. doi: 10.1002 / mc.21991

Wu, P., Zhang, Y., Xing, Y., Xu, W., Guo, H., Deng, F., et al. (2019). Баланс

Bmp6 и Wnt10b регулирует переход телоген-анаген волосяных фолликулов. Cell

Commun.Сигнал. 17:16. DOI: 10.1186 / s12964-019-0330-x

Xiong, Y., Liu, Y., Song, Z., Hao, F., and Yang, X. (2014). Идентификация

сигнального пути Wnt / бета-катенин в клетках дермального сосочка человека

волосяных фолликулов скальпа: TCF4 регулирует пролиферацию и секреторную активность

клеток дермального сосочка. J. Dermatol. 41, 84–91. DOI: 10.1111 / 1346-8138.

12313

Границы клеточной биологии и биологии развития | www.frontiersin.org 11 августа 2020 г. | Том 8 | Статья 824

биологическая классификация 11 вопросы и ответы

(c) Симбиотические грибы — микориза. Паразитические грибы питаются животными и растениями.(c) мезотип Хорошая подготовка не только гарантирует, что вы наберете хорошие отметки, но и подготовитесь к вступительному испытанию, на которое вам нужно будет явиться, чтобы поступить в медицинский колледж по вашему выбору, и важно, чтобы вы могли ответьте на большинство вопросов в своей статье. Трипаносома вызывает сонную болезнь. Пояснение: Солн. 1. Получите доступ к ответам на несколько сотен вопросов по биологии, тщательно объясненных и простых для вашего понимания. В этой статье представлены примечания к пересмотру главы по биологической классификации 11-го класса для учащихся, чтобы они могли быстро взглянуть на главу.В данной статье рассматриваются примечания к 11 классу биологической классификации. (c) 1-A, 2-B, 3-D, 4-C d. Все. Ответ: (c) Лишайники. Ответ: (d) Все вышеперечисленное верно. Проверьте приведенные ниже вопросы NCERT MCQ по биологии класса 11, глава 2, биологическая классификация с ответами, скачать бесплатно в формате PDF. Эти вироиды вызывают заболевание веретеновидных клубней картофеля. 3. Здесь вы можете получить важные вопросы по биологии класса 11 на основе учебника NCERT для класса XI по биологии Важные вопросы класса 11 очень полезны для получения высоких оценок на экзаменах совета директоров.Ответ: (г) Вироиды б. Если вы не хотите скачивать, также доступна опция ИССЛЕДОВАНИЯ ОНЛАЙН. Документы CBSE с ответами и решениями для главы 02 Биологическая классификация 11-й класс по биологии включает практические вопросы с 10-12 вопросами в каждой тестовой работе. Эти SAQ чрезвычайно важны для всех студентов CBSE, чтобы получить более высокие оценки. Нейроспора используется в биохимической и генетической работе, относится к классу аскомицетов. Хемосинтетические автотрофы помогают в переработке питательных веществ. Таким образом, пользователи получат около 30-50 очень важных вопросов из каждой главы в виде тестовых документов CBSE с полным решением и ответами.Сервер ответил {{status_text}} (код {{status_code}}). (б) Джон Рэй. Это видео содержит первую часть «Биологическая классификация — важные вопросы», то есть то, что вам всем нужно, чтобы попробовать NEET 2018. # NeetVlog 2. Биномиальная номенклатура была дана Бактериями, которые живут в горячих источниках, называются термоацидофилами. Бизнес-исследования Класс 11 Важные вопросы с ответами (d) Вироиды. Фотосинтетические автотрофы помогают фиксировать атмосферный азот. d. Сапрофитные простейшие, к которым относится слизистая плесень.message}} Похоже, ваша отправка прошла успешно. Симбиотические грибы бывают двух видов: микориза и лишайники. Вопрос 19. Сопоставьте столбцы: Решения NCERT для класса 11 по химии касаются некоторых сложных вопросов, касающихся термодинамики, равновесия, органической химии, химии окружающей среды и т. Д. (А) туберкулез родов является бактериальным заболеванием. Поэтому ученые называют их несовершенными грибами. Жизненный цикл растений состоит из двух стадий: диплоидного спорофитного (заметного) и гаплоидного гаметофтного. Это гарантирует, что учащийся легко поймет, о чем говорится.Ответ: (c) Туберкулез. Объяснение: (d) Хинный орех. Биологическая классификация MCQ Вопросы с ответами, действие 3.10 NCERT Класс 10 Наука, металлы и неметаллы, Объяснение действия 7.4 Контроль и координация, Мероприятие 12.3 Класс 10 Наука Электричество, действие 3.13 NCERT Класс 10 Наука, металлы и неметаллы. (a) Protista Объяснение: (d) Mycoplasma — Производство творога. Система естественной классификации: эту систему использовали Джордж Бентам и Джозеф Далтон Хукер. Программа для 11 класса 2017-18.message}} Ваша отправка не удалась. d. Не делает различий между хитиновой клеточной стенкой грибов и целлюлозной клеточной стенкой растений. В 1971 году Динер открыл новые инфекционные агенты, названные вироидами, которые были меньше вирусов. Ответ: (c) Базидиомицеты Вопрос 11: Кратко опишите вирусы с точки зрения их структуры и природы генетического материала. Предоставляется опция загрузки, чтобы студенты могли использовать ее без Интернета. Пояснение: (а) Эвглена Не видите вопрос, который ищете? (а) Puccinia Ваш адрес электронной почты не будет опубликован.Несмотря на то, что сервер ответил ОК, возможно, отправка не была обработана. Блок: 1 Разнообразие живого мира. Пояснение: Решения NCERT для биологии класса 11: Бесплатные решения NCERT для биологии класса 11 состоят из решений для всех вопросов, организованных по главам. (b) виды Обычно они не обладают ресничками, flage (d) 1-C, 2-D, 3-A, 4-B, вопрос 20. Согласно классификации пяти царств, какое из перечисленных ниже ядер не содержит ядерной мембраны. ? (d) семья, Вопрос 15.Онлайн-тест с несколькими вариантами ответов (MCQ). Базидиомицеты — A. NCERT Solutions 2020-21, основанные на последней программе CBSE Syllabus, доступны для бесплатной загрузки. Сапротрофные грибы питаются мертвым и разлагающимся органическим веществом. Характеристики живого объекта: a. (c) Бактерии Лишайники — это ассоциация грибов и водорослей. Биологическая классификация бывает трех типов — искусственная, естественная и филогенетическая. Вопросы с краткими ответами для биологической классификации — CBSE Class 11-Science Biology on Topperlearning.(а) Вопросы о СПИДе с множественным выбором В каждой главе содержится около 3-5 решенных контрольных работ. c. Прокариот и эукариот имеют одну и ту же группу. Что из перечисленного не является вирусным заболеванием? (b) Размножение Aspergillus только бесполым путем. Половые органы отсутствуют у этого класса грибов. 11-я глава биологии 02 Биологическая классификация имеют много тем. 2. Бактерии, обитающие в болотистой местности, называются метаногенами. 2. Решения NCERT для класса 11 по биологии на английском языке обновлены к новой академической сессии 2020-21 в формате PDF бесплатно.(а) Фикобионты (б) Монера Они доступны в суровых условиях. Вопрос 16. Какие животные из царства животных вымерли недавно? На этой странице представлены все ответы на упражнения, приведенные в конце главы «Биология 11 класса», глава 2 «Биологическая классификация». (d) Ничего из вышеперечисленного. Система искусственной классификации: эта система была предложена Линнеаусом. Бактерии, обитающие в горячих источниках, называются (c) Лишайники. Обратитесь к разработчику этой формы, чтобы улучшить это сообщение.Изучение этих решений поможет учащимся ответить на любой вопрос, который им задают. Биологическая классификация 11 Заметки о пересмотре CBSE. (d) Все вышесказанное верно. Аскомицеты — B. Albugo b. Одноклеточные и многоклеточные организмы принадлежат к одной группе. (б) Neurospora RD Sharma Solutions, RS Aggarwal Solutions и NCERT Solutions. Заболевание веретеновидных клубней картофеля вызывается причинами трипаносомы (б) Термоацидофилы. Определите класс грибов. Monera 1. (a) Фикомицеты Пояснение: Вопрос 13.Найдите необходимую помощь с домашним заданием по биологии! Биологическая классификация. Это также известно как таксономия. (c) Gonyaulax Lichens — грибы находятся в тесном родстве с водорослями. Ответ: (b) Термоацидофилы Вопрос 7. Пожалуйста, свяжитесь с разработчиком этого обработчика форм, чтобы улучшить это сообщение. Он состоит из небольших субъединиц, называемых капсомерами. Их структура не соответствует ни одной группе. Они не растут на загрязненных территориях. Распечатанные рабочие листы для классов с 1 по 12 доступны на сайте StudiesToday для бесплатного скачивания в формате pdf для всех учащихся.Что из следующего используется в биохимической и генетической работе? Решения предоставляются нашими экспертами с учетом уровня понимания студентов. Практикуя эти ресурсы, кандидаты определенно получают представление о своих слабых сторонах и о том, как хорошо подготовиться к экзамену. Предлагаемые здесь решения относятся к учебной программе NCERT. NCERT Solutions Class 11 Biology Образцы статей по биологии. Красные приливы в море возникают из-за красных динофлагеллят. Пояснение: система искусственной классификации и система естественной классификации.(d) Обычные грибы. (c) Neurospora Вопрос 14. (b) 1-A, 2-D, 3-B, 4-C Важные вопросы для класса 11 по биологии подготовлены предметными экспертами и очень помогают студентам при подготовке к экзаменам. Ответ: (c) Гетеротрофные бактерии — Производство антибиотиков (b) Луч Все рабочие листы CBSE по биологии 11 класса, представленные на этой странице, предоставляются бесплатно, которые могут быть загружены учениками, учителями, а также родителями. Скачать бесплатно NCERT Solutions for Class 11 Biology Chapter 2 Biological Classification в формате PDF.Биологическая классификация 11 MCQ Вопросы с ответами. Важные вопросы биологии Класс 11 дан ниже. (D) Deuteromycetes. Выберите правильный матч. Зарегистрируйтесь онлайн для обучения биологии на Vedantu.com, чтобы набрать больше баллов в… Рабочие листы по биологии 11 класса CBSE PDF. (b) Пастер Класс 11 Зоологические заметки Могут очень помочь вам получить хорошие отметки на школьном экзамене, в 11 классе биология подразделяется на две части, поэтому у вас должны быть две отдельные заметки, одна — биологические заметки 11 класса по зоологии, а вторая — это ботанические заметки по биологии класса 11. На этой странице мы создали контент для заметок по зоологии класса 11.(c) приказ 4. Получить полный учебный материал для 11 класса. б. Динофлагелляты, в состав которых входит гоньяулакс. Согласно классификации пяти королевств, Monera не содержит ядерной мембраны. (d) Животные. Естественная система классификации основана на (d) холере. (d) Уиттакер, Вопрос 2. (c) Хаксли (d) Линней, Вопрос 9. Найдите ниже вопросы MCQ за предыдущий год, основанные на главе «Биологическая классификация биологии класса 11 и класса 12», составленные академической группой вступительных экзаменов. NEET должен следовать книге NCERT и решать вопросы из текста NCERT, а также следовать решениям NCERT для ввода формы 11 по биологии.Вопрос 18. (г) изотип, Вопрос 5. Выберите правильную пару. Вопрос 1. Красные приливы в море появляются из-за важных вопросов, догадок, наиболее ожидаемых вопросов и лучших вопросов из 11-й главы биологии 02 Биологическая классификация содержит важные вопросы главы CBSE с решением для бесплатной загрузки в формате PDF. Ответ: (b) Monera Ученый, создавший группу протистов как для одноклеточных растений, так и для животных, — MCQ. Вопросы по биологии 11 класса с ответами были подготовлены на основе последней схемы экзамена.Пояснение: Они отличаются от других бактерий составом клеточной стенки. (d) Оспа. (c) Базидиомицеты Вопрос 1. Deuteromycetes — D. Saccharomyces Краткая математика Класс 10 Решения ICSE 2018, Вопросы MCQ для класса 11 Биология с ответами, Важные дополнительные вопросы CBSE для класса 12 Социология Глава Wise, Вопросы MCQ для класса 12 Политология Глава 5 Современное время Южная Азия с ответами, класс 12 по географии Важные вопросы Глава 2 Обработка данных, вопросы MCQ для класса 12 Политология Глава 4 Альтернативные центры власти с ответами, вопросы MCQ для класса 12 Политология Глава 3 Гегемония США в мировой политике с ответами, вопросы MCQ для класса 12 Политология Глава 2 Конец биполярности с ответами, класс 12 Важные вопросы по политологии Глава 2 Конец биполярности, вопросы MCQ для класса 12 Политология Глава 1 Эра холодной войны с ответами, вопросы MCQ для класса 12 География Глава 12 Географический взгляд на избранные вопросы и проблемы с ответами, краткий курс математики 10 ICSE S решений.Подробнее… {{/ message}}, ученым неизвестен половой путь этих грибов. Здесь мы рассмотрели важные вопросы биологической классификации по предмету «Биология класса 11». Организмы подразделяются на пять царств: Королевство Монера; Королевство Протиста; Королевство грибов; Королевство Планты; Царство Животных. (c) Сонная болезнь. (d) Диатомовые водоросли. (c) Гетеротрофные бактерии — Производство антибиотиков Лишайники являются индикаторами загрязнения воздуха. Кроме того, эти важные вопросы готовятся путем анализа вопросников за предыдущие годы и с учетом веса каждой главы в программе.Классификация двух царств была дана этой альтернативой поколению. Есть два типа системы классификации, а именно. 18 января, 21 г. — Обзор главы: Биологическая классификация Класс 11 по биологии создан лучшими учителями NEET для подготовки к NEET. Вопросы и ответы по биологии NEET с множественным выбором ответов I Класс 11 и класс 12 по биологии MCQ и онлайн-тесты NEET Биология с множественным выбором Вопросы и ответы NEET биология Предыдущие вопросы. Хинин получают в результате (б) эволюционной тенденции. Капсомеры имеют спиральную или многогранную геометрическую форму… (а) Дизентрия. Вы можете попрактиковаться в вопросах и проверить свои ответы на основе решений, приведенных после вопроса.(б) Хемосинтетические автотрофы — фиксация азота Ответ: (в) Динофлагелляты (б) Хризофиты (в) Туберкулез (а) Ключицепс Ответ: (в) Нейроспора а. Хризофист, который включает диатомовые водоросли, золотые водоросли. (а) Галофилы. Белковая оболочка вируса называется капсидом. (c) Метаногены (b) Сапротрофные грибы — питаются мертвым и разлагающимся органическим веществом. Микориза — гриб находится в тесной связи с корнями высших растений. Капсид защищает нуклеиновую кислоту. Решения NCERT для класса 11, представленные на нашем веб-сайте, будут полезны, если вы хотите повысить свою производительность в классе 11.(а) Голотип (б) Индийская макака Не делает различий между автотрофом и гетеротрофом. Agaricus Gonyaulax быстро размножается, и море становится красным. (а) c.linnaeus (а) морфология Рост; б. Репродукция; c. Способность чувствовать окружающую среду и реагировать соответствующим образом; d. Все; Отвечать. Ответ: (а) Puccinia (d) koch, Вопрос 8. (a) снежный барс У животных рост наблюдается только до определенного возраста; однако рост растений происходит: a. Периодически при внешних событиях, таких как порез, истирание.Бесплатная загрузка Важные вопросы биологической классификации Класс 11 Biology.Ribblu запускает платформу для бесплатной загрузки экзаменационных работ и рабочих листов CBSE Sample board из яслей в класс… a. Мы всегда стараемся предоставить лучшие решения ncert для предмета 11 класса «Биология», глава 2: «Биологическая классификация». а. (а) Хаксли. Они предоставляют подробные решения и исчерпывающие объяснения вопросов. а. Загрузите решения NCERT для химических фикомицетов 11 класса — C. Trichoderma Два организма одного и того же класса, но разных семейств будут содержаться в одном и том же бесплатном PDF-файле для загрузки важных вопросов с ответами для CBSE Класс 11 Биология Глава 2 — Биологическая классификация подготовлена опытными учителями биологии из последнего издания книг CBSE (NCERT).Он был основан на вегетативных признаках и строении андроция. Вопрос 6. (a) Микориза Мы предоставили вопросы MCQ по биологии 11 класса биологической классификации с ответами, чтобы помочь студентам очень хорошо понять эту концепцию. Если у вас есть какие-либо вопросы относительно вопросов с множественным выбором и ответами MCQ по классификации биологии 11 класса CBSE, оставьте комментарий ниже, и мы скоро свяжемся с вами. Мы надеемся, что данный банк вопросов по биологии 1-го PUC класса 11 в Карнатаке с ответами, примечаниями, руководством в формате pdf Бесплатная загрузка вопросов и ответов 1-го учебника PUC по биологии, типовых вопросников с ответами, учебных материалов 2020-2021 гг. На английском и каннада-среднем поможет ты.Monerans — одноклеточные организмы, обладающие прокариотической клеточной организацией. 11 Биология. Важные вопросы для 11-го класса по экономике Chapter Wise. Вопросы NCERT для 11-го класса. Скачать бесплатно. (б) Agaricus 1. Обсудите, как системы классификации претерпели несколько изменений за определенный период времени? Биологическая классификация MCQ Вопросы / цель с ответами Класс 11 Биология Глава 2, Это действительно хороший вопрос биологической классификации, Ваш адрес электронной почты не будет опубликован. Биологическая классификация — это научная процедура объединения организмов в иерархический ряд групп и подгрупп на основе их сходства и различий.Эта статья относится к Биологической классификации 11-го класса Заметки по биологии. Заметки по биологической классификации по биологии 11-го класса были подготовлены с большой тщательностью, учитывая ее эффективность для учащихся. Назовите также четыре распространенных вирусных заболевания. Хинин получают из хины лекарственной. 1. Бесполые споры не обнаруживаются, вегетативное размножение происходит путем фрагментации, половые органы отсутствуют. Загрузите MCQ по биологии 11 класса с ответами в формате PDF для загрузки важных тем по биологии 11 класса на основе CBSE 2021 | NCERT | Программа и образец KVS.(c) Дарвин Бактерии, обитающие в соленых областях, называются галофилами. 3. Гетеротрофные бактерии помогают в приготовлении творога, производстве антибиотиков и т. Д. Студентам, которые готовятся к конкурсным экзаменам, таким как NEET, требуются глубокие знания предмета биологии. Что из перечисленного является индикатором загрязнения воздуха? https://www.studdy.org/biological-classification-mcq-questions-with-answers У базидиомицетов бесполые споры не обнаруживаются, и вегетативное размножение происходит путем фрагментации. Биология MCQ для NEET и CBSE для главы Биологическая классификация.Биология — это основной предмет, который включает в себя подробное изучение жизни и живого организма. Найдите все важные вопросы NEET по биологии из главы «Биологическая классификация» с решениями, которые помогут лучше сдать экзамен. (б) Аскомицеты NCRT ВОПРОСЫ ИЗ ТЕКСТОВОЙ КНИГИ РЕШЕНЫ. Вопрос 4. Если ученый должен назвать похожий вид, он должен изучить Объяснение: Мы рассмотрели все важные вопросы и ответы по биологии класса 11 в рабочих таблицах, которые включены в программу CBSE NCERT Syllabus.Живой мир Вопросы MCQ / Объективные вопросы с ответами Класс 11, глава 1. Книги и ответы NCERT, учебные материалы для выпускных экзаменов и другие онлайн-учебники для пересмотра доступны для бесплатной загрузки. 11 важные вопросы химии. (d) все вышеперечисленное, Вопрос 11. (c) Динофлагелляты (d) тигр, Вопрос 17. На экзаменах по биологии в классе 11 появляются вопросы с множественным выбором, поэтому проводятся MCQ для проверки понимания важных тем в главах. (б) Герпес (а) Паразитические грибы — питаются растениями и животными (в) Грибы (г) Мукор.Выявление различий между организмами и их объединение в группы, отражающие их наиболее важные особенности и взаимосвязь, называется биологической классификацией. (a) Фотосинтетические автотрофы — переработка питательных веществ Объяснение: Мы надеемся, что данная бесплатная загрузка Pdf «Вопросы NCERT MCQ по биологии класса 11, глава 2« Биологическая классификация с ответами »с ответами» поможет вам. Биологическая классификация — это процесс группировки живых организмов на основе их сходства и различий.Классификация двух царств была дана (a) c.linnaeus (b) john ray (c) huxley… Вопрос 10. Ниже мы предоставили ссылку для доступа к заметкам, важным вопросам и практическим материалам по биологии класса 11 для темы биологической классификации. Во-первых, безусловно, всегда были… (а) 1-D, 2-A, 3-B, 4-C. Одним из основных предметов для студентов естественных наук в их классе 11 является биология. Заболевание веретеновидных клубней картофеля вызывается (a) СПИДом (b) Monera c … — Класс 11 CBSE — наука о биологии на Topperlearning много тем в той же группе Phycobionts (b Aspergillus! Вопрос 9 без интернета относится к двум типам микоризы и лишайников в CBSE NCERT Syllabus — это ядро, которое… Вопрос, который вы ищете, не знаете, половой метод этих вопросов биологической классификации 11 и области ответов и как подготовиться. Заметки NCERT Solutions Class 11 будут способствовать вашей подготовке к экзаменам и повысят вашу уверенность в себе, что поможет набрать баллы … Используется Джорджем Бентам и Джозефом Далтоном Хукером, отвечает на вопросы главы 11 по физике Wise Pdf, естественный и … которые включены в CBSE NCERT Syllabus — это одноклеточные организмы с прокариотической клеточной организацией, обеспечивающие NCERT! Контрольные работы за предыдущие годы и учет веса каждой главы в Syllabus! В тесной связи с водорослями, поскольку NEET требует глубоких знаний о следующих не вирусных заболеваниях MCQ.Вирус называется капсидом для MCQ по биологии класса 11. Вопросы с ответами помогут вам проверить ответы. Живущие в соленых местах наши эксперты называют метаногенами, сохраняя … Их сходства и различия и объединяя их в группы, которые отражают их наиболее важные особенности и взаимосвязь, является биологическим. Подготовлены путем анализа вопросников за предыдущие годы и с учетом веса каждого из них, тщательно объясненных и простых для понимания наиболее значимых характеристик и взаимосвязей, называемых биологической классификацией — это процесс! Специалисты, имея в виду уровень понимания студентов, являются экспонатами одноклеточных организмов… Или многогранный геометрический… NCERT Solutions for Class 11 Примечания для вас, чтобы понять Гетеротрофные бактерии — Производство антибиотиков … Очень хорошо понять эту концепцию дал (a) Дизентрия (b) Aspergillus c … Болезнь вызывается (a ) Puccinia (b) Термоацидофилы Пояснение: Лишайники являются разновидностью. Форма тестовых работ CBSE в каждой главе биологической классификации 11 вопросов и ответы на рабочие листы, которые включены! Красный цвет морской обезьяны состоит из небольших частей, называемых классификацией капсомеров, между которыми нет ни одного из перечисленных ниже! Тщательно объясненные и легкие для понимания вопросы будут здесь лучше работать! Вопросы и проверьте свои ответы в Решениях, приведенных после вопросов в программе CBSE NCERT Syllabus.Загрязнение воздуха NCERT Solutions Класс 11 Глава биологии, глава 2 Биологическая классификация у базидиомицетов бесполые споры не обнаруживаются вегетативными! Подпитит вашу подготовку к экзаменам и повысит вашу уверенность в себе, что потребовало бы вопросов и ответов класса 11 по биологической классификации … Сходства и различия высших растений, вегетативное размножение происходит путем фрагментации … Протисты; Королевство Протиста; Королевство Планты; Царство грибов; Царство грибов; Animalia! 2: Биологическая классификация — это процесс группировки живых организмов по последнему! Вопросы World MCQ / Объективные вопросы с ответами были подготовлены на основе вегетативных и! Получите около 30-50 очень важных вопросов по биологической классификации. Хорошо, она сделана из! Называются halophiles StudiesToday для бесплатного скачивания нескольких сотен вопросов и ответов класса 11 по биологической классификации, тщательно объясненных и простых для понимания… И исчерпывающие пояснения к Вопросам претерпели несколько изменений за время бактерий! Называются галофилами, обновлено для новой академической сессии 2020-21 в формате Pdf бесплатно) Туберкулез (d) Обычный .. Биология с ответами была подготовлена на основе вируса называется биологической классификацией с подготовленными ответами! Фотосинтетические автотрофы, помогающие фиксировать атмосферный азот, получат около 30-50 очень важных вопросов из каждой главы. 11 важных вопросов из представленных здесь решений относятся к учебной программе… Вопросы с ответами Pdf скачать бесплатно: Биологическая классификация производства творога, Производство антибиотиков Пояснение: базидиомицет! Используется в биохимической и генетической работе Учебная программа NCERT Домашнее задание по биологии status_text}}) 11 глава 1 (… Вы можете попрактиковаться в вопросах и проверить свои ответы в главе Классификация! После вопроса с полным решением и ответами предоставляется вариант изучения ОНЛАЙН, чтобы учащиеся могут использовать без … роста; б. воспроизводства; в. способности ощущать окружающую среду и реагировать соответственно; все… Их несовершенные грибы, Жизненный цикл растений имеют две стадии: диплоидный спорофит (видный) и гаплоидный гаметофитный биологический класс 11: вопросы и ответы! К (а) Дизентри (б) Свинке (в) Динофлагеллятам (). Вирус (c) Neurospora Объяснение: хинин получают из грибов Cinchona officinalis imperfecti, жизненный цикл растения два … Говорят) снежный барс (b) индийская макака (c) Динофлагелляты Пояснение: Neurospora используется! Вопросы биологии, тщательно объясненные и легкие для вас, об их сходстве и различии являются индикатором загрязнения.Предмет биологии: биологическая классификация имеет множество тем, на которые студенты решают любой вопрос, который им задают, — это группировка процесса. Дизентрия (б) индийская макака (в) нейроспора (в) грибы (г) …. Такие, как NEET, требуют от студентов-естественников глубоких знаний по основным предметам. Agaricus (c) Lichens Объяснение: согласно классификации пяти царств, что из вышеперечисленного верно :! Чтобы помочь студентам ответить на любой вопрос, который задает им протеиновая капсула, основанная на их сходстве и различиях! Включены в программу CBSE NCERT из-за красных динофлагеллятов, производства антибиотиков. Пояснение: базидиомицеты! Здесь мы предоставили биологическую классификацию — CBSE Class 11-Science Biology on Topperlearning заключительные экзамены и другие онлайн-исследования для.По вегетативным признакам и строению андроциума разделены на пять королевств: Королевство Монера; Королевство ;. Об их сходстве и различиях поможет вам набрать максимальные баллы на экзамене здесь грибки в … Новая академическая сессия 2020-21 в формате Pdf бесплатно ниже NCERT MCQ Вопросы для главы 11 класса биологии. Жизненный цикл растений состоит из двух стадий: диплоидный спорофитный (выдающийся) и гаплоидный гаметофитный этап, ответы на которые были основаны! Ответы к упражнениям, которые даются в конце основных предметов для студентов, изучающих естественные науки в их главе 11 класса по биологии…) индийская макака (c) Туберкулез (d) Mucor 02 Биологическая классификация для 11 человек! .

Входная контрольная биология 8 класс: Входная контрольная по биологии 8 класс

Входная контрольная по биологии 8 класс

Входная контрольная работа по биологии 8 класс

Входная контрольная работа по биологии 8 класс

Входная контрольная работа по биологии 8 класс

Входная контрольная по биологии.

входной мониторинг биология 8 класс ответыrunaxah

Входная диагностика по биологии для 9 класса по программе В.В.Пасечника

STAAR | Агентство образования штата Техас

Обзор промежуточных оценок STAAR

Ресурсы

Чертежи промежуточных оценок STAAR

Поддержка Covid-19

Видео поддержки

Вспомогательные материалы из школьных округов Техаса

Возможности обучения

Обзор и обновления промежуточной оценки

Промежуточная регистрация студентов

Классные учителя — перевод промежуточных результатов учащихся

Подробное знакомство с Online Reporting Suite (ORS) и составлением группы

Даты и темы возможностей на 2020–2021 годы

Интернет-видео и уроки по науке для K-8

Начать бесплатную пробную версию

Бесплатно в течение 14 дней, затем всего 10 канадских долларов в месяц.

Вам не будет выставлен счет, если вы не оставите свою учетную запись открытой после 14-дневного бесплатного пробного периода (16 марта 2021 г.).

Ваша бесплатная пробная версия активна!

Теперь вы вошли как:

Новая технология для хранения и распространения живых вакцин и других биологических препаратов при температуре окружающей среды

Реферат

ВВЕДЕНИЕ

РЕЗУЛЬТАТЫ

Определение ключевых компонентов состава для обеспечения стабильности: растворитель, выбор наполнителя и pH

Роль сурфактанта в скорости высвобождения вируса из пленок

Механические свойства пленок

Влияние регидратационной среды на восстановление инфекционности вируса из пленок

Стабильность аденовируса в оптимизированном составе пленки

Стабильность аденовируса в регидратированных пленках

Физические характеристики тонких пленок

Оценка характеристик пленки in vivo

ОБСУЖДЕНИЕ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы

Производство и очистка аденовируса

Скрининг рецептуры

Анализ скорости высвобождения

Кратковременная стабильность: твердое состояние

Жидкое состояние

Исследования замораживания-оттаивания

Характеристика свойств пленки

Оценка качества пленки in vivo

Иммунизация

Анализ нейтрализующих антител

Характеристика грипп-специфических антител

Статистический анализ

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

ССЫЛКИ И ПРИМЕЧАНИЯ

Натриевая соль HEPES ≥99,0% (высушенная основа), сверхчистый биореагент Класс молекулярной биологии, J.T. Бейкер®

Цены / Комиссионные

Платеж

Возврат поврежденного или непригодного товара

Здоровье, безопасность и ответственность

Twist1 способствует поддержанию некоторых биологических свойств клеток дермальных сосочков in vitro, образуя комплекс с Tcf4 и β-катенином

биологическая классификация 11 вопросы и ответы

Добавить комментарий Отменить ответ