Что такое контрольная критическая точка: Критические контрольные точки ХАССП, примеры ККТ системы HACCP в общественном питании и на пищевом производстве, анализ рисков, определение опасностей и угроз в системе менеджмента безопасности пищевой продукции по стандарту ГОСТ Р ИСО 22000:2007

Для того, чтобы создать критическую контрольную точку, в решении «1С:Общепит. Модуль для 1С:ERP и 1С:КА2» необходимо перейти в раздел «Общепит НАССР» — «Справочник ККТ» и создать новую критическую контрольную точку, указав её наименование.

Допустим это будет «Хранение мяса». Затем указываем номер этой критической контрольной точки в соответствии с ее определением. После этого необходимо определить опасный фактор, например, заражение бактериями = биологический фактор.

После этого выбираем дату, когда была определена новая ККТ (когда действие ККТ будет завершено, мы сможем ее закрыть).

Затем нужно указать те операции, на которые будет распространяться новая контрольная точка, в данном случае это будет только одна схема с операцией «Хранение сырья».

Если необходимо, то мы можем выбрать конкретные подразделения, на которые будет распространяться только что созданная ККТ. Она может быть с включением подчинённых или без.

Следующий шаг — это добавление контролируемых параметров. Описываем какой параметр мы контролируем, предельное значение, процедуру мониторинга и контролирующие действия.

Все эти параметры будут выведены на форму рабочего листа НАССР (ХАССП).

Дальше мы указываем регистрационно-учетный документ, по которому будет производиться контроль.

Создаём новый документ и параметр. Задаем минимальную и максимальную температуру хранения.

После этого мы можем выбрать на какие номенклатурные позиции будет распространяться эта критическая контрольная точка, записываем внесенные данные. Рабочий лист ХАССП по которому в дальнейшем будет вестись контроль можно распечатать.

Определение контрольных критических точек при производстве мясных рубленых полуфабрикатов

В данной работе выявлены контрольно-критические точки при производстве мясных рубленых полуфабрикатов и рассмотрены возможные пути их предотвращения.

Ключевые слова: полуфабрикат, безопасность, контрольные критические точки, ХАССП.

Для подтверждения безопасности пищевой продукции в соответствии с требованиями ТР ТС 034/2013 предприятию-изготовителю необходимо при осуществлении процессов производства пищевой продукции разрабатывать, внедрять и поддерживать процедуры, основанные на принципах ХАССП, в основе которых лежит анализ опасностей, оценка рисков и определение критических контрольных точек в процессе производства.

Основные принципы системы ХАССП:

1)                 Идентифицировать потенциальные риски, которые могут возникнуть на всех стадиях производства, используя диаграмму потоков ресурсов на каждом этапе процесса производства. Оценить вероятность возникновения рисков и идентифицировать превентивные меры для их контроля.

Физические риски связаны с наличием любого физического материала, который в естественном состоянии не присутствует в пищевом продукте, и который может вызвать заболевание или причинить вред лицу, употребившему данный пищевой продукт (стекло, металл, пластик и др.).

Биологические риски включают в себя риски, возникающие в результате действия живых организмов, в том числе микроорганизмов, простейших, паразитов и т. д., их токсинов и продуктов жизнедеятельности [2].

Химические риски можно разделить в зависимости от источника происхождения на три группы.

—        Ненамеренно попавшие в пищу химикаты (сельскохозяйственные химикаты, химикаты, используемые на предприятиях, заражения из внешней среды).

—        Естественно возникающие факторы риска (продукты растительного, животного или микробного метаболизма).

—        Намеренно добавляемые в пищу химикаты (консерванты, кислоты, пищевые добавки, вещества, способствующие облегчению переработки и т. д.)

2)                 Идентифицировать критические контрольные точки. Определить точки, которые можно контролировать на предмет устранения рисков или минимизации вероятности их возникновения, или снижения опасности до приемлемого уровня.

Для определения ККТ следует ответить на два вопроса:

—        Возникает ли на данном этапе процесса высокие риски, вероятность реализации которых настолько велика, чтобы признать необходимость контролировать данную точку?

—        Возможно ли данный риск полностью контролировать с помощью обязательной предварительной программы?

Если получены ответы — да, да; ответы на вопросы выявления условий не требуются.

Для выявления необходимых условий, включающих рассмотрение операции в перечне ККТ, следует дать ответы на следующие вопросы:

—        Существует ли в этой точке вероятность отклонения параметров в процессе и показателях качества изделий от допустимого уровня?

—        Приведет ли дополнительное увеличение (уменьшение) параметра или показателя на этом этапе к увеличению степени риска, ухудшению качества?

—        Возможно ли, за счет совершенствования технологии процесса снизить или предотвратить риск ухудшения качества готового продукта?

—        Возможно ли, на последних этапах производственного процесса снизить или исключить этот риск?

Этап будет относиться к ККТ если получены ответы — да, да, нет, нет.

3)                 Установить критические пределы (целевые уровни и допуски), которые должны быть выполнены с тем, чтобы обеспечить, мониторинг критических контрольных точек. Критический предел — это критерий, разделяющий допустимые и недопустимые значения контролируемой величины.

4)                 Установить систему мониторинга контроля критических контрольных точек, запланировав испытания или наблюдения.

5)                 Установить корректирующие действия, которые должны быть предприняты, если мониторинг указывает на выход из-под контроля одной из критических контрольных точек.

6)                 Установить процедуры проверки, включая дополняющие испытания и процедуры, чтобы подтвердить, что система ХАССП работает эффективно.

7)                 Установить документацию по всем процедурам и протоколам, касающимся применения этих принципов. Важной частью системы является составление системы документации, которая представляет собой письменные документы, подтверждающие выполнение плана ХАССП на предприятии, а также дающие возможность отслеживать происхождение любого ингредиента, технологической операции или конечного продукта.

Целью данной работы является выявление ККТ при производстве мясных рубленых полуфабрикатов с начинками и разработка мероприятий по их устранению.

Пример определения контрольных критических точек, для мясных рубленых полуфабрикатов с начинками, представлен в таблице 1.

По итогам таблицы можно сделать вывод, что контрольными критическими точками при производстве мясных рубленых полуфабрикатов будут являться этапы: приемки, входного контроля мясного, растительного сырья и вспомогательных материалов; упаковки и маркировки [3]. Для снижения риска производства рубленых полуфабрикатов ненадлежащего качества нужно при производстве руководствоваться требованиями ТР ТС 034/2013 и выполнять следующие рекомендации [1, 4–6]:

1)                 для изготовления мясных рулетов принимать мясо, полученное только от здоровых животных, переработанных только на мясокомбинатах, мясохладобойнях [7].

Мясо должно иметь ветеринарные сопроводительные документы, а также соответствовать следующим требованиям безопасности:

—        микробиологические нормативы;

—        патогенные нормативы;

—        гигиенические требования;

—        допустимые уровни радионуклидов;

2)                 вода, используемая в производстве продукции, должна соответствовать требованиям к питьевой воде. Между системами питьевого и оборотного водоснабжения на мясокомбинатах и мясоперерабатывающих предприятиях не допускается перекрестное подключение.

3)                 все пищевое и растительное сырье, пищевые добавки, материалы, используемые для выработки продукции, подвергают входному контролю на соответствие сопроводительным документам и требованиям нормативной и технической документации.

Таблица 1

Определение ККТ в мясных рубленых полуфабрикатах с начинками

4)                 упаковочные материалы должны быть:

—        разрешены для контакта с пищевыми продуктами;

—        обладать свойствами, обеспечивающими сохранность продукции в процессе хранения, перевозки и реализации в течение установленного срока годности продукции при соблюдении установленных режимов;

—        не изменять показатели качества и органолептические свойства продукта.

5)                 не допускается использование мясного сырья, ингредиентов, имевших контакт с поверхностями пола и стен;

6)                 запрещается использование не разрешенных антимикробных препаратов для обработки продуктов переработки убойных животных, а также мясной продукции, в том числе с целью повышения их сроков годности.

Литература:

1.                  Технический регламент Таможенного союза 034/2013 «О безопасности мяса и мясной продукции»

2.                  Ребезов, М. Б. Физико-химические и биохимические основы производства мяса и мясных продуктов/ М. Б. Ребезов, Е. П. Мирошникова, О. В. Богатова, А. А. Лукин, М. Ф. Хайруллин, О. В. Зинина, М. Л. Лакеева. — Челябинск: Издательский центр ЮУрГУ, 2011. — 133 с.

3.                  Ребезов, Я. М. Основные требования к маркировке мясной продукции/ Я. М. Ребезов, А. О. Дуць, Н. Б. Губер, О. В. Зинина// Молодой ученый. 2014. № 12 (71). С. 100–104.

4.                  Вайскробова, Е. С. Современные требования к пищевой продукции в рамках Таможенного Союза/ Е. С. Вайскробова, А. Е. Кожемякина// Международный научно-исследовательский журнал. 2014. № 1–1 (20). С. 59–62.

5.                  Шапошникова, Я. Ю. Система ХАССП-мясо для мясоперерабатывающей промышленности/ Я. Ю. Шапошникова, Е. С. Вайскробова// Современные инновации в науке и технике: Сборник научных трудов 4-ой Международной научно-практической конференции. Курск, 2014. С. 358–361.

6.                  Кожемякина, А. Е. Структура и содержание технического регламента Таможенного союза «О безопасности мяса и мясной продукции»/ А. Е. Кожемякина, Е. С. Вайскробова// Проблемы современной экономики: Материалы III Международной научной конференции. Ответственный редактор: Г. А. Кайнова. 2013. С. 88–90.

7.                  Ребезов, М. Б. Технохимический контроль и управление качеством производства мяса и мясопродуктов/ М. Б. Ребезов, Е. П. Мирошникова, Н. Н. Максимюк, М. Ф. Хайруллин, А. А. Лукин, О. В. Зинина, Р. В. Залилов. — Челябинск: Издательский центр ЮУрГУ, 2011. — 107 с.

Сертификация НАССР

HACCP – это системный подход, который используется для обеспечения безопасности пищевых продуктов.

Анализ рисков и критические контрольные точки (HACCP) позволяют вам оценивать риск, анализировать его частоту и серьезность (оценка риска пищевых продуктов), принимать профилактические меры для их устранения и обеспечивать ваших клиентов безопасными продуктами питания!

1. Определение опасностей, которых следует избегать, устранять или снижать до приемлемого уровня. Точное знание всех этапов от сырья до готового продукта (закупка, поставка, хранение, производство, охлаждение и т.д.). необходимо для выяснения того, что происходит и, следовательно, что может повлиять на чистоту пищи. Основные источники возникновения опасностей — это сырье, персонал, оборудование и окружающая среда.
2. Определение критических контрольных точек (ККТ) на тех этапах процесса, где контроль необходим, чтобы избежать, устранить или снизить до приемлемого уровня. Значительные риски следует отличать от незначительных.
3. Установление предельных значений для этих критических контрольных точек (ККТ), которые используются для различения допустимых и неприемлемых уровней для предотвращения, устранения или уменьшения выявленных опасностей. Предельные значения являются измеримыми параметрами, которые можно определять и контролировать.
4. Определение и внедрение эффективных процедур мониторинга критических контрольных точек. Мониторинг требует систематического измерения или наблюдения критической контрольной точки с учетом пределов.
5. Определение корректирующих действий в случае, если мониторинг показывает, что критическая контрольная точка выходит из-под контроля. Если результаты измерений отклоняются от критических пределов, необходимо принять корректирующие меры. Корректирующие действия и ответственные лица должны быть задокументированы.
6. Установление процедур для регулярной проверки эффективности НАССР. Процесс проверки должен проводиться не реже одного раза в год и, кроме того, всякий раз, когда вносятся изменения в процедуры, технологию и т.п..
7. Ведение документов и записей, соответствующих характеру и размеру пищевой промышленности, чтобы продемонстрировать эффективность НАССР. Все уровни HACCP должны быть задокументированы, чтобы предоставить полную документацию для анализа эффективности НАССР, а также целей проверки или для инспекторов. Кроме того, система HACCP является ценным инструментом для выполнения обязательства по предоставлению доказательств клиенту в случае жалобы или пищевого отравления в соответствии с Законодательством об ответственности за качество продукции.

Хотя основной целью HACCP является защита пищевых продуктов, сертификация HACCP позволяет:

• Повысить доверия клиентов и потребителей
• Получить выход на международные рынки
• Получить преимущества при участии в тендерах, повысить конкурентоспособность продукции предприятия
• Снизить затраты за счет сокращения потерь продукта и переделок
• Упростить проверки (инспекции) в первую очередь благодаря ведению учета и документированию
• Обеспечить стабильное качества продукции
• Демонстрировать соответствие требованиям и нормам продукта.

В странах ЕС (Регламент (ЕС) 852/2004), а также США, Канада, Япония, Австралия, Новая Зеландия и многих других странах на законодательном уровне каждый оператор пищевой промышленности должен внедрить систему HACCP

В Республике Беларусь, с 15.02.2015, в соответствии с пунктом 2 статьи 10 технического регламента таможенного союза «О безопасности пищевой продукции» ТР ТС 021/2011 при осуществлении процессов производства (изготовления) пищевой продукции, связанных с требованиями безопасности такой продукции, изготовитель должен разработать, внедрить и поддерживать процедуры, основанные на принципах HACCP

Разработка так называемой концепции «Анализ рисков критической контрольной точки» (концепция HACCP) происходит из США. Концепция была разработана в 1959 году, космическим агентством NASA совместно с американским производителем продуктов питания для производства безопасных для космоса пищевых продуктов, обеспечивающих 100% безопасность. Пищевое отравление во время полета имело бы катастрофические последствия.

Лишь в 1985 году Национальная академия наук США рекомендовала эту концепцию всем операторам пищевого бизнеса. С тех пор система была протестирована и разработана во всем мире.

Если ваши клиенты требуют сертификацию, соответствующую международным стандартам ISO  (Международная организация по стандартизации), вам следует обратить внимание на ISO 22000, который основан на руководящих принципах HACCP в соответствии с Codex Alimentarius и принципами управления ISO 9001.

ООО «БелТестАудит» относится с большим уважением ко всем своим клиентам. В случае возникновения вопросов, заполните представленную ниже форму, и наши специалисты ответят Вам в ближайшее время!

ОБЕСПЕЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ПРОИЗВОДСТВА ПАШТЕТА ИЗ СУБПРОДУКТОВ, ПРОШЕДШИХ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКУЮ ОБРАБОТКУ | Гаврилова

Дуць, А.О. Качество как основа конкурентоспособности мясопродуктов / А.О. Дуць, Ю.А. Полтавская, Н.Б. Губер и др. // Молодой ученый. –2013. – № 10. – С. 131–134.

Куликовский, А.В. Профилактика пи-щевых токсикоинфекций человека и концепция ХАССП / А.В. Куликовский // Ветеринария. – 2011. – № 1. – С. 19–23.

Зинина, О.В. Инновационные технологии переработки сырья животного происхождения: учебное пособие / О.В. Зинина, М.Б. Ребезов, Г.Н. Нурымхан. – Алматы: МАП, 2015. –126 с.

Вайскробова, Е.С. Система менедж-мента безопасности пищевых продуктов / Е.С. Вайскробова. – Магнитогорск: Изд-во Магнитогорск. гос. техн. ун-та им. Г.И. Носова – 2011. – C.100.

Norton Ch. HACCP – developing and verifying a flow diagram for food production / Ch. Norton // Food Management. – 2003. – № 5. – P. 8081.

Толстова, Е.Г. Система ХАССП как методологическая основа обеспечения без-опасности продуктов питания / Е.Г.Толстова // Вестник Башкирского госу-дарственного аграрного университета. – 2014. – №1(29). – С. 130–133.

Шапошникова, Я.Ю. Система ХАССП-мясо для мясоперерабатывающей промышленности / Я.Ю. Шапошникова, Е.С. Вайскробова // Современные инновации в науке и технике: Сборник научных трудов 4-й Международной научно-практической конференции. – Курск. – 2014. – С. 358–361.

Денисова, Е.А. Система ХАССП как одно из приоритетных направлений в обеспечении безопасности продукции животного происхождения / Е.А. Денисова, Г.Г. Ганович, В.В. Светличкин // Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. – 2013. – №2(10). – С. 8–12.

Дранкова, Н.А. ХАССП в современной ситуации, после вступления России в Таможенный союз и ВТО / Н.А. Дранкова, В.Ф. Сопин // Вестник Казанского технологического университета. – 2013. – Т. 16. – № 6. – С. 233–236.

Рубин, А. Методология анализа рис-ка / А. Рубин // Стандарты и качество. – 2006. – № 4. – С. 30–33.

Ребезов, М.Б. Интегрированные си-стемы менеджмента качества на предприятиях пищевой промышленности / М.Б. Ребезов, Н.Н. Максимюк, О.В. Богатова [и др.]. – Магнитогорск : МаГУ, 2009. – 357 с.

Губер, Н.Б. Минимизация рисков при внедрении технологических инноваций в мясной промышленности (на примере Южного Урала) / Н.Б. Губер, М.Б. Ребезов, Г.М. Топурия // Вестник ЮУрГУ. Серия «Экономика и менеджмент». – 2014. – Т. 8, № 2. – С. 180–188.

Бабийчук, О.Л. Совершенствование системы контроля на основе анализа рисков и критических контрольных точек / О.Л. Бабийчук, Н.Ю. Вытовтова, В.О. Капитонова // Известия Юго-Западного государственного университета. Серия: Техника и технологии. – 2013. – № 1. – С. 120–126.

Петрова, Е.И. Применение принци-пов ХАССП при разработке технологии производства и управлении качеством биопродукта // Е.И. Петрова, Н.Л. Чернопольская, Н.Б. Гаврилова // Вестник алтайской науки. – 2015. – № 1 (23). – С. 455–459.

Лукин, А.А. Управление качеством и безопасностью мясного хлеба на основе принципов ХАССП / А.А. Лукин // Вестник ЮУрГУ. Серия «Экономика и менеджмент». – 2013. – Т. 7., № 2. – С. 152–158.

Зинина, О.В. Технологические прие-мы модификации коллагенсодержащих субпродуктов / О.В. Зинина, М.Б. Ребезов // Мясная индустрия. – 2012. – № 5. – С. 34–36.

Norton Ch. Establishing critical limits /

Ch. Norton // Restaurant Hospitality. – 2003. – № 3. – P. 100.

Кожемякина, А.Е. Структура и со-держание технического регламента Тамо-женного союза «О безопасности мяса и мясной продукции» / А.Е. Кожемякина, Е.С. Вайскробова // Проблемы современной экономики: Материалы III Международной научной конференции. Ответственный ре-дактор Г.А. Кайнова. – 2013. – С. 88–90.

Technological methods of ensuring of safe of soft cheese. Part 2. Critical control points // Технологические приемы обеспечения безопасности мягкого сыра. Часть 2. Критические контрольные точки

ПЕРЕРАБОТКА ПРОДУКЦИИ СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА

Вестник Алтайского государственного аграрного университета № 1 (159), 2018

Анализ технологического процесса и составление меро-

приятий по управлению в критических контрольных точках в

системе ХАССП – это сложный и ответственный этап, в

результате выполнения которого обосновывается набор

мероприятий, обеспечивающий безопасность пищевой про-

дукции. Проведена адаптация ключевых элементов систе-

мы менеджмента пищевой безопасности, основанной на

принципах ХАССП, к производству мягкого кислотно-

сычужного сыра. Основная цель работы – разработать план

ХАССП по производству мягкого кислотно-сычужного сыра.

Цель данного этапа работы – установить критические кон-

трольные точки технологического процесса производства

сыра и разработать мероприятия по управлению рисками. В

работе определены пять критических контрольных точек

технологического процесса производства мягкого сыра, в

которых имеется недопустимый риск, а также возможны

меры по устранению или снижению риска до приемлемого

уровня. Критическими контрольными точками являются

процессы: пастеризации и охлаждения молока, приготовле-

ния бактериальной закваски, упаковки и маркировка сыра,

охлаждения и хранения сыра в охлажденном состоянии.

Установлены критические пределы каждой критической

контрольной точки, которые основаны на таких факторах,

как температура, время, присутствие на этикетке маркиро-

вочной информации о составе продукта. Разработана про-

грамма мониторинга критических контрольных точек, преду-

сматривающая закрепление персональной ответственности

за предмет контроля, своевременность и качество его про-

ведения, места фиксации записей по результатам измере-

ний и наблюдений. Предложен перечень корректирующих

действий на случай выхода критических контрольных точек

за пределы допустимых значений.

The analysis of technological process and drawing up action

plan for managing the critical control points in the HACCP sys-

tem is a difficult and responsible stage since its implementation

results in a set of measures to ensure food safety. This work

adapts the key elements of food safety management system

based on the HACCP principles to production of soft acid-rennet

cheese. The main goal is to develop a HACCP plan for the pro-

duction of soft acid-rennet cheese. The goal of this stage of the

work is to determine the critical control points of the technologi-

cal process of cheese production and to develop the measures

for risk management. This work identifies five critical control

points of the technological process of soft cheese production

which have unacceptable risks; possible measures to eliminate

or reduce the risks to an acceptable level are determined. The

critical control points are the following processes: milk pasteuri-

zation and cooling; making bacterial starter cultures; cheese

packaging and labeling; cheese cooling and cool storage. The

critical limits for each critical control point have been deter-

mined; they are based on such factors as temperature, time,

and availability of label information about the product ingredi-

ents. A program of monitoring the critical control points has

been developed which provides for personal responsibility for

the monitored object, monitoring timeliness and quality, and

proper records of the results of measurements and monitoring.

The list of corrective actions in case of critical control point ex-

ceedance of acceptable values is proposed.

Яшкин Александр Иванович, к.с.-х.н., доцент, каф. техно-

логии производства и переработки продукции животновод-

ства, Алтайский государственный аграрный университет.

Тел.: (3852) 62-20-90. E-mail: [email protected].

Yashkin Aleksandr Ivanovich, Cand. Agr. Sci., Assoc. Prof.,

Chair of Animal Production and Processing Technologies, Altai

State Agricultural University. Ph.: (3852) 62-20-90. E-mail: alex-

[email protected].

Введение

Система менеджмента безопасности пищевой про-

дукции – это система для разработки и осуществления

скоординированной деятельности по руководству и

управлению организацией в целях обеспечения без-

опасности пищевой продукции. Система ХАССП явля-

ется основной моделью управления качеством и без-

опасностью пищевых продуктов в промышленно раз-

витых странах мира. Система позволяет предвидеть и

управлять рисками путем идентификации факторов

риска и соответствующих профилактических и коррек-

тирующих воздействиях [1, 2].

Анализ технологического процесса и составление

мероприятий по управлению в критических контроль-

ных точках (здесь и далее – ККТ) в рамках системы

ХАССП является самым сложным и ответственным

этапом, так как в результате его выполнения обосно-

вывается набор мероприятий, обеспечивающий без-

опасность пищевой продукции. При этом автоматиче-

ски определяются ККТ как места применения меро-

приятий по управлению, тем самым выполняется тре-

бование технического регламента Таможенного Союза

«О безопасности пищевой продукции» (ТР ТС

021/2011), который наряду с этим предусматривает

установление предельных значений параметров, кон-

тролируемых в ККТ, их мониторинг и действия в слу-

чае нарушения предельных значений [3].

Проведена адаптация ключевых элементов систе-

мы менеджмента пищевой безопасности, основанной

на принципах ХАССП, к производству мягкого кислот-

но-сычужного сыра, получаемого с использованием

глюконо-дельта-лактона (здесь и далее – ГДЛ) в каче-

стве кислотообразователя.

Основная цель работы – разработать план ХАССП

по производству мягкого кислотно-сычужного сыра.

Цель второго этапа работы – установить критические

контрольные точки технологического процесса произ-

водства сыра и разработать мероприятия по управле-

нию рисками.

Для реализации цели поставлены следующие за-

дачи исследования:

1) выявить критические контрольные точки техно-

логического процесса производства продукта, устано-

вить критические пределы каждой ККТ;

Определение контрольно-пропускного пункта Merriam-Webster

контрольных точек клеточного цикла | Биология для майоров I

Определите и объясните важные контрольные точки, через которые клетка проходит в течение клеточного цикла

Как мы только что узнали, клеточный цикл — довольно сложный процесс.Чтобы убедиться, что все идет правильно, в цикле есть контрольные точки. Давайте узнаем об этом и о том, как они помогают контролировать клеточный цикл.

Цели обучения

• Определите важные контрольные точки в делении клеток
• Объясните, как ошибки в делении клеток связаны с раком

Длина клеточного цикла сильно варьируется даже внутри клеток одного организма. У человека частота обновления клеток колеблется от нескольких часов на раннем этапе эмбрионального развития до в среднем от двух до пяти дней для эпителиальных клеток и до всей жизни человека, проведенной в G ₀ специализированными клетками, такими как нейроны коры головного мозга. или клетки сердечной мышцы.Также существует вариация времени, которое клетка проводит в каждой фазе клеточного цикла. Когда быстро делящиеся клетки млекопитающих выращивают в культуре (вне тела в оптимальных условиях роста), продолжительность цикла составляет около 24 часов. В быстро делящихся человеческих клетках с 24-часовым клеточным циклом фаза G ₁ длится примерно девять часов, фаза S длится 10 часов, фаза G ₂ длится примерно четыре с половиной часа и фаза M длится примерно полчаса.У ранних зародышей плодовых мушек клеточный цикл завершается примерно за восемь минут. Время событий клеточного цикла контролируется механизмами, которые являются как внутренними, так и внешними по отношению к клетке.

Регулирование клеточного цикла внешними событиями

И инициация, и ингибирование клеточного деления запускаются внешними по отношению к клетке событиями, когда она собирается начать процесс репликации. Событие может быть таким простым, как смерть соседней клетки, или столь же масштабным, как выброс гормонов, способствующих росту, таких как гормон роста человека (HGH).Недостаток гормона роста может подавлять деление клеток, приводя к карликовости, тогда как избыток гормона роста может привести к гигантизму. Скученность клеток также может препятствовать делению клеток. Другой фактор, который может инициировать деление клетки, — это размер клетки; по мере роста клетки она становится неэффективной из-за уменьшения отношения поверхности к объему. Решение этой проблемы — разделить.

Независимо от источника сообщения, ячейка получает сигнал, и серия событий внутри ячейки позволяет ей перейти в промежуточную фазу.Двигаясь вперед от этой начальной точки, все параметры, требуемые во время каждой фазы клеточного цикла, должны быть соблюдены, иначе цикл не может продолжаться.

Постановление на внутренних контрольно-пропускных пунктах

Важно, чтобы продуцируемые дочерние клетки были точными дубликатами родительской клетки. Ошибки в дупликации или распределении хромосом приводят к мутациям, которые могут передаваться каждой новой клетке, полученной из аномальной клетки. Чтобы предотвратить дальнейшее деление скомпрометированной клетки, существуют механизмы внутреннего контроля, которые работают в трех основных контрольных точках клеточного цикла.Контрольная точка — это одна из нескольких точек в цикле эукариотической клетки, в которой переход клетки к следующей стадии цикла может быть остановлен до тех пор, пока условия не станут благоприятными. Эти контрольные точки возникают ближе к концу G ₁ , на переходе G ₂ / M и во время метафазы (рисунок 1).

Рис. 1. Клеточный цикл контролируется на трех контрольных точках. Целостность ДНК оценивается на контрольно-пропускном пункте G ₁ . Правильная дупликация хромосом оценивается на контрольной точке G ₂ .Присоединение каждой кинетохоры к волокну веретена оценивается в контрольной точке M.

G

Контрольная точка G ₁ определяет, все ли условия благоприятны для продолжения деления клеток. Контрольная точка G ₁ , также называемая точкой ограничения (у дрожжей), является точкой, в которой клетка необратимо присоединяется к процессу клеточного деления. Внешние воздействия, такие как факторы роста, играют большую роль в переносе клетки через контрольную точку G ₁ .Помимо адекватных резервов и размера клеток, на контрольно-пропускном пункте G ₁ проводится проверка на повреждение геномной ДНК. Ячейка, не отвечающая всем требованиям, не сможет перейти в фазу S. Ячейка может остановить цикл и попытаться исправить проблемное состояние, или ячейка может перейти в G ₀ и ожидать дальнейших сигналов, когда условия улучшатся.

G

Контрольная точка G ₂ блокирует вход в митотическую фазу, если не выполняются определенные условия.На контрольно-пропускном пункте G ₁ оценивается размер клеток и запасы белка. Однако наиболее важная роль контрольной точки G ₂ — гарантировать, что все хромосомы реплицированы и реплицируемая ДНК не повреждена. Если механизмы контрольной точки обнаруживают проблемы с ДНК, клеточный цикл останавливается, и клетка пытается либо завершить репликацию ДНК, либо восстановить поврежденную ДНК.

Контрольно-пропускной пункт M

Контрольная точка M возникает ближе к концу метафазной стадии кариокинеза.Контрольная точка M также известна как контрольная точка веретена, потому что она определяет, все ли сестринские хроматиды правильно прикреплены к микротрубочкам веретена. Поскольку разделение сестринских хроматид во время анафазы является необратимым этапом, цикл не будет продолжаться до тех пор, пока кинетохоры каждой пары сестринских хроматид не будут прочно закреплены по крайней мере на двух веретенообразных волокнах, выходящих из противоположных полюсов клетки.

Регулятор молекул клеточного цикла

В дополнение к внутренне контролируемым контрольным точкам существуют две группы внутриклеточных молекул, которые регулируют клеточный цикл. Эти регуляторные молекулы либо способствуют переходу клетки к следующей фазе (позитивная регуляция), либо останавливают цикл (негативная регуляция). Молекулы-регуляторы могут действовать индивидуально или влиять на активность или продукцию других регуляторных белков. Следовательно, отказ одного регулятора может почти не повлиять на клеточный цикл, особенно если одно и то же событие контролируется несколькими механизмами.И наоборот, действие недостаточного или нефункционирующего регулятора может быть широкомасштабным и, возможно, фатальным для клетки, если затронуты несколько процессов.

Положительная регуляция клеточного цикла

Две группы белков, называемые циклинами и циклинзависимыми киназами (Cdks), отвечают за прохождение клетки через различные контрольные точки. Уровни четырех циклиновых белков колеблются на протяжении клеточного цикла предсказуемым образом (рис. 2). Повышение концентрации циклиновых белков вызывается как внешними, так и внутренними сигналами.После того, как клетка переходит на следующую стадию клеточного цикла, циклины, которые были активны на предыдущей стадии, разлагаются.

Рис. 2. Концентрации циклиновых белков изменяются на протяжении клеточного цикла. Существует прямая корреляция между накоплением циклина и тремя основными контрольными точками клеточного цикла. Также обратите внимание на резкое снижение уровней циклина после каждой контрольной точки (переход между фазами клеточного цикла), поскольку циклин разрушается цитоплазматическими ферментами. (кредит: модификация работы «WikiMiMa» / Wikimedia Commons)

Циклины регулируют клеточный цикл только тогда, когда они прочно связаны с Cdks.Чтобы быть полностью активным, комплекс Cdk / cyclin также должен фосфорилироваться в определенных местах. Как и все киназы, Cdks представляют собой ферменты (киназы), которые фосфорилируют другие белки. Фосфорилирование активирует белок, изменяя его форму. Белки, фосфорилируемые Cdks, участвуют в продвижении клетки к следующей фазе (рис. 3). Уровни белков Cdk относительно стабильны на протяжении клеточного цикла; однако концентрации циклина колеблются и определяют, когда образуются комплексы Cdk / циклин.Различные циклины и Cdks связываются в определенных точках клеточного цикла и, таким образом, регулируют разные контрольные точки.

Рис. 3. Циклинзависимые киназы (Cdks) — это протеинкиназы, которые при полной активации могут фосфорилировать и, таким образом, активировать другие белки, которые продвигают клеточный цикл мимо контрольной точки. Чтобы стать полностью активированным, Cdk должен связываться с белком циклина, а затем фосфорилироваться другой киназой.

Поскольку циклические колебания уровней циклина основаны на времени клеточного цикла, а не на конкретных событиях, регуляция клеточного цикла обычно происходит либо с помощью одних молекул Cdk, либо комплексов Cdk / циклин.Без определенной концентрации полностью активированных комплексов циклин / Cdk клеточный цикл не может проходить через контрольные точки.

Хотя циклины являются основными регуляторными молекулами, которые определяют поступательный импульс клеточного цикла, существует несколько других механизмов, которые регулируют ход цикла с отрицательными, а не положительными эффектами. Эти механизмы по существу блокируют развитие клеточного цикла до тех пор, пока не будут устранены проблемные условия. Молекулы, препятствующие полной активации Cdk, называются ингибиторами Cdk.Многие из этих молекул-ингибиторов прямо или косвенно контролируют конкретное событие клеточного цикла. Блок, помещенный на Cdks молекулами ингибитора, не будет удален до тех пор, пока не будет выполнено определенное событие, которое отслеживает ингибитор.

Отрицательная регуляция клеточного цикла

Вторая группа регуляторных молекул клеточного цикла — негативные регуляторы. Отрицательные регуляторы останавливают клеточный цикл. Помните, что при положительном регулировании активные молекулы заставляют цикл прогрессировать.

Наиболее изученными негативными регуляторными молекулами являются белок ретинобластомы (Rb), p53 и p21.Белки ретинобластомы представляют собой группу белков-супрессоров опухолей, распространенных во многих клетках. Обозначения 53 и 21 относятся к функциональным молекулярным массам белков (p) в килодальтонах. Многое из того, что известно о регуляции клеточного цикла, получено в результате исследований, проведенных с клетками, утратившими регуляторный контроль. Было обнаружено, что все три из этих регуляторных белков повреждены или нефункциональны в клетках, которые начали бесконтрольно реплицироваться (стали злокачественными). В каждом случае основной причиной неконтролируемого прохождения клеточного цикла была неправильная копия регуляторного белка.

Rb, p53 и p21 действуют в первую очередь на контрольной точке G ₁ . p53 — это многофункциональный белок, который оказывает большое влияние на приверженность клетки к делению, потому что он действует, когда есть поврежденная ДНК в клетках, которые подвергаются подготовительным процессам во время G ₁ . Если обнаружена поврежденная ДНК, p53 останавливает клеточный цикл и привлекает ферменты для восстановления ДНК. Если ДНК не может быть восстановлена, p53 может вызвать апоптоз или самоубийство клетки, чтобы предотвратить дублирование поврежденных хромосом.По мере повышения уровня p53 запускается производство p21. p21 обеспечивает остановку цикла, продиктованного p53, путем связывания и ингибирования активности комплексов Cdk / циклин. По мере того, как клетка подвергается большему стрессу, накапливаются более высокие уровни p53 и p21, что снижает вероятность перехода клетки в S-фазу.

Rb оказывает свое регулирующее влияние на другие положительные белки-регуляторы. В основном Rb контролирует размер ячейки. В активном дефосфорилированном состоянии Rb связывается с белками, называемыми факторами транскрипции, чаще всего с E2F (рис. 4).Факторы транскрипции «включают» определенные гены, позволяя производить белки, кодируемые этим геном. Когда Rb связан с E2F, производство белков, необходимых для перехода G ₁ / S, блокируется. По мере увеличения размера клетки Rb медленно фосфорилируется, пока не станет инактивированным. Rb высвобождает E2F, который теперь может включать ген, продуцирующий переходный белок, и этот конкретный блок снимается. Чтобы клетка прошла через каждую из контрольных точек, все положительные регуляторы должны быть «включены», а все отрицательные регуляторы должны быть «выключены».”

Практический вопрос

Рис. 4. Rb останавливает клеточный цикл и освобождает его в ответ на рост клеток.

Rb и другие белки, которые негативно регулируют клеточный цикл, иногда называют супрессорами опухолей. Как вы думаете, почему для этих белков подходит название «опухолевый супрессор»?

Rb и другие негативные регуляторные белки контролируют деление клеток и, следовательно, предотвращают образование опухолей. Мутации, мешающие этим белкам выполнять свои функции, могут привести к раку.

Рак и клеточный цикл

Рак включает множество различных заболеваний, вызываемых общим механизмом: неконтролируемым ростом клеток. Несмотря на избыточность и перекрывающиеся уровни контроля клеточного цикла, ошибки все же возникают. Одним из критических процессов, контролируемых механизмом контроля контрольных точек клеточного цикла, является правильная репликация ДНК во время S-фазы. Даже когда все элементы управления клеточным циклом полностью функциональны, небольшой процент ошибок репликации (мутаций) передается дочерним клеткам.Если изменения в нуклеотидной последовательности ДНК происходят в кодирующей части гена и не исправляются, возникает мутация гена. Все виды рака начинаются, когда мутация гена приводит к образованию дефектного белка, который играет ключевую роль в воспроизводстве клеток. Изменение в клетке, которое является результатом неправильного белка, может быть незначительным: возможно, небольшая задержка в связывании Cdk с циклином или Rb-белком, который отделяется от своей целевой ДНК, но все еще фосфорилирован. Однако даже незначительные ошибки могут способствовать более быстрому возникновению последующих ошибок.Снова и снова небольшие неисправленные ошибки передаются от родительской клетки к дочерним клеткам и усиливаются по мере того, как каждое поколение производит больше нефункциональных белков из-за неисправленных повреждений ДНК. В конце концов, скорость клеточного цикла увеличивается, поскольку эффективность механизмов контроля и восстановления снижается. Неконтролируемый рост мутировавших клеток опережает рост нормальных клеток в этой области, что может привести к опухоли (~ oma ).

Протоонкогены

Гены, кодирующие позитивные регуляторы клеточного цикла, называются протоонкогенами .Протоонкогены — это нормальные гены, которые при определенных мутациях становятся онкогенами , генами, которые приводят к тому, что клетка становится злокачественной. Подумайте, что может произойти с клеточным циклом в клетке с недавно приобретенным онкогеном. В большинстве случаев изменение последовательности ДНК приводит к менее функциональному (или нефункциональному) белку. Результат пагубен для клетки и, вероятно, помешает клетке завершить клеточный цикл; тем не менее, организм не пострадает, потому что мутация не будет перенесена.Если клетка не может воспроизводиться, мутация не распространяется и ущерб минимален. Однако иногда мутация гена вызывает изменение, которое увеличивает активность положительного регулятора. Например, мутация, которая позволяет активировать Cdk без партнерства с циклином, может подтолкнуть клеточный цикл за контрольную точку до того, как будут выполнены все необходимые условия. Если полученные дочерние клетки будут слишком повреждены, чтобы подвергнуться дальнейшим клеточным делениям, мутация не будет распространяться, и организму не будет нанесен вред.Однако, если атипичные дочерние клетки способны подвергаться дальнейшим клеточным делениям, последующие поколения клеток, вероятно, будут накапливать еще больше мутаций, возможно, в дополнительных генах, регулирующих клеточный цикл.

Ген Cdk в приведенном выше примере — только один из многих генов, которые считаются протоонкогенами. Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, любой белок, влияющий на цикл, может быть изменен таким образом, чтобы перекрыть контрольные точки клеточного цикла. Онкоген — это любой ген, изменение которого приводит к увеличению скорости развития клеточного цикла.

Гены-супрессоры опухоли

Подобно протоонкогенам, многие негативные регуляторные белки клеточного цикла были обнаружены в клетках, ставших злокачественными. Гены-супрессоры опухоли — это сегменты ДНК, которые кодируют белки-негативные регуляторы, тип регуляторов, которые при активации могут предотвращать неконтролируемое деление клетки. Коллективная функция наиболее изученных белков гена-супрессора опухолей, Rb, p53 и p21, состоит в том, чтобы создать препятствие на пути развития клеточного цикла до тех пор, пока не будут завершены определенные события.Клетка, несущая мутированную форму негативного регулятора, может быть не в состоянии остановить клеточный цикл, если возникнет проблема. Подавители опухолей похожи на тормоза в автомобиле: неисправные тормоза могут способствовать автомобильной аварии.

Мутировавшие гены р53 были идентифицированы более чем в половине всех опухолевых клеток человека. Это открытие неудивительно в свете множества ролей, которые белок p53 играет в контрольной точке G ₁ . Клетка с дефектным p53 может не обнаружить ошибки, присутствующие в геномной ДНК (рис. 5).Даже если частично функциональный p53 действительно идентифицирует мутации, он больше не может сигнализировать о необходимых ферментах репарации ДНК. В любом случае поврежденная ДНК останется неисправленной. На этом этапе функциональный p53 будет считать клетку не подлежащей спасению и запускать запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Однако поврежденная версия p53, обнаруженная в раковых клетках, не может запускать апоптоз.

Рис. 5. Роль нормального p53 — контролировать ДНК и снабжение кислородом (гипоксия — это состояние пониженного снабжения кислородом).Если обнаружено повреждение, p53 запускает механизмы репарации. Если восстановление безуспешно, p53 сигнализирует об апоптозе. Клетка с аномальным белком p53 не может восстанавливать поврежденную ДНК и, следовательно, не может сигнализировать об апоптозе. Клетки с аномальным p53 могут стать злокачественными. (кредит: модификация работы Тьерри Сусси)

Утрата функции p53 имеет другие последствия для клеточного цикла. Мутировавший p53 может потерять способность запускать производство p21. Без адекватного уровня p21 нет эффективного блокирования активации Cdk.По сути, без полностью функционального p53 контрольная точка G ₁ серьезно нарушена, и клетка переходит прямо из G ₁ в S независимо от внутренних и внешних условий. По завершении этого укороченного клеточного цикла образуются две дочерние клетки, унаследовавшие мутировавший ген p53. Учитывая неоптимальные условия, в которых воспроизводилась родительская клетка, вполне вероятно, что дочерние клетки приобретут другие мутации в дополнение к дефектному гену-супрессору опухоли.Клетки, такие как эти дочерние клетки, быстро накапливают как онкогены, так и нефункциональные гены-супрессоры опухолей. И снова результат — рост опухоли.

В этом видео рассматривается, как рак является побочным продуктом нарушенной репликации ДНК:

Вкратце: контрольные точки клеточного цикла

Каждый этап клеточного цикла контролируется внутренними средствами контроля, называемыми контрольными точками. В клеточном цикле есть три основных контрольных точки: одна ближе к концу G ₁ , вторая в переходе G ₂ / M и третья во время метафазы.Положительные молекулы регулятора позволяют клеточному циклу перейти к следующей стадии. Отрицательные молекулы регулятора контролируют клеточные условия и могут останавливать цикл до тех пор, пока не будут выполнены определенные требования.

Рак — результат неконтролируемого деления клеток, вызванного нарушением механизмов, регулирующих клеточный цикл. Утрата контроля начинается с изменения последовательности ДНК гена, который кодирует одну из регуляторных молекул. Неправильные инструкции приводят к тому, что белок не функционирует должным образом.Любое нарушение работы системы мониторинга может привести к передаче дочерним клеткам других ошибок. Каждое последующее деление клеток приводит к появлению дочерних клеток с еще большим накопленным повреждением. В конце концов, все контрольные точки перестают функционировать, и быстро воспроизводящиеся клетки вытесняют нормальные клетки, что приводит к опухоли или лейкемии (раку крови).

Ответьте на вопросы ниже, чтобы увидеть, насколько хорошо вы понимаете темы, затронутые в предыдущем разделе.В этой короткой викторине , а не засчитываются в вашу оценку в классе, и вы можете пересдавать ее неограниченное количество раз.

Используйте этот тест, чтобы проверить свое понимание и решить, следует ли (1) изучить предыдущий раздел дальше или (2) перейти к следующему разделу.

PostgreSQL: что такое контрольная точка?

Контрольные точки — это основная концепция PostgreSQL. Однако многие люди не знают, кто они на самом деле, и не понимают, как настраивать контрольные точки для достижения максимальной эффективности.Этот пост объяснит как контрольные точки, так и настройку контрольных точек и, надеюсь, прольет некоторый свет на эти жизненно важные внутренние компоненты базы данных.

Как PostgreSQL записывает данные

Прежде чем мы поговорим о контрольных точках более подробно, важно понять, как PostgreSQL записывает данные. Давайте посмотрим на следующее изображение:

Самое главное, что мы должны предположить, что сбой может произойти в любой момент. Почему это актуально? Что ж, мы хотим убедиться, что ваша база данных никогда не будет повреждена.Следствием этого является то, что мы не можем напрямую записывать данные в файлы данных. Это почему? Предположим, мы хотим записать «1234» в файл данных. Что, если бы мы разбились после «12»? Результатом будет разорванная строка где-нибудь в таблице. Возможно, записи в указателе будут отсутствовать и т. Д. — мы должны предотвратить это любой ценой.

Следовательно, необходим более сложный способ записи данных. Как это работает? Первое, что делает PostgreSQL, — это отправляет данные в WAL (= Write Ahead Log). WAL похож на параноидальную последовательную ленту, содержащую двоичные изменения.Если добавляется строка, WAL может содержать запись, указывающую, что строка в файле данных должна быть изменена, он может содержать пару инструкций по изменению записей индекса, возможно, необходимо записать дополнительный блок и так далее. Он просто содержит поток изменений.

После отправки данных в WAL PostgreSQL внесет изменения в кэшированную версию блока в общих буферах. Обратите внимание, что данных все еще нет в файлах данных. Теперь у нас есть записи WAL, а также изменения, внесенные в общие буферы.Если поступает запрос на чтение, он все равно не попадет в файлы данных, потому что данные находятся в кеше.

В какой-то момент эти измененные страницы в памяти записываются на диск фоновой записью. Здесь важно то, что данные могут быть записаны не по порядку, и это не проблема. Имейте в виду, что если пользователь хочет прочитать данные, PostgreSQL проверит общие буферы, прежде чем запрашивать блок у операционной системы. Следовательно, порядок, в котором записываются грязные блоки, не так важен.Имеет смысл даже записать данные немного позже, чтобы увеличить вероятность отправки множества изменений на диск за один запрос ввода-вывода.

Избавление от WAL

Однако мы не можем записывать данные в WAL бесконечно. В какой-то момент пространство придется переработать. Именно для этого и хороша КПП.

Цель контрольной точки — гарантировать, что все грязные буферы, созданные до определенной точки, отправляются на диск, чтобы WAL до этой точки можно было повторно использовать. PostgreSQL делает это путем запуска процесса контрольной точки, который записывает эти недостающие изменения на диск.Однако этот процесс не отправляет данные на диск с максимально возможной скоростью. Причина в том, что мы хотим сгладить кривую ввода-вывода, чтобы гарантировать стабильное время отклика.

Параметр для управления распределением контрольной точки:

test = # ПОКАЗАТЬ checkpoint_completion_target;
checkpoint_completion_target
------------------------------
0,5
(1 ряд)

 

Идея состоит в том, что контрольная точка завершается на полпути до того, как ожидается сработка следующей контрольной точки. В реальной жизни значение 0.7 — 0.9 кажется лучшим выбором для большинства рабочих нагрузок, но не стесняйтесь немного поэкспериментировать.

ПРИМЕЧАНИЕ : В PostgreSQL 14 этот параметр, скорее всего, больше не будет существовать. Жестко заданное значение будет 0,9, что упростит задачу для конечных пользователей.

Следующий важный вопрос: когда действительно срабатывает КПП? Есть несколько параметров для управления этим поведением:

test = # ПОКАЗАТЬ checkpoint_timeout;
checkpoint_timeout
--------------------
5 мин
(1 ряд)

 

test = # ПОКАЗАТЬ max_wal_size;
max_wal_size
--------------
1 ГБ
(1 ряд)

 

Если нагрузка на вашу систему низкая, контрольные точки появляются через определенное время.Значение по умолчанию — 5 минут. Однако мы рекомендуем увеличить это значение для оптимизации производительности записи.

ПРИМЕЧАНИЕ: Вы можете изменять эти значения. Они влияют на производительность, но никак не угрожают вашим данным. Помимо производительности, никакие данные не будут подвергаться риску.

max_wal_size немного сложнее: во-первых, это мягкий лимит, а не жесткий. Итак, будьте готовы. Размер WAL может превышать это число. Идея параметра состоит в том, чтобы сообщить PostgreSQL, сколько WAL он может накопить, и соответствующим образом настроить контрольные точки.Общее правило: увеличение этого значения приведет к большему потреблению места, но в то же время повысит производительность записи.

Так почему бы просто не установить max_wal_size на бесконечность? Первая причина очевидна: вам понадобится много места. Однако есть еще кое-что — в случае сбоя вашей базы данных PostgreSQL должен повторить все изменения с момента последней контрольной точки. Другими словами, после сбоя вашей базе данных может потребоваться больше времени для восстановления из-за безумно большого количества WAL, накопленного с момента последней контрольной точки.С другой стороны, производительность улучшается, если увеличиваются расстояния между контрольными точками, однако есть предел тому, что можно сделать и достичь. В какой-то момент увеличение объема памяти для решения проблемы больше ничего не меняет.

Фоновая запись записывает на диск несколько грязных блоков. Однако во многих случаях гораздо больше работы выполняется самим процессом контрольной точки. Поэтому имеет смысл больше сосредоточиться на контрольных точках, чем на оптимизации фоновой записи.

min_wal_size: таинственный параметр

Люди (из учебных занятий или клиентов службы поддержки PostgreSQL 24 × 7) часто спрашивают о значении min_wal_size и max_wal_size.По поводу этих двух параметров существует большая путаница. Позвольте мне попытаться объяснить, что здесь происходит. Как было сказано ранее, PostgreSQL самостоятельно регулирует расстояния между контрольными точками. Он пытается сохранить WAL ниже max_wal_size. Однако, если ваша система простаивает, PostgreSQL снова постепенно уменьшит количество WAL до min_wal_size. Это не быстрый процесс — он происходит постепенно, в течение длительного периода времени.

Давайте рассмотрим простой сценарий, чтобы проиллюстрировать ситуацию.Предположим, у вас есть система, которая в течение недели находится под большой нагрузкой на запись, но простаивает в выходные. В пятницу днем ​​размер WAL велик. Однако в ближайшие выходные PostgreSQL постепенно уменьшит размер WAL. Когда в понедельник нагрузка снова возрастет, отсутствующие файлы WAL будут воссозданы (что может быть проблемой с точки зрения производительности).

Поэтому было бы неплохо не устанавливать min_wal_size слишком низким (по сравнению с max_wal_size), чтобы уменьшить потребность в создании новых файлов WAL, когда нагрузка снова увеличивается.

Наконец…

Контрольные точки — важная тема, и они жизненно важны для достижения хорошей производительности. Однако, если вы хотите узнать больше о других важных темах, ознакомьтесь с нашей статьей об обновленном PostgreSQL, которую можно найти здесь: Обновление и обновление PostgreSQL

Ингибиторы контрольных точек иммунотерапии | Seattle Cancer Care Alliance

К сожалению, лишь немногие из 100 миллионов естественных антител организма способны распознавать раковые клетки. Чтобы преодолеть эту проблему, исследователи разработали способы поиска антител, у которых есть определенный рецептор, необходимый для работы против различных видов рака.Их называют «моноклональными антителами», потому что они относятся к одному типу, которые выращиваются в больших количествах для лечения рака.

Некоторые антитела нацелены непосредственно на рак, чтобы убить опухолевые клетки. Этот подход лучше всего работает против рака крови, где ритуксимаб (Ритуксан®), вероятно, является наиболее широко применяемой терапией антителами. Ритуксан убивает раковые образования, происходящие из В-клеток, такие как неходжкинская лимфома или хронический лимфолейкоз.

Радиоиммунотерапия — это метод, разработанный Сиэтлским онкологическим альянсом (SCCA) за последние 20 лет, чтобы помочь пациентам с раком крови, которые не реагируют на химиотерапию или которые в последнее время, возможно, перестали получать пользу от ритуксана.В 1990-х годах Оливер У. Пресс, доктор медицинских наук, и Фредерик Р. Аппельбаум, доктор медицинских наук, среди прочих, первыми выступили с идеей использования антител в качестве биологических носителей для нацеливания излучения непосредственно на раковые клетки и, таким образом, ограничения количества излучения, которое попадает в здоровые органы. Их работа привела к последующей разработке двух одобренных FDA радиоиммунотерапевтических препаратов, Зевалин и Бексар.

Какие виды рака можно лечить с помощью терапии антителами?

Хотя использование радиоиммунотерапии в настоящее время ограничивается раком крови, исследователи обнаружили, что моноклональные антитела, выбранные для блокирования ключевых сигналов роста раковых клеток, могут быть эффективными против солидных опухолей.Хорошо известные препараты с моноклональными антителами в этой категории включают трастузумаб (Герцептин®), используемый для лечения рака груди, и бевацизумаб (Авастин®), который используется для лечения рака прямой кишки, легких, головного мозга, почек и яичников.

Ингибиторы контрольных точек блокируют антитела, которые скрывают раковые клетки от иммунной системы

Совсем недавно были разработаны моноклональные антитела, которые манипулируют противоопухолевыми Т-клеточными ответами путем блокирования негативных регуляторных белков на Т-клетках. Эти моноклональные антитела называются ингибиторами иммунных контрольных точек.SCCA был одним из первых институтов в мире, исследовавших иммунотерапию пациентов ингибиторами контрольных точек. Доктор Шайлендер Бхатия и доктор Джон Томпсон сыграли важную роль в клинических испытаниях двух ингибиторов контрольных точек, анти-PD-1 и анти-PD-L1, для лечения меланомы. Это исследование помогло разработать два недавно одобренных FDA ингибитора контрольных точек — пембролизумаб (Кейтруда®) и ниволумаб (Опдиво®), которые теперь используются для лечения меланомы, рака легких, рака головы и шеи и других видов рака.

Наконец, моноклональные антитела можно модифицировать, чтобы переносить токсичное вещество непосредственно к опухолевым клеткам-мишеням.Они называются конъюгатами антитело-лекарственное средство (ADC). Конъюгаты представляют собой прикрепленные яды, которые могут быть химиотерапевтическим препаратом или клеточным токсином. Таким образом, лекарства, которые могут быть токсичными для нормальных клеток, могут быть доставлены только к опухолевым клеткам без побочных эффектов, которые могут быть вызваны одним лекарством. Несколько экспериментальных конъюгатов антитело-лекарственное средство в настоящее время изучаются в рамках продолжающихся клинических испытаний, которые являются частью программы клинических испытаний фазы I.

Просмотреть клинические испытания фазы I

Ингибиторов контрольно-пропускных пунктов для лечения рака: как они работают

Организм состоит в основном из двух типов иммунных клеток.Врожденные иммунные клетки — это первая линия защиты, нацеленная на захватчиков при первых признаках инфекции или воспаления. Адаптивные иммунные клетки, такие как Т-клетки, более избирательны и атакуют определенные антигены.

Т-клетки бродят по телу в поисках чужеродных клеток, используя на своей поверхности белки, называемые рецепторами, для обмена сигналами с другими клетками. Во время этого обмена сигналами, называемого контрольной точкой, если Т-клетка определяет, что клетка нормальная или здоровая, она переходит к проверке других клеток. Поскольку раковые клетки являются собственными мутировавшими клетками организма, иммунная система не всегда распознает их как чужеродные.А раковые клетки могут посылать ложные сигналы на контрольно-пропускных пунктах, которые говорят Т-клеткам, что они не вредны.

Ингибиторы контрольных точек работают, блокируя рецепторы, которые раковые клетки используют для передачи сигналов Т-клеткам. Когда сигнал заблокирован, Т-клетки могут лучше отличить раковые клетки от здоровых и начать атаку.

Перед тем, как прописать ингибитор контрольной точки для лечения рака, врач может поискать определенные генетические особенности, называемые биомаркерами, на раковых клетках, которые могут указывать на то, что лекарство даст положительный результат.Эти биомаркеры включают:

• PD-L1 — это белок, часто обнаруживаемый в некоторых раковых клетках. Когда белок PD-L1 на раковых клетках взаимодействует с белком PD-1 на иммунной клетке, раковая клетка считается здоровой и остается в покое. Ингибиторы контрольных точек предназначены для блокирования PD-1 или PD-L1, подвергая раковые клетки атаке.
• Нестабильность микросателлита (MSI-H) или репарация ошибочного спаривания (dMMR ) — это мутации в клетках, которые затрудняют восстановление ДНК в клетке, что может привести к неконтролируемому росту клеток.Решение одобрить ингибиторы контрольных точек для лечения рака с помощью MSI-H или dMMR ознаменовало собой первый раз в истории, когда лекарство было одобрено для лечения рака на основе генетической особенности.

У пациента не требуется положительный результат теста на эти биомаркеры, чтобы получить это лечение иммунотерапией. Ингибиторы контрольных точек часто назначают при запущенных формах рака, таких как меланома, рак почек и мочевого пузыря. Это также может быть лечением первой линии в некоторых случаях рака легких.

Поскольку ингибиторы контрольных точек стимулируют иммунную систему, они могут заставлять иммунные клетки атаковать здоровые клетки, вызывая множество побочных эффектов, включая усталость, тошноту, диарею и симптомы гриппа.На протяжении всего лечения ваша бригада может предлагать поддерживающие услуги, чтобы уменьшить побочные эффекты.

— обзор

Часто задаваемые вопросы

Следующие часто задаваемые вопросы, на которые ответили авторы этой книги, предназначены как для оценки вашего понимания целей экзамена, представленных в этой главе, так и для помощи вам с реальная реализация этих концепций. Вы также получите доступ к тысячам других FAQsatlTFAQnet.com.

Q: Что предлагает ESE в среде Active Director?

A: Extensible Storage Engine (ESE) является сердцем процесса обновления Active Directory. Он отслеживает изменения в Active Directory, создает транзакции, записывает транзакции в файл журнала и базу данных Active Directory и обновляет файл контрольной точки. Он также отвечает за создание новых журналов транзакций и их удаление, когда в текущем файле журнала были зафиксированы все транзакции.

Q: Какой цели служат данные о состоянии системы?

A: Данные о состоянии системы — это термин, который Microsoft использует для обозначения информации о конфигурации ядра на компьютере с Windows 2000 или более поздней версии. Фактическая информация, содержащаяся в данных о состоянии системы, зависит от компонентов, установленных в базовой операционной системе. Все системы Windows Server 2003 включают реестр, базу данных COM +, а также загрузочные и системные файлы в данные о состоянии системы.Контроллеры домена также включают базу данных Active Directory и связанные компоненты, такие как SYSVOL, как часть данных о состоянии системы. Данные о состоянии системы используются для резервного копирования наиболее важной информации о конфигурации операционной системы и ее наиболее важных служб.

Q: Какая утилита используется для перемещения базы данных Active Directory и файлов журнала и выполнения автономной дефрагментации базы данных Active Directory?

A: Утилита командной строки Ntdsutil — это низкоуровневый инструмент обслуживания базы данных, который обеспечивает эту функциональность.

Q: В каком режиме должен быть загружен сервер, чтобы выполнить автономную дефрагментацию базы данных Active Directory?

A: Режим восстановления служб каталогов — это специальный режим загрузки, который не инициализирует базу данных Active Directory. Поскольку он не загружен, с базой данных могут выполняться операции низкого уровня; например, перемещение и операции дефрагментации в автономном режиме.

Q: Какой основной объект я должен отслеживать в консоли производительности для служб каталогов Active Directory?

A: Объект NTDS — это основной объект, который Microsoft предоставляет для мониторинга Active Directory.Он содержит отдельные счетчики, которые можно использовать для мониторинга служб каталогов.

Q: Что можно использовать для резервного копирования Active Directory из командной строки?

A: Команда Ntbackup может использоваться вместе с опцией systemstate для резервного копирования Active Director из командной строки.

Q: Какие три типа восстановления возможны с Active Directory в Windows Server 2003?

A: Microsoft добавила в Windows Server 2003 новый тип восстановления — первичное восстановление.Нормальный (ранее неавторизованный) и полномочный типы восстановления, поддерживаемые в Windows 2000, также по-прежнему доступны.

Q: Какие команды я могу использовать в Ntdsutil для проверки согласованности базы данных Active Directory?

A: Для проверки согласованности базы данных можно использовать команды целостность и семантический анализ базы данных .

Q: Я подозреваю, что проблема связана с моей базой данных Active Directory.Стоит ли запускать опцию восстановления в Ntdsutil?

A: Этот параметр больше не существует в версии Ntdsutil, включенной в Windows Server 2003. Его необходимо запускать вручную с помощью esentutl . exe с переключателем / p . Эту команду следует запускать только под руководством старшего персонала службы поддержки или службы поддержки Microsoft. Он предназначен для использования, когда все остальное испробовано, а вы используете его в крайнем случае. Потеря данных Active Directory — вероятный результат использования этого инструмента.

Лечение рака: ингибиторы контрольных точек | Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга

Ингибиторы контрольных точек работают, освобождая вашу иммунную систему от естественного тормоза, так что иммунные клетки, называемые Т-клетками, распознают и атакуют опухоли.

Эту терапию иногда называют блокадой иммунных контрольных точек, потому что молекула, которая действует как тормоз для иммунных клеток — контрольная точка — блокируется лекарством.

Наши исследователи сыграли ведущую роль в разработке ингибиторов контрольных точек и продемонстрировали их безопасность и эффективность у онкологических больных.

Врач-онколог и иммунолог Джедд Волчок.

Медицинский онколог и иммунолог Джедд Волчок помог провести несколько клинических испытаний, показывающих, что ингибиторы контрольных точек могут быть эффективными против меланомы и рака легких, и эти препараты проходят испытания в MSK против саркомы, лимфомы и некоторых других видов рака.

Одно лекарство под названием ипилимумаб (Yervoy®) блокирует белок контрольной точки под названием CTLA-4.Два дополнительных препарата, пембролизумаб (Keytruda®) и ниволумаб (Opdivo®), нацелены на другой белок контрольной точки, называемый PD-1. Третий препарат, атезолизумаб (Tecentriq®), нацелен на препарат PD-L1. Все эти препараты стали доступны в течение последних нескольких лет. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ипилимумаб в 2011 году, а пембролизумаб и ниволумаб в 2014 году — все для лечения меланомы. В 2015 году FDA также одобрило ниволумаб и пембролизумаб для лечения немелкоклеточного рака легких и ниволумаб для лечения почечно-клеточного рака.

Несколько дополнительных препаратов для контрольных точек изучаются и проходят клинические испытания в центре MSK.

Пациенты, получающие терапию блокадой иммунных контрольных точек

Ингибиторы иммунных контрольных точек вводятся через вену на руке (внутривенно). Период лечения обычно длится от 30 до 60 минут; количество сеансов может варьироваться в зависимости от вашего рака и принимаемого лекарства.

Если вы получаете ипилимумаб (Yervoy ^® ), вы, вероятно, будете проходить лечение в нашем амбулаторном павильоне Рокфеллера один раз в три недели, всего четыре процедуры.Если вы получаете пембролизумаб (Keytruda ^® ) или ниволумаб (Opdivo ^® ), вы, вероятно, будете приходить на лечение каждые две недели в течение более длительного периода — иногда до года и более. Перед каждым сеансом вы сначала встречаетесь со своим онкологом или практикующей медсестрой, прежде чем переходить в инфузионный комплекс для приема лекарства.

ВИДЕО | 05:14

Узнайте, как иммунотерапия стала для одной женщины лучшим методом борьбы с меланомой.

Ингибиторы иммунных контрольных точек обычно менее токсичны и их легче принимать, чем большинство химиотерапевтических препаратов. В отличие от некоторых химиотерапевтических препаратов, эти иммунотерапевтические препараты не требуют, чтобы у вас был порт — круглый металлический или пластиковый диск, который используется в качестве места ввода для внутривенных препаратов — хирургически имплантированный в ваше тело. Препараты для иммунных контрольных точек также не требуют предварительной подготовки, такой как гидратация, которая иногда требуется для химиотерапевтических препаратов.

Наши врачи и медсестры являются экспертами в области ухода за пациентами, проходящими амбулаторное иммунотерапевтическое лечение. Если вы испытываете какие-либо побочные эффекты от иммунотерапевтических препаратов, наши специалисты по медицинскому обслуживанию хорошо обучены, чтобы помочь вам справиться с ними.