Александрова контрольная работа 10 класс: Александрова Л. А. Алгебра и начала математического анализа 10 класс. Самостоятельные работы ОНЛАЙН

Содержание

Алгебра 10 класс. Контрольные работы. Глизбург В.И.

Сборник контрольных работ составлен в полном соответствии с УМК А. Г. Мордковича и П. В. Семенова по алгебре и началам математического анализа для 10-х классов с углубленным изучением математики.
Каждая из девяти контрольных работ составлена в шести вариантах: первый и второй варианты ориентированы на классы с недельной нагрузкой 4 ч, третий и четвертый варианты — 5 ч, пятый и шестой варианты — 6 ч. Выбор вариантов для проведения контрольной работы, равно как количество выбранных вариантов, — дело учителя. Этот выбор зависит и от того количества часов в неделю, которыми располагает педагог, и от уровня подготовленности класса.
Каждый вариант контрольной работы выстроен по одной схеме: задания базового (обязательного) уровня — до первой черты, задания уровня выше среднего — между первой и второй чертой, задания повышенной сложности — после второй черты. Шкала оценок за выполнение контрольной работы может выглядеть так: за успешное выполнение заданий до первой черты — оценка 3; за успешное выполнение заданий базового уровня и одного дополнительного (после первой или после второй черты) — оценка 4; за успешное выполнение заданий трех уровней — оценка 5. При этом оценку не рекомендуется снижать за одно неверное решение в первой части работы (допустимый люфт).

Если какая -либо контрольная работа представляется вам чересчур сложной или, напротив, чересчур простой для вашего класса, внесите соответствующие коррективы, но при этом постарайтесь сохранить саму концепцию контрольной работы.

СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие 3
Контрольная работа № 1 4
Контрольная работа № 2 10
Контрольная работа № 3 16
Контрольная работа № 4 22
Контрольная работа № 5 28
Контрольная работа № 6 34

Контрольная работа № 7 40
Контрольная работа № 8 46
Контрольная работа № 9 52
Ответы 58

В пособии приведено примерное тематическое планирование курса алгебры и начал анализа для 10 класса (профильного уровня) и контрольные работы в шести вариантах по всем темам курса. Каждая работа имеет три уровня сложности.

▶▷▶▷ александрова л.а алгебра 10 класс контрольные работы

Интерфейс	Русский/Английский
Тип лицензия	Free
Кол-во просмотров	257
Кол-во загрузок	132 раз
Обновление:	31-07-2019

александрова ла алгебра 10 класс контрольные работы — ГДЗ по алгебре самостоятельные работы 10 класс Александрова Л reshebamegdzalgebra 10 -klasssamostoyatelnie Cached Качественные решения и подробные гдз по алгебре для учеников 10 класса самостоятельные работы Базовый уровень, авторы учебника: Александрова ЛА ГДЗ по Алгебре 10 класс Контрольные работы Глизбург ВИ gdz-freerugdzAl 10 9 Cached Школьники, которым тяжело дается такой предмет, как алгебра , всегда могут найти ответы в ГДЗ по Алгебре: 10 класс , Контрольные работы , Глизбург ВИ Здесь не только есть ответы на все вопросы, но и приведены решения Александрова Ла Алгебра 10 Класс Контрольные Работы — Image Results More Александрова Ла Алгебра 10 Класс Контрольные Работы images ГДЗ Алгебра за 7 класс Александрова ЛА контрольные работы eurokiappgdzalgebra7classkontrolnie-raboti Cached Приветствуем на образовательном портале Еуроки Здесь вы найдете ГДЗ с подробным и полным решением упражнений (номеров) по Алгебре контрольные работы за 7 класс , автор: Александрова ЛА Базовый уровень Издательство Самостоятельные работы по алгебре 10 класс Александрова ответы gdz-na-5comalgebra 10 -klasssamostoyatelnye-raboty-po Cached Самостоятельные работы по алгебре 10 класс Александрова ответы На этой странице Вы найдете онлайн ответы к учебнику Алгебра и начала математического анализа 10 класс Учебник Алгебра 8 класс ЛА Александрова 2009 Контрольные vklassevip8-klassuchebnikialgebrala Cached Сборник контрольных для семиклассника Учебник Алгебра 8 класс ЛА Александрова Контрольные работы 2009 года размещен на нашем портале и доступен, как для скачивания так и для просмотра в режиме онлайн ГДЗ Алгебра за 9 класс Александрова ЛА контрольные работы eurokiappgdzalgebra9classkontrolnie-raboti Cached Приветствуем на образовательном портале Еуроки Здесь вы найдете ГДЗ с подробным и полным решением упражнений (номеров) по Алгебре контрольные работы за 9 класс , автор: Александрова ЛА Базовый уровень Издательство Александрова Л А Алгебра 7 класс Контрольные работы ОНЛАЙН edu-libcomizbrannoealeksandrova-l-a-algebra-7 Cached Александрова Л А Алгебра 7 класс Контрольные работы для учащихся общеобразовательных Алгебра и начала математического анализа 10 класс zubrilanetbooksalgebra 10 -11-klassyalgebra-i Cached Скачать бесплатно Алгебра и начала математического анализа 10 класс Самостоятельные работы Александрова ЛА Данное пособие предназначено ГДЗ по алгебре 7 класс контрольные работы Александрова ЛА gdzfmalgebra7-klasskontrolnie-raboti Cached ГДЗ по алгебре 7 класс контрольные работы , авторы: , Александрова ЛА , Мнемозина 2019 год ГДЗ к учебнику по алгебре за 7 класс Мордкович АГ (базовый уровень) ГДЗ по алгебре 10 класс самостоятельные работы Александрова Л megareshebarugdzalgebra 10 -klass Cached ГДЗ Контрольные работы алгебра 10 класс Глизбург ВИ базовый и углубленный уровень ГДЗ Самостоятельные работы алгебра 10 класс Александрова ЛА базовый и углубленный уровень Promotional Results For You Free Download Mozilla Firefox Web Browser wwwmozillaorg Download Firefox — the faster, smarter, easier way to browse the web and all of 1 2 3 4 5 Next 33,100

Ответы на самостоятельные работы 10 класс александрова посвещение 2015 года с10. Александрова алгебр
а 10 класс с 48 решение. Л а александрова 10 класс гдз. Скачать бесплатно Алгебра и начала математического анализа. 10 класс. Самостоятельные работы. Александрова Л.А. Данное пособие предназначено. К
ческого анализа. 10 класс. Самостоятельные работы. Александрова Л.А. Данное пособие предназначено. Контрольные работы. И ведь никто не знает, по какой книге класс получает свои задания, и очень часто бывает, что девятиклассники, занимающиеся дома с книгой Александровой, понимают на контрольной в классе, что выполняли ее пару дней назад, и сердце детское просто радуется в такие моменты, ведь оценка отлично просто гарантирована. Что касается… Ответы и решения заданий из учебного пособия Алгебра. 9 класс. Контрольные работы. Александрова Л.А., изд. 2010г. Александрова Л.А. 8 класс. Контрольные работы. Пособие включает примерное тематическое планирование курса алгебры в 8-м классе и контрольные роботы в четырех вариантах по всем темам курса. Гаврилова Н.Ф. 8 класс. Самостоятельные работы 10 класс александрова. Решебник алексеевой алгебра 10 класс. Числовая окружность на координатной плоскости С-6 Контрольная работа М І. Решение контрольных работ по алгебре 9 класс Александрова скачать на планшет, Android, ipod, компьютер бесплатно. Александрова л а контрольные работы 9 класс гдз алгебра 9 класс 2014. Пособие включает примерное тематическое планирование курса алгебры в 8-м классе и контрольные работы в четырех вариантах по всем темам курса. Скачать Алгебра. 8 класс. Контрольные работы для учащихся общеобразовательных учреждений. Тема quot;Сотняquot; — одна из базовых тем, изучаемых во … Учебник по математике 10 класс: Мордкович А.Г., Смирнова И.М. — 2013 год. Контрольные работы по алгебре 8 класс: Александрова Л.А. — 2014 год. Самостоятельные работы алгебра 7 класс мордкович александрова 2009. Учебник предназначен для изучения геометрии в 8 классе общеобразовательных учреждений. Для учителей средних школ и учащихся 10 классов. Геометрия 7 класс Сборник самостоятельных и контрольных работ.

и очень часто бывает

понимают на контрольной в классе

smarter
авторы учебника: Александрова ЛА ГДЗ по Алгебре 10 класс Контрольные работы Глизбург ВИ gdz-freerugdzAl 10 9 Cached Школьники
всегда могут найти ответы в ГДЗ по Алгебре: 10 класс

Нажмите здесь , если переадресация не будет выполнена в течение нескольких секунд александрова ла алгебра класс контрольные работы Поиск в Все Картинки Ещё Видео Новости Покупки Карты Книги Все продукты Решебник самостоятельные работы по Алгебре за класс class Автора Александрова Л А Издательство Мнемозина Полные и подробные ответы к ГДЗ к контрольным работам по алгебре за класс Глизбург Базовый уровень можно скачать здесь ГДЗ по Алгебре класс Контрольные работы Глизбург ВИ gdzfreerugdzAl Школьники, которым тяжело дается такой предмет, как алгебра , всегда могут найти ответы в ГДЗ по Алгебре Алгебра и начала математического анализа класс labirintrureviews класс Контрольные работы Базовый уровень Вита Глизбург Первые страницы подряд для объективного Александрова Л А Алгебра и начала математического twirpxcomfile класс Самостоятельные работы Файл формата djvu; размером , КБ Добавлен пользователем Контрольные работы для класса профильный уровень djvu Раздел Алгебра ГДЗ по алгебре за класс самостоятельные работы class samostoyatelnie работы по алгебре за класс , решебник Александрова Л А , Базовый уровень ФГОС, онлайн ответы на GDZ Мегарешеба ГДЗ по Алгебре за класс Александрова Л А class ГДЗ по Алгебре за класс Самостоятельные работы Александрова Л А Базовый уровень ФГОС ГДЗ к контрольным работам по алгебре за класс Глизбург Базовый уровень можно Алгебра и начала математического анализа, класс мар класс , Контрольные работы , Глизбург ВИ, геометрической прогрессии равна , а сумма квадратов ее класс, Контрольные работы , Александрова Л А , Алгебра и начала анализа Самостоятельные работы класс Александрова Л А в Интернетмагазине Myshopru класс Контрольные работы базовый уровень Алгебра и начала математического анализа класс класс Самостоятельные работы Александрова Л А в класс Контрольные работы базовый уровень класс Руб Алгебра и начала математического анализа класс ГДЗ по Алгебре за класс контрольные работы Глизбург В _ klass ГДЗ Самостоятельные работы алгебра класс Александрова Л А базовый уровень ГДЗ к учебнику по алгебре ГДЗ по алгебре класс Александрова Л А class Алгебра класс самостоятельные работы Александрова Л А Алгебра класс контрольные работы ГДЗ за класс по Алгебре Александрова Л А GDZim klass samostoyatelnie контрольные работы Глизбург ВИ, Мнемозина ГДЗ к учебнику по алгебре за класс Мордкович, Базовый и ГДЗ за класс по Алгебре Александрова Л А GDZim klass samostoyatelnie ГДЗ класс по Алгебре самостоятельные работы Александрова Л А Базовый и углубленный уровень ГДЗ к контрольным работам по алгебре за класс Глизбург Базовый уровень Алгебра и начала математического анализа класс klass yalgebrai класс Самостоятельные работы Александрова Л А Данное пособие предназначено Картинки по запросу александрова ла алгебра класс контрольные работы Контрольная работа алгебра класс мордкович fudimerryjournalrumksKuIhtml июл RSS лента Контрольная работа алгебра класс мордкович профильный Алгебра , класс, Самостоятельные работы, Александрова Л А , ; ОГЭ по математике от Александрова Л А Алгебра и начала анализа класс aleksandrov Книга Александрова Л А Алгебра и начала анализа класс Самостоятельные работы Учебное пособие для DOC Математика Попов МА Контрольные и самостоятельные работы по алгебре Александрова Л А , Алгебра класс Математика, Алгебра , а , чнед, Рекомендовано Министерством Общего и Алгебра ronzinaschufaruindexphpalgebra Административная контрольная работа , класс , четверть скачать работы Александрова Л А , с Александрова Л А Алгебра класс Контрольные работы studmedru aleksandrova la Алгебра класс Контрольные работы_Александрова Л А_ с е изд , испр и доп М Мнемозина, Помогите найти готовые контрольные работы по алгебре класс Л А Рабочие программы для ого класса порой составлены довольно необычно Предмет, который лежит в основе Алгебра и начала математического анализа класс dkmgrutovar класс Самостоятельные работы Александрова А Л Самостоятельные и контрольные работы по алгеб самостоятельные работы по алгебре мордкович класс aseduiscomsamostoiatelnyerabotyp ноя класс Читать ещё Самостоятельные и контрольные работы Алгебра и начала ГДЗ самостоятельные работы по алгебре класс Александрова ЛА ФГОС Базовый и DOC скачать shkolaachucozruosnashaennost чёрнобелый Режиссер Л Дубинская класс Под редакцией АГ Мордковича Мультимедиа Александрова Л А Алгебра кл Л А Алгебра и начала анализа класс Самостоятельные работы учебное DOC Утверждаю Согласовано Рассмотрено schoolmichucozrurab_prog_matem_ Рабочая программа по математике для класса составлена на основе А Н Колмогорова по алгебре и началам математического анализа и Л С Попов М А Контрольные и самостоятельные работы по алгебре класс к PDF Гдз алгебра класс александрова самостоятельные работы алгебра ГДЗ по Алгебре класс Контрольные работы Глизбург ВИ ГДЗ по Алгебре и начала анализа класс Самостоятельные работы Александрова Л А Алгебра ГДЗ решение Алгебра Александрова Л А МетодЛит aleksandrova type Учебная литература Алгебра , Александрова Л А , диагностика, тесты, контроль купить в интернетмагазине Низкие цены! класс Контрольные работы ФГОС Купить Алгебра класс контрольные работы по алгебре класс л а александрова magneticmicrospherecomkontrolnye апр Решебник по алгебре контрольные работы класс л а александрова Иллюстрации к книге Андрей Сапожников Домашняя работа по алгебре за кл к уч самостоятельные работы алгебра класс александрова wwwtvetomannetsamostoiatelnye ГДЗ по алгебре за класс самостоятельные работы Александрова ЛА гдз класс Алгебра и контрольные работы Алгебра и начала анализа, класс доступна всем пользователям Александрова ГДЗ решебник по алгебре класс psyofficeru Решения заданий из учебного пособия Алгебра класс Контрольные работы Александрова Л А , изд г Рабочая программа по алгебре класс на тему Рабочая сен Александрова Л А Алгебра и начала математического анализа класс базовый уровень класс контрольные работы базовый уровень ВИ Глизбург М Александрова Л А Алгебра и начала математического aleksandrova la С Контрольная работа N ч Глава Математика Алгебра и начала математического анализа класс ГДЗ по алгебре класс контрольные работы Александрова eurokiorg klass reshebnik Решебник по алгебре за класс авторы Александрова издательство Мнемозина Математика алгебра и начала математического анализа bookvoedrubook?id класс Контрольные работы для учащихся базовый уровень Математика алгебра и начала математического анализа, геометрия класс Александрова , Лидия Александровна Контрольные работы по всем предметам Контроль знаний контрользнанийрфkontrolnyeraboty А Л Г Е Б Р А класс Контрольные Дидактические материалы по алгебре класс контрольных Из пособия Александрова и др алгебра класс doc Рабочая программа по алгебре и _ klass Под ред АГ Мордковича Александрова Л А Алгебра и начала анализа самостоятельные работы класс DOC Учебнометодический комплекс matfnwgymnnedusiteru Контрольные работы по математике класс ЮП Дудницын, ВЛ общеобразоват учреждений ИИ Зубарева, АГ Мордкович е изд, стер Л А Александрова ; под ред Алгебра и начала анализа Самостоятельные работы wwwsprinterrualgebrainachala заданий, самоучители Алгебра и начала анализа Самостоятельные работы класс Александрова Л А Алгебра и начала математического анализа класс ozonrucontext класс Базовый уровень Самостоятельные работы характеристики, фото и отзывы покупателей Доставка Александрова Лидия Александровна Тематические контрольные работы ГДЗ по алгебре для класс от Путина klass авторы ЕП Кузнецова ГЛ Муравьева Алгебра класс контрольные работы Базовый уровень Алгебра класс самостоятельные работы Александрова Л А базовый уровень Александрова Л А Алгебра Контрольные работы класс nashauchebaru александрова _ л а _ июл Александрова Л А Алгебра Контрольные работы класс класс Контрольные работы PDF Алгебра и начала анализа ksrurp_algebra_i_nachala_analiza Мордкович, А Г Алгебра и начала анализа классы учебник А Г Мордкович М Александрова , Л А Алгебра и начала анализа контрольная работа , работы за и полугодия, работа итоговая на часа В Алгебра и начала анализа класс wwwshopmnemozinarueindexphp? Алгебра и начала анализа класс Александрова А Л Алгебра кл Самостоятельные работы базовый класс Контрольные работы базовый уровень Год издания ГДЗ и Решебник для класса по Алгебре на Мегарешеба ком class po Авторы ЕП Кузнецова ГЛ Муравьева Алгебра класс контрольные работы Базовый уровень Алгебра класс самостоятельные работы Александрова Л А базовый уровень Рабочая программа по алгебре и началам математического фев Цель изучения алгебры и начал анализа в классе Контрольная работа по теме Числовые функции и числовая окружность Александрова Л А Алгебра класс Решебник по алгебре класс Reshebame klass Алгебра класс сборник задач и контрольных работ Мерзляк издательство Украина авторы А Г Мерзляк, Алгебра за класс все учебные материалы в интернет wwwumnikkruuchebniki Алгебра Глизбург класс Алгебра и начало математического анализа Контрольные работы базовый уровень самостоятельные класс алгебра александрова гдз wwwbroadviewlibraryorg дек Экзамены по Алгебре Алгебра , класс , Контрольные работы , Александрова ЛА , Мордкович АГ, заданий ГДЗ по Алгебре класс Контрольные работы Глизбург ВИ PDF профильный уровень schooltglrusppicalg_prof_itogp Для обучения алгебре и началам математического анализа в Учеб пособие для общеобразоват учреждений Л А Александрова ; под ред АГ класс Контрольные работы для учащихся общеобразовательных Алгебра и начала анализа Контрольные работы для Рейтинг , голос Контрольные работы для учащихся класса общеобразовательных учреждений автора Лидия Александровна Некоторые результаты поиска могли быть удалены в соответствии с местным законодательством Подробнее Запросы, похожие на александрова ла алгебра класс контрольные работы контрольные работы по алгебре класс мордкович скачать бесплатно самостоятельные работы по алгебре класс александрова профильный уровень гдз гдз контрольные работы по алгебре класс глизбург профильный уровень контрольная работа по алгебре класс алимов контрольные работы по алгебре класс александрова глизбург класс контрольные работы задания самостоятельные работы по алгебре класс александрова скачать контрольная работа по алгебре класс алимов гдз След Войти Версия Поиска Мобильная Полная Конфиденциальность Условия Настройки Отзыв Справка

Ответы на самостоятельные работы 10 класс александрова посвещение 2015 года с10. Александрова алгебра 10 класс с 48 решение. Л а александрова 10 класс гдз. Скачать бесплатно Алгебра и начала математического анализа. 10 класс. Самостоятельные работы. Александрова Л.А. Данное пособие предназначено. Контрольные работы. И ведь никто не знает, по какой книге класс получает свои задания, и очень часто бывает, что девятиклассники, занимающиеся дома с книгой Александровой, понимают на контрольной в классе, что выполняли ее пару дней назад, и сердце детское просто радуется в такие моменты, ведь оценка отлично просто гарантирована. Что касается… Ответы и решения заданий из учебного пособия Алгебра. 9 класс. Контрольные работы. Александрова Л.А., изд. 2010г. Александрова Л.А. 8 класс. Контрольные работы. Пособие включает примерное тематическое планирование курса алгебры в 8-м классе и контрольные роботы в четырех вариантах по всем темам курса. Гаврилова Н.Ф. 8 класс. Самостоятельные работы 10 класс александрова. Решебник алексеевой алгебра 10 класс. Числовая окружность на координатной плоскости С-6 Контрольная работа М І. Решение контрольных работ по алгебре 9 класс Александрова скачать на планшет, Android, ipod, компьютер бесплатно. Александрова л а контрольные работы 9 класс гдз алгебра 9 класс 2014. Пособие включает примерное тематическое планирование курса алгебры в 8-м классе и контрольные работы в четырех вариантах по всем темам курса. Скачать Алгебра. 8 класс. Контрольные работы для учащихся общеобразовательных учреждений. Тема quot;Сотняquot; — одна из базовых тем, изучаемых во … Учебник по математике 10 класс: Мордкович А.Г., Смирнова И.М. — 2013 год. Контрольные работы по алгебре 8 класс: Александрова Л.А. — 2014 год. Самостоятельные работы алгебра 7 класс мордкович александрова 2009. Учебник предназначен для изучения геометрии в 8 классе общеобразовательных учреждений. Для учителей средних школ и учащихся 10 классов. Геометрия 7 класс Сборник самостоятельных и контрольных работ.

Мордкович. Алгебра 10 класс. Самостоятельные работы / Александрова (Мнемозина)

Переплет	мягкий
ISBN	978-5-346-03642-5
Количество томов	1
Формат	60×90/16 (145×215мм)
Количество страниц	127
Год издания	2019
Соответствие ФГОС	ФГОС
Серия	Математика
Издательство	Мнемозина
Автор	Александрова Л.А.
Возрастная категория	10 кл.
Раздел	Алгебра
Тип издания	Контрольные задания и тесты
Язык	русский

Описание к товару: «Мордкович. Алгебра. 10 класс. Самостоятельные работы (Александрова)»

Данное пособие предназначено для общеобразовательных классов, обучающихся курсу алгебры и начал анализа по учебному комплекту А.Г. Мордковича. Пособие содержит материал для проведения самостоятельных работ по каждой теме и может быть использовано учителем для осуществления текущего контроля знаний, умений и навыков школьников, в качестве дополнительных упражнений, а также с целью самоподготовки учащихся.Под редакцией А.Г. Мордковича.

Раздел: Алгебра

Издательство: Мнемозина
Серия: Математика

Вы можете получить более полную информацию о товаре «Мордкович. Алгебра 10 класс. Самостоятельные работы / Александрова (Мнемозина)«, относящуюся к серии: Математика, издательства Мнемозина, ISBN: 978-5-346-03642-5, автора/авторов: Александрова Л.А., если напишите нам в форме обратной связи.

ГДЗ по алгебре для 10 класса на 5.fun

- Алгебра 10 класс Дидактические материалы
- Авторы: Ивлев Б.М., Саакян С.М., Шварцбурд С.И.
- Издательство: Просвещение 1999
- Алгебра 10 класс
- Авторы: Ш.А. Алимов, Ю.М. Колягин, М.В. Ткачева
- Издательство: Просвещение 2015
- Алгебра 10 класс
- Авторы: А.Н. Колмогоров, А.М. Абрамов, Ю.П. Дудницын
- Издательство: Просвещение 2015
- Алгебра 10 класс Задачник Базовый уровень
- Автор: А.Г. Мордкович
- Издательство: Мнемозина 2015-2020
- Алгебра 10 класс Базовый уровень
- Авторы: Мерзляк А.Г., Номировский Д.А., Полонский В.Б., Якир М.С.
- Издательство: Вентана-граф 2013
- Алгебра 10 класс Задачник Базовый и углубленный уровень
- Авторы: Мордкович А.Г., Денищева Л.О., Звавич Л.И.
- Издательство: Мнемозина 2016-2020
- Алгебра 10 класс Вертикаль Базовый уровень
- Авторы: Муравин Г.К., Муравина О.В.
- Издательство: Дрофа 2013
- Алгебра 10 класс Дидактические материалы Базовый уровень
- Авторы: Мерзляк А.Г., Полонский В.Б., Якир М.С., Рабинович Е.М.
- Издательство: Вентана-граф 2014
- Алгебра 10 класс Базовый и углубленный уровень
- Авторы: Колягин Ю.М., Ткачева М.В., Федорова Н.Е., Шабунин М.И.
- Издательство: Просвещение 2017

- Алгебра 10 класс Комплексная тетрадь для контроля знаний Уровень стандарта
- Автор: Скляренко О.В.
- Издательство: Ранок 2016
- Алгебра 10 класс Комплексная тетрадь для контроля знаний Академический уровень
- Автор: Скляренко О.В.
- Издательство: Ранок 2016
- Алгебра 10 класс Вертикаль Углубленный уровень
- Авторы: Муравин Г.К., Муравина О.В.
- Издательство: Дрофа 2018
- Алгебра 10 класс Углубленный уровень
- Авторы: Мерзляк А.Г., Номировский Д.А., Поляков В.М.
- Издательство: Вентана-граф 2019
- Алгебра 10 класс
- Авторы: Шыныбеков А.Н., Шыныбеков Д.А., Жумабаевй Р.Н.
- Издательство: Атамұра 2019
- Алгебра 10 класс Самостоятельные и контрольные работы Углубленный уровень
- Авторы: А.Г. Мерзляк, В.Б. Полонский, Е.М. Рабинович, М.С. Якир
- Издательство: Вентана-граф 2020
- Алгебра 10 класс Сборник задач Базовый и повышенный уровни
- Авторы: Арефьева И.Г., Пирютко О.Н.
- Издательство: Народная асвета 2020
- Алгебра 10 класс
- Авторы: Арефьева И.Г., Пирютко О.Н.
- Издательство: Народная асвета 2019
- Алгебра 10 класс Дидактические материалы МГУ — школе Базовый и углубленный уровень
- Авторы: Потапов М.К., Шевкин А.В.
- Издательство: Просвещение 2019

Часто ищут

- Физика 10 класс Рабочая тетрадь Вертикаль Базовый уровень
- Авторы: Пурышева Н.С., Важеевская Н.Е., Исаева Д.А.
- Издательство: Дрофа 2016
- Английский язык 10 класс Рабочая тетрадь Rainbow Базовый уровень
- Авторы: Афанасьева О.В., Михеева И.В., Баранова К.М.
- Издательство: Дрофа 2016
- Немецкий язык 10 класс
- Авторы: И.Л. Бим, Л.В. Садомова, М.А. Лытаева
- Издательство: Просвещение 2016
- Английский язык 10 класс Starlight Углубленный уровень
- Авторы: В. Эванс, Д. Дули, К. Баранова, В. Копылова, Р. Мильруд
- Издательство: Просвещение 2017
- Химия 10 класс Сборник задач и упражнений
- Автор: Хомченко И.Г.
- Издательство: Новая волна 2009
- Геометрия 10 класс
- Авторы: Атанасян Л.С., Бутузов В.Ф., Кадомцев С.Б., Киселева Л.С., Позняк Э.Г.
- Издательство: Просвещение 2015
- История 10 класс
- Авторы: Данилов А. А., Брандт М. Ю., Горинов М. М.
- Издательство: Просвещение 2013
- Биология 10 класс
- Авторы: Каменский А.А., Криксунов Е.А., Пасечник В.В.
- Издательство: Дрофа 2014
- Английский язык 10 класс
- Авторы: В.П. Кузовлев, Н.М. Лапа, Э.Ш. Перегудова
- Издательство: Просвещение

10 клас контрольна робота 3

Скачать 10 клас контрольна робота 3 txt

Контрольная работа № 3 по алгебре в 10 классе с ответами. Используется при работе по УМК Никольский. Цитаты из пособия «Алгебра и начала математического анализа. Дидактические материалы. 10 класс: базовый и углубленный уровни / Потапов, Шевкин» использованы в учебных целях. Ответы адресованы родителям. Алгебра 10 Никольский Контрольная 3 + ответы. Алгебра и начала анализа. 10 класс Контрольная работа № 3 (Никольский).

Алгебра 10 Никольский Контрольная 3. К Вариант 3 (транскрипт). Найдите значение выражения (а1/2: а2/3)30 при а = (1/2)–2/5. Вычислите (21/3 • 9–1/3) / (6–2/3 • 43/2). Постро. ГДЗ: готовые ответы по алгебре за 10 класс, решебник Глизбург В.И. Базовый уровень, онлайн решения на designflorgroup.ru В десятом классе школьникам предстоит ознакомиться с тригонометрией и производными. Темы сами по себе весьма сложные, так что отвлекаться во время уроков просто не рекомендуется. Проверочные испытания и вовсе превращаются в настоящую полосу препятствий.

Поэтому учащимся не стоит игнорировать призывы преподавателей дополнительно потренироваться дома. Контрольные работы 10 класс (базовый уровень)» Глизбург, в котором приведены все предстоящие работы, так что можно спокойно осуществить необходимые манипуляции.

Что содержится в сборнике. Восемь контрольных работ поделены на четыре варианта. ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 10 класс Глизбург, Базовый и углубленный уровень можно скачать здесь. ГДЗ к самостоятельным работам по алгебре за 10 класс Александрова, Базовый и углубленный уровень можно скачать здесь.

Контрольная работа №1. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №2. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №3. Варианты. 1 2 3 4.

Контрольная работа №4. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №5. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №6. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №7. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №8. Варианты. 1 2 3 4. Упс!. Контрольные работы по алгебре а началам анализа в нескольких вариантах по УМК Алимов и др.

10 класс. Разноуровневая Контрольная работа по алгебре 10 класс (учебник Муравиных) по теме «Показательная функция». Может быть испольхована для учебников других авторов в классе, а т Мне нравится (1).

ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 10 класс Глизбург, Базовый и углубленный уровень можно скачать здесь. ГДЗ к самостоятельным работам по алгебре за 10 класс Александрова, Базовый и углубленный уровень можно скачать здесь. Контрольная работа №1.

Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №2. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №3. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №4. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №5. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №6. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №7. Варианты. 1 2 3 4. Контрольная работа №8. Варианты. 1 2 3 4. Упс!. ГДЗ: готовые ответы по алгебре за 10 класс, решебник Глизбург В.И. Базовый уровень, онлайн решения на designflorgroup.ru Контрольные работы по алгебре а началам анализа в нескольких вариантах по УМК Алимов и др.

txt, doc, rtf, djvu

Похожее:

Об єктивна сторона складу злочину поняття ознаки курсова робота

Синдром тернера презентація

Технології 10 клас підручник о м коберник

Гдз з англ мови робочий зошит 3 клас

Медицина в стародавній греції презентація

Контрольные работы по алгебре 10 класс профильный уровень решебник

Скачать контрольные работы по алгебре 10 класс профильный уровень решебник fb2

Алгебра и начала анализа. Контрольные работы для 10 класса общеобразовательных учреждений (профильный уровень). Глизбург В.И. Категория: Mathematics, School-level. Решение контрольных и самостоятельных работ по алгебре за 7 класс (Звавич Л.И.) Прокопович А.Н. Категория: ГУМАНИТАРНЫЕ НАУКИ. Углубленный уровень. 10 класс. Методическое пособие. авторы: Буцко Елена Владимировна, Старший ведущий редактор Центра физико-математического образования, Мерзляк Аркадий Григорьевич, Полонский Виталий Борисович, Якир Михаил Семенович, Соавтор УМК А.

Г. Мерзляка. Алгебра () (баз.) Поделитесь в соц.сетях. Пособие содержит примерное планирование учебного материала, методические рекомендации к каждому параграфу, комментарии к упражнениям и контрольные работы. Пособие используется в комплекте с учебником «Математика: алгебра и начала математического анализа. Алгебра и начала математического ан. При постоянном использовании контрольных работ по алгебре в 10 классе рекомендуем купить книгу: Потапов, Шевкин: Алгебра и начала математического анализа.

10 класс. Дидактические материалы. Баз. и углубл. уровни, в которой кроме контрольных работ есть ещё и самостоятельные работы. Алгебра 10 класс (Никольский). Контрольные работы (Потапов): Контрольная работа 1 К-1 с ответами. Готовые Домашние Задания по Алгебре классы.

Контрольные работы. Мордкович Решение этой задачи в решебнике по математике для 11 класса, автор Глизбург. ГДЗ к пособию: «Алгебра и начала математического анализа. 10 класс. Контрольные работы», Глизбург В.И. Страницы решебника: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

ГДЗ Алгебра Глизбург В.И. 10 класс. Пожаловаться. Светлана Григорчук. Задание 5. Контрольная работа 5. Вариант 2. Алгебра. 10 класс. Глизбург В. И. ГДЗ. Как решить уравнение из контрольной? Решите уравнение cosx + cos5x + 2 sin2x = 1. 1 ответ. Самостоятельные и контрольные работы. Алгебра и начала анализа, 10 класс. Математика 10 класс. • 10 класс • проверка знаний, конспект. Комплект из 12 самостоятельных и 8 контрольных работ для проверки усвоения знаний по курсу алгебры и начал анализа для УМК А.Г.Мордковича, 10 класс (базовый уровень).

Все работы в 4-х вариантах. Самостоятельные работы составлены Александровой, контрольные работы — Л.А.Глизбургом под редакцией автора УМК А.Г.Мордковича.

©. Коломина Наталья Николаевна. Пособие предназначено для проведения контрольных работ в х классах с углублённым изучением алгебры и математического анализа по учебнику А.

Г. Мордковича и П. В. Семенова. В сборнике приведены работы в шести вариантах по всем темам курса. Каждая работа имеет три уровня сложности. 6-е издание, стереотипное. Иллюстрации к книге Вита Глизбург — Алгебра и начала математического анализа. 10 класс. Контрольные работы. Базовый и углуб. уров. Ответы на Алгебра и начала мат. анализа 10 класс профильный уровень. Ссылка на книжку с ответами irinaseregina.ru Страницы из книги.

txt, txt, EPUB, txt

Похожее:

Йоганн бах презентація

Хімія 7 клас ярошенко 2007

Презентація на тему колообіг речовин та енергії

Історія хвороби педіатрія лівостороння пневмонія

Контрольні роботи з біології 8 клас котик тагліна

Тест контроль 9 клас українська мова і література черсунова

Підручник німецька мова 8 класс сотникова

Контрольна алгебра 10 клас — dom-v-teple.ru

Скачать контрольна алгебра 10 клас fb2

Алгебра 10 класс Контрольные работы (Базовый и углубленный уровень) Глизбург «Мнемозина». Изучение алгебры означает не только умение работать с формулами, но и способность применять логическое мышление. В старших классах уровень сложности предмета не просто высок – он сравнивается с программой многих высших учебных заведений. А при углубленном изучении предмета от ученика потребуются знания на уровне математического института.

Надежный помощник ученика. Контрольная работа является стрессом для учащегося в любом возрасте – от первоклассника до пятикурсника. Уверенность в своих силах означает не. В ГДЗ по алгебре 10 класс Глизбург хорошо прописаны все детали и очень лаконичная подача информации, что несомненно прибавляет ему популярности.

Для чего он нужен. Старшеклассники уже имеют за плечами немалый опыт по сдаче проверочных работ. Контрольные работы 10 класс (базовый уровень)» Глизбург. «Мнемозина», г. Похожие ГДЗ Алгебра 10 класс. В 10 классе учащиеся приступают к изучению курса «Алгебра и начала анализа». Процесс формирования математических знаний и математического развития учащихся переходит на более высокую ступень сложности.

В этой связи учитель строит свою работу в тесной связи с исследованием трудностей, встречающихся у учащихся при усвоении программного материала. Этой цели служат контрольные работы по алгебре и началам анализа для 10 класса, которые Вы можете скачать на этой странице.

Контрольные работы по темам. ГДЗ по Алгебре за 10 класс к учебнику школьной программы года. Алгебра класс самостоятельные и контрольные работы. авторы: Ершова А.П. Голобородько В.В. Алгебра 10 класс контрольные работы Базовый и углубленный уровень.

автор: Глизбург В.И. Алгебра 10 класс контрольные работы Базовый уровень. автор: Глизбург В.И. Алгебра 10 класс самостоятельные работы Базовый и углубленный уровень. автор: Александрова Л.А. Алгебра 10 класс тематические тесты. автор: Шепелева Ю.В. Алгебра 10 класс самостоятельные работы Базовый уровень. Контрольные работы по математике для 10 класса. В этом разделе представлены контрольные работы по математике для 10 класса.

В мире математики. Годовая контрольная работа по алгебре и началам анализа. Итоговая контрольная работа по алгебре и началам анализа 10 класс. Итоговая контрольная работа по теме «Производная функции». Итоговая работа за курс математики 10 класса. Итоговый тест за год. Контрольная работа по алгебре и геометрии за 3 четверть. Контрольная работа по теме «Аксиомы стереометрии», 10 класс. Контрольная работа по теме «Некоторые сведения из планиметрии» для 10 класса.

Контрольная работа по теме «Производная».

ГДЗ по Алгебре за 10 класс к учебнику школьной программы года. Алгебра класс самостоятельные и контрольные работы. авторы: Ершова А.П. Голобородько В.В. Алгебра 10 класс контрольные работы Базовый и углубленный уровень.

автор: Глизбург В.И. Алгебра 10 класс контрольные работы Базовый уровень. автор: Глизбург В.И. Алгебра 10 класс самостоятельные работы Базовый и углубленный уровень.

автор: Александрова Л.А. Алгебра 10 класс тематические тесты. автор: Шепелева Ю.В. Алгебра 10 класс самостоятельные работы Базовый уровень. Итоговая работа состоит из 10 вариантов. Составлена в формате ЕГЭ. Итоговая работа состоит из 10 вариантов.

Составлена в формате ЕГЭ. Варианты: dom-v-teple.ru Ответы: dom-v-teple.ru ▲ 0 ▼. 12 февраля 10 класс. Контрольные работы. (базовый и углубл. уровни) Глизбург В.И. М.: — 64с. М.: — 62с. СОДЕРЖАНИЕ Предисловие 3 Контрольная работа № 1 4 Контрольная работа № 2 10 Контрольная работа № 3 16 Контрольная работа № 4 22 Контрольная работа № 5 28 Контрольная работа № 6 34 Контрольная работа № 7 40 Контрольная работа № 8 46 Контрольная работа № 9 52 Ответы Сборник контрольных работ составлен в полном соответствии с УМК А.

Г. Мордковича и П. В. Семенова по алгебре и началам математического анализа для х классов с углубленным изучением математики.

doc, PDF, doc, EPUB

Похожее:

Презентація микола гоголь тарас бульба

Фізика 10 клас. комплексний зошит для контролю знань відповіді

Презентація котигорошка

Формули фізика 8 клас

Артемова л.в історія педагогіки україни онлайн

Музика історія виникнення

Трактори люди історія графік виходу в україні

Німецька мова 5 клас книга онлайн

UT Колледж свободных искусств:

УГС 303 «ЦАРИ И МИСТИКИ»

ОСЕНЬ 2020

Встреча в классе: Втч 14: 00–15: 30 (Zoom) Часы работы: Понедельник, 11:00 — 13:00 (Zoom)

Режим курса: Интернет Офис: CAL 466

Инструктор: Александрова Марина, к.м.н. E-mail: [email protected]

Местоимения: она / ее Телефон: (512) 232-9193

Информация о TA, часы работы и информация о разделе обсуждения размещены на Canvas

Описание курса

Миссия по подписанию курса

Фирменные курсы Техасского университета в Остине свяжут студентов с выдающимися преподавателями в уникальной учебной среде.Благодаря этому строгому интеллектуальному опыту студенты будут развивать навыки исследования, письма, устной речи и дискуссий на уровне колледжа с помощью междисциплинарного и современного подхода.

Описание курса

Используя 300-летнее правление династии Романовых в качестве объединяющей нити, этот курс исследует динамику между светскими и религиозными властями, основной религией и запрещенными сектами и практиками, а также то, как российская история формировалась под влиянием верований и обычаев. практики его царей.Что происходит с политической и социальной жизнью страны, когда ее правители верят, что они божественные посланники, подотчетные только Богу? Что, если они окружат себя самопровозглашенными святыми, чудотворцами и мистиками и попросят их совета по политическим, военным и другим важным вопросам? Более пристальный взгляд на российскую историю с этой точки зрения позволяет лучше понять прошлую и настоящую политическую ситуацию в России и помогает объяснить распад Российской Империи в начале двадцатого века.

UGS 303 «Цари и мистики» предоставляет учащимся уникальную возможность изучить историю России через увлекательные взаимоотношения между ее правителями и их духовными наставниками и провести параллели с сегодняшней Россией и миром. Курс начинается с правления Ивана Грозного, который установил институт Царства как центральный источник политической и религиозной власти, и создал частный боевой отряд в монашеской одежде, который молился ночью, а днем убивал и истязал.Убежденный, что царь несет ответственность только перед Богом, Иван Грозный первым из обширной галереи русских самодержцев поверил в свою божественную природу и окружил себя различными духовными личностями. Курс заканчивается последними Романовыми, благочестивыми и мистически настроенными Николаем II и Александрой, а также самопровозглашенным святым Распутиным, чье беспрецедентное влияние на королевскую чету сыграло важную роль в крахе Российской империи.

Основная цель социальной ответственности

В дополнение к навыкам критического мышления и коммуникативным навыкам, UGS 303 «Цари и мистики» включает основную цель социальной ответственности.Курс состоит из лекций и дискуссий о русских культурных и социальных практиках, религиозных верованиях и истории. В дополнение к этому студентам будет предложено изучить различные культурные и политические перспективы в своих письменных и устных заданиях.

Информация о флагах культурного разнообразия и мировых культур

По крайней мере 80% курса посвящены России как первоочередной цели, а русские цари с 16 по 20 века и их советники являются отправной точкой для более широких дискуссий о власти, обществе, религии и истории в России.Он изучает историю и культуру России и предлагает студентам участвовать в углубленном анализе исторического и культурного контекста либо в сравнении с другими обществами, либо самостоятельно, во всех письменных заданиях и устных презентациях.

Этот курс использует широкий спектр текстов из России, демонстрирующих культурные и исторические различия между различными социальными группами, и знакомит студентов с различными точками зрения этих неамериканских групп. Лекции помогут студентам контекстуализировать эти чтения и понять уникальные исторические проблемы России.Мы прочитаем различные статьи по истории и политике России, письмах русских царей и произведениям русской литературы (поэзии, прозы и драмы) того времени. Студенты будут взаимодействовать с этими аутентичными текстами (переведенными на английский язык) для своих письменных и устных заданий, и к концу курса ожидается, что они получат тонкую оценку специфически русских способов выражения, способов мышления и менталитета.

Активный процесс самоотражения

В рамках курса «Цари и мистики» учащиеся должны будут участвовать в активном процессе саморефлексии и самосознания через серию заданий, которые, сосредоточивая внимание на российских исторических фигурах и событиях, также проводят параллели с собственными культурными традициями учащихся. опыт разных обществ.Поскольку большая часть курса посвящена религии в России, студентов попросят изучить и сравнить роль религиозных убеждений в России и США, повысив их самосознание и предложив им пересмотреть то, что они знают о власти. и религия в различных культурных сообществах и в разные периоды времени. Примером такого задания является более длинный письменный проект, в котором студенты исследуют жизнь и верования конкретного российского правителя и его / ее отношения с Русской православной церковью или другими типами духовности.Он будет включать в себя цикл проверок со стороны коллег во время специально назначенного собрания класса, а также послужит трамплином для обсуждения культурных, духовных и социальных различий между Россией и Соединенными Штатами. Во время своих устных презентаций они продемонстрируют понимание сложности перспектив российской истории и культуры.

C o u rse Требования

Необходимые материалы

Все материалы доступны в электронном формате через библиотеки Canvas или UT.Вам нужно купить только одну книгу в любом формате при первой возможности:

Себаг Монтефиоре, Саймон.

Романовы: 1613-1918.

Примечание. Список рекомендованных книг будет опубликован на Canvas.

Zoom Этикет и ожидания

На всех занятиях мы будем встречаться онлайн через Zoom. Чтобы сделать эту среду жизнеспособной для обучения, мы просим вас соблюдать следующие рекомендации (адаптированные из Департамента славянских и евразийских исследований):

Вам понадобится компьютер (настольный или портативный), надежное соединение WIFI и веб-камера.Чтобы лучше слышать и быть услышанными, рассмотрите возможность использования гарнитуры с внешним микрофоном. Сообщите нам как можно скорее, если у вас возникнут технические трудности!
Найдите тихое место, где вас не побеспокоят во время сеанса Zoom.
Веди себя так же, как при личной встрече.
Одежда не обязательна! Одевайтесь удобно, но помните, что вы на публике
Включите видео (если у вас нет технических проблем; свяжитесь с нами, если они не исчезнут).Если ваше видео выключено, мы будем считать, что вы не присутствуете на сеансе.
Выключайте микрофон, когда не говорите. Это поможет ограничить фоновый шум.
Если вы хотите выступить, поднимите руку или разместите значок руки в Zoom.
Для обеспечения оптимального подключения закройте все остальные окна / приложения на устройстве.
Мы настоятельно рекомендуем вам делать заметки на бумаге, а не на своем устройстве. Помимо того, что экран не загроможден, заметки вручную оказались гораздо более эффективным способом обучения во время лекций.
Помните, что вы находитесь в кадре, и избегайте выполнения других задач во время собрания класса (проверка электронной почты, обновление социальных сетей, проверка телефона и т. Д.)

Назначения и основные элементы

Примечание: все задания, подробные инструкции и сроки будут размещены на Canvas!

1) Письмо — 30%

В течение семестра студенты будут заниматься планированием, составлением и пересмотром своих письменных заданий.Студенты напишут три статьи: краткий ответ (5% оценки), более длинный исследовательский проект (10%) и рецензию для подкаста (15%). В документе с ответами будет подчеркнуто аналитическое мышление и аргументация учащихся (3-5 страниц) на основе заданных чтений. При необходимости он получит письменные отзывы и личные комментарии. В более длинном письменном проекте (около 7 страниц) студенты будут изучать жизнь и убеждения конкретного правителя и его / ее отношения с Русской православной церковью или другими типами духовности.Это будет включать цикл проверок сверстниками во время специально назначенного собрания класса. Для своего окончательного письменного проекта (рецензирование подкаста) студенты будут работать над своими черновиками во время семинаров по экспертной оценке, получать подробные комментарии от инструктора и / или помощника преподавателя (если применимо), а затем отправлять исправленную версию для окончательной оценки. Заключительный проект разработан, чтобы отточить их навыки академического письма и подготовить их к написанию заданий на других курсах. Последовательность письменных заданий, от простых к более сложным, предназначена для постепенного развития у студентов письменных навыков в течение семестра.К концу курса они напишут около 15 страниц (30% итоговой оценки).

2) Тестирование — 25%

Студенты сдают промежуточный (10%) и заключительный экзамены (10%). Будет 5 коротких викторин, по одной на модуль, по 1% каждая. Подробные инструкции и обзорные сессии будут объявлены ближе к дате (на Canvas).

2) Устное общение — 20%

Этот курс будет включать две устные презентации.Первым заданием будут презентации студентов по выбранным ими темам, связанным с курсом (10%), а вторым — 7-10-минутный подкаст по темам, которые студенты, возможно, изучали в ходе курса (10%). Студенты получат четкие инструкции и подробные отзывы от своего преподавателя и коллег по обоим заданиям.

3) Обсуждение — 10%

Обсуждения в классе и онлайн-обсуждения являются неотъемлемой частью этого курса (10% итоговой оценки).Часть каждого собрания в классе будет посвящена обсуждению пройденного материала, и студенты будут участвовать в обсуждениях с ТА и на Canvas.

4) Участие — 10%

Студенты должны посещать все лекции и одну дискуссию с ТА в неделю. Успеваемость студентов будет оцениваться инструктором и техническим специалистом на основе готовности к занятиям, активного участия и регулярной посещаемости. Посещаемость будет производиться на каждом собрании класса.На протяжении всего курса будут проходить специальные мероприятия, такие как беседы с российскими экспертами, историками и экскурсии по важным историческим местам. Студенты должны будут присутствовать как минимум на ТРЕХ из них и написать одностраничный отрывок для размышлений о своем опыте.

5) Информационная грамотность — 2%

Студенты будут работать с библиотекарями UT, чтобы научиться базовым навыкам исследования и оценки информации, а также составить аннотированную библиографию.Используя инструментарий информационной грамотности библиотек UT и работая в тесном сотрудничестве с Ианом Гудейлом, библиотекарем славянских коллекций, студенты узнают, как оценивать источники информации и проводить исследования. Одно синхронное занятие в классе поможет студентам в их исследовательских проектах.

10) Драгоценные камни — 2%

Курс будет использовать Волшебную коллекцию и Документы Гудини в Центре русского искусства Гарри Рэнсома в музее Блэнтона, чтобы познакомить студентов с русской культурой и исследовать всеобщее увлечение всем таинственным и «волшебным».«В связи с ограничениями доступа к материалам, связанным с COVID-19, курс также будет включать шесть интерактивных упражнений / занятий, которые познакомят студентов с яркой культурой России посредством виртуальных экскурсий и бесед с экспертами.

11) Серия лекций в университете — 1%

Этой осенью д-р Лорен Ансель Мейерс и д-р Джейсон Маклеллан представят свое исследование относительно COVID-19, а д-р Леонард Мур проведет беседу о расе и справедливости.Даты и дополнительная информация будут отправлены вам по электронной почте, а также будут доступны на веб-сайте серии лекций университета. После того, как студенты посетят лекцию, их попросят написать на ней отрывок на одну страницу.

Оценка по курсу

В следующей таблице показано, как вы продемонстрируете свое обучение и как мы будем оценивать степень, в которой вы это сделали. Результатом этих вычислений будет число по шкале от 0 до 100. Эта числовая оценка будет преобразована в буквенную следующим образом:

98 — 100 = А (+) 74 — 77 = С

94 — 97 = A 70 — 73 = C-

90-93 = A- 68-69 = D +

88 — 89 = B + 64 — 67 = D

84 — 87 = B 60 — 63 = D-

80 — 83 = B- 59 и младше =

78-79 = C +

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

ПЕРЕСМОТРЕТЬ ПРИЗНАКИ СТАРЕНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МАРКЕРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА • Журнал профилактики болезни Альцгеймера

Ф.Guerville ¹, P. De Souto Barreto ^1,2, I. Ader ³, S. Andrieu ^2,4, L. Casteilla ³, C. Dray ⁵, N. Fazilleau ^1,6, S. Guyonnet ^1,2, D. Langin ^5,7, R. Liblau ⁶, A. Parini ⁵, P. Valet ⁵, N. Vergnolle ⁸ , Ю. Роллан ^1,2, Б. Веллас ^1,2

1. Геронтополь Тулузы, Институт старения, Университетская больница Тулузы (CHU Toulouse), F-31000 Тулуза, Франция; 2.Inserm UMR1027, Университет Тулузы III, F-31000 Тулуза, Франция; 3. STROMALab, Университет Тулузы, CNRS ERL5311, EFS, ENVT, Inserm U1031, Университет Поля Сабатье, F-31432 Тулуза, Франция; 4. Департамент эпидемиологии и общественного здравоохранения, CHU Toulouse, Тулуза, Франция; 5. Институт метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, Inserm UMR1048, Университет Тулузы III, F-31000 Тулуза, Франция; 6. Центр патологии Тулузы Пурпан, Inserm UMR1043, CNRS UMR5282, Университет Тулузы III, F-31000 Тулуза, Франция; 7.Отделение медицинской биохимии, Университетская больница Тулузы (CHU Toulouse), F-31000 Toulouse, Франция; 8. Institut de Recherche en Santé Digestive, Inserm UMR1220, INRA UMR1416, Университет Тулузы III, F-31000 Тулуза, Франция

Автор для переписки: Флоран Гервиль, Institut du Vieillissement, Gérontopôle de Toulouse, 37 allée Jules Guesde, 31000 Тулуза, Франция. Электронная почта: [email protected], Тел: 0033561145664. Факс: 0033561145640

J Prev Alz Dis
Опубликовано онлайн 16 декабря 2019 г., http: // dx.doi.org/10.14283/jpad.2019.50

Абстракция

Геронаука направлена на лучшее понимание биологических процессов старения, чтобы предотвратить и / или отсрочить начало хронических заболеваний и инвалидности, а также уменьшить тяжесть этих неблагоприятных клинических исходов. Таким образом, геронаука открывает новые перспективы в уходе за здоровым старением, то есть без зависимости. На сегодняшний день продолжительность жизни при здоровом старении увеличивается не так быстро, как продолжительность жизни.Выявление биомаркеров старения имеет решающее значение для прогнозирования неблагоприятных исходов во время старения, реализации вмешательств по их снижению и мониторинга реакции на эти вмешательства. В этом повествовательном обзоре мы собрали информацию о биомаркерах старения с точки зрения геронауки. Основываясь на текущей литературе, для каждого признака биологического старения мы предложили предполагаемый биомаркер здорового старения, выбранный из-за их связи со смертностью, возрастными хроническими заболеваниями, слабостью и / или функциональной потерей.Мы также обсудили, как их можно подтвердить как полезные прогностические биомаркеры.

Ключевые слова: биомаркеры, биологический возраст, здоровое старение, немощь, геронаука.

Геронауки от продолжительности жизни к здоровому старению

Развивающаяся область геронауки направлена на лучшее понимание биологических процессов старения, чтобы уменьшить бремя возрастных заболеваний, замедлить функциональный спад и способствовать здоровому старению (1–3). Ожидаемая продолжительность жизни человека во всем мире заметно выросла за последнее столетие, и, по прогнозам, этот рост продолжится (4).Это сопровождается увеличением распространенности хронических заболеваний, включая диабет, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные или почечные заболевания и рак, для которых возраст является общим сильным фактором риска (5). Еще одна серьезная проблема для общества — это степень инвалидности, вызванная этими изменениями (6). Таким образом, здоровое старение, часть жизни, свободная от серьезных хронических заболеваний и инвалидности, не увеличивается в той же степени, что и продолжительность жизни. Действительно, недавнее увеличение продолжительности жизни, как полагают, в основном связано с продолжительной выживаемостью с хроническими заболеваниями и / или инвалидностью, а не со здоровым старением.Таким образом, сокращение коморбидности (7), то есть отсрочка хронических заболеваний как можно ближе к естественной смерти, стало основной целью для достижения. Еще одним серьезным препятствием на пути к здоровому старению является снижение физиологических (в том числе физических и когнитивных) функций, которое происходит с возрастом, что оказывает сильное негативное влияние на качество жизни, независимость и выживание. Снижение функциональности может быть следствием хронических заболеваний, но может возникать и независимо от них (8). Таким образом, задержка, минимизация или даже предотвращение функционального ухудшения также являются основными задачами геронауки.

Потребность в биомаркерах здорового старения

«Если вы не можете измерить его, вы не сможете его улучшить», — заявил Уильям Томсон, великий ирландский физик, более известный как лорд Кельвин. Следуя этому принципу, идентификация биомаркеров здорового старения имеет решающее значение для прогнозирования неблагоприятных исходов в пожилом возрасте, для реализации вмешательств, направленных на повышение уровня здорового старения, и мониторинга реакции на эти вмешательства.
Нам особенно нужны биологические биомаркеры, которые могли бы фиксировать индивидуальную изменчивость биологических процессов старения, прежде чем она станет клинически обнаруживаемой.В самом деле, меры по продвижению здорового старения могут быть более эффективными для людей, подверженных риску функционального снижения, чем для тех, кто уже вовлечен в процесс инвалидности (9,10). Целенаправленное вмешательство в отношении людей из группы риска также снизило бы ненужные затраты на медицинское обслуживание здоровых людей. Для клинических испытаний стратификация риска, основанная на биологии, также может быть полезна для уменьшения размера выборки и периода исследования путем отбора участников с высоким риском клинических неблагоприятных исходов.Кроме того, исследования биологии старения, вероятно, с большей вероятностью выявят общие молекулярные и клеточные механизмы множественных возрастных заболеваний и функциональной потери, тем самым проложив путь к целевым и персонализированным вмешательствам (1,2,11).
Одна из трудностей в идентификации биомаркеров старения состоит в том, что нет единого мнения относительно рабочего определения биологического старения. Американская федерация исследований старения (AFAR) определила 3 критерия, которым в идеале должен соответствовать биомаркер старения: отмечать индивидуальную стадию старения и прогнозировать смертность лучше, чем хронологический возраст; следить за старением в целом ряде систем, а не за последствиями болезней; и позволяют продольное неинвазивное отслеживание животных и людей (12).Тогда какое событие (я) следует предсказать с помощью идеального биомаркера или набора биомаркеров? Смерть, очевидно, является значимым исходом, но ему может предшествовать длительный период множественной заболеваемости и инвалидности, поэтому время до смерти само по себе не является значимым исходом для биомаркера здорового старения. Следует учитывать возрастные заболевания, но этот подход, ориентированный на заболевание, может фокусировать исследования на конкретном органе или на одной ограниченной физиологической системе. Хрупкость, концептуально определяемая как возрастное состояние повышенной уязвимости к стрессорам, может рассматриваться как клинический показатель биологического старения.Действительно, оперативные определения дряхлости широко использовались для прогнозирования госпитализаций, инвалидности и смерти (13). Также растет интерес к измерению внутренней способности, совокупности всех физических и умственных способностей человека (14), в качестве ключевого фактора, определяющего функциональные способности.

Библиографический методический подход

Для этого повествовательного обзора наш поиск предполагаемых биомаркеров здорового старения был основан на следующих критериях:
(I) В отсутствие согласованного рабочего определения биологического старения мы провели поиск биомаркеров, связанных с выживанием, несколькими заболеваниями, связанными со старением. , слабость и / или функциональная потеря.
(II) Предполагаемые биомаркеры следовало изучить на людях. По возможности учитывались также данные о животных.
(III) Чтобы охватить основные области биологии старения, мы решили сообщить по крайней мере один предполагаемый биомаркер здорового старения для каждого из девяти отличительных признаков старения, предложенных Lopez-Otin et al. (15): геномная нестабильность, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение чувствительности к питательным веществам, дисфункция митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток и нарушение межклеточной коммуникации.В обзоре Lopez-Otin et al., Посвященном млекопитающим, каждый признак должен в идеале соответствовать следующим критериям: он должен проявляться во время нормального старения, его экспериментальное ухудшение должно ускорять старение, а его экспериментальное улучшение должно задерживать нормальный процесс старения и таким образом увеличивают здоровое старение. Таким образом, есть причинно-следственные доказательства участия этих биологических механизмов в процессе старения и связанного с ними терапевтического потенциала.
(IV) Из соображений целесообразности мы выбрали только неинвазивные биомаркеры.
(V) С целью открытия мы сосредоточились на литературе, опубликованной после обзора Lopez-Otin et al. (2013).
Поиск был выполнен на PubMed в апреле 2019 года с использованием следующих терминов: «биомаркер» и («старение», или «слабость», или «функциональное снижение», или «геномная нестабильность», или «истощение теломер», или «эпигенетические изменения», так и « потеря протеостаза »или« нарушение чувствительности к питательным веществам », или« митохондриальная дисфункция », или« клеточное старение », или« истощение стволовых клеток », или« воспаление »). Девять последних ключевых слов были выбраны на основе девяти признаков старения, предложенных Lopez-Otin et al.(15).
Мы выбрали биомаркеры, которые соответствовали критериям (I) (связь по крайней мере с одним указанным исходом), (II), (III) и (IV). Критерий (V) был необязательным, поскольку мы обнаружили соответствующую литературу, опубликованную до 2013 года.

Предполагаемые биомаркеры здорового старения

Результаты нашего поиска сведены в Таблицу. Нашим критериям отбора соответствовали только биомаркеры на основе крови. Ниже мы представляем предполагаемые биомаркеры для каждого признака старения.

Таблица 1. Предполагаемые биомаркеры здорового старения

MCI, легкое когнитивное нарушение.GWAS, полногеномные ассоциации исследований

Геномная нестабильность: анализ микронуклеусов

Генетические повреждения накапливаются с возрастом из-за внешних и внутренних факторов, а геномная нестабильность является результатом дисбаланса между повреждением и репарацией ДНК (16,17). Повреждение хромосом можно оценить с помощью анализа микроядер, который измеряет потерю и поломку хромосом (18). Микроядра образуются из фрагментов хромосом или целых хромосом, оставленных во время деления клетки. Как минимум из 2000 клеток процент микроядерных клеток измеряется с помощью автоматического подсчета очков под микроскопом и проверяется опытным специалистом по оценке (19).Из-за их неинвазивной доступности периферическая кровь и расслоенные буккальные клетки являются предпочтительным материалом для этого анализа. Процент микроядерных клеток увеличивается с возрастом, раком, нейродегенеративными заболеваниями, употреблением табака и уменьшается с потреблением фруктов (20,21).
У 257 человек в возрасте 65 лет и старше из Галисии (Испания) Sanchez-Flores et al. недавно сообщили о перекрестной связи между дряхлостью и микроядерным анализом, проводимым в лимфоцитах периферической крови (22).Интересно, что в этом исследовании более высокая частота микроядер была связана с 4 из 5 критериев фенотипа слабости Фрида (за исключением непреднамеренной потери веса), с недоеданием или риском недоедания согласно шкале мини-оценки питания и с когнитивными нарушениями согласно мини-шкале. Оценка за экзамен по психическому статусу. Необходимы продольные исследования, чтобы подтвердить, что анализ микроядер является биомаркером здорового старения. У животных анализ микроядер широко используется в качестве теста на генотоксичность (23), но не в качестве биомаркера здорового старения.

Истощение теломер

Некоторые области хромосом особенно чувствительны к возрастным повреждениям: теломеры — это повторяющиеся последовательности ДНК, закрывающие хромосомы, которые укорачиваются каждый раз при делении клеток. Вероятно, это наиболее изученный признак старения: на сегодняшний день в PubMed упоминается более 8000 публикаций. Двумя основными историческими методами, используемыми для измерения длины теломер, являются Саузерн-блот (измерение размера ферментативно расщепленных фрагментов теломер (24) и количественная полимеразная цепная реакция (кПЦР), которая сообщает соотношение сигналов теломер / единичная копия гена (25). .
В недавнем метаанализе двадцати пяти исследований (n = 121749, 21763 смертей) истощение теломер было предиктором смертности от всех причин: у субъектов с длиной теломер в самом нижнем квартиле было 26% (95% ДИ 15-38%). ) повышенная опасность смерти (26). Связь со слабостью менее ясна: в метаанализе девяти исследований (n = 10079 пожилых людей) Araujo-Carvalho et al. сообщили о пограничной положительной связи между истощением теломер и фенотипом слабости Фрида (стандартная средняя разница -0,56, 95% IC -1.От 12 до 0,00) и статистически значимой, но слабой положительной связи между истощением теломер и индексом хрупкости (стандартная средняя разница 0,06; 95% IC от -0,10 до -0,01) (27). Авторы пришли к выводу, что длина теломер не может быть значимым биомаркером слабости.
Тем не менее истирание — не единственная модификация теломер, наблюдаемая при старении. Действительно, данные, полученные на людях и мышах, предполагают вклад повреждения теломер в старение легких и кардиомиоцитов, независимо от длины теломер (28,29).Интересно, что эти работы подчеркивают молекулярные связи между несколькими признаками старения: повреждение теломер вызывается митохондриальной дисфункцией (через активные формы кислорода) и способствует клеточному старению. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, может ли повреждение теломер, обнаруженное неинвазивным способом, предсказать последствия для здоровья в процессе старения.

Эпигенетические изменения: часы метилирования ДНК

Изменения в последовательности ДНК — не единственные возрастные изменения генома. Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК, модификация гистонов, ремоделирование хроматина, которые влияют на экспрессию генов, также являются признаками старения (15).Среди них изменения в метилировании островков CpG являются основными регуляторами экспрессии генов. Основываясь на этих изменениях, относительно постоянных у разных людей, несколько групп определили «часы метилирования ДНК», которые точно предсказывают хронологический возраст донора (30,31). Часы Hannum et al., Разработанные на основе ДНК цельной крови и измеряющие фракцию метилирования 25000 островков CpG, имеют коэффициент корреляции с возрастом> 0,9 и среднюю ошибку в прогнозе возраста <5 лет. Тем не менее, биомаркер здорового старения должен измерять биологический возраст, а не хронологический возраст.Интересно, что часы метилирования ДНК считаются гибридным измерением, включающим как хронологические, так и биологические элементы (32).
Действительно, биологический возраст может отражаться разницей между истинным хронологическим возрастом и возрастом метилирования ДНК (т.е. возрастом, предсказываемым часами метилирования ДНК). Было обнаружено, что в четырех когортах пожилых людей из Шотландии и США (n = 4658) эта разница (Δage) позволяет прогнозировать смертность: 5-летний возраст был связан с увеличением риска смертности на 16%, независимо от возраста, образования, социального положения. класс и коморбидность (33).Также сообщалось, что более простая оценка, основанная на метилировании только 10 сайтов CpG, позволяет прогнозировать смертность от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний и рака в двух независимых когортах (34). Кроме того, из 1091 семидесятилетнего жителя, входящего в одну из упомянутых выше шотландских когорт (LBC1936), Marioni et al. сообщили о перекрестной отрицательной связи между возрастом, познанием (6 тестов по шкале интеллекта взрослых Векслера-III) и физической функцией (силой захвата) (35). Тем не менее, ни возраст, ни его продольное изменение не были предсказаны когнитивным или физическим снижением.

Потеря протеостаза: Clusterin

Внутриклеточный белковый гомеостаз, или протеостаз, поддерживается с помощью нескольких механизмов контроля качества: рефолдинга белков шаперонными белками и деградации убиквитин-протеасомной системой или лизосомными путями (аутофагия). Из-за клеточного стресса, увеличивающего неправильную укладку белков и / или сбоя механизмов контроля качества, агрегация неправильно свернутых белков является признаком старения и возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (36, 37).
Растворимая форма кластерина (sCLU, также известная как аполипопротеин J) защищает от агрегации и преципитации белков (38).Используя разные методы, несколько групп сообщили о связи между Clusterin и возрастными заболеваниями.
Используя ультрацентрифугирование или гель-фильтрацию, Riwanto et al. изолировал сывороточный липопротеин высокой плотности кластерина и сообщил о пониженном уровне у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению со здоровым контролем из Швейцарии (39). В элегантном отчете об открытии биомаркеров Thambisetty et al. предоставили больше информации о потенциальной роли кластерина в болезни Альцгеймера (40). На этапе открытия исследования протеомный анализ выявил положительную связь между кластерином в сыворотке крови и (а) атрофией гиппокампа, измеренной с помощью МРТ, у 44 субъектов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) или легкой или умеренной БА из исследования KCL-ART (Лондон). и (b) скорость прогрессирования заболевания по клинической шкале ADAS-cog у 51 пациента с БА из европейской когорты AddNeuroMed.На этапе проверки сывороточный кластерин (измеренный методом ELISA) был положительно связан с атрофией энторинальной коры (измеренный с помощью МРТ), тяжестью когнитивных нарушений и скоростью прогрессирования БА (измеренным с помощью MMSE до или после крови. выборка) у 689 участников исследования KCL-ART или AddNeuroMed. Кроме того, у 60 участников Балтиморского лонгитудинального исследования старения, не страдающих деменцией, сывороточный кластерин был положительно связан с фибриллярной амилоидной нагрузкой в энторинальной коре, что было измерено с помощью ПЭТ-изображений через 10 лет после забора крови.Наконец, в модели БА у мышей уровень кластерина в сыворотке был выше, чем у мышей дикого типа, корковые бляшки содержали как белок амилоид-β, так и кластерин, и кортикальные нагрузки этих двух белков имели высокую положительную корреляцию.
Используя методику иммуноферментного анализа мультиплексной флуоресценции на шариках APO у 664 участников (257 с MCI) Сиднейского исследования памяти и старения, Song et al. сообщили о более высоких уровнях сывороточного кластерина / APOJ у субъектов с MCI и об отрицательной корреляции между уровнями APOJ и когнитивными показателями (41).
В двух полногеномных ассоциативных исследованиях (> 14000 человек во Франции, Бельгии, Италии, Финляндии и Испании и 16000 человек в Великобритании, Германии и США) было обнаружено, что полиморфизм в гене кластерина тесно связан с болезнью Альцгеймера (БА), так как был хорошо установленным локусом восприимчивости APOE (42,43).
Однако, учитывая противоположное направление ассоциаций между сывороточным кластерином и ишемической болезнью сердца и БА, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли кластерин быть биомаркером здорового старения.

Дерегулированное восприятие питательных веществ: сиртуины

Соматотрофная ось млекопитающих состоит из гормона роста и инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), который разделяет внутриклеточный путь с инсулином, тем самым сигнализируя об изобилии питательных веществ и анаболизме. Снижение этой оси — одна из основных характеристик метаболического старения (44). Помимо сигнального пути инсулина и IGF-1, сиртуины являются еще одним сенсором питательных веществ с противоположным эффектом: они сигнализируют о дефиците питательных веществ и катаболизме.Таким образом, активация сиртуинов имитирует ограничение калорийности и улучшает продолжительность жизни и здоровье животных (45).
Проведение ОТ-ПЦР на клетках цельной крови 350 местных жителей, участвующих в Толедском исследовании здорового старения, Эль Ассар и др. недавно протестировали связь между транскрипцией 21 гена, участвующего в реакции на стресс, и риском недоедания, оцененным с помощью шкалы мини-оценки питания. Экспрессия sirt1, кодирующего сиртуин-1, была отрицательно связана с риском недоедания, независимо от возраста, сопутствующей патологии, слабости и диеты (46).Не было обнаружено никакой связи между другими генами и риском недоедания. Кроме того, sirt1 играет центральную роль в выживании и регенерации клеток скелетных мышц, как описано Sharples et al. (47).
Сиртуин-1 первоначально был описан как ядерный белок, но недавно сообщалось, что его можно обнаружить в сыворотке крови человека с помощью ELISA, поверхностного плазмонного резонанса и вестерн-блоттинга (48). В этом первом исследовании более низкие уровни сиртуина-1 в сыворотке были обнаружены у здоровых пожилых людей (n = 22) и у пациентов с MCI (n = 9) или AD (n = 40), чем у молодых людей в контрольной группе (n = 22).У 200 индийских амбулаторных пациентов отделения гериатрической медицины та же группа сообщила, что более низкие уровни сиртуинов 1, 2 и 3 в сыворотке (измеренные с помощью поверхностного плазмонного резонанса и вестерн-блоттинга) независимо связаны с фенотипом слабости Фрида. Лучшая диагностическая точность была обнаружена для сиртуина-1 (площадь рабочей характеристики приемника под кривой = 0,9) (49). Несмотря на внешнюю репликацию обнаружения сиртуина-1 в сыворотке крови человека (50), до сих пор неизвестно, как и почему этот ядерный белок высвобождается во внеклеточный компартмент.

Митохондриальная дисфункция: фактор дифференцировки роста 15 и апелин

Старение человека обычно связано с прогрессирующей дисфункцией митохондрий (51). Среди важных параметров, вовлеченных в эту дисфункцию, снижение эффективности дыхательной цепи, наблюдаемое при старении, характеризуется повышенной продукцией активных форм кислорода (АФК), нарушениями целостности митохондрий и снижением митохондриального биогенеза (контролируемого, среди прочего, сиртуинами). Тем не менее, более высокий митохондриальный окислительный стресс увеличивает продолжительность жизни у грызунов.Эти парадоксальные эффекты АФК на старение можно согласовать, если их производство рассматривать как механизм компенсации стресса для поддержания выживаемости, который становится пагубным, если он чрезмерный и устойчивый (52).
Фактор дифференциации роста 15 (GDF-15) представляет собой стресс-индуцированный цитокин и член суперсемейства трансформирующих факторов роста β. GDF-15 появился как биомаркер клеточного стресса, который может вырабатываться рядом органов, таких как легкие, почки и печень (53). Он также рассматривается как диагностический маркер наследственных митохондриальных заболеваний и потенциально как маркер митохондриальной дисфункции (54).GDF-15 отрицательно влияет на аппетит и вес у мышей и связан с потерей веса у больных раком (55). Кроме того, его сверхэкспрессия увеличивает продолжительность жизни у мышей, особенно на диете с высоким содержанием жиров (56). В двух шведских когортах (n = 1200) более высокие уровни GDF-15 в сыворотке (измеренные с помощью ELISA) были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком и 5- и 12-летней смертностью от всех причин, независимо от длины теломер, IL-6 и CRP (57). По данным иммунорадиометрического анализа в замороженной плазме у 1000 человек в возрасте семи лет, участвовавших в исследовании PIVUS (Швеция), продольное увеличение уровней GDF-15 было связано с 4-кратным увеличением риска 5-летней смертности (58).Наконец, у 1037 не страдающих деменцией местных жителей старше 70 лет, участвовавших в Сиднейском исследовании памяти и старения, более высокий уровень GDF-15 в сыворотке (измеренный с помощью ELISA) был связан с заболеваемостью MCI / деменцией, независимо от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, генотипа APOE и параметров воспаления ( 59). Даже если экспрессия и секреция GDF-15 увеличиваются в ответ на ухудшение энергетического метаболизма в клеточной модели митохондриального заболевания (54), физиологическая связь между GDF-15 и митохондриальной дисфункцией, особенно во время старения, еще предстоит определить.
Недавние результаты показывают, что апелин, миокин, индуцированный физической нагрузкой, также может рассматриваться как предполагаемый биомаркер здорового старения, связанный с дисфункцией митохондрий (60). Среди 61 участника французского исследования MAPT в возрасте 70 лет и старше исходный уровень апелина в сыворотке (измеренный с помощью ELISA) был положительно связан с мышечной массой (измеренной с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии), независимо от возраста, пола и ИМТ. Более того, повышение уровня апелина в сыворотке за 6 месяцев положительно коррелировало с улучшением физических функций (оценка SPPB) у 34 участников> 70 лет испытания физической активности LIFE-P.В той же работе продукция апелина мышцами снижалась с возрастом у мышей, в то время как саркопения обострялась у мышей с дефицитом апелина и устранялась добавлением апелина или его сверхэкспрессией. В этих экспериментах апелин усиливал мышечную функцию посредством митохондриогенеза, а также другими путями, связанными с признаками старения: аутофагией, воспалением и мышечными стволовыми клетками. Остается определить, может ли апелин предсказывать другие исходы, кроме саркопении и реакции на упражнения, такие как болезнь Альцгеймера (61), и может ли он рассматриваться как более широкий биомаркер здорового старения.

Клеточное старение: p16Ink4A

Клеточное старение — это состояние стабильной остановки клеточного цикла, связанное с фенотипическими изменениями, включая продукцию нескольких молекул (особенно матриксных металлопротеаз и провоспалительных цитокинов), известных под общим названием секреторный фенотип, связанный со старением (SASP) (62). SASP опосредует распространение старения на соседние клетки, воспаление и тканевую дисфункцию. Рассматриваемый как компенсаторный механизм, направленный на предотвращение пролиферации поврежденных клеток, клеточное старение индуцируется возрастными стимулами: истощением теломер, повреждением ДНК и избыточной митогенной передачей сигналов, особенно белком-супрессором опухоли p16Ink4a, при эпигенетической дерепрессии чернил4 / ark locus (63).
p16Ink4A положительно коррелирует с возрастом в различных тканях мышей и в коже человека (64,65). Измеренная с помощью ОТ-ПЦР в Т-лимфоцитах периферической крови от 170 доноров из 2 независимых американских когорт, транскрипция p16Ink4a была положительно связана с возрастом, употреблением табака и отсутствием физической активности (66). Более того, в метаанализе 372 исследований GWAS, направленных на выявление полиморфизмов восприимчивости к возрастным заболеваниям, локус ink4 / ark был связан с наибольшим числом заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, рак и диабет 2 типа ( 67).
Насколько нам известно, связь между маркером клеточного старения и фенотипом функциональной потери, хрупкости или старения еще не обнаружена. Как недавно было предложено, набор биомаркеров будет более эффективным для улавливания накопления стареющих клеток во время старения (68). Учитывая центральную роль SASP в последствиях клеточного старения, системное измерение ключевых компонентов SASP в доступном образце (например, крови) было бы, если оно связано с функциональной потерей или фенотипом старения, интересным биомаркером здорового старения.Ввиду связи между накоплением стареющих клеток и несколькими возрастными заболеваниями, удаление стареющих клеток из тканей является многообещающей фармакологической мишенью (69).

Истощение стволовых клеток: циркулирующие остеогенные предшественники

Восстановительный и регенеративный потенциал многих тканей снижается с возрастом из-за функционального истощения в нескольких компартментах стволовых клеток (например, гемопоэтических, нервных, мезенхимальных и кишечных эпителиальных стволовых клетках, а также сателлитных клетках в мышцах).Взрослые стволовые клетки присутствуют во всех тканях и органах после развития и регенерируют поврежденные ткани на протяжении всей жизни. Во время старения функция стволовых клеток снижается (70). Истощение стволовых клеток рассматривается как интегративное следствие нескольких признаков старения, описанных выше, включая повреждение ДНК, эпигенетические изменения, укорочение теломер, клеточное старение и дисфункцию митохондрий (15).
Однако истощение стволовых клеток трудно измерить неинвазивным способом до появления его клинических последствий, таких как анемия и другие цитопении для гемопоэтических стволовых клеток, но также саркопению для мышечных стволовых клеток / сателлитных клеток и снижение функции кишечника для кишечного эпителия. стволовые клетки.Пока что данных о потенциальных биомаркерах этого признака старения недостаточно. Циркулирующие остеогенные клетки-предшественники (COP) были предложены в качестве суррогатного маркера популяции мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге (71). Их способность дифференцироваться не только в кости, но и в другие мезенхимальные ткани, включая мышцы, открывает перспективы в регенеративной медицине при заболеваниях опорно-двигательного аппарата (72). У 77 участников исследования Nepean osteoporosis and Frailty старше 65 лет доля СОР-клеток среди мононуклеарных клеток периферической крови была измерена с помощью проточной цитометрии в виде двойных положительных клеток на CD45 (гематопоэтический маркер) и остеокальцин (маркер костеобразования). ).Процент клеток COP обратно коррелировал с возрастом. Более низкий процент СОР-клеток был связан со слабостью, более низкой физической работоспособностью (измеряемой силой захвата и скоростью походки) и инвалидностью независимо от возраста и сопутствующих заболеваний (73). Тем не менее, в настоящее время нет согласованного фенотипа для специфической идентификации этих клеток в крови (72), и до сих пор не сообщалось о продольных ассоциациях с продолжительностью жизни или здоровым старением.

Нарушение межклеточной коммуникации: Инфламмасомы и оценка IMM-AGE

Старение связано с изменениями в коммуникациях между клетками, в основном вызванными хроническим системным воспалением слабой степени, называемым воспалением (15,74).Это воспаление рассматривается как следствие нескольких признаков старения, описанных выше, включая клеточное старение (через SASP) и потерю протеостаза, поскольку неправильно свернутые белки представляют собой опасный сигнал, запускающий врожденный иммунный ответ (75). Большое количество литературы связывает воспаление с возрастными заболеваниями, функциональным снижением и хрупкостью (76).
Один из основных путей воспаления — это путь воспаления. Впервые описанная в клетках врожденного иммунитета (77), инфламмасома описывает сложную систему внутриклеточных белков, которые собираются при обнаружении сигналов стресса / опасности и запускают созревание и высвобождение провоспалительных цитокинов (а именно интерлейкина-1β и интерлейкина-18).Мышиные модели, лишенные инфламмасомы NLRP3, демонстрируют меньшее воспаление, непереносимость глюкозы, дегенерацию гиппокампа, нейровоспаление, когнитивные и физические нарушения (78). У участников когорты Стэнфорд-Эллисон в возрасте от 60 до> 90 лет активация инфламмасом (измеряемая по экспрессии генов nlcrc4 и nlrc5 в клетках цельной крови и продукции интерлейкина-1β) была положительно связана с гипертонией и артериальной ригидностью и отрицательно связана с личными и семейными факторами. долголетие (79).Поскольку кристаллы холестерина и β-амилоидные белки могут запускать сборку инфламмасомных комплексов, этот путь участвует в прогрессировании атеросклероза (80) и нейровоспалении при БА (81,82). Таким образом, ингибиторы инфламмасом являются перспективными препаратами при возрастных заболеваниях (83–85).
Помимо воспаления, иммунное старение включает количественные и функциональные изменения множества субъектов как врожденной, так и адаптивной ветви иммунной системы (86). Иммунное старение может усугубить процесс старения, связанный с признаками старения, описанными выше, в частности, из-за неспособности устранить патогены, а также из-за предраковых клеток, стареющих клеток и неправильно свернутых белков (15,75).Используя интегративный и продольный «мультиомический» подход на основе периферической крови, Alpert et al. недавно зарегистрировали траектории иммунной системы у 135 здоровых пожилых людей (87). Более того, они получили упрощенную оценку «IMM-AGE», основанную на исходной экспрессии 57 иммунных генов, которые предсказывали смертность от всех причин в течение 7 лет, независимо от сердечно-сосудистых факторов риска и заболеваний, у> 2000 участников Framingham Heart Study. Выживаемость была гораздо более значимо связана с оценкой IMM-AGE, чем с возрастом метилирования ДНК в той же популяции.Эта работа вносит большой вклад, особенно в отношении индивидуальной вариабельности траекторий иммуносенесценции и их прогностической ценности.

Выводы и перспективы

На сегодняшний день не сообщалось ни об одном (наборе) биомаркеров, отвечающих идеальным критериям для биомаркеров здорового старения: измерение старения с помощью ряда систем, неинвазивным методом у людей и животных, прогнозирование смертности, возрастных заболеваний и потеря функций. Тем не менее, мы сообщаем здесь несколько предполагаемых биомаркеров крови, которые, как было показано, позволяют прогнозировать смертность и / или связаны с возрастными хроническими заболеваниями и / или функциональным снижением.Некоторые из них (например, часы метилирования ДНК) прошли внешнюю валидацию, но большинство — нет. Прежде всего, связь между этими предполагаемыми биомаркерами и хрупкостью или потерей функций в основном носит перекрестный характер. Следовательно, существует большая потребность в продольных исследованиях с повторными измерениями физических и психических функций у участников широкого диапазона возраста и состояния здоровья. В частности, когорты, включающие людей среднего возраста, позволят идентифицировать ранние биомаркеры здорового старения, тогда как такие биомаркеры могут быть упущены в исследованиях, посвященных пожилым людям, из-за систематической ошибки отбора.Продольная оценка предполагаемых биомаркеров также позволит изучить их динамику. Это, безусловно, поможет лучше понять биологические процессы старения и их неоднородность у разных людей (87).
Учитывая сложность процесса старения, вероятность того, что один биомаркер когда-либо будет соответствовать этим идеальным критериям, кажется очень низкой. Напротив, доступность «омических» подходов теперь позволяет без гипотезы идентифицировать потенциальные биомаркеры не только среди генов, транскриптов и белков, но также среди некодирующих РНК и метаболитов (88–90).Как интегрировать, с физиологической точки зрения, основанные на гипотезах подходы, сфокусированные на единственном биологическом пути, и подходы с множеством функций, вероятно, является одной из основных проблем для будущих исследований биомаркеров здорового старения. С этой целью искусственный интеллект уже используется для обеспечения инструментов прогнозирования биологического возраста, и ожидается, что его сближение с наукой о героизме будет расти (91). Еще одна важная, часто недооцениваемая проблема при разработке биомаркеров — это соответствие стандартам для широкого использования в лабораторной медицине (92,93).
Мы решили сосредоточиться на девяти признаках старения, предложенных Lopez-Otin et al. (15), но могут появиться и новые признаки. Например, все описанные выше исследования сосредоточили свои усилия на изучении биомаркеров здорового старения хозяина. Растущая область, связанная с идентификацией штаммов микробов (бактерий, вирусов, паразитов, грибов), вскоре может добавить больше кандидатов в список возможных биомаркеров здорового старения. До сих пор большая часть работ была описательной. Дисбактериоз кишечной микробиоты был связан с рядом заболеваний, но также и со старением (94,95).Недавние исследования с использованием бирюзового киллифа показали, что перенос микробиома кишечника от молодого киллиса к среднему возрасту привел к увеличению продолжительности жизни и замедленному ухудшению поведения по сравнению с рыбами, которые получали микробиоту от рыб среднего возраста (96). Состав микробиома кишечника человека сильно меняется от одного человека к другому, а также он чувствителен ко многим факторам окружающей среды, включая диету или лекарства, которые являются важными факторами у стареющих людей. Необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования для изучения роли микробиома (из кишечника, но также, возможно, из кожи или рта) в старении, а также для выявления микробных маркеров здорового старения.На данный момент это совершенно неисследованная область, которая вполне могла бы дополнить поиск биомаркеров здорового старения хозяина.
Использование животных моделей, которые стареют быстрее, чем люди и больше подходят для экспериментальной модификации биологических путей или условий жизни, имеет важное значение для открытия и проверки биомаркеров. Пять основных модельных организмов, используемых в исследованиях, связанных со старением, — это почкующиеся дрожжи Saccharomyces cerevisiae, нематоды Caenorhabditis elegans, плодовые мушки Drosophila melanogaster, рыбы Nothobranchius furzeri и лабораторные мыши Mus musculus.Многочисленные исследования на этих различных моделях животных выявили несколько ортологичных генов, которые одинаково модулируют продолжительность жизни на большом эволюционном расстоянии (97). Следует отметить, что некоторые позвоночные, такие как африканские киллифы, стареют даже быстрее, чем мыши, и являются полезными моделями для изучения биологии старения (11). Каждый из этих видов имеет свои ограничения и сильные стороны в качестве модели старения человека, и важно учитывать то, как они выглядят одинаково, но также и то, как они различаются по физиологии, долголетию и особенностям старения.
Требуются усилия, чтобы уменьшить различия между жизнью в лаборатории на животных и реальной жизнью человека. Действительно, лабораторные животные обычно имеют однородный или даже идентичный генетический фон и живут в условиях, контролируемых патогенами. Работа на инбредных или беспородных мышах для изучения биологических процессов старения остается открытым вопросом (98). Их потребление пищи часто изменялось, чтобы повлиять на процесс старения (99), в отличие от их физической активности, несмотря на возможное влияние на здоровое старение (100). Наконец, разработка доклинических моделей слабости является чрезвычайно важным шагом в исследованиях в области геронауки.Несмотря на усилия в этом направлении на мышах (101–103), трансляционные исследования механизмов старения у животных и людей еще не проводились.
Несколько немедикаментозных вмешательств, включая диету и упражнения, могут повлиять на продолжительность жизни и здоровое старение посредством воздействия на несколько отличительных признаков старения (99,104–106). Эти параметры будет полезно принять во внимание в исследованиях на людях и животных, направленных на обнаружение и подтверждение биомаркеров здорового старения. Лучшее понимание биологии старения также открывает путь к потенциально многообещающим фармакологическим вмешательствам, связанным с несколькими признаками старения, включая сенолитики (69), ингибиторы инфламмасомы (84), метформин (107), рапамицин (108), ресвератрол (109, 110). и мезенхимальные стволовые клетки (111).Можно возразить, что улучшение выявления слабости и функциональной потери и внедрение персонализированных нефармакологических вмешательств с большей вероятностью приведет к здоровому старению среди населения, чем новые или перепрофилированные препараты (112). Тем не менее, биомаркеры здорового старения могут стать полезными в качестве дополнительных инструментов для стратификации риска функциональной потери и мониторинга реакции на изменения в образе жизни.

Конфликт интересов / раскрытие информации: у авторов нет конфликта интересов, о котором следует раскрывать.

Финансирование: Для этой работы Флоран Гервиль получил грант (Bourse de Mobilité) от университетской больницы Бордо.

Открытый доступ: эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает использование, копирование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе. или формат, при условии, что вы должным образом указываете на оригинального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения.

Список литературы

1. Печати DR, Justice JN, LaRocca TJ. Физиологическая геронаука: нацеленная функция для увеличения продолжительности жизни и достижения оптимального долголетия: трансляционная физиология старения. J Physiol 2016; 594: 2001–24.
2 Куропатка L, Дилен Дж., Slagboom PE. Перед лицом глобальных проблем старения. Природа 2018; 561: 45–56.
3 Марголик Дж. Б., Ферруччи Л. Исследование ускорения старения: как мы можем измерить скорость биологического старения? Exp Gerontol 2015; 64: 78–80.
4 Kontis V, Bennett JE, Mathers CD, et al. Ожидаемая продолжительность жизни в 35 промышленно развитых странах: прогнозы с ансамблем байесовских моделей. Ланцет, 2017; 389: 1323–35.
5 Никколи Т., Куропатка Л. Старение как фактор риска заболеваний. Curr Biol 2012; 22: R741 – R752.
6 Всемирная организация здравоохранения. Всемирный доклад о старении и здоровье. 2015.
7 Fries JF. Старение, естественная смерть и снижение заболеваемости. N Engl J Med 1980; 303: 130–5.
8 уплотнений ДР, Мелов С.Трансляционная геронаука: подчеркивание функции для достижения оптимальной продолжительности жизни. Старение 2014; 6: 718.
9 Gill TM, Baker DI, Gottschalk M, et al. Программа по предотвращению функциональных нарушений у физически ослабленных пожилых людей, живущих дома. N Engl J Med 2002; 347: 1068–74.
10 Beswick AD, Rees K, Dieppe P, et al. Комплексные вмешательства для улучшения физических функций и поддержания самостоятельной жизни у пожилых людей: систематический обзор и метаанализ. Lancet Lond Engl 2008; 371: 725–35.
11 Сингх П.П., Деммитт Б.А., Нат Р.Д. и др.Генетика старения: взгляд на позвоночных. Cell 2019; 177: 200–20.
12 Джонсон TE. Последние результаты: биомаркеры старения. Exp Gerontol 2006; 41: 1243–6.
13 Клегг А., Янг Дж., Илифф С. и др. Дряхлость у пожилых людей. Ланцет 2013; 381: 752–62.
14 Cesari M, Araujo de Carvalho I, Amuthavalli Thiyagarajan J, et al. Свидетельства для доменов, поддерживающих конструкцию собственной способности. Журнал Геронтол Сер А 2018; 73: 1653–60.
15 Лопес-Отин С., Бласко М.А., Партридж Л. и др.Признаки старения. Cell 2013; 153: 1194–217.
16 Hoeijmakers JH. Повреждение ДНК, старение и рак. N Engl J Med 2009; 361: 1475–85.
17 Москалев А.А., Шапошников М.В., Плюснина Е.Н. и др. Роль повреждения и восстановления ДНК в старении через призму критериев Коха. Aging Res Rev 2013; 12: 661–84.
18 Фенек М. Пожизненная страсть к исследованиям цитомов с микроядрами — размышления из Нижнего мира. Mutat Res Mutat Res 2009; 681: 111–7.
19 Фенек М. Анализ цитомного микроядра с блокировкой цитокинеза.Нат Протокол 2007; 2: 1084.
20 Bonassi S, Coskun E, Ceppi M, et al. Проект HUman MicroNucleus по eXfoLiated буккальным клеткам (HUMN (XL)): роль образа жизни, факторов хозяина, профессионального воздействия, состояния здоровья и протокола анализа. Mutat Res 2011; 728: 88–97.
21 Мильоре Л., Коппеде Ф, Фенек М. и др. Связь частоты микроядер с нейродегенеративными заболеваниями. Мутагенез 2011; 26: 85–92.
22 Санчес-Флорес М., Маркос-Перес Д., Лоренцо-Лопес Л. и др. Синдром хрупкости и геномная нестабильность у пожилых людей: пригодность анализа микроядер цитома в качестве диагностического инструмента.Журнал Геронтол Сер А 2018; 73: 864–72.
23 Хаяси М. Микроядерный тест — наиболее широко используемый тест на генотоксичность in vivo -. Гены окружающей среды 2016; 38:18.
24 Кимура М., Стоун Р.С., Хант С.К. и др. Измерение длины теломер с помощью саузерн-блоттинга длин концевых рестрикционных фрагментов. Нат Протокол 2010; 5: 1596.
25 Cawthon RM. Измерение теломер с помощью количественной ПЦР. Nucleic Acids Res 2002; 30: e47 – e47.
26 Wang Q, Zhan Y, Pedersen NL, et al. Длина теломер и смертность от всех причин: метаанализ.Aging Res Rev 2018; 48: 11–20.
27 Араужу Карвалью А.С., Таварес Мендес М.Л., да Силва Рейс М.С. и др. Длина и хрупкость теломер у пожилых людей — систематический обзор и метаанализ. Издание Aging Res Rev 2019; 54: 100914.
28 Берч Дж., Андерсон Р.К., Коррейа-Мело С. и др. Реакция на повреждение ДНК на теломерах способствует старению легких и хронической обструктивной болезни легких. Am J Physiol-Lung Cell Mol Physiol 2015; 309: L1124 – L1137.
29 Андерсон Р., Лагнадо А., Маджорани Д. и др. Независимое от длины повреждение теломер вызывает постмитотическое старение кардиомиоцитов.EMBO J 2019; 38: e100492.
30 Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al. Профили метилирования по всему геному позволяют количественно оценить скорость старения человека. Mol Cell 2013; 49: 359–67.
31 Хорват С. Возраст метилирования ДНК человеческих тканей и типов клеток. Геном Биол 2013; 14: 3156.
32 Field AE, Робертсон Н.А., Ван Т. и др. Часы метилирования ДНК в старении: категории, причины и последствия. Mol Cell 2018; 71: 882–95.
33 Мариони Р.Э., Шах С., Макрей А.Ф. и др. Возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в более позднем возрасте.Genome Biol 2015; 16:25.
34 Zhang Y, Wilson R, Heiss J, et al. Признаки метилирования ДНК в периферической крови надежно предсказывают смертность от всех причин. Nat Commun 2017; 8: 14617.
35 Мариони Р.Э., Шах С., Макрей А.Ф. и др. Эпигенетические часы коррелируют с физической и когнитивной подготовленностью в когорте рожденных в Лотиане 1936 года. Int J Epidemiol 2015; 44: 1388–96.
36 Пауэрс ЭТ, Моримото Р.И., Диллин А. и др. Биологические и химические подходы к болезням протеостаза. Анну Рев Биохим 2009; 78: 959–91.
37 Кога Х, Кошик С, Куэрво AM. Белковый гомеостаз и старение: важность тщательного контроля качества. Aging Res Rev. 2011; 10: 205–15.
38 Vanhooren V, Santos AN, Voutetakis K, et al. Системы модификации и поддержания белков как биомаркеры старения. Mech Aging Dev 2015; 151: 71–84.
39 Риванто М., Рорер Л., Рошицки Б. и др. Измененная активация эндотелиальных анти- и проапоптотических путей липопротеинами высокой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца: роль ремоделирования липопротеинов высокой плотности и протеома.Тираж 2013; 127: 891–904.
40 Thambisetty M, Simmons A, Velayudhan L, et al. Связь концентрации кластерина в плазме с тяжестью, патологией и прогрессированием болезни Альцгеймера. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 739–48.
41 Сонг Ф., Поляк А., Кроуфорд Дж. И др. Уровни аполипопротеинов в плазме связаны с когнитивным статусом и снижением в когорте пожилых людей в сообществе. PloS One 2012; 7: e34078.
42 Гарольд Д., Абрахам Р., Холлингворт П. и др. Полногеномное ассоциативное исследование выявляет варианты CLU и PICALM, связанные с болезнью Альцгеймера.Нат Генет 2009; 41: 1088.
43 Ламберт Дж. К., Хит С., Эвен Дж. И др. Полногеномное ассоциативное исследование выявляет варианты CLU и CR1, связанные с болезнью Альцгеймера. Нат Генет 2009; 41: 1094.
44 Барзилай Н., Хаффман Д.М., Музумдар Р.Х. и др. Решающая роль метаболических путей в старении. Диабет 2012; 61: 1315–22.
45 Mitchell SJ, Martin-Montalvo A, Mercken EM, et al. Активатор SIRT1 SRT1720 продлевает продолжительность жизни и улучшает здоровье мышей, получавших стандартную диету. Cell Rep 2014; 6: 836–43.
46 Эль Ассар М., Ангуло Дж., Уолтер С. и др. Улучшение нутритивного статуса положительно связано с экспрессией мРНК SIRT1 у пожилых людей, проживающих в сообществах, согласно исследованию здорового старения в Толедо. J Nutr 2018; 148: 1408–14.
47 Sharples AP, Hughes DC, Deane CS, et al. Продолжительность жизни и масса скелетных мышц: роль передачи сигналов IGF, сиртуинов, диетических ограничений и потребления белка. Ячейка старения 2015; 14: 511–23.
48 Кумар Р., Чатерджи П., Шарма П.К. и др. Сиртуин1: многообещающий сывороточный белковый маркер для раннего выявления болезни Альцгеймера.PloS One 2013; 8: e61560.
49 Кумар Р., Мохан Н., Упадхьяй А.Д. и др. Идентификация сывороточных сиртуинов как новых неинвазивных белковых маркеров слабости. Ячейка старения 2014; 13: 975–80.
50 Yanagisawa S, Papaioannou AI, Papaporfyriou A, et al. Снижение сывороточного сиртуина-1 при ХОБЛ. Сундук 2017; 152: 343–52.
51 Ван И, Хекими С. Митохондриальная дисфункция и долголетие у животных: распутывание узла. Наука 2015; 350: 1204–7.
52 Hekimi S, Lapointe J, Wen Y. «Хороший» взгляд на свободные радикалы в процессе старения.Тенденции Cell Biol 2011; 21: 569–76.
53 Патель С., Альварес-Гуайта А., Мелвин А. и др. GDF15 обеспечивает эндокринный сигнал пищевого стресса у мышей и людей. Cell Metab 2019; 29: 707–718.e8.
54 Fujita Y, Taniguchi Y, Shinkai S, et al. Секретируемый фактор дифференцировки роста 15 как потенциальный биомаркер митохондриальных дисфункций при старении и возрастных расстройствах. Гериатр Геронтол Инт 2016; 16: 17–29.
55 Джонен Х., Лин С., Каффнер Т. и др. Индуцированная опухолью анорексия и потеря веса опосредуются цитокином MIC-1 суперсемейства TGF-β.Нат Мед 2007; 13: 1333.
56 Wang X, Chrysovergis K, Kosak J, et al. hNAG-1 увеличивает продолжительность жизни, регулируя энергетический метаболизм и передачу сигналов инсулина / IGF-1 / mTOR. Старение 2014; 6: 690–704.
57 Wiklund FE, Bennet AM, Magnusson PKE и др. Цитокин-1, ингибирующий макрофаги (MIC-1 / GDF15): новый маркер общей смертности. Клетка старения 2010; 9: 1057–64.
58 Эггерс К.М., Кемпф Т., Валлентин Л. и др. Изменение концентрации фактора дифференциации роста 15 с течением времени независимо предсказывает смертность пожилых людей, проживающих в общинах.Clin Chem 2013; 59: 1091–8.
59 Фукс Т., Троллор Дж. Н., Кроуфорд Дж. И др. Цитокин-1, ингибирующий макрофаги, связан с когнитивными нарушениями и предсказывает снижение когнитивных функций — Сиднейское исследование памяти и старения. Клетка старения 2013; 12: 882–9.
60 Винель С., Лукьяненко Л., Батут А. и др. Exerkine apelin обращает вспять возрастную саркопению. Нат Мед 2018; 24: 1360–71.
61 Масуми Дж., Аббаслоуи М., Парван Р. и др. Апелин — многообещающая мишень для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.Нейропептиды 2018; 70: 76–86.
62 Coppé J-P, Desprez P-Y, Krtolica A, et al. Секреторный фенотип, связанный со старением: темная сторона подавления опухоли. Анну Рев Патол 2010; 5: 99–118.
63 Колладо М., Бласко М.А., Серрано М. Клеточное старение при раке и старении. Cell 2007; 130: 223–33.
64 Кришнамурти Дж., Торрис С., Рэмси М. Р. и др. Экспрессия Ink4a / Arf является биомаркером старения. Дж. Клин Инвест 2004; 114: 1299–307.
65 Ressler S, Bartkova J, Niederegger H, et al.p16INK4A — надежный биомаркер клеточного старения кожи человека in vivo. Ячейка старения 2006; 5: 379–89.
66 Лю Й., Санофф Х.К., Чо Х. и др. Экспрессия p16INK4a в Т-клетках периферической крови является биомаркером старения человека. Ячейка старения 2009; 8: 439–48.
67 Jeck WR, Siebold AP, Sharpless NE. Обзор: метаанализ GWAS и возрастных заболеваний. Клетка старения 2012; 11: 727–31.
68 Матюсайтис М., Чин Г., Сарноски Е.А. и др. Биомаркеры для идентификации и выделения стареющих клеток. Aging Res Rev 2016; 29: 1–12.
69 Van Deursen JM. Сенолитическая терапия для здорового долголетия. Наука 2019; 364: 636–7.
70 Шульц М.Б., Синклер Д.А. Когда стареют стволовые клетки: фенотипы и механизмы старения стволовых клеток. Дев Камб Англ 2016; 143: 3–14.
71 Пиньоло Р.Дж., Кассем М. Циркулирующие остеогенные клетки: последствия для повреждения, восстановления и регенерации. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res 2011; 26: 1685–93.
72 Фихан Дж., Нургали К., Апостолопулос В. и др. Циркулирующие остеогенные клетки-предшественники: строят кость из крови.EBioMedicine 2019; 39: 603–11.
73 Gunawardene P, Bermeo S, Vidal C и др. Связь между циркулирующими остеогенными клетками-предшественниками и инвалидностью и слабостью у пожилых людей: исследование остеопороза и дряхлости Nepean. J Gerontol Ser Biomed Sci Med Sci 2015; 71: 1124–30.
74 Франчески К., Бонафе М. Долгожители как модель здорового старения. Biochem Soc Trans 2003; 31: 457–61.
75 Хенека М.Т., Карсон М.Дж., Эль-Хури Дж. И др. Нейровоспаление при болезни Альцгеймера. Lancet Neurol 2015; 14: 388–405.
76 Ферруччи Л., Фаббри Э. Воспаление: хроническое воспаление при старении, сердечно-сосудистых заболеваниях и слабости. Нат Рев Кардиол 2018: 1.
77 Мартинон Ф., Бернс К., Чопп Дж. Инфламмасома: молекулярная платформа, запускающая активацию воспалительных каспаз и процессинг proIL-бета. Mol Cell 2002; 10: 417–26.
78 Й-Х Й-Х, Грант Р. У., МакКейб Л. Р. и др. Каноническая инфламмасома Nlrp3 связывает системное воспаление низкой степени с функциональным снижением при старении. Cell Metab 2013; 18: 519–32.
79 Фурман Д., Чанг Дж., Лартиг Л. и др. Экспрессия специфических генных модулей инфламмасом разделяет пожилых людей на два крайних клинических и иммунологических состояния. Нат Мед 2017; 23: 174–84.
80 Duewell P, Kono H, Rayner KJ, et al. Инфламмасомы NLRP3 необходимы для атерогенеза и активируются кристаллами холестерина. Природа 2010; 464: 1357–61.
81 Хенека М.Т., Куммер М.П., Штутц А. и др. NLRP3 активируется при болезни Альцгеймера и способствует развитию патологии у мышей APP / PS1.Природа 2012; 493: 674–8.
82 Венегас С., Кумар С., Франклин Б.С. и др. Полученные из микроглии пятнышки ASC являются кросс-семенами амилоида-β при болезни Альцгеймера. Природа 2017; 552: 355–61.
83 Хара Ю., Маккихан Н., Филлит Х.М. Перевод биологии старения в новые методы лечения болезни Альцгеймера. Неврология 2019; 92: 84–93.
84 Swanson KV, Deng M, Ting JP-Y. Инфламмасома NLRP3: молекулярная активация и регулирование в терапии. Нат Рев Иммунол 2019; DOI: 10.1038 / s41577-019-0165-0.
85 Ридкер П.М., Эверетт Б.М., Турен Т. и др.Противовоспалительная терапия канакинумабом при атеросклеротическом заболевании. N Engl J Med 2017; 377: 1119–31.
86 Николич-Жугич Ю. Закат иммунитета: новые концепции в старении иммунной системы. Нат Иммунол 2018; 19: 10–9.
87 Альперт А., Пикман Ю., Лейпольд М. и др. Клинически значимая метрика иммунного возраста, полученная на основе многомерного продольного мониторинга. Нат Мед 2019; 25: 487–95.
88 Петерс М.Дж., Джоханес Р., Пиллинг Л.С. и др. Транскрипционный ландшафт периферической крови человека.Нац Коммуна 2015; 6: 8570.
89 Хертель Дж., Фридрих Н., Виттфельд К. и др. Измерение биологического возраста с помощью метабономики: оценка метаболического возраста. J Proteome Res 2016; 15: 400–10.
90 Zierer J, Menni C, Kastenmüller G, et al. Интеграция «омических» данных в исследования старения: от биомаркеров до системной биологии. Клетка старения 2015; 14: 933–44.
91 Жаворонков А., Мамошина П. Часы глубокого старения: появление биомаркеров старения и долголетия на основе искусственного интеллекта. Тенденции Pharmacol Sci 2019; 40: 546–9.
92 Taguchi A, Hanash SM.Раскрытие возможностей протеомики для разработки маркеров рака на основе крови. Clin Chem 2013; 59: 119–26.
93 Александрова К., Мозаффарян Д., Пишон Т. Решение проблемы идеального шторма: биомаркеры ожирения и патофизиология кардиометаболического риска. Clin Chem 2018; 64: 142–53.
94 Кунду П., Блахер Э., Элинав Э. и др. Микробиом нашего кишечника: развивающееся внутреннее «я». Cell 2017; 171: 1481–93.
95 Шмидт TSB, Раес Дж., Борк П. Микробиом кишечника человека: от ассоциации к модуляции. Cell 2018; 172: 1198–215.
96 Смит П., Виллемсен Д., Попкес М. и др. Регулирование продолжительности жизни кишечной микробиотой короткоживущих рыб-киллеров африканской бирюзы. eLife 2017; DOI: 10.7554 / eLife.27014.
97 Bitto A, Wang AM, Bennett CF, et al. Биохимические генетические пути, которые модулируют старение у нескольких видов. Cold Spring Harb Perspect Med 2015; DOI: 10.1101 / cshperspect.a025114.
98 Таттл А.Х., Филип В.М., Чеслер Э.Дж. и др. Сравнение фенотипических различий между инбредными и беспородными мышами. Нат Методы 2018; 15: 994–6.
99 Фонтана Л., Куропатка Л. Содействие здоровью и долголетию с помощью диеты: от модельных организмов до человека. Cell 2015; 161: 106–18.
100 Гарсия-Валлес Р., Гомес-Кабрера М.С., Родригес-Маньяс Л. и др. Спонтанные упражнения на протяжении всей жизни не продлевают продолжительность жизни, но улучшают продолжительность здоровья мышей. Longev Heal 2013; 2:14.
101 Parks RJ, Fares E, MacDonald JK и др. Процедура создания индекса слабости на основе накопления дефицита у стареющих мышей. J Gerontol Ser Biomed Sci Med Sci 2011; 67: 217–27.
102 Уайтхед Дж. К., Хильдебранд Б. А., Сан М. и др. Индекс клинической слабости у стареющих мышей: сравнение с данными индекса слабости у людей. Дж. Геронтол Сер Биомед Наука Мед Наука 2013; 69: 621–32.
103 Дипа С.С., Бхаскаран С., Эспиноза С. и др. Новая модель слабости мыши: мышь с нокаутом Cu / Zn-супероксиддисмутазы. Геронаука 2017; 39: 187–98.
104 Garatachea N, Pareja-Galeano H, Sanchis-Gomar F, et al. Упражнения устраняют основные признаки старения. Rejuvenation Res 2015; 18: 57–89.
105 Дуггал Н.А., Ниемиро Дж., Харридж SDR и др. Может ли физическая активность улучшить иммунное старение и тем самым снизить возрастную множественную заболеваемость? Нат Рев Иммунол 2019; 19: 563–72.
106 Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Эпигенетический часовой анализ факторов питания, физических упражнений, образования и образа жизни. Старение 2017; 9: 419–46.
107 Джастис Дж. Н., Ферруччи Л., Ньюман А. Б. и др. Рамки для выбора биомаркеров на основе крови для клинических испытаний под руководством специалистов по героическим наукам: отчет рабочей группы TAME Biomarkers Workgroup.Геронаука 2018; 40: 419–36.
108 Johnson SC, Kaeberlein M. Рапамицин при старении и болезнях: максимальная эффективность при минимизации побочных эффектов. Oncotarget 2016; 7: 44876–8.
109 Тиммерс С., Конингс Э., Билет Л. и др. Эффекты 30-дневного приема ресвератрола на энергетический метаболизм и метаболический профиль у людей с ожирением, похожие на ограничение калорий. Cell Metab 2011; 14: 612–22.
110 Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Hofer SJ, et al. Миметики ограничения калорийности против возрастных заболеваний: цели, механизмы и терапевтический потенциал.Cell Metab 2019; 29: 592–610.
111 Florea V, Bagno L, Rieger AC, et al. Ослабление дряхлости у пожилых людей с помощью мезенхимальных стволовых клеток. Mech Aging Dev 2019; 181: 47–58.
112 Morley JE. Сенолитики: современное змеиное масло? J Nutr Health Aging 2019; 23: 490–3.

% PDF-1.6 % 2424 0 объект > эндобдж 2426 0 объект > поток 2014-09-05T17: 51: 55Z2014-09-05T14: 38: 28-04: 002014-09-05T14: 38: 28-04: 00iText 2.1.7, автор 1T3XTlpaek D: 20140
3828Z 3.0uuid: c3c2f758-4cd1-4346-a1b5-4d8b4093c4ccuid: 5660fd60-5eff-4feb-a80b-bac51f3d4c7capplication / pdf конечный поток эндобдж 2423 0 объект > эндобдж 2138 0 объект > эндобдж 2266 0 объект > эндобдж 2368 0 объект > эндобдж 1863 0 объект > эндобдж 1916 0 объект > эндобдж 1970 0 объект > эндобдж 2023 0 объект > эндобдж 2075 0 объект > эндобдж 2122 0 объект > эндобдж 2121 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 2126 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 2130 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 2134 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 2137 0 объект > поток J2Q7] 3 $] 7K # D> EP: q1 $ o * = mro @ So + \ p5 / «k # 4:) VJQ ^ $ 9P + r_gj461Pg (UU3V7ZSAjemq #, Zd & $ a6Qe # L * iPt & 5UlZX4`T ‘\ JJ = DP @ 7-, 0,! VV «GL9hO [OjAS; \ IMXnbPA> QX? Yj B = «& O ^% VDdhU $ L $ m; BOO \ D5t $> ^ 7CUM4NPpja @ TI: Q] hQjgm7efY’EXH9 ; 1 * d6a: [G7 + NT] sN3aWL ~> конечный поток эндобдж 792 0 объект > эндобдж 798 0 объект > эндобдж 797 0 объект > эндобдж 2146 0 объект > эндобдж 255 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / XObject / BBox [0 0 792 612] / FormType 1 >> поток x} j0z9PdIDv [Jȩb + $ 6} @ (P? ~ Z ({aNb {d [iydS (pB cƉ

Пандемия Олимпийские игры пережили жару, и теперь на пути идет тайфун

ТОКИО (AP)) — Во-первых, солнце.Теперь: ветер и дождь.

Олимпийские игры в Токио, отложенные из-за пандемии и начавшиеся из-за сильной жары, должны стать причиной еще одного стихийного бедствия: во вторник утром прибудет тайфун, который, по прогнозам, нарушит хотя бы некоторые части Игр.

«Похоже, мы пытаемся подготовиться ко всему, черт возьми, — сказал новозеландский игрок семерки по регби Эндрю Ньюстубб.

Не волнуйтесь, японские хозяева говорят: с точки зрения США надвигающаяся погода — это просто тропический шторм средней степени тяжести.А серфингисты на пляже Цуригасаки говорят, что Tropical Storm Nepartak действительно может улучшить конкуренцию, если он не попадает прямо на пляж.

Но стрельба из лука, гребля и парусный спорт уже изменили свои расписания по вторникам. Представитель Tokyo Games Маса Такая сказал, что никаких других изменений не ожидается.

«Это тропический шторм трех баллов из пяти, поэтому не стоит слишком беспокоиться по этому поводу, но это тайфун в японской интерпретации», — сказал Такая.«Это самая слабая категория, но это все еще тайфун, поэтому нам не следует слишком оптимистично оценивать влияние курса».

На пляже примерно в 60 милях к востоку от Токио участники соревнований хотят, чтобы погода изменилась, если дождь и ветер не обрушатся на сушу. Соревнования по серфингу были отложены в понедельник из-за отлива. Но если шторм ударит, как ожидалось, он может вызвать волны вдвое выше ожидаемых.

«Как домовладелец я говорю:« О нет, держитесь подальше! »- сказал Курт Корте, официальный олимпийский прогнозист по серфингу.«Но как серфер:« Хорошо, ты можешь сформироваться, если останешься там ». Все могут согласиться, что шторм на расстоянии — лучший вариант».

Японское метеорологическое агентство сообщило, что в понедельник «Непартак» направлялся на северо-запад, над Тихим океаном к востоку от Японии, а во вторник во второй половине дня ожидается выход на берег. Шторм может вызвать сильный ветер, выпадение осадков до 5,9 дюймов (150 миллиметров) и высокие волны, когда он проходит через северо-восточный регион Японии.

Организаторы заранее внесли первые серьезные изменения в расписание олимпийской стрельбы из лука из-за погодных условий.В 2008 году на Играх в Пекине была часовая задержка. Здесь дневные сессии вторника перенесены на среду и четверг.

«Мы слышали, что шторм может быть любым из-за дождя или ветра со скоростью 80 миль в час», — сказал американский лучник Джек Уильямс.

Добавлен Брэди Эллисон, его товарищ по команде: «Если здесь не будет молнии, мы ее снимем. Мы разберемся, что бы это ни было. Дождь вообще начинает засасывать ».

В пляжном волейболе все, кроме молнии.И женский финал на Играх в Пекине, и мужской финал на Играх в Рио прошли под проливным дождем.

В теннисном парке Ariake Tennis Park центральный корт имеет раздвижную крышу, которую можно закрыть в ненастную погоду, но игру на внешних кортах придется приостановить.

«Я думаю, они могут двигаться в каждом матче, если действительно будет тайфун с дождем», — сказал Даниил Медведев, игрок № 2 в мире. «Мы никогда не узнаем. Я предполагаю, что они, возможно, попытаются переместить шесть спичек, но это зависит от того, как долго они будут длиться.”

Любой дождь — тайфун, тропический шторм или даже легкий дождик — станет бешеной волной с первых трех дней Игр.

Светлана Гомбоева потеряла сознание от теплового удара в первый день стрельбы из лука, но оправилась и выиграла серебряную медаль. Лучшие сеяные Новак Джокович и Медведев, которые жаловались, что его матч первого круга был «одним из худших», в которых он когда-либо играл, успешно опирались на Международную федерацию тенниса, чтобы дать игрокам Олимпиады дополнительное время во время перерывов, чтобы компенсировать высокие температуры. .

Анастасия Павлюченкова засовывала мешки со льдом себе в юбку и возилась с трубкой, дующей холодным воздухом рядом с ее сиденьем. Во время катания на скейтборде яркое солнце превратило парк в печь, излучая легкий бетон с таким ослепляющим эффектом, что фигуристы жаловались, что тепло размягчает резиновые соединения на осях колес и затрудняет управление досками.

Июль и август в Японии, как известно, жаркие и влажные.Япония столкнулась с критикой за неточное описание степени серьезности и за то, что в процессе торгов она назвала ее умеренной и идеальной.

Дневные максимумы регулярно достигают 95 градусов (35 Цельсия), но в последние годы в некоторых местах превышали 104 градуса (40 Цельсия). Министерство окружающей среды начало публиковать предупреждения о тепловом ударе в июле 2020 года для районов Токио и в апреле для всей страны.

Япония сообщила о 112 случаях смерти с июня по сентябрь прошлого года, а также о 64 869 человек, доставленных в больницы на машинах скорой помощи из-за проблем, связанных с жарой.В Токио за три месяца зарегистрировано наибольшее количество пострадавших от теплового удара — 5836 человек.

Австралийская каноистка Джессика Фокс, фаворитка на золотую медаль в слаломе на байдарках, сказала, что резкие колебания погоды нарушили олимпийские соревнования. «Это похоже на ванну», — сказала она. «Это как плыть по воде в ванне».

А надвигающийся тайфун?

«Меня это немного беспокоит, — сказал Фокс. — Я видел серферов, и все они были в восторге от погоды, которая для нас не идеальна.”

Если во вторник отложить матч софтбола за бронзовую медаль, канадская команда опасается, что она может застрять в Японии, потому что на следующий день у ее участников были рейсы.

«Мы очень надеемся, что игра пройдет (вторник), и мы сможем сесть в самолет и отправиться домой», — сказал тренер Марк Смит. «Как вы, наверное, знаете, из-за пандемии такие рейсы очень трудно найти».

Экстремальные погодные условия — еще одно препятствие, с которым столкнулись олимпийские организаторы во время этих осажденных Игр, которые уже отложены на год из-за пандемии коронавируса.Отвечая на вопрос в понедельник, считают ли официальные лица Токио, что они не могут найти перерыв, Такая сказал, что им пришлось проявить гибкость.

«Я имею в виду, что мы должны реагировать на любую ситуацию, это одна из наших задач», — сказал он. «Это абсолютно обычное упражнение, с которым нам приходится сталкиваться».

___

Репортеры Associated Press Эндрю Дампф, Джеймс Эллингворт, Пэт Грэм, Салли Хо, Джон Лестер, Джон Пай, Джим Вертуно, Рональд Блюм и Мари Ямагути, а также фрилансер Сид Фрайер внесли свой вклад в подготовку этого отчета.

Надежное и быстрое обслуживание всего за 6,99 долл. США

Вы устали писать статьи, которые начинают думать о дефенестрации вашего профессора? Расслабьтесь, это просто шутка! Однако даже шутка сплетена с нитью правды, и правда в том, что бесконечные задания постоянно донимают вас и не дают уснуть всю ночь напролет.

«Писать свои работы невыносимо!» — думаете вы и в какой-то мере правы! Но что, если мы скажем вам, что знаем волшебное место, где профессионалы могут так идеально писать ваши эссе, что будут выполнены даже самые изысканные требования профессоров? Вы уже догадались, что речь идет о WritePaperFor.мне — самый восхитительный, облегчающий и разрушительный сервис написания нестандартной бумаги!

Мы не собираемся отказываться от нашего желания видеть вас нашим постоянным клиентом. В результате мы не занимаемся спортом, а постоянно улучшаем наши услуги; мы тщательно отбираем писателей, которые всегда без ума от своих предметов и дисциплин, и никогда не успокаиваемся, если у вас нет идеальных работ. Все ваши желания становятся нашим незыблемым правилом!

Почему я должен попросить вас написать мне бумагу?

Несмотря на очевидное и даже естественное сопротивление идее написания статьи в принципе, которое может возникнуть у любого студента, вы также можете спросить себя: «Зачем мне нужно, чтобы вы помогали мне писать мою работу?» Ответ на этот вопрос лежит в спектре ваших рутинных действий.Неудивительно, что учеба — это всего лишь часть нашей жизни, и у всех нас есть много других дел, которыми нужно заниматься каждый день.

Когда вы пишете эссе или другую научную статью, вы просто делаете одно из множества вещей, с которыми сталкиваетесь ежедневно или еженедельно. Эта часть вашей жизни требует много энергии и времени, но как найти время для других вещей, таких как развлечения, работа, занятия спортом, помощь родственникам, времяпрепровождение с друзьями?

Люди — существа социальные, и для нас типично много делать вместе или нанимать профессионалов, которые точно знают, что и как делать.Вот почему мы просим врачей, электриков или сантехников помочь нам. Они специалисты. Кто пишет вам сочинения лучше, чем вы? Верно, люди, которые занимаются своей профессией каждый день. Мы являемся экспертами в области академического письма, направленного на удовлетворение всех ваших потребностей, связанных с образованием.

Вы просто нанимаете профессионала для написания статьи, как вы обычно делаете в других ситуациях. Наша команда писателей знает все о написании вашей статьи и справится с заданиями любой сложности и академического уровня.Хорошо проработанные и профессионально написанные документы — это то, что мы делаем для наших клиентов, и мы всегда делаем свою работу профессионально, чтобы вы могли расслабиться и в полной мере насладиться своей жизнью.

«Если вы напишете за меня мои документы, какие еще преимущества я могу получить?» У нас есть много вещей, которые мы можем предложить, и мы гордимся тем, что каждый день улучшаем наши услуги, чтобы сделать их более удобными для вас.

Неоспоримые преимущества нашей службы написания нестандартной бумаги

Помимо бумаги, написанной в соответствии с высочайшими стандартами, мы предоставляем широкий спектр дополнительных преимуществ, которые сделают вашу жизнь проще и ярче.Давайте посмотрим на них поближе.

Круглосуточная поддержка. Наша служба написания бумаг работает круглосуточно, чтобы помочь вам со всеми текущими проблемами. Наша дружелюбная команда поддержки доступна, когда они вам понадобятся, даже если сейчас посреди ночи. Они с радостью проведут вас и ответят на все ваши вопросы о том, как заказать документы по индивидуальному заказу, или проконсультируют вас по текущим вопросам. Не стесняйтесь делиться с ними своими переживаниями и получать понятные ответы.

Высокое качество. «Вы напишете для меня мою работу, отвечающую всем требованиям?» Этот вопрос часто задают многие студенты, и мы всегда отвечаем утвердительно. Наша главная цель — предоставить идеально написанный документ, отвечающий высоким стандартам письма. Мы не отдыхаем, если вы не удовлетворены нашей работой. Если вы нанимаете бумажного писателя онлайн, мы гарантируем, что вы получите 100% оригинальные и качественные задания без плагиата.

Полная анонимность. Мы ценим вашу конфиденциальность и используем современные системы шифрования, чтобы защитить вас в Интернете.Мы не собираем никаких личных или платежных данных и обеспечиваем всем нашим клиентам 100% анонимность. «Можете ли вы написать для меня газету, чтобы я остался анонимным?» Конечно, можем! Мы здесь, чтобы помочь вам, а не создавать проблемы.

Быстрая доставка. Мы полностью понимаем, насколько строгими могут быть сроки, когда дело доходит до написания статьи. Даже если ваша газета должна быть сдана завтра утром, вы всегда можете положиться на нас. Наши писатели безоговорочно соблюдают все установленные сроки. Это железное правило! Предлагаемый ассортимент широк — от 6 часов до 2 недель.Какой из них выбрать, зависит только от вас. Со своей стороны мы гарантируем, что наши авторы доставят ваш заказ в срок.

Бесплатные редакции. Наша миссия — довести вашу бумагу до совершенства. Вот почему мы предлагаем вам бесплатные редакции, чтобы все было идеально и в соответствии с вашими потребностями. Не стесняйтесь просить исправления, если есть что-то, что вы хотели бы изменить. Вот как работает наша служба написания бумаг.

Гарантия возврата денег. Вы можете получить 100% возврат средств, если полностью недовольны проделанной работой.Тем не менее, мы полностью уверены в профессионализме и авторитете наших писателей, которые предлагают вам твердую верность нашим гарантиям.

Вразумительные объяснения. «Может ли кто-нибудь написать за меня мою статью и дать пояснения?» Этот вопрос возникает время от времени. Естественно, мы хотим, чтобы вы были полностью готовы к предстоящей битве со своим профессором. Если вам нужно восполнить пробелы в ваших знаниях, вы всегда можете попросить разъяснений по вашей статье.Более того, заказав услугу «напишите мою статью для меня», вы всегда можете обратиться за помощью к нашим агентам службы поддержки. Они будут рады предоставить вам необходимую информацию и вразумительные объяснения.

Быстрые и ориентированные на клиента решения. «Можно ли сделать мою газету за меня, чтобы я совсем не беспокоился об этом?» Конечно, это так! Мы предлагаем комплексные решения всех ваших академических проблем, определяя проблемы, определяя их причины, выбирая подходящие альтернативы и решая их.Вы можете заниматься любимым делом, а мы берем на себя текущие дела. Вы всегда можете положиться на нас, когда речь идет о написании эссе онлайн и индивидуальном подходе к каждому случаю.

Кто напишет мою статью, когда я ее закажу?

Еще одно важное преимущество нашего сервиса — это наши писатели. Возможно, вы спросили себя: «Я хотел бы заплатить кому-то, кто напишет для меня статью, но кто будет работать над ней?» После того, как вы закажете статью, наши менеджеры выберут лучшего автора в соответствии с вашими требованиями.Вы получите писателя, который является настоящим экспертом в интересующей вас теме, и это всегда достигается благодаря нашей тщательной процедуре отбора.

Каждый претендент проходит сложную процедуру тестирования, чтобы стать одним из наших постоянных писателей. Прежде всего, они должны предоставить свои учетные данные. Это важно, потому что мы хотим быть уверены, что наши потенциальные писатели имеют достаточный опыт. Следующим шагом является прохождение ряда тестов, связанных с грамматикой и предметом или дисциплиной.Каждый автор статей в Интернете передает их, чтобы доказать свою компетентность в выбранной области знаний.

Еще один шаг включает написание образца, подтверждающего способность последовательно исследовать и писать. Более того, мы всегда стремимся нанимать только преданных писателей. Когда вы просите нас написать ваше эссе или другие академические работы, вы можете быть уверены, что они всегда делают все возможное, чтобы предоставить вам хорошо структурированные и правильно написанные статьи высокого качества.

Заключительный аккорд связан с особенностями написания академической статьи.Это означает, что каждый писатель готов правильно цитировать, использовать разные стили и т. Д., Поэтому вам вообще не нужно беспокоиться о форматировании.

«Могут ли они написать для меня идеальную статью?» Мы отвечаем утвердительно, потому что отбираем для наших клиентов только лучших писателей. Примерно 11% всех поступающих сдают весь набор тестов и готовы вам помочь. Все писатели получают достойную зарплату за свою работу и имеют высокую мотивацию для достижения наилучших результатов.

Мы находимся онлайн 24/7, чтобы вы могли следить за процессом написания бумаги и связываться с нами, когда вам это нужно.Не забывайте, что ваше удовлетворение — наш приоритет. Наши писатели полностью сосредоточены на вашем заказе, когда дело доходит до процедуры «напиши мою статью». Наши менеджеры незамедлительно отправят всю информацию вашему автору, если потребуются какие-либо исправления.

Пора писать мою статью! Что мне делать?

«Я готов заплатить, чтобы написать за меня статью! С чего мне начать? »Наша команда слышит эти слова каждый день. Мы действительно верим, что каждый студент должен быть счастлив. Поэтому предлагаем вам ознакомиться с простыми шагами, чтобы сделать процесс еще более удобным.

Заполните понятную форму заказа, расположенную на главной странице нашего сайта. Если вам нужна помощь, свяжитесь с нашей службой поддержки.
Предоставьте необходимую информацию, такую как тема, предмет или дисциплина, формат статьи, ваш академический уровень и т. Д.
Выберите крайний срок, и мы строго его соблюдаем.
Оплатите полную стоимость. Укажите предпочтительный способ оплаты. Полная сумма будет зачислена на ваш счет на нашем сайте.Деньги будут переведены вашему автору, если вы утвердите статью.
Если у вас есть дополнительные материалы, предоставленные вашим профессором, или вы можете просто помочь в написании статьи, приложите их тоже. Они помогут назначенному писателю оправдать ожидания вашего профессора.

Каждая статья, которую мы можем написать для вас, тщательно исследована, хорошо структурирована и последовательна. Взгляните на некоторые типы работ, с которыми мы можем вам помочь:

Рефераты
Диссертации
Научные работы
Тематические исследования
Курсовые работы
Тезисы
Обзоры
Курсовые работы
Бизнес-планы и т. Д.

«Я хочу, чтобы вы написали для меня статью, не разрушая мою репутацию. Можете ли вы пообещать сделать это? »Или« Можете ли вы написать для меня мою статью быстро и дешево? »Часто возникают вопросы, и мы гордимся тем, что эти варианты включены в список. Ваша безопасность и анонимность являются частью нашего общего приоритета, который заключается в том, чтобы вы были полностью удовлетворены всеми предлагаемыми услугами.

Более того, наша ценовая политика является гибкой и позволяет выбрать варианты, полностью соответствующие вашим потребностям, по доступным ценам.Вы останетесь довольны результатом и количеством денег, потраченных на ваш заказ. Все остальное наши менеджеры и писатели сделают по самым высоким стандартам.

Не сомневайтесь и наймите писателя для работы над вашей статьей прямо сейчас!

Мы считаем, что студенты знают, что для них лучше, и если вы считаете, что пора «написать мою работу прямо сейчас», мы поможем вам с этим справиться. «Вы без колебаний напишете мою статью?» Конечно, сделаем. В нашем сервисе есть все необходимые условия для выполнения заданий независимо от их сложности, академического уровня или количества страниц.Мы выбираем писателя, который имеет большой опыт и обширные знания по вашей теме.

Наша услуга «напиши мои документы для меня» предлагает широкий спектр дополнительных функций, которые сделают процесс заказа еще более приятным и удобным. В отличие от многих других услуг, мы бесплатно предоставляем форматирование, библиографию, поправки и титульный лист.

«Когда вы пишете для меня мою статью, могу ли я контролировать процесс?» Естественно, вы можете. Мы понимаем, что вы можете быть уверены, как все идет.Кроме того, могут возникнуть ситуации, когда потребуется внести коррективы. Мы считаем, что такой хороший инструмент может пригодиться. Назначенный писатель будет строго следовать вашим требованиям и требованиям вашего профессора, чтобы убедиться, что ваша статья идеальна.

«Можно ли написать эссе с нуля?» Мы не занимаемся только корректурой или редактированием. Наша цель — полностью нести на себе бремя письма. Когда возникает этот или подобные вопросы, мы всегда заверяем наших клиентов, что наши писатели могут делать все, что им нужно.Помимо написания с нуля, редактирования и корректуры, наши специалисты могут легко справиться с решением любых проблем и даже со сложными задачами по программному обеспечению.

Наша услуга «напиши мне бумагу» хороша для всех, кто хочет поручить написание бумаги профессионалам и сэкономить драгоценное время, которое они могут потратить на другой, более практичный способ. Мы хотим, чтобы вы были счастливы, и даем прекрасную возможность раз и навсегда забыть о бесконечных и скучных заданиях. Вы ничего не пропустите, если ваши статьи станут предметом заботы наших профессиональных писателей.

Не тратьте драгоценное время на просмотр других сервисов. Мы предоставляем вам все необходимое, пока вы наслаждаетесь тем, что вам действительно нравится. «Тогда напишите мою статью! Сделайте мою работу для меня прямо сейчас! »Если вы готовы воскликнуть эти слова с восторгом, мы приветствуем вас в нашей гавани, месте, где студенты проводят время безмятежно и никогда не беспокоятся о бумагах! Пришла ваша очередь повеселиться, а наша миссия — вовремя доставить вам лучшие документы!

Вопросы, которые задают наши клиенты

Может ли кто-нибудь написать за меня мою статью?

Да, можем.У нас есть писатели, готовые справиться с бумагами любой сложности. Просто свяжитесь с нашими специалистами, и мы поможем вам.

Кому я могу заплатить, чтобы написать за меня статью?

Мы поможем вам выбрать писателя в соответствии с вашими потребностями. Как только вы возьмете на работу нашего специалиста, ваши оценки значительно улучшатся.

Могу ли я заплатить кому-нибудь, кто напишет за меня статью?

Да, можно. У нас есть из чего выбирать. У нас работают только высококвалифицированные специалисты с большим опытом написания научных статей.

Какой сайт напишет за меня статью?

WritePaperFor.me — это именно тот сайт, который вам нужен. Мы предлагаем широкий спектр услуг для удовлетворения всех ваших потребностей. Просто разместите заказ и предоставьте инструкции, и мы напишем для вас идеальный документ.

Безопасно ли пользоваться вашей услугой по написанию бумаги?

Наш сервис полностью безопасен и анонимен. Мы не храним ваши личные данные и платежные данные и используем новейшие системы шифрования для вашей защиты.

Александрова контрольная работа 10 класс: Александрова Л. А. Алгебра и начала математического анализа 10 класс. Самостоятельные работы ОНЛАЙН

Алгебра 10 класс. Контрольные работы. Глизбург В.И.

▶▷▶▷ александрова л.а алгебра 10 класс контрольные работы

понимают на контрольной в классе

Мордкович. Алгебра 10 класс. Самостоятельные работы / Александрова (Мнемозина)

Описание к товару: «Мордкович. Алгебра. 10 класс. Самостоятельные работы (Александрова)»

ГДЗ по алгебре для 10 класса на 5.fun

Часто ищут

10 клас контрольна робота 3

Контрольные работы по алгебре 10 класс профильный уровень решебник

Контрольна алгебра 10 клас — dom-v-teple.ru

UT Колледж свободных искусств:

Основная цель социальной ответственности

Необходимые материалы

Все материалы доступны в электронном формате через библиотеки Canvas или UT.Вам нужно купить только одну книгу в любом формате при первой возможности:

Себаг Монтефиоре, Саймон.

Примечание. Список рекомендованных книг будет опубликован на Canvas.

Zoom Этикет и ожидания

Назначения и основные элементы

Примечание: все задания, подробные инструкции и сроки будут размещены на Canvas!

Оценка по курсу

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

ПЕРЕСМОТРЕТЬ ПРИЗНАКИ СТАРЕНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МАРКЕРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА • Журнал профилактики болезни Альцгеймера

Геронауки от продолжительности жизни к здоровому старению

Потребность в биомаркерах здорового старения

Библиографический методический подход

Предполагаемые биомаркеры здорового старения

Геномная нестабильность: анализ микронуклеусов

Истощение теломер

Эпигенетические изменения: часы метилирования ДНК

Потеря протеостаза: Clusterin

Дерегулированное восприятие питательных веществ: сиртуины

Митохондриальная дисфункция: фактор дифференцировки роста 15 и апелин

Клеточное старение: p16Ink4A

Истощение стволовых клеток: циркулирующие остеогенные предшественники

Нарушение межклеточной коммуникации: Инфламмасомы и оценка IMM-AGE

Выводы и перспективы

Список литературы

Пандемия Олимпийские игры пережили жару, и теперь на пути идет тайфун

Надежное и быстрое обслуживание всего за 6,99 долл. США

Почему я должен попросить вас написать мне бумагу?

Неоспоримые преимущества нашей службы написания нестандартной бумаги

Кто напишет мою статью, когда я ее закажу?

Пора писать мою статью! Что мне делать?

Не сомневайтесь и наймите писателя для работы над вашей статьей прямо сейчас!

Вопросы, которые задают наши клиенты

Добавить комментарий Отменить ответ