Относится по МКБ-10 к группе хронического необструктивного пиелонефрита, связанного с рефлюксом (N11.0).
Рефлюкс-нефропатия — очаговое воспаление почечной ткани, обусловленное рефлюксом. Возможно сочетание везикоуретерального рефлюк-са и рубцов почечной ткани. Рассматриваются 2 варианта пузырно-мочеточникового рефлюкса. Первичный: рефлюкс обусловлен врожденным расстройством пузырно-мочеточникового соединения. Вторичный — рефлюкс, обусловленный анатомической или функциональной обструкцией всех уровней мочевого тракта. Внутрипо Чечный рефлюкс — ретроградный ток мочи из лоханки в собирательные трубки (трубки Bellini). Термин «рефлюкс-нефропатия» отражает почечные рубцы (исход очагового воспаления), обусловленные пиелоренальным рефлюксом.
Эпидемиология. РН — основная причина ХПН у детей и подростков и 5—15 случаев ХПН у взрослых до 50 лет (82]. РН достаточно серьезное заболевание. Поданным G. Becker и P. Kincaid-Smith (1993), 5-10 диализируемых больных (естественно, при широком подходе к использованию гемодиализа) являются больными РН. Рецидивирующее течение везикоурете-рального рефлкжса чревато развитием ПН как у детей, так и у взрослых.
Ведущими нефрологами признается существование РН у взрослых с частотой от 13 до 42 и даже 94 у лиц пожилого возраста. Врожденные аномалии мочевого тракта— основной фактор риска первичного везикоуретерального рефлюкса. Одной из таких аномалий является врожденная атония и расширение мочеточника.
Этиология. Рассматриваются следующие варианты: появление рефлюкса на фоне врожденного недоразвития почек без очевидной инфекции мочевых путей; то же с инфекцией; появление рефлюкса вследствие генетически обусловленных дефектов строения мочевы-водящих путей (напр., дефекты отверстия устья мочеточника и т. П.).
Патогенез. Развитие РН — результат комбинации рефлюкса и мочевой инфекции, поведшей к развитию очагового почечного рубцевания. Дети с рецидивирующей мочевой инфекцией имеют тенденцию к развитию воспалительных поражений мочевых путей. Везико-уретеральный и внуфипочечный рефлюксы, сопровождающиеся инокуляцией большого количества бронхиальная астмактериальных тел в интерстиции почечной паренхимы, могут вызывать ее очаговое бронхиальная астмактериальное поражение.
Врожденный везикоуретеральный рефлюкс является основной, главной перинатальной патологией, связанной с развитием РН. Нормальная функция мочевой системы зависит от состояния как слизистого слоя мочеточника, так и функции мочевых сфинктеров. У детей с рефлкжсами имеет место прогрессирующая недостаточность мускулатуры подмышечного слоя мочеточника, в результате чего нарушается функция отверстия мочеточника на входе в мочевой пузырь. Выявление везикоуретерального рефтокса в 12,3 случаев у сиблингов [Santava A. Et alm 1992] свидетельствует о несомненной роли генетического фактора в развитии этого дефекта.
РН имеет одну важную патогенетическую особенность. В условиях рефлюкса инфицирование почечной ткани может вызывать значительные повреждения, в том числе рубцовые. В то же время после хирургической коррекции рефлюкса процесс может остановиться, рецидивов бронхиальная астмактериапьного воспаления может не быть. Иначе говоря, РН не имеет механизма самопрогрес-сирования, присущего большинству хронических воспалительных заболеваний. После 5-летнего возраста рефлюкс имеет тенденцию к самостоятельному выздоровлению. Инфекция мочевых путей в отсутствие реф-люкса, как правило, не приводит к поражению почек.
Клинические проявления РН зависят от присутствия инфекции в содержимом рефлюкса. Отсюда возможны варианты: рецидивирующая инфекция мочевых путей и/или умеренные про-теинурия, гематурия. Гипертензия обычно возникает на поздних стадиях заболевания, в начале — у 11-20 больных. Возможно обнаружение деструктивных изменений чашечно-лоханочных структур.
Целесообразно разделение всего клинического состояния на рефлюксы и РН. Повышение давления в лоханочной системе и формирование рефлюкса, по-видимому, встречается гораздо чаще, чем обнаруживаются изменения в почках. Необходимо учитывать возможность более или менее продолжительного латентного течения не-фропатии.
РН имеет тенденцию к самоизлечению, особенно у детей. Осложненное течение встречается у взрослых и преимущественно при двусторонней тяжелой РН. При тяжелом двустороннем поражении возможно снижение клубочковой фильтрации ниже 5-10 мл/мин, протеинурия в таких случаях вариабельна и может меняться по мере прогрессирования заболевания, особенно при исходе в прогрессирующую ПН.
Возможно развитие одностороннего сморщивания почки независимо от одно - или двустороннего процесса. Протеинурия у таких больных ассоциируется с формированием гломерулоскле-роза или гиалиноза. При морфологическом исследовании у таких больных выявляется картина преимущественного поражения дистального не-фрона или вторичной прогрессирующей инти-мальной гиперплазии афферентных артериол.
Развитие АГ не характерно для этого заболевания, однако при тяжелой двусторонней РН на фоне снижения функции почек гипертензия возможна, а у части больных даже в виде ЗАГ, осложненной расстройствами зрения, а также СН. Показательно, что уровень ренина у подавляющего числа больных остается в пределах нормы.
У 1/3 больных с прогрессирующей РН возможен исход в ХПН. Острый бронхитычно последняя формируется на 2—3-м десятилетии жизни. В таких случаях РН осложняется наслоением инфекции. Возможно формирование почечной недостаточности и при длительной стерильной РН.
Диагностика. Заподозрить наличие реф-люкса можно на основании ряда анамнестических и клинических данных: рефлюкс в семейном анамнезе, наличие симптомов нейрогенного мочевого пузыря, энуреза, лихорадки, рецидивирующей мочевой инфекции и пр. Имеющиеся предположения должны быть подтверждены данными инструментальных методов диагностики. У детей
Чаше, чем у взрослых, имеют место неспецифические симптомы, такие как лихорадка, ознобы, неопределенные боли в животе, хотя возможны и безболевые варианты. Такие классические симптомы, как дизурия и локальное периренальное воспаление, встречаются не чаще чем у 15 этих больных.
Следует отметить, что наличие пузырно-моче-точникового (лоханочного) рефлкжса и признаков РН как таковой — это не одно и то же. Первое должно подтверждаться установлением факта обратного заброса мочи или контрастного вещества из мочевого пузыря в верхние мочевые пути и/или их тран-зиторной обструкции, второе— наличием специфических признаков рубцевания почечной ткани.
УЗД Мочевой системы не Является Абсолютно точным методом диагностики пузырно-моче-точникового рефлюкса. В то же время неинва-зивность, сравнительная простота и доступность позволяют рекомендовать его в качестве скрининг-метода, а также метода «первой линии», используя который можно предположить и даже подтвердить наличие рефлюкса,
humam.ru
№ 14 2002
Наука
Рефлюкс-нефропатия Конспект врача
Рефлюкс-нефропатия - заболевание, обусловленное ретроградным забросом мочи из мочевого пузыря в почку и характеризующееся образованием фокального нефросклероза за счет возникновения интраренального рефлюкса. Клиническая картина заболевания проявляется стойким нарушением тубулоинтерстициальных функций, постоянной протеинурией, снижением гломерулярной фильтрации, развитием артериальной гипертензии, что создает высокий риск развития хронической почечной недостаточности.
После открытия в 1883 году русским врачом В.Земблиновым такого заболевания, как пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР), и последующего его изучения были выявлены рентгенологические признаки рубцового процесса в почке на стороне рефлюкса, которые характеризовались как умеренными полярными изменениями, так и выраженным сморщиванием органа. В 1973 г. появилось сообщение R.R.Baily о том, что такие заболевания, как хронический пиелонефрит, фокальный сегментарный гломерулосклероз (почка Ask Upmark), сегментарная почечная гипоплазия и вторично сморщенная почка, патогенетически обусловлены пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Поэтому автор объединил эти заболевания в одну группу, применив термин "рефлюкс-нефропатия".
Основу анатомо-морфологических изменений при этом состоянии составляет деформация чашечно-лоханочного комплекса в сочетании с кортикомедулярным склерозом. Морфологические исследования показали, что у больных с рефлюкс-нефропатией отмечается снижение синтетической активности подоцитов, за счет чего происходит истончение базальной мембраны капилляров клубочков. При этом выявлены повышенная извилистость канальцев с расширением их просвета, уплощение нефроцитов и очаговый склероз интерстиция.
Самым грозным последствием рефлюкс-нефропатии является хроническая почечная недостаточность (ХПН), которая требует у 25% детей проведения гемодиализа и трансплантации почки. Протеинурия является одним из основных критериев прогрессирования почечной недостаточности, что связано с выраженными клубочковыми изменениями.
На 2-м месте по тяжести последствий рефлюкс-нефропатии стоит артериальная гипертензия. По данным J.Smellie, она встречается у 5-30% больных. При этом течение заболевания часто приобретает злокачественный характер. Степень поражения почечной паренхимы у детей с ПМР играет большую роль в развитии артериальной гипертензии. Присоединение повышенного артериального давления отмечается у больных с двухсторонним поражением почек. Ряд работ свидетельствует о возникновении артериальной гипертензии у больных в отдаленном периоде после операции по поводу ликвидации ПМР. У 12,8% больных спустя 10 лет после операции развивается артериальная гипертензия. Патогенез развития данной гипертензии, по-видимому, можно объяснить следующим образом: с ростом ребенка и развитием почечной паренхимы в зонах, где имеются поражения почечной ткани и сужение артерий, возникает сегментарная ишемия, что служит в свою очередь пусковым механизмом для активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в сочетании с нарушением транспорта электролитов и увеличением объема циркулирующей крови, что приводит к развитию артериальной гипертензии.
В 1984 г. M.Holliday и T.Barrat была представлена классификация рефлюкс-нефропатии. Она подразделяет данное заболевание на две формы.
1. Очаговая форма. Имеет место наличие локальных очагов нефросклероза, расположенных на почечных полюсах.
2. Диффузная форма. Имеет место сочетание пузырно-мочеточникового рефлюкса с обструкцией. Отмечаются выраженная дилатация полостной системы, атрофия почечной паренхимы и очаговый нефросклероз.
Степень нефросклероза оценивается по данным экскреторной урографии, а тип - при проведении радионуклидной сцинтиграфии.
Степень А (1-й тип) - умеренное склерозирование (не более 2 очагов нефросклероза).
Степень В (2-й тип) - выраженный нефросклероз (более 2 очагов), но с сохранением между ними неизмененной паренхимы.
Степень С (3-й тип) - back-pressure тип, характеризующийся диффузным истончением почечной паренхимы, дилатацией полостной системы, уменьшением почки в размерах.
Степень D (4-й тип) - гипопластическая или диспластическая почка. Отсутствие или резкое ограничение функции последней.
В процессе склерозирования почечной паренхимы большую роль играет интенсивность пузырно-мочеточникового рефлюкса. Попытки классифицировать ПМР предпринимаются очень давно. Существует градация рефлюкса в зависимости от величины внутрипузырного давления. Предложена классификация ПМР в зависимости от функционального изменения почечной паренхимы. Имеются попытки комплексного подхода к классификации ПМР. Но в настоящее время широкое распространение приобрела классификация 1981 года, предложенная международным комитетом по изучению данного заболевания, в основу которой положена классификация Хенкеля - Паркулайнена.
vunivere.ru
По данным городской нефрологической службы г. Санкт-Петербурга хронический вторичный пиелонефрит диагностируется в 29%, сочетаясь в 30-50% с ПМР.
Под термином пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) понимают аномалию развития пузырно-мочеточникового соустья, приводящую к ретроградному току мочи из мочевого пузыря в верхние отделы мочевыводящего тракта.
У здоровых детей пузырно-мочеточниковый сегмент обеспечивает эвакуацию мочи только в одном направлении - из мочеточника в мочевой пузырь. При повышении внутрипузырного давления происходит пассивное сдавление стенок подслизистого отдела мочеточника, препятствующее возникновению
рефлюкса. Эффективность этого механизма обеспечивается косым прохождением, достаточной длиной и оптимальным соотношением длины и диаметра внутрипузырного отдела мочеточника.
При проведении популяционных исследований у детей от 0 до 15 лет ПМР был диагностирован в 0,4%—1,8% случаев.
С возрастом происходит рост, изменение положения внутрипузырного отдела мочеточника и формирование взрослого типа мочеиспускания, объясняющие различную распространенность заболевания в отдельных возрастных группах и возможность его спонтанной регрессии. Так, в возрасте до года ПМР диагностируется в 70%, до 4-х лет -25%, до 12 лет - 15% и старше 15 лет лишь 5,2% случаев.
Этиология ПМР полиморфна, большинство авторов признают ведущую роль в генезе этого заболевания аномалий развития пузырно-мочеточникового соустья, среди которых наиболее часто выявляют латеральную эктопию устьев мочеточника, тригональную гипоплазию, укорочение интрамуралыюго отдела мочеточника.
Функциональное единство пузырно-мочеточникового соустья и мочевого пузыря свидетельствует о важной роли дисфункции мочеиспускания в формировании ПМР, которая диагностируется в 50%~75% случаев. В ее структуре преобладает НДМП по гиперрефлекторному типу (52,43%). С несколько меньшей частотой диагностируется НДМП по гипорефлекторному типу (33,01%), сопровождающаяся наиболее тяжелыми структурными изменениями пузырно-мочеточникового соустья и высокой частотой III—V степени ПМР.
Многие клиницисты приписывают важную роль в возникновение ПМР длительно персистирующей инфекцией нижних мочевых путей и повышению внутрипузырного давления, которое сопутствует таким заболеваниям, как НДМП по гиперрефлекторному типу, меаталытый стеноз, клапаны уретры, фимоз, приводящие к нарушению взаимодействия между устьями мочеточников, шейкой мочевого пузыря и дистальным отделом уретры.
Интернациональный комитет по изучению ПМР, проанализировав классификации Heikelu Р.Е. (1966) и J.Y.Dwoskin, A.D.Perlemutter (1973) рекомендовал к применению классификацию, согласно которой выделяют 5 степеней тяжести заболевания.
Учитывая гетерогенность анатомических вариантов данной патологии, наряду с оценкой степени тяжести принято выделять понятия о первичном и вторичном ПМР.
Под первичным ПМР понимают изолированную аномалию развития, характеризующуюся различными видами дисплазии пузырно-мочеточиикового соустья. Тогда как при ее сочетании с другими аномалиями развития мочевого тракта принято говорить о вторичном ПМР.
Не имея характерной клинической картины, ПМР в большинстве случаев проявляется симптомокомплексом инфекции мочевой системы. Как правило, первые симптомы заболевания удается отметить еще на первом году жизни в виде немотивированных, кратковременных подъемов температуры, длительного субфебрилитета неясного гепеза, диспептических проявлений, беспокойства во время мочеиспускания или сразу после него. В большинстве случаев описанные симптомы амбулаторно расцениваются как ОРВИ или острая кишечная инфекция, обуславливая позднюю диагностику заболевания и проведение неадекватной терапии. У детей старшего возраста в клинической картине наряду с симптомокомплексом ИМС (подъемы температуры, боли в животе или поясничной области, частые болезненные мочеиспускания), удается отметить появление болевого абдоминального синдрома вне проявлений ИМС на фоне или сразу после мочеиспусканий, а так же двухфазного опорожненния мочевого пузыря. В случае сочетания ПМР с НДМП появляются жалобы на недержание мочи, императивные позывы, изменение ритма мочеиспускания.
Несмотря на возможность спонтанной регрессии, при поздней диагностике и нерациональной терапии сохраняется высокая вероятность развития рефлюкс-нефропатии (РН).
Под термином рефлюкс-нефропатия (РН) понимают заболевание, возникающее на фоне ПМР часто в сочетании с ИМС и характеризующееся образованием фокального нефросклероза.
В основе развития РН лежит возникновение внутрипочечного рефлюкса, характеризующегося ретроградным током мочи из лоханки в собирательную систему почек при повышении виутрилоханочного давления.
При ПМР рефлюкс-нефропатия диагностируется в 30%-60%. Ее формирование может происходить в антенатальном и постнатальпом периоде, соответственно характеризуясь различной морфологической картиной и прогнозом заболевания.
В настоящее время для оценки тяжести РН используется классификация J.M.Smellie (1981), основанная на результатах экскреторной урографии и иефросцинтиграфии:
1. Внутривенной урографии
А степень. Умеренное склерозирование, не более 2-х очагов нефросклероза.
В степень. Выраженный нефросклероз (более 2-х очагов), но с сохранением участков нормально функционирующей паренхимы.
С степень. Характеризуется диффузным истончением почечной паренхимы, дилатациеи полостной системы, уменьшением почки в размерах.
Д степень. Стадия гипопластической или диспластической почки. Характеризуется отсутствием или выраженным ограничением функции пораженной почки.
2. Радионуклидная реиосцинтиграфия:
/ тип - наличие не более 2-х очагов нефросклероза;
2 тип - более 2-х очагов нефросклероза при сохранении участков неизмененной паренхимы;
3 тип - Back-pressure тип. Генерализованные изменения почечной паренхимы, уменьшение почки в размерах;
4 тип - конечная стадия сморщивания почки с сохранением менее 10% функционирующей паренхимы.
РН не имеет типичной клинической картины, характеризуется неуклонно прогрессирующим течением как в присутствии ПМР, так и после его регрессии. К факторам, способствующим образованию новых очагов и нарастанию степени нефросклероза, относят длительно персистирующий ПМР, часторецидивирующее течение ИМС, НДМП, дисплазию почечной ткани.
Появление протеинурии рассматривается как один из ранних признаков быстропрогрессирующего течения РН, в большинстве случаев предшествуя развитию синдрома артериальной гипертензии и ХПН.
96462 просмотра
Рейтинг: +1 Голосов: 1
www.nefrologi.ru
1. Аничкова И.В. Особенности течения пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии в детском возрасте: дис.: канд.мед.наук / И.В. Аничкова. СП6.-1995.-149 с.
2. Байбарина Е.Н. Ишемическая нефропатия у новорожденных детей при критических состояниях // Второй съезд педиатров-нефрологов России. М., 2000.- С. 83-86.
3. Беляев А.П. Методы функциональной диагностики вторично-сморщенной почки / А.П. Беляев, Ю.Б. Перевезенцева, И.В. Румянцева // Актуальные проблемы педиатрии и детской нефрологии. —СПб., 2001. — С. 200-203.
4. Босин В.Ю. Рентгенодиагностика в педиатрии / В. Ю., Босин К.В. Ватолин, O.JI. Нечволодова. М.: Медицина, 1988. - С. 71-84.
5. Бреннер Б.М. Механизмы прогрессирования болезней почек. / Б.М. Бреннер// Нефрология. 1999. - Т. 3, № 4. - С. 23-26.
6. Бугрова О.В. Особенности функционального состояния почек у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией: дис.: докт.мед.наук / О.В. Бугрова; Оренб.мед.ин-т. Оренбург, 2001. - 350 С.
7. Вельтищев Ю. Е. Профилактическая и превентивная нефрология: Лекция для врачей / Ю.Е. Вельтищев, М.С. Игнатова// М., 1996. 61 С.
8. Воронцов И.М. Закономерности физического развития детей и методы его оценки /И.М.Воронцов// Учебно-методической пособие. Л., 1986. - 56 с.
9. Вялкова А.А. Роль факторов предрасположения в формировании и хрониза-ции тубулоинтерстициального нефрита у детей: дис.: докт.мед.наук /А.А. Вялкова; Оренб.мед.ин-т. -Оренбург, 1989. 364 С.
10. Вялкова А.А. Ранняя диагностика и прогнозирование бактериального тубулоинтерстициального нефрита у детей / А.А. Вялкова, О.В. Бухарин // Педиатрия. -1993.- С. 109-110.
11. Габуния Р.И., Зубовский Г.А. Клиническая рентгенорадиология (руководство в пяти томах) Т.4: Радионуклидная диагностика. Компьютерная томография /под ред. Г.А.Зегденидзе. АМН СССР.-М.: Медицина, 1985. - С.137-172.
12. Гасилина Е.С. Пиелонефрит у детей: клинико-патогенетические варианты, особенности их диагностики и лечения: автореф. дис.: д-ра мед.наук / Е.С.Гасилина; Самарск.гос.мед.ун-т. Самара, 2003.-41 с.
13. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. /Е.Е. Гогин. М.: Медицина, 1997.- С. 18-26.
14. Головачева Е.И. Клинико-гемодинамическая характеристика рефлюкс-нефропатии у детей: автореф. дис.: канд.мед.наук /Е.И.Головачева; Оренб.гос.мед.акад. Оренбург, 2002. - 23 с.
15. Гланц С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц: Пер. с англ.- М.: Практика, 1998.-459 С.
16. Гринштейн Ю.И. Состояние функционального почечного резерва у больных с артериальной гипертонией при диабетической нефропатии и его терапевтическая коррекция / Ю.И. Гринштейн, Н.Б. Осетрова // Актуальные проблемы нефрологии, Оренбург, 1996. — С. 32.
17. Гриценко В.А., Бухарин О.В., Вялкова А.А. Факторы риска развития пиелонефрита у детей // Росс, вестн. перинат. и педиатрии. 1999. - № 6. - С. 18-24.
18. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавание патологических процессов /Е.В. Гублер. JL; Медицина. - 1978. - 296 с.
19. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. JL: Медицина, 1973.-141 с.
20. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы /Н.Г. Гусева. М.: Медицина, 1993. - 268 с.
21. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в педиатрии /И.В. Дворяковский, В.И. Чурсин, В.В. Сафронов. М.: Медицина, 1987. - 160 с.
22. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в педиатрии /И.В. Дворяковский// Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. — 1992.-№ 1.-С. 116-124.
23. Дворяковский И.В. Эхография внутренних органов у детей /И.В. Дворяковский. М.: Российская ассоциация врачей ультразвуковой диагностики в пе-ринатологии и гинекологии, 1994. — С. 251 - 263.
24. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // М.-2000, С. 23-36.
25. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия (патогенез, лечение, профилактика) /И.И.Дедов, М.В .Шестакова// Врач. 1996.-№ 5.- С.16-18.
26. Державин В.М., Казанская Н.В. Вишневский Е.Д. // Всесоюзный съезд хирургов, 31-й: Тезисы докладов. Ташкент, 1986. — С. 93.
27. Державин В.М. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей /В.М. Державин, Е.Л. Вишневский, Х.И. Абдурахманов//Бишкек. 1991. - 187 С.
28. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков (рекомендации для врачей) /Автандилов А.А., Александров А.А., Кисляк А.А., Конь И.Я., Ледяев М.Я., Леонтьева И.В. и др//М., 2002.- 48 С.
29. Диагностика урологических заболеваний у детей / В.М. Державин, И.В. Казанская, Е.Л. Вишневский, Б.С. Гусев// М.: Медицина, 1984. 216 С.
30. Дун Ренц Б. Гемодинамические основы прогрессирования почечных болезней /Б. Дун Ренц, Ш.Андерсон, Б.Бренннер// Современная нефрология.Н Международный нефрологический семинар. М.- 1997.- С. 162-173.
31. Ефимов О.Н. Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики (методические рекомендации) /О.Н. Ефимов, Г.А. Давыдов, В.Ф. Смирнов, Н.П. Герасимова// Обнинск, 1987. С. 229 - 236
32. Жактаева К.Б. О механизмах прогрессирования почечной недостаточности при гидронефрозе у детей и ее диагностика /К.Б.Жактаева, А.Б.Марденов, М.Б.Бабенко// Сб. трудов IX нефрологического семинара. СПб. - 2001. -С.154-156.
33. Жук В.А. Роль гиперфильтрации и функционального почечного резерва в диагностике ранних стадий диабетической нефропатии. // Нефрология. — 1998. -Т. 2. № 3. — С. 67-70
34. Захарова И.Н. Значение динамической нефросцинтиграфии в диагностике ту-булоинтерстициальных нефропатий у детей: автореф. дис.: канд. мед.наук. -М., 1993.-24 С.
35. Зверев К.В. Почечный функциональный резерв при хроническом гломеруло-нефрите: автореф. дис.: канд.мед.наук. М., 1994, 23 С.
36. Зоркин С.Н. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей. Лекция. // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001. - № 3. - С. 29-44
37. Игнатова М.С. Клиника, диагностика и лечение нефропатии при пороках развития почечной ткани. Методические рекомендации. - М., 1989
38. Игнатова М.С. Распространенность заболеваний органов мочевой системы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. — Т. 45, № 1. С. 24-29
39. Инфекция органов мочевой системы у детей. Роль органической и функциональной обструкции: Лекция / А.В. Папаян, М.В. Эрман, И.В. Аничкова и др.//СПб., 2001.-39 с.
40. К вопросу о развитии пузырно-мочеточникового рефлюкса у девочек / С.М.Шарков, С.Н. Зоркин, Е.Н. Цыгина и др. // Материалы II съезда педиатров-нефрологов России. М. - 2000. - С. 157.
41. Канатбаева А.Б. Состояние внутрипочечной гемодинамики у детей с пузыр-но-мочеточниковым рефлюксом /А.Б.Канатбаева, Н.М.Мустапаева // Материалы конференции, посвященной 70-летию НЦПиДХ, Москва, 2002. С. 2123.
42. Карташев В.Н. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей: автореф. дисс.: канд.мед.наук. М., 1989, 25 с.
43. Клембовский А.И. Митохондриальная дисфункция при нефропатиях у детей // II съезд педиатров-нефрологов России: Сб.тез.докл. М., 2000.-С.151 — 155.
44. Кобалова Ж.Д. Новое в лечении артериальной гипертонии // Практикующий врач.-2001.-№2.-С. 1-10
45. Кунцевич Г.И. Возможности дуплексного сканирования с цветным доппле-ровским картированием в диагностике микроангиопатии у больных сахарным диабетом /Г.И. Кунцевич, А.В. Барабашкина, O.JI. Аносов// Визуализация в клинике.-1995. № 7. - С. 17-21. '
46. Кутырина И.М. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек /И.М. Кутырина, В.А. Рогов, М.В. Шестакова, К.В. Зверев// Тер. арх. 1992.- № 6. - С. 10 - 15.
47. Кутырина И.М. Антипротеинурическое действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефропатии /И.М.Кутырина, И.Е.Тареева, М.В.Шестакова и соавт.//Тер. архив 1994. - № 6. - С. 19 -22.
48. Кутырина И.М. Лечение почечной гипертонии /И.М.Кутырина// Русский мед.журнал.-2000. № 3. - С. 124-129.
49. Ледяев М.Я. Суточное мониторирование артериального давления в педиатрии (методические рекомендации) /Под ред. В.И.Петрова. Волгоград, 1998. -20 с.
50. Люлько А.В. Функциональное состояние и патология единственной почки. -Киев.-1982.-С. 247.
51. Люлько А.В. Нарушения уродинамики мочевыводящих путей у детей / Под ред. А.В. Люлько, А.В. Терещенко — Днепропетровск: Пороги, 1995. 375 с.
52. Миленин О.Б. Внутрисердечная, центральная и периферическая легочная гемодинамика у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств: авто-реф. дис.: канд.мед.наук. -М.-1988. -29 С.
53. Мухин Н.А. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом / Н.А. Мухин, И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Терапевт, архив 1990. -№2.-С. 107-110.
54. Миронов С.П., Касаткин Ю.Н. Детская радиология. М.: 1993. - С. 107-132.
55. Морфологические изменения почек при рефлюксогенной нефропатии у больных с врожденным и приобретенным пузырно-мочеточниковым реф-люксом /А.Г. Пугачев, Ю.В. Кудрявцев, В.А. Дачевский, A.M. Чумаков // Урология и нефрология. 1995. - № 1. - С. 4-5.
56. Наточин Ю.В. Физиология водно-солевого обмена и почки /Ю.В.Наточин// СПб.: Наука. 1993. - 576.С.
57. Нефрология: Руководство для врачей. В 2 т. /Под ред. И.Е. Тареевой. -РАМН. М.: Медицина. - 1995. - Т. 1. - 496 С.
58. Новые подходы к оценке функционального состояния единственной почки у детей / Л.Т. Теблоева, Е.Б. Ольхова, С.А. Мстиславская, С.Ю. Никитин // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 298.
59. Ольхова Е.Б. Эхографическая оценка почек при рефлюкс-нефропатии у детей // Детская хирургия. 1999. - № 5. - с. 27 - 31
60. Ольхова Е.Б. Эхографические аспекты нефросклероза детей. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 2000. - № 2.-С. 136-142.
61. Ольхова Е.Б. Ультразвуковая оценка хронического пиелонефрита у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Е.Б. Ольхова, Е.М. Крылова, И.И. Ефремова // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 299.
62. Орлова Г.М. Функциональный почечный резерв при урологической патологии /Г.М.Орлова/Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3. - № 4. - С. 431-433.
63. Папаян А.В. Клиническая нефрология детского возраста / А.В. Папаян, Н.Д.Савенкова. СПб.: СОТИС, 1997. - 718 с.
64. Папаян А.В. Актуальные проблемы пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии в детском возрасте / А.В. Папаян, И.В. Аничкова, И.Г.Цветкова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1996. № 3.-С. 50-55.
65. Паунова С.С. Рефлюкс-нефропатия у детей /С.С. Паунова// Педиатрия. — 1991.-№4.-С. 101-105.
66. Паунова С.С. Роль биорегуляторов функции почек в формировании рефлюкс-нефропатии у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом / С.С.Паунова, А.Г. Кучеренко, Х.М. Марков, Н.Л. Гольцова, Л.А. Ревенкова // Педиатрия. 1995. - № 5. - С. 21-24.
67. Паунова С.С. Патогенетические основы формирования рефлюкс-нефропатии у детей : автореф. дис.: доктора мед.наук, М., 2004. 25 с.
68. Перевезенцева Ю.Б. Особенности ренальной гемодинамики в условиях функциональной нагрузки /Ю.Б. Перевезенцева, Н.Н. Смирнова, И.В. Румянцева, А.П. Беляев// Нефрология. 2003. - Т.7. - № 1. - С. 51-57.
69. Пеньков Д.Г. Функциональный почечный резерв у детей с единственной почкой вследствие различных причин: автореф. дис.: канд.мед.наук. СПб., 2003.-21 С.
70. Пермитина М.В. Возможности ультразвукового метода исследования в выявлении диабетического поражения почек у детей и подростков / М.В. Пермитина, Ю.В. Белоусов, В.А. Воробьева // 2003. С. 28-36.
71. Перспективы развития профилактического направления в нефрологии / Г.А. Маковецкая, Н.В. Русакова, Л.И. Мазур // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 3. - С. 43-45.
72. Пиелонефрит и рефлюксная нефропатия у детей / АЛ. Ческис, Э.С. Севере-гина, Л.В. Леонова и др. // Пленум правления Всероссийского общества урологов: Материалы. М, 1996. - С. 309 - 310.
73. Преображенский Д.В. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть первая). / Д.В. Преображенский, А.В. Маре-вич, Н.Е. Романова // Рус. Кардиол. Журнал 2000 - № 3. - С. 79-86.
74. Пугачев А.Г. Патогенез пузырно-мочеточникового рефлюкса / А.Г. Пугачев, Ш.И. Салимов, Ю.В. Кудрявцев, В.А. Дачевский // Очерки по детской урологии. М.: НИИ урологии, 1993. С. 12-23.
75. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей / Д.А. Дергачев, Э.В. Портняги-на, В.В. Таненков и др. // Детская урология и перспективы ее развития. Материалы научно-практической конференции. - М., 1999. - С. 54-55.
76. Пыков М.И. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике в педиатрии /Под ред. М.И. Пыкова, К.В. Ватолина//М.: Видар, 1998.-С.410-429.
77. Пыков М.И. Допплерографический контроль почечного кровотока при неф-ропатиях у детей / М.И. Пыков, Н.А. Коровина, Ю.М. Скоков // Ультразвуковая диагностика. 1999.- № 2.- С. 63-69.
78. Пыков М.И. Ультразвуковое исследование почечного кровотока у детей с вегетативной дистонией / М.И. Пыков, Н.А. Коровина, Е.А. Коростелева и др // Ультразвуковая диагностика. 2001. - № 1. - С. 45-48.
79. Рефлюкс-нефропатия в отдаленные сроки после оперативной коррекции пу-зырно-мочеточникового рефлюкса у детей /А.Л. Ческис, Э.С. Северегина, Л.В.Леонова и др.// Педиатрия. 1994. - № 6. - С. 39-43.
80. Рефлюкс-нефропатия у детей различного возраста. Эхографические аспекты. /В.Г. Гельдт, Е.Б. Ольхова, В.А. Быковский и др. // Материалы II съезда нефрологов России. М., 1999. - С. 53.
81. Рефлюкс-нефропатия у детей раннего возраста / В.И. Вербицкий, Л.Ю. Мачехина, О.Л. Чугунова и др. // Материалы II съезда педиатров-нефрологов России.-М., 2000.-С. 89-93.
82. Роль инфекции мочевой системы в формировании рефлюкс-нефропатии у детей / М.Е. Аксенова, О.Ю. Турпитко, Т.Н. Гусарова и др. // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 296 - 297.
83. Рябов С.И. Функциональная нефрология /С.И. Рябов, Ю.В. Наточин// СПб, Лань. 1997.-304 С.
84. Серов В.В. Почки и артериальная гипертензия / В.В. Серов, М.А. Пальцев // М.: Медицина. 1993. - 246 с.
85. Стрижаков А.Н Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике. /А.Н.Стрижаков, А.Т. Бунин, М.В. Медведев// М.: Медицина, 1990. 239 С.
86. Тареева И.Е. Тубулоинтерстициальные нефропатии /И.Е. Тареева// Русский медицинский журнал. 1997. - Т.6. - С. 22 - 26.
87. Тареева И.Е. Гломерулонефриты: клиника, лечение / И.Е.Тареева // Русский медицинский журнал. — 2000. № 3. — С. 121-123.
88. Теблоева JI.Т. Оценка структурно-функционального состояния единственной почки у детей /Л.Т. Теблоева, Е.Б. Ольхова, С.А. Мстиславская// Материалы II Российского Конгресса. М., 2002. - С 123.
89. Томилина Н.А. Механизмы прогрессирования почечной недостаточности // Сб. материалов междунар. нефрологического симпозиума. М., 1998. -С.7-13.
90. Ультразвуковая диагностика функционального состояния почек у детей с тяжелыми урологическими заболеваниями / Е.Б Ольхова, Е.М. Крылова, С.Ю.Никитина, И.И. Ефремова // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 199.
91. Филиппкин М.А. // Вопросы охраны материнства и детства. 1980. - № 10. -С. 29-31. // Российский ультразвуковой журнал «Эхография». - Т. 4., № 2. -2003. -С.159-164.
92. Хрущева Н.А. Ультразвуковое допплеровское исследование почек в диагностике рефлюкс-нефропатии у детей // Материалы IV Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».-М.,2005.-С.236.
93. Цыгин А.Н. Артериальная гипертензия и функциональные нарушения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и пиелонефритом // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 239-241.
94. Ческис А.Л. Проблемы детской нефрологии / А.Л. Ческис, В.И.Виноградов, А.И. Тульцев, В.Г. Найчук // М., 1986. С. 35.
95. Шейман Д.А. Патофизиология почки. СПб: БИНОМ; Невский диалект, 1999.- С.64-79.
96. Шестакова М.В. Роль внутриклубочковой гипертензии и липидов в развитии диабетической нефропатии /М.В. Шестакова, Н.И. Неверов, И.И. Дедов// Тер. архив.- 1993. № 6. - С. 61 - 64.
97. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. и др. Диабетическая неф-ропатия: факторы риска быстрого прогрессирования почечной недостаточности // Терапевт. Архив. 1999. - № 6. - С. 45-49.
98. Ширяев Н.Д. О повреждающем действии пузырно-мочеточникового рефлюк-са на почки у детей /Н.Д.Ширяев, Н.В. Марков // Вопросы охраны материнства и детства. 1990. - № 1. - С. 30-32.
99. Эрман М.В. Ультразвуковое исследование мочевой системы у детей / М.В.Эрман, О.И. Марцулевич // СПб.: Питер, 2000. 160 С.
100. Acton С. M., Drew J. H. // Reflux Nephropalhy / Eds. C. J. Hodson, P. Kincaid-Smith.- New York, 1979. P. 24.
101. Angel J.R., Smith T.W., Roberts J.A. The hydrodynamics of pielorenal reflux // J. Urol. 1979. - V. 122. - P. 20 - 26.
102. Anderson S., Meyer Т., Rennke H., Brenner В. M. Control of glomerular hypertension limits glomerular injury in rats with reduced renal mass. J. Clin. Invest.-1985.-Vol. 76.-P. 612-621.
103. Anderson S., Diamond J.R., Karnovsky M.J., Brenner B.M. Mechanisms underlying transition from acute glomerular injury to late glomerular sclerosis in a rat model of nephrotic syndrome // J. Clin. Invest.- 1988.- Vol. 82. P. 1757-1768.
104. Anton-Gamero M., Menendez-Cuervo S., Orejas-Roariguez-Arango G. et al. Renal function and functional renal reserve in adolescents who acquired minimal change nephrotic syndrome in childhood // An.Esp.Pediatr. 1999. - Vol. 50, № 5. - P. 455-458.
105. Arant B.S. Jr. Medical management of mild and moderate vesicoureteral reflux: follow up studies of infants and young children. A preliminary report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group // J. Urol. 1992. - V. 148 (5 Pt 2). -P. 1683-1687.
106. Arant B.S.Jr. Vesicoureteric reflux and renal injury // Am.J. Kidney Dis. 1991.-V. 17(5).-P. 491-511.
107. Ardaillow R., Michel J.-B. The relative roles of circulating and tissue renin-angiotensin systems // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Vol. 14. - P. 283-286.
108. Assessment of separate renal function with Doppler ultrasound measurement / K.Suzuki, K. Akakura, M. Masai, J. Shimazaki // Nippon Hinyokika Gakkai-Zasshi. 1995. - V. 86 (11).-P. 1616-1624.
109. Baciulis Vytautas, Pauzaite Egle, Juskevicius Kasimieras. Renal scintigraphic changes in children with recurrent or chronic pyelonephritis // The 34th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Nephrology. Helsinki, Finland. -2000.-P. 154.
110. Barrat M., Avner E., Harmon W. // Pediatric Nephrology, Lippincot Williams and Wilcins, 1999.
111. Bailey R. R. // Reflux Nephropathy / C. J. Hodson, P. Kincaid-Smith.— New York, 1979.-P. 315.
112. Bailey R.R. End-stage reflux-nephropathy // Nephron. 1981. - № 21. - P. 302306.
113. Bailey R. R // Contrib. Nephrol.— 1984. Vol. 39.- P. 32.
114. Baldwin D. S. Chronic glomerulonephritis. Nonimmunological mechanism of progressive glomerular damage // Ibid.- 1982. Vol. 21. - P. 109-120.
115. Baldwin D.S. Clinical usefulness of the morphological classification of Lupus nephritis // Am.J.Kidney Dis. 1982. - № 7. - V.2 (1 Suppl. 1) . - P. 142 -149.
116. Berg U., Jahnukainen Т., Englund M., Celsi G. Long-term follow up of inchilol-ven with single kidney // The 11 Congress of the International Pediatric Nephrology Association. - 1998. - P. 60.
117. Bohle A., Christ H., Grund K.F., Mackensen S. The role of the renal cortex in the renal disease // Contr. Nephrol. 1979. - Vol. 16. - P. 109 -114.
118. Bohle A., Biwer E., Christensen J.A. Hypoperfusion injury of human kidney in different glomerular diseases // Amer. J. Nephrol. 1988. - Vol. 8 - P. 179-186.
119. Bohle A., Muller G.A., Weirmann M. et al. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies, and chronic interstitial nephritis // Kidney Int. 1996. - Vol. 54. - P. 52 -59.
120. Bosch J.P., Saccaggi A., Lauer A. et al. Renal functional reserve in humans. Effect of protein intake on glomerular filtration rate // Amer J.Med. 1983. - Vol. 75.-P. 943-950.
121. Bosch J.P., Lew S., Glabman S., Lauer A. Renal hemodynamics changes in humans. Response to protein loading in normal and diseased kidneys // Amer.J.Med. -1986.-Vol. 81.-P. 809-815.
122. Brenner В. M. Hemodynamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease // Kidney int. 1983. - Vol. 23. - P. 647- 655.
123. Brenner B.M., Levine S.A. Approaches to remission and regression of chronic renal diseases // J.Nephrol.-1999. Vol. 3. - P. 81-83.
124. Burbige R.A., Retik A.B. Urinary tract infections in boys // J. of Urology. -1984. -V. 132.-P. 541.
125. Capelli L., Tesauro P., Gallo M. et al. Renal involvement in progressive systemic sclerosis. In: XV Congress international de rhumatologie // Rev. Rhum., Paris. -1981.- numero special. 0504.
126. Confronto fra dato bioptico ed indice di resistenza ottenuto con eco Doppler nella valutazione del rene trapiantato / B. Malfl, C.Cogno, С Rabbia et al. // Minerva Urol. Nefrol. 1992. - V. 44 (4). - P. 261-264.
127. Contribute dell'eco color Doppler alia caratterizzazione tissutale delle masse renali / G. Maresca, V. Summaria, A.M. De-Gaetano et al. // Radiol. Med. Torino. 1995. - V. 89 (4). - P. 470-480.
128. Dillon M. J. II Congress of the International Rediatric Nephrology Association, 8th. Toronto, 1989. - P. S16 - 4.
129. Dunn Rentz В., Brenner B. The Hemodynemic basis of progression renal disease // Seminars in Nephrology. Vol. N 2 (Yune) - 1986. - P. 122 - 138.
130. Englund M.S., Berg U.B., Arfwidson K. Renal functional reserve in transplanted and native single kidneys of children and adults // Pediat. Nephrol. 1997. -Vol.11/ - № 3. - P. 312-317.
131. Etiology of sustained hypertension in children in the southwest in United States /M.Y. Arar, RJ. Hogg, B.S. Jr Arant, M.G. Seikaly // Pediatr. Nephrol. 1994.-Apr.-V. 8 (2).- P. 186-189.
132. Feld L.G. Urinary tract infections in childhood: definition, pathogenesis, diagnosis and management // Pharmacotherapy. 1990. - V. 11.- p. 326-335.
133. Fine L.G., Orphanides C, Norman J.T. Progressive renal disease: The chronic hypoxia hypothesis // Kidney Int. Suppl. № 65. - № 4. - 1998. - S-74 - S-78.
134. Finco D.R., Cooper T.L Soy protein increases glomerular filtration rate in dogs with normal or reduced renal function // J. Nutt 2000. - Vol. 130. - № 4. - P. -745-748.
135. Follow-up study of renal function in children with reflux nephropathy after resolution of vesicoureteral reflux. / R. Konda, K. Sakai, S. Ota et al. // J. Urol. 1997. -V. 157(3).-P.-975-979.
136. Frauscher F., Radmayr C., Klauser A. et al. Assessment of renal resistance index in children with vesicoureteral reflux // Ultraschall.Med.-1999.-Vol.20, № 3.-P.93-97.
137. Fukumoto S., Ishimura E., Hosoi M. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and renal artery resistance in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Life Sci. 1996. - V. 59. - P. 629 - 637.
138. Galesic K., Brkljacic В., Sabljar-Matovinovic M. et al. Renal vascular resistance in essential hypertension: duplex-Doppler ultrasonographic evaluation // Angiology. -2000. Vol. 51 № 8. - P. 667-675.
139. Green E.R. Noninvasive Doppler assessment of renal artery stenosis and hemodi-namics. J.Clin.Ultrasound, 15. 1987. - P. 653- 663.
140. Greenfield S.P., Afshani E. Vesicoureteral reflux in children with and without a history of urinary tract infection: a comparative analysis // Urology. 1992. - V. 40(4). - P. 339-342.
141. Greenfield S.P., Wan J. Resolution rates of low grade vesicoureteral reflux stratified by patient age at presentation // J. Urol. 1997.- V. 157(4). - P. 1410-1413.
142. Grunert D., Schoning M., Rosendahl W. Renal blood flow and flow velocity in children and adolescents: duplex Doppler evaluation // Eur. J. Pediatr. 1993.- V. 149.- P. 287-292.
143. Gudinchet F., Oberson J.C., Frey P. Color Doppler ultrasound for evaluation of collagen implants after endoscopic injection treatment of refluxing ureters in children // J. Clin. Ultrasound. 1997. - V. 25 (4). - P. 201-206.
144. Haberlik A. Detection of low-grade vesicoureteral reflux in children by color Doppler imaging mode // Pediatr. Surg. Int. 1997. - V. 12(1).- P. 38-43.
145. Hayden C.K., Swischuk LE. Pediatric ultrasonography. Baltimore: Williams &Wilkins, 1987.
146. Hodson C.J., Maling T.M.J., McMananon P.H. et al. The pathogenesis of reflux nephropathy // Brit. J. Radiology/ 1975. - V. 48, Suppl. - P. 13-18.
147. Hodson C.J., Twohill S.A. The time factor in the development of steril reflux scarring following high pressure vesicoureteral reflux // Contr. Nephrol. 1984. - V. 39. P. 358-361.
148. Hofmann V., Beyer H. Der diagnostische Stellenwert der Sonografie beim vesiko-ureteralen Reflux im Sauglings- und Kindesalter // Mschr. Kinderhelik. 1985. Bd. 133. - S. 834-839.
149. Huland H, Buck R. // J. Urol. (Baltimore).-1982.- Vol. 127, № 4.— P. 642—643.
150. Ischicawa L, Brenner B.M. Glomerular actions of angiotensin II // Am J.Med. -1984.-Vol. 76.-P. 43-49.
151. Imaging of pyelonephritis /М.Р. Lavocat, D. Granjon, D.Allard et al. // Pediatr. Radiol. 1997. - V. 27 (2). - P. 159-165.
152. Ishimura E., Nishizawa Y., Kawagishi T. et al. Intrarenal hemodynamic abnormalities in diabetic nephropathy measured by duplex Doppler sonography // Kidney. Int., 1997. - Vol.51. - P. 1920 - 1927.
153. Kallen R.J. Paleonephrology and reflux nephropathy. From the 'big bang' to end-stage renal disease // Am. J. Dis. Child. 1991. - V. 145(8). - P. 860-864.
154. Kawamura J., Okuno T. Tubulointerstitial nephropathy radionuclide imaging diagnosis // Nippon. Rinsho. - 1995. - № 8. - V. 53. - P. 1944 -1953.
155. Kawauchi A., Yamao Y, Ukimura O. et al. Evaluation of reflux kidney using renal resistive index//J.Urol. 2001. - Vol. 165. - № 6. - Pt 1. - P. 2010-2012.
156. Keogan M.T. Renal resistive indexes: variability in Doppler US measurement in a healthy population / Keogan M.T., Kliewer M.A., Hertzberg B.S. // Radiology. -1996.-P. 165-169.
157. Kim S.H., Kim W.H., Choi B.I. et al.: Duplex Doppler US in patient with medical renal disease: resistive index vs.serum creatinine level.//Clin.Radiol.45. 1992. -P.85.
158. King A.J., Brenner B.M., Anderson S. Endotelin: a potent renal and systemic vasoconstrictor peptide // Amer. J. Phisiol. 1989. - Vol. 256. - Pt.2. -P. F1051-F1058.
159. Kondo A. Cystourethrograms characteristic of bladder instability in children // Urology. 1990. - V. 35. - P. 242 - 246.
160. Lopez-Barrio A.M. TO: Nuevas aplicaciones de la ecografia: la ultrasonografia Doppler// An. Esp. Pediatr. 1992. - V. 36. - Suppl 48. -P. 95-100.
161. Mackensen-Haen S., Bader., Grund K.E., Bohle A. Correlation between renal cortical interstitial fibrosis, atrophy of the proximal tubules and impairment of glomerular filtration rate // Clin.Nephrol. 1981. - Vol. 15. -№ 4. - P. 167-171.
162. McCluskey R.T. Immunologically mediated tubulo-interstitisl nephritis // In: Co-tran R.S., Brenner B.M., Stein J.H. (eds.) Tubulo-interstitial nephropathies. -New York, 1983. V. 1 - P. 121 - 149.
163. Meyer T.W., Anderson S., Rennke H.C., Brenner B.M. Reversing hypertension stabilizes established, glomerular injury. Kidney Int. 1987. - 31: P. 752 - 759.
164. Meyer T.W. Reversing hypertension stabilizes established, glomerular injury./T.W. Meyer, S. Anderson, H.C. Rennke, B.M. Brenner // Kidney Int. 1987. - 31: P. 752-759.
165. Mogensen C.E. Микроальбуминурия и рост смертности пациентов вне зависимости от наличия сахарного диабета. Выявление новых доказательств имеющейся связи. // Eur. Cardiol. 2001
166. Neuringer J.R., Brenner В.М. Hemodynamic theory of progressive renal disease: A 10-year update in brief review // Amer. J. Kidney Dis. 1993. - Vol. 22 (Suppl.). -P. 98-104.
167. Olbing H., Tamminen-Mobius // Congress of the International Rediatric Nephrology Association, 8-th. Toronto, 1989-P. S3-04.
168. Paunova S. Possible early diagnostic criteria of renal scarring in children with chronic pyelonephritis / S. Paunova, A. Kucherenko, Ch. Markov //30 Annual Meeting of ESPN. Lausanne, 1996. - P. P 107.
169. Piatt J.F., Ellis J.H., Rubin J.M. et al. Intrarenal arterial Doppler sonography in patients with nonobstructive renal disease: Correlation of resistive index with biopsy findings // A.J.R. 1990. - V. 154. - P. 1223 - 1227.
170. Piatt J.F. Duplex Doppler evaluation of native kidney dysfunction: obstructive and nonobstructive disease//A.J.R. 1992. V.158. - P. 1035 -1042.
171. Praxedes J.N. The clinical diagnosis hypertensive nephrosclerosis how reliable it? //Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - Vol. 14. - P. 288-290.
172. Rabelink D. Hypertension and the kidney: culprit and victim // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11/ - P. 1961 - 1966.
173. Ransley P.G., Risdon R.A. Reflux and renal scarring // Br. J. Radiol. 1978. - V. 14, Suppl.-P. 35-41.
174. Ransley P. G. // Reflux Nephropathy / Eds C. J. Hodson, R. Kincaid-Smith.- New York, 1979.- P. 276.
175. Ransley P.G., Risdon R.A., Godley M.L. High pressure sterile vesicoureteral reflux and renal scarring. An experimental study in the pig and minipig. // Contr. Nephrol. 1984.-V. 39.-P. 320-325.
176. Regolisti G., Buzio C, Cavatorta A. et al. Glomerular hyperfiltration in essential hypertension: hormonal aspects // Acta Biomed. Ateneo. Parmense. 1992. - Vol. 63.-P. 163-173.
177. Reliability of ultrasonography in identification of reflux nephropathy in children / E. Stokland, M. Hellstrom, S. Hansson et al. // BMJ. 1994. - Jul 23. - V. 309(6949).-P. 235-239.
178. Renal scars and parenchymal thinning in children with vesicoureteral reflux: a 5-year report of the International Reflux Study in Children (European branch) / H. Olbing, I.Claesson, K.D.Ebel et al. // J. Urol.- 1992. V. 148(5 Pt 2). P. 1653-1656.
179. Renal transplantation in children and adolescents: the 1992 annual report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study / P.T. McEnery, S.R.Alexander, K. Sullivan, A. Tejani // Pediatr. Nephrol. 1993. - V. 7(6). -P. 711-720.
180. Risdon R.A., Yeung C.K., Ransley P.G. Reflux nephropathy in children submitted to unilateral nephrectomy: a clinicopathological study // Clin. Nephrol. 1993. - V. 40(6).-P. 308-314.
181. Roberts J.A. Norwich-Eaton lectureship. Pathogenesis of nonobstructive urinary tract infections in children // J. Urol. 1990. - V. 144(2 Pt 2).- P. 475-479.
182. Roebuck D.J., Howard R.G., Metreweli С How sensitive is ultrasound in the detection of renal scars? // Br. J. Radiol. 1999 - Vol.72, № 856. - P. 345-348.
183. Ruchton H.G., Majd M. Dimercaptosuccinat acid renal scintigrapy for the evaluation of pyelonephritis and scarring: a review of experimental and clinical studies //J.Urol. 1991. - V. 148(5 Pt 2). -P. 1726-1732.
184. Sabra R. Refluxova nefropatie // Vnitr. Lek. 1990. - V. 36(8). - P. 805-816.
185. Salvarierra U., Tanagho E. A. (Baltimore).— 1977.—Vol. 117.- P. 441.
186. Sandberg K.,- Ji. H. Kidney angiotensin receptors and their role in renal pathophysiology // Semin. Nephrol. 2000. - Vol. 20. - P. 402-416.
187. Sauglings- und Kindesalter//Mschr. Kinderheilk. 1985. Bd. 133. S. 834-839.
188. Siegel M.J. Pediatric Sonography. N.Y.: Raven press, 1991. P. 12-16
189. Simonson M.S., Wann S., Mene P. et al. Endotelin stimulates phospholipase C, Na/h exchange, c-fos expression, and mitogenesis in rat mesangial cells // J. clin. Invest. -1989. Vol. 83. - P. 708 - 712.
190. Smellie J.M. Childhood reflux and urinary infection: a follow-up of 10-41 years in 226 adults // J.Pediatr.Nephrol. 1998. - Vol. 12.-P. 727-736.
191. Soldo D., Bozicov V. Diabetic nephropathy: comparison of conventional and duplex Doppler ultrasonographic findings // Acta Radiol/ 1997. - V. 38. - P. 296 -302.
192. Scholbach T. Doppler sonographic determination of renal blood flow in healthy children // J. Ultrasound Med. 1999. № 8. - P. 559-564.
193. Schulman S.L., Snyder H.M. 3d. Vesicoureteral reflux and reflux nephropathy in children // Curr. Opin. Pediatr. 1993. - V. 5(2). - P. 191-197.
194. Scintigraphy and sonography in reflux nephropathy: a comparison / M. Riccabona, E. Ring, U. Maurer et al. // Nucl. Med. Commun. -1993.- V. 14(4). P. 339-342.
195. Smellie J. M., Normand 1. C. S., Ransley P. I. et. al. // Brit. med. J.- 1985. Vol. 290.-P. 1957.
196. Smellie J.M., Ransley P.G. Development of new renal scars: a collaborative study // BJM. 1985. - V. 290. - P. 1457 - 1460.
197. Smellie J.M. Commentary: management of children with severe vesicoureteral reflux // J.Urol. 1992. - V. 148(5 Pt 2). - P. 1676-1678.
198. Smellie J.M. The intravenous urogram in the detection and evaluation of renal damage following urinary tract infection//Pediatr.Nephrol.-1995.-V.9(2). -P. 213-219.
199. Soergel M. Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects /М. Soergel, M. Kirschtein, C. Busch et al.// J. Pediatr. 1997/- 130 (2).-P.178-184.
200. Steinhardt G. F. // J. Urol. (Baltimore). 1985.- Vol. 134, № 5. - P. 855 - 859.
201. Stephens F. D. Congenital malformations of the urinary tract.- New York, 1983.
202. Talor K.J.W., Burns P.N., Woodcock J.P. Blood flow in deep abdominal and pelvis vessels: ultrasonic pules-doppler analysis // Radiol. 1985. - V. 154.-P. 487-493.
203. Tullus K., Khalil A., Brauner A. //Pediatr. Nephrol. 1999.-Vol.13. - P. 18.
204. The glomerular changes in children with reflux nephropathy / M.Morita, S.Yoshiara, R.H.White, F.Raafat // J. Pathol. 1990. - V. 162. - P. 245-253.
205. Verrier-Jones K, Asscher N. et al. // Contrib. Nephrol.- 1984. Vol. 39. - P. 215.
206. Wilcox C.S., Baylis C. Glomerular-tubular balance and proximal regulation // The Kidney: Physiology and Pathophysiology / Eds D.W. Seldin, G. Giebisch. -New York. 1985. - P. 985 - 1012.
207. Wilton P., Aperia A. et al. // Acta pediat. scand. 1980.- Vol. 69. - № 1. - P. 83 -88.
208. Winberg J. Reflux nephropathy or delay nephropathy. In: Pediatric nephrology /Ed. J.Brodehl, J.Ehric. Berlin et al. - 1984. - P. 333 -336.
medical-diss.com
На правах рукописи
ПАУНОВА СВЕТЛАНА СТОЯНОВНА
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФОРМИРОВАНИЯ РЕФЛЮКС - НЕФРОПАТИИ
У ДЕТЕЙ
14.00.09 - Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва 2004
Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете и в НИИ педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей РАМН.
Научные консультанты:
Академик РАМН, профессор М.Я. Студеникин Доктор медицинских наук, профессор И.Е. Смирнов
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор М.С. Игнатова Доктор медицинских наук, профессор Н.А. Коровина Доктор медицинских наук, профессор М.И. Баканов
Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.
Защита диссертации состоится «// » О К", 9__ 2004 г. в «/V »
часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 в Российском государственном медицинском университете по адресу: Москва, ул. Островитянова 1.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке РГМУ.
Автореферат разослан «-/У »
'2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Н.П. Котлукова
<Vh&40
ИТ-ТО 3S
Актуальность проблемы. Результаты различных популяционных исследований свидетельствуют о нарастании частоты заболеваний мочевой системы в детском возрасте (Игнатова М.С. и соавт.,1989, 2002, Коровина Н.А. и соавт., 2002).
Одно из ведущих мест в структуре нефропатий у детей и взрослых принадлежит пиелонефриту, возникающему на фоне нарушений уродинамики (Smelly J. и соавт.,1985, Barratt М. и соавт.,1999). Пузырно-мочеточниковый рефлюкс в сочетании с инфицированием мочи, приводит к деструкции паренхимы органа и сморщиванию почки, т.е. развитию рефлюкс-нефропатии (Bailey R.,1979, 1994, Державин В.М. и соавт.,1984). При этом большое значение придается дифференцировке почечной ткани и состоянию местного имунитета (Папаян А.В. и соавт.,1997, Barratt М. и соавт, 1999).
Распространенность рефлюкс-нефропатии, как правило, отождествляют с частотой пузырно-мочеточникового рефлюкса. Однако не во всех случаях при длительно существующем нарушении уродинамики и пиелонефрите развивается нефросклероз. С другой стороны у части больных с ПМР прогрессирование заболевания продолжается и после исчезновения рефлюкса (Smellie J. и соавт.,1985, Dillon М. и соавт.,1987, 1998).
Исследованиями последних лет установлено участие ряда биологически активных соединений в развитии нефропатий у детей (Bredt D., 1992,
А1^§агс1 Е., 1994, Ьоппешапп в и соавт., 1995, ТиПш К., 1997). В настоящее время интерес исследователей все больше привлекают цитокины, факторы
роста, компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, способствующие возникновению воспалительной реакции и влияющие на процессы клеточной пролиферации. Считается, что именно эти соединения непосредственно участвуют в процессе фиброгенеза, определяя степень нефросклероза (Ruiz-Ortega М., 1998,2002, Rovin В., 1999).
f
i
Не менее важную роль в выраженности патологического процесса в почках играет апоптоз. При этом каскад реакций программированной гибели клеток развивается не только в очаге повреждения, но и в интактных тканях, что приводит к расширению зоны поражения (Reed J.C., 1998).
Однако до настоящего времени недостаточно изучена степень участия различных регуляторов воспаления, фиброза и апоптоза в формировании и прогрессировании рефлюкс-нефропатии у детей, что представляется важным с точки зрения патогенеза, клиники и эффективности лечения этой патологии.
С клинических позиций наиболее значимым является определение критериев раннего выявления и обратного развития инфильтративно-воспалительных процессов в почечной паренхиме.
Решение указанных вопросов представляется необходимым, поскольку позволяет обосновать новые подходы к диагностике рефлюкс-нефропатии и разработке оптимальной терапевтической тактики, позволяющей предупредить прогрессирование нефросклероза.
Цель исследования: установить закономерности формирования и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей для обоснования методов ее эффективного лечения и предупреждения развития нефросклероза.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические особенности и параклинические проявления пиелонефрита у детей с различной выраженностью и локализацией пузырно-мочеточникового рефлюкса
2. Определить структурно-функциональные критерии формирования рефлюкс-нефропатии у больных с нарушением уродинамики
3. Определить динамику продукции и выделения цитокинов и факторов роста при рефлюкс-нефропатии у детей
4. Установить изменения маркеров апоптоза и их роль в развитии нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом
5. Обосновать оптимальную тактику лечения рефлюкс-нефропатии для предупреждения прогрессирования нефросклероза у детей.
Научная новизна: На основании комплексного изучения структурно-функциональных изменений в почках при пузырно-мочеточниковом рефлюксе сформулирована современная патогенетически обоснованная концепция формирования рефлюкс-нефропатии у детей.
Доказано, что в развитии и прогрессировании рефлюкс-нефропатии важную роль играют про- и противовоспалительные цитокины, гуморальные факторы роста, оксид азота, простагландины и компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Впервые установлено, что существенным фактором формирования фиброза почечной паренхимы является гиперпродукция фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10. Показано, что дисбаланс эндогенной продукции про- и противовоспалительных цитокинов, проявляющийся преобладанием концентрации в моче ФНО-а над экскрецией ИЛ-10, является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о прогрессировании инфильтративно-склеротических изменений в почках у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Впервые определены особенности продукции гуморальных факторов роста у больных с эхографическими и рентгенологическими признаками рефлюкс-нефропатии, заключающиеся в повышении концентрации в крови трансформирующего фактора роста-р (ТФР-р) и фактора роста фибробластов на фоне снижения уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и свидетельствующие о прогрессировании заболевания.
Увеличение экскреции цитокинов и факторов роста у больных с редкими обострениями и небольшой продолжительностью пиелонефрита, сочетающееся с повышенной активностью ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы свидетельствует о наличии выраженного воспаления в интерстиции почек даже после достижения видимой ремиссии пиелонефрита.
Впервые в клинических условиях установлена значимость нарушений регуляции апоптоза в потере функционирующей паренхимы почек при рефлюкс-нефропатии у детей и показана зависимость изменений маркеров апоптоза (Тав-рецепторов и каспазы-1) от выраженности структурно-функциональных повреждений почек у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Определены клинико-лабораторные, зхографические и реносцинти-графические критерии выраженности инфильтративно-склеротических процессов в паренхиме почек при пузырно-мочеточниковом рефлюксе. Показаны преимущества ультразвукового и радиоизотопного исследований структурно-функционального состояния почек и мочевыводящих путей перед рентгеновскими методами.
Выделены группы больных высокого риска по развитию рефлюкс-нефропатии, к которым относятся дети с эхографическими признаками поражения почек и больные без визуальных изменений органа, отличающиеся неблагоприятным анамнезом жизни и заболевания и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и факторов роста на фоне снижения эндогенного образования интерлейкина-10.
Установлено проапоптозное действие аминогликозидов (гентамицина) у больных с пиелонефритом и пузырно-мочеточниковым рефлюксом и доказана необходимость дифференцированного подхода к выбору антибактериальных препаратов для терапии инфекции мочевой системы с учетом их влияния на альтеративные процессы в почечном интерстиции.
Впервые проведен комплексный анализ эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в лечении детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и установлено ренопротективное действие
иАПФ не только у больных с рефлюкс-нефропатией, но и у пациентов без рентгенологических признаков нефросклероза. Показана положительная динамика биорегуляторов воспаления, фиброгенеза и апоптоза у детей с нарушениями уродинамики после курсового лечения ингибиторами АПФ. У больных с ультразвуковыми признаками поражения почек это сочетается с улучшением эхографических показателей анатомо-функционального состояния органа.
Практическая значимость:
Показатели эндогенной продукции и содержания в крови и моче биологически активных соединений, участвующих в формировании нефросклероза, могут служить прогностическими критериями развития и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей с нарушениями уродинамики.
Оригинальный способ диагностики рефлюкс-нефропатии у детей, основанный на динамическом определении в суточной моче содержания ФНО.-а, ИЛ-8 и ИЛ-10, защищенный патентом РФ, рекомендуется применять в клинических условиях для выявления формирования рефлюкс-нефропатии у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Разработанная программа динамического наблюдения за больными с ПМР с использованием современных неинвазивных методов визуальной диагностики должна стать частью стандартного протокола обследования детей с различными формами патологии почек.
Для повышения эффективности ренопротективного лечения детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом следует использовать предложенную схему применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и дифференцированного выбора антибактериальных препаратов для терапии инфекции мочевой системы.
Внедрение результатов исследования: Результаты проведенных исследований внедрены в лечебную практику нефрологических отделений Морозовской детской клинической больницы г. Москвы и ГУ Научного
центра здоровья детей РАМН, используются в материалах лекций и практических занятий для студентов, интернов и ординаторов Российского государственного медицинского университета. Издано информационно-методическое письмо по ранней диагностике рефлюкс-нефропатии у детей (Оренбург, 2002). Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ диагностики рефлюкс-нефропатии» № 312 от 28.04.2004 г.
Основные положения диссертации обсуждены на VIII и X Съездах педиатров России "Современные проблемы педиатрии" (Москва 1998 г., 2003 г.), 33-, 34- и 36-м Конгрессах Европейского общества педиатров нефрологов (Прага 1999 г., Хельсинки 2000 г., Бильбао 2002 г.), 11 и 12-м Конгрессах Международной Ассоциации педиатров-нефрологов (Лондон
1998 г., Сиэтл 2001 г.), Всемирном конгрессе нефрологов (Берлин 2003 г.), VII Международной научно-практической конференции "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей" (Смоленск 1998г), 2 Конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Москва 1998 г.), 2 Съезде нефрологов России (Москва
1999 г.), Научно-практической конференции "Детская урология и перспективы ее развития" (Москва 1999 г.), 2 Научно-практической конференции педиатров-нефрологов России (Москва 2000 г.), Российской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нефрологии: Инфекции мочевой системы у детей" (Оренбург 2001 г.), 2 Российского конгресса "Современные методы диагностики в детской нефрологии и урологии (Москва 2002 г.), VIII Конгрессе педиатров России "Современные проблемы профилактической педиатрии" (Москва 2003 г.), 2 Конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва 2003 г.), Всероссийском конгрессе "Нефрология и диализ сегодня", (Новосибирск 2003 г.), 3 Конгрессе педиатров-нефрологов России (С-Петербург 2003 г.)
Объем и структура диссертации: Работа выполнена на 231 странице текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами и 98 рисунками. Указатель литературы содержит 39 отечественных и 249 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования.
Работа выполнена на кафедре детских болезней лечебного факультета Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой -академик РАМН, проф. М.Я.Студеникин) на базе нефрологического отделения (зав. отд. H.JI. Гольцова) Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (главный врач- академик РАЕН, проф. М.А. Корнюшин) и в НИИ педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей РАМН (директор-академик РАМН, проф. A.A. Баранов).
Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 360 больных в возрасте от 5 до 15 лет: из них 340 - с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) и вторичным хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии. Референтную группу составили 20 детей с хроническим пиелонефритом без нарушений уродинамики. Степень ПМР оценивалась по классификации, рекомендованной Комитетом по интернациональному изучению пузырно-мочеточникового рефлюкса в 1981 г.
У всех детей не страдала азотовыделительная функция почек, о чем свидетельствовали соответствующие возрастной норме уровни мочевины и креатинина крови. Артериальное давление больных не превышало 75-й центиль для каждой возрастной группы.
По степени выраженности структурно-функциональных изменений почек больные были распределены в три группы.
В первую группу (190 чел.) были включены дети с пузырно-мочеточниковым рефлюксом без рентгенологических и эхографических признаков рефлюкс-нефропатии (РН). Вторую группу (65 чел.) составили больные с ПМР и ультразвуковыми изменениями почечной паренхимы. Третья группа (85 чел) была представлена пациентами с ПМР и рентгенологическими признаками нефросклероза (НС).
Обследование всех наблюдавшихся нами больных проводилось в динамике через 6-12 месяцев на фоне стандартного противорецидивного лечения уросептиками с курсами физиотерапии на область мочевого пузыря и мочеточников. Часть больных дополнительно получала ингибиторы АПФ (энап).
Оценка функционального состояния почек и мочевых путей проводилась при помощи ультразвукового сканирования с цветной допплерографией интраренального кровотока, динамической и статической нефросцинтигра-фии, непрямой радионуклидной цистографии, определения суточной экскреции с мочой р2-микроглобулина.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) почек проводилось в отделении ультразвуковой диагностики Детской городской больницы им. Св. Владимира д.м.н Ольховой Е.Б., выполнялось на аппарате Acuson/Sequoia 512 (США) с использованием мультичастотных датчиков (конвексных - 2-5 и 4-8 МГц и линейного - 5-8 МГц) и включало исследование в В-режиме, дуплексное допплеровское сканирование (ДДС) и допплерографию (ДГ). Исследование почек проводилось из латеральной и дорзальной позиций. При ДДС оценивалось наличие очагового, диффузного или парциального обеднения интраренального сосудистого рисунка. При ДГ (на уровне магистральной почечной артерии и интраренальных артерий) оценивались стандартные скоростные и резистивные характеристики.
Динамическая и статическая нефросцинтиграфии и радионуклидная цистография выполнены в лаборатории радиоизотопной диагностики
кафедры радиологии (зав. кафедрой- академик РАМН, проф. Ю.В.Касаткин) с использованием радиофармпрепаратов, меченых технецием 99-ш, и последующим подсчетом радиоактивности ткани гамма-камерой, сопряженной с компьютером. Выбор радиофармпрепарата (РФП) определялся методом исследования. Иногда при решении конкретных клинических задач возникала необходимость последовательного использования нескольких РФП, отличающихся механизмом выведения, и, следовательно, характеризующих отдельные звенья патогенеза заболевания.
Комплекс лабораторных исследований включал количественное определение в крови и моче про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10), гуморальных факторов роста (ФРФ, ТФР-ß, ИФР-1) иммуноферментным методом. Также исследовались маркеры апоптоза (Fas-рецепторы и каспаза-1).
Радиоиммунным методом определялись продукция и выделение простагландинов Е и F2a, активность ренина плазмы и содержание в ней альдостерона. Аналитическим методом оценивалась концентрация метаболитов оксида азота в крови.
Для количественного анализа содержания цитокинов, факторов роста и маркеров апоптоза в крови и моче использовались коммерческие наборы для иммуноферментного анализа: «CYTELISA-IL-lß» «CYTELISA-IL-6» «CYTEL1SA-IL-8», «CYTELISA-IL-10» и «CYTELISA-TNF-a» (CYTIM-MUNE, США), «FGF, BMS», «IGF-1, BMS», «TGF-ß, BMS», «Caspase-1/ICE, BMS», «sAPO-l/FAS, BMS» (Bender Medsystems, Австрия).
Продукцию оксида азота (из эндогенного субстрата) в тромбоцитах определяли по его стабильным метаболитам (NO2+NO3 ) аналитическим методом с использованием спектрофотометра DU - 50 (при длине волны 520 нм) «Beckman» (США).
Определение активности ренина плазмы, концентрации альдостерона в сыворотке крови и суточной экскреции р2-микроглобулина с мочой
проводилось радиоимунным методом с использованием наборов «RIA-Aldoserone» (Sorin Biomedica, Италия), «RIA-PRA» (CIS Biointernational, Франция), «ß2-micro» (Immunotech, Франция) с последующим подсчетом и обработкой результатов на гамма-счетчике «1470 Wizard Wallac», США.
Определение уровня суточной экскреции простаноидов с мочой включало органическую экстракцию образцов, разделение простаноидов на адсорбционных колонках и определение концентрации указанных соединений радиоиммунным методом с использованием наборов «Clinical Assay» (США), «Institute of Isotopes» (Венгрия), «Advanced Magnetics Inc.» (Великобритания). Конечный результат экскретируемых за сутки простаноидов выражали в нг/24 часа, пересчитав концентрацию соединений в пробах на объем суточной мочи. Затем полученные результаты пересчитывали на стандартную (1,73 м2) поверхность тела с использованием номограмм (по Граффорду с соавт., 1984) для получения сопоставимых показателей у детей различного возраста.
Указанные параклинические исследования выполнены в лаборатории общей патологии (зав. лаб. проф. И.Е.Смирнов) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.
Таким образом, всего в работе выполнено и проанализировано более 3370 исследований (иммуноферментных, радиоиммунных, ультразвуковых, рентгенологических, радиологических).
Все полученные данные статистически обработаны с использованием пакета программ Microsoft Office «Excel» и «Statgraf».
Результаты исследований
Проведенные нами исследования выявили зависимость функционального состояния почек, продукции медиаторов воспаления, факторов роста и маркеров апоптоза от выраженности структурных изменений почек у детей.
Так, у больных без эхографических и рентгенологических признаков рефлюкс-нефропатии (1-я группа) по данным радиоизотопного исследования почек определялось умеренное снижение скорости кровотока (р<0,05) и раздельного выведения радиофармпрепарата (РФП) почкой на стороне пузырно-мочеточникового рефлюкса (р<0,01). По данным статической нефросцинтиграфии у большинства больных без эхографических и рентгенологических признаков повреждения почек (90%, подгруппа I) каких-либо нарушений в накоплении и распределении изотопа в паренхиме почки не выявлено. У 10% детей этой группы (подгруппа И), отличавшихся неблагоприятным анамнезом жизни и наиболее тяжелым дебютом заболевания, на нефросцинтиграммах обнаруживались очаги низкой плотности РФП, что указывало на обеднение кровотока и снижение функционирования этих участков паренхимы. При этом суточная экскреция |32-микроглобулина с мочой у них (20,63±0,68 мкг/л) превышала показатель в целом по группе (17,22±0,19 мкг/л, р<0,05) и приближалась к таковому у больных с эхографическими признаками рефлюкс-нефропатии (21,33±0,8 мкг/л).
У этих же детей содержание в суточной моче ФНО-а и ИЛ-8 достоверно превышало показатели как в целом по группе, так и остальной части больных при значительном снижении уровня ИЛ-10 и сопровождалось повышением активности ренина плазмы, концентрации альдостерона и оксида азота в крови (табл. 1.)
Таблица 1.
Содержание цитокииов, альдостерона, оксида азота в крови и активность ренина плазмы у больных без признаков рефлюкс-нефропатии
ФНО-а (пг/мл) ИЛ-8 (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл) АРП (нг/мп/час) Р-Альдо (пг/мл) N0 (ммоль/л)
Группа в целом (п=190) 202,81±22,5 510,26±24,2 54,82±4,2 3,2±0,1 424,34±10,8 30,64±2,8
Подгруппа I 316,01±18,6* 619,84+25,3* 41,67±2,5* 3,9±0,2* 470,68±18,3* 36,54+1,7*
Подгруппа II 114,34120,5 461,42±17,9 75,83±6,7 2,9±0,1 416,23±10,5 29,94±1,6
*р<0,01 между подгруппами больных
Повышение экскреции провоспалительных ФНО-а и ИЛ-8 при снижении содержания в моче противовоспалительного ИЛ-10 свидетельствует о нарушении баланса между про- и противовоспалительными цитокинами и сохранении активности воспалительного процесса в почках с последующим образованием очагов склероза.
Это положение подтверждается результатами исследований продукции гуморальных факторов роста у больных ПМР, при котором было обнаружено значительное (р<0,01) повышение содержания в крови ФРФ, ТФР-Р и ИФР-1 по сравнению с остальными больными 1-й группы (рис.1).
Однонаправленные изменения уровней гуморальных факторов роста у этих больных связаны с гиперпродукцией трансформирующего фактора роста-р, который индуцирует повышенный синтез ФРФ с последующей пролиферацией фибробластов. С другой стороны, ТФР-Р приводит к нарастанию количества фибробластов посредством стимуляции эпителиально-мезенхимальной трансформации, свидетельством которой является увеличение экспрессии мезенхимальных маркеров (виментин, кластерин). Наши данные согласуются с результатами экспериментальных
исследований Зйий Р. и соавт. (2001) и ^ УУ. и соавт. (1998), изучивших стимулирующее влияние трансформирующего фактора роста на культуру почечных фибробластов человека и крысы.
Рис. 1. Содержание факторов роста в крови у детей с ПМР без признаков рефлюкс-нефропатии
70 60 50 40 30 20 10 0
*
□ группа в целом
■ п=22 □ п=168
ТФР-Ь (нг/мл)
ФРФ (пг/мл) ИФР-1 (нг/мл) хЮ
*-р<0,01 по сравнению с показателями группы в целом и остальными больными.
Таким образом, полученные нами данные являются свидетельством структурно-функциональных изменений в почках, которые можно определить как пресклеротическую стадию формирования рефлюкс-нефропатии.
Выявленные изменения продукции гуморальных медиаторов воспаления и фиброгенеза в сочетании с радиологическими признаками поражения паренхимы почек указывают на неоднородность группы больных без видимых изменений почечной паренхимы. Особенности анамнеза (неблагоприятный акушерский анамнез, тяжелое начало заболевания, преимущественно в младшем возрасте) и течения пиелонефрита на фоне высокой степени нарушения уродинамики в сочетании с определением показателей медиаторов воспаления и факторов роста могут быть
использованы в качестве дополнительных показателей развития и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей с ПМР.
У больных 2-й группы (с эхографическими признаками повреждения почечной паренхимы) нами были установлены выраженные изменения морфо-фупкциопального состояния почек, которые проявлялись в снижении скорости кровотока и раздельного выведения радиофармпрепарата (РФП) пораженным органом. Также существенно (р<0,01) уменьшалась и скорость клубочковой фильтрации в почке на стороне нарушения уродинамики (рис.2).
По данным статической нефросцинтиграфии у этих детей нами было выявлено отчетливое снижение накопления РФП в участках почечной паренхимы по локализации совпадавших с зонами гиперэхогенности и обеднения кровотока, выявленными при ультразвуковом сканировании почек.
Рис. 2. Скорость клубочковой фильтрации в пораженной почке у детей с эхографическими и рентгенологическими признаками рефлюкс-нефропатии
160 140 120
СКФ
У 20% больных с односторонним ПМР определялись дополнительные участки пониженной фиксации РФП в противоположной почке, не обнаруженные при ультразвуковом обследовании. При проведении непрямой
радиоизотопной цистографии и ренографии с пентатехом у этих детей было выявлено двустороннее нарушение уродинамики.
Указанные нарушения функционального состояния почек сопровождались выраженными изменениями продукции регуляторов воспаления, фиброгенеза и апоптоза.
У больных с ультразвуковыми признаками поражения почек были выявлены самые высокие показатели суточной экскреции провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6, противовоспалительного ИЛ-10, оксида азота в крови, активности ренина плазмы, уровня сывороточного альдостерона и комплекса ростовых факторов, что отражает активность одновременно протекающих процессов воспаления и фиброгенеза в паренхиме почек (рис.3).
Рис. 3. Суточная эксреция цитокинов, активность ренина плазмы и концентрация факторов роста в крови у больных с ПМР
ИЛ-1Ь (пг/мл)
В группа сравнения
О ПМР без РН
■ ПМР с РН по УЗИ
□ ПМР и РН по урограммам_
ИЛ-6 (пг/мл)
ИЛ-10 (пг/мл)
АРП (нг/мл/час)
ФРФ
(пг/мл)
ТФР-Ь (нг/мл)
* - р<0,01 между группами больных
При этом у детей с эхографическими признаками РН происходит более выраженная инфильтрации почечного интерстиция макрофагами и лимфоцитами по сравнению с больными без поражения почек. Однако этих клеток, по-видимому, пока еще слишком много по сравнению с группой детей со сформировавшимся нефросклерозом, где процессы склерозирования
преобладают над воспалением. Это согласуется с результатами экспериментальных исследований Taal M.W. и соавт. (2000) in vivo обнаруживших преимущественную локализация ФНО-а и ИЛ-1р в канальцах и интерстициальных клетках.
Повышение экскреции противовоспалительного ИЛ-10 является, скорее всего, ответом на активно протекающие воспалительные реакции в почечной ткани. Однако достаточно быстрое истощение резервов эндогенной продукции ИЛ-10 способствует последующей трансформации активного инфильтративного процесса в фиброгенез. Эти изменения реализуются посредством усиленной продукции провоспалительного ФНО-а, который индуцирует синтез ИЛ-ip и ИЛ-6 в интерстиции, что в сочетании с повышением образования факторов роста, приводит к нарушению деградации матрикса и активизации коллагеногенеза с последующим исходом в фиброз.
Таким образом, ФНО-а, взаимодействуя с ростовыми факторами, непосредственно осуществляет регуляцию фиброгенеза в почечной паренхиме. Наряду с этим процессы фиброгенеза могут усиливаться также посредством повышения биосинтеза оксида азота в тромбоцитах. Последние активно участвуют в процессе воспаления и репарации в качестве источников факторов роста, стимулирующих пролиферацию эндотелия и ингибирующих коллагеназы. Это, в свою очередь, способствует накоплению коллагена - важнейшего молекулярного участника склерозирования почечной ткани. В этом случае интенсивность продукции оксида азота влияет не только на выраженность воспалительного процесса, но и на его исход.
У больных с ультразвуковыми изменениями почек и низким содержанием ИФР-1 в крови нами были установлены выраженные изменения структурно-функционального состояния почек. По данным нефросцинтиграфии объем поражения почечной паренхимы колебался от
очагового до диффузного в пределах всего органа. Выявленное нами снижение содержания ИФР-1 у этих больных связано с прогрессированием фибропластических процессов в почечном интерстиции и усилением апоптоза в паренхиме органа. Эти данные согласуются с результатами гистохимического исследования ткани почек у детей с рефлюкс-нефропатией, проведенных СЬеПт В. и соавт. (2004). Значительное усиление апоптоза тубулярных клеток в исследуемых образцах сочеталось с выраженной гиперпродукцией маркеров тубулоинтерстициального фиброза при отсутствии свечения ИФР-1 и его рецепторов в проксимальных канальцах почек у больных с РН. В нормальной ткани ИФР-1 и его рецепторы присутствовали в значительной мере. Полученные данные свидетельствуют о значительной роли инсулиноподобного фактора роста в патогенезе рефлюкс-нефропатии. Снижение синтеза ИФР-1 приводит к отложению коллагена в интерстиции, активизации апоптоза и, соответственно, прогрессированию нефросклероза.
У больных с рентгенологическими признаками нефросклероза (3-я группа) показатели радионуклидного и эхографического исследования почек в целом совпадали с данными экскреторной урографии. У больных с двусторонней рефлюкс-нефропатией наряду с изменениями скорости кровотока и параметров ренографической кривой отмечалось существенное снижение суммарной СКФ радиофармпрепарата (рис.4), что являлось следствием потери значительного объема нормально функционирующей паренхимы.
Об этом свидетельствовало и более высокое содержание у них р2-микроглобулина в суточной моче (30,1 ±0,7 мкг/л) по сравнению с группой сравнения и пациентами с односторонней локализацией процесса (4,8±0,8 мкг/л и 25,8±0,6 мкг/л соответственно, р<0,05).
У этих больных нами установлена тесная обратная корреляция между показателями суммарной СКФ радио фармпрепарата и содержанием 02-
микроглобулина в моче (г=-0,894, р<0,01), что свидетельствует об увеличении объема поражения почечной паренхимы.
Рис. 4. Суммарная скорость клубочковой фильтрации радиофармпрепарата у больных с ПМР и нефросклерозом
160
140
120
а 100
Е9 норма □ одностор. РН Идвустор. РН
40
20
0
*-р<0,01 по сравнению с односторонней РН и нормой
Данные статической нефросцинтиграфии у больных с рентгенологическими признаками нефросклероза также свидетельствовали об уменьшении объема функционирующей паренхимы пораженного органа.
Однако следует отметить, что у трети детей с двусторонним ПМР и односторонней рефлюкс-нефропатией радиологически определялись участки снижения накопления РФП в контралатеральной почке. Уровень содержания в моче р2-микроглобулина у этих больных был выше (28,3±0,7 мкг/л, р<0,05), чем у сверстников с односторонней РН, однако не достигал такового у детей с двусторонним нефросклерозом. Эти изменения являются свидетельством формирования очагов инфильтрации и фиброза в «рентгенологически сохранном» органе.
У всех детей с рентгенологическими признаками рефлюкс-нефропатии при ультразвуковом сканировании выявлялись очаги гиперэхогенности паренхимы органа со снижением в них скорости и интенсивности кровотока. Изучение допплеровских характеристик ренального кровотока также
выявило определенные особенности внутрипочечной гемодинамики у больных с рентгенологическими признаками нефросклероза.
Оказалось, что у 83% больных этой группы резистивные характеристики (индекс резистентности-Ш) сохранялись в пределах возрастной нормы (0,71±0,02 - 0,66±0,01), несмотря на значительное поражение почечной ткани.
Подобное явление может быть обусловлено развитием у данной группы пациентов артерио-венозного шунтирования на юкстамедуллярном уровне для снижения периферического сопротивления интраренальных сосудов при склеротических и инфильтративных процессах в почке, приводящих к его повышению.
Таким образом, можно считать, что артерио-венозный шунт компенсирует повышенное периферическое сопротивление внутриорганных почечных сосудов в условиях обширного поражения паренхимы органа.
У больных с нефросклерозом в большей степени были изменены показатели максимальной и минимальной скорости кровотока. Так у 77% пациентов 3-й группы отмечалось достоверное снижение скоростных характеристик по сравнению с возрастной нормой (р< 0,05), что согласуется с результатами исследований Е.Б. Ольховой и соавт. (2001). Следует отметить также, что между показателями скоростных характеристик почечного кровотока и вкладом пораженной почки в суммарную накопительную функцию при нефросцинтиграфии определялась прямая тесная корреляция (1=0,897, р<0,01).
Таким образом, при ультразвуковой оценке степени повреждения паренхимы почки при ПМР и рефлюкс-нефропатии следует ориентироваться в первую очередь на изменения скоростных характеристик интраренальной гемодинамики, а не на индекс резистентности, т.к. его нормальное значение не всегда свидетельствует о сохранности внутрипочечного кровотока.
Выявленные нарушениями функционального состояния почек сопровождались изменениями комплекса изученных нами биологически активных соединений.
Так, у детей с нефросклерозом определялась более низкая, чем у остальных больных, концентрация цитокинов в моче и крови в сочетании с повышенным содержанием гуморальных факторов роста, что указывает на преобладание в интерстиции почки фиброгенеза над активным воспалением (рис.5)
Рис. 5. Суточная эксреция цитокинов и концентрация факторов роста в крови у больных с ПМР
□ группа сравнения
□ ПМР без РН
■ ПМРсРНпоУЗИ
ИЛ-1Ь ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-10 ФРФ(пг/мл) ТФР-Ь (пг/мл) (пг/мл) (нг/мл)
*-р<0,01 по сравнению с остальными группами больных
О глубоких деструктивно-склеротических процессах в почечной ткани свидетельствовали также выраженные изменения параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Особенностью больных с нефросклерозом было снижение активности ренина плазмы (2,9±0,2 нг/мл/час) на фоне остающейся повышенной концентрации альдостерона (463,5±18,6 пг/мл), что свидетельствует о существенном поражении юкстагломерулярного аппарата почки - основного места синтеза ренина. Высокий уровень альдостерона при этом также оказывает повреждающее
действие на функционирующую почечную паренхиму, самостоятельно стимулируя процессы фиброгенеза в почках (Epstein М., 2001).
Таким образом, у всех больных с нарушениями уродинамики нами установлены однонаправленные изменения продукции медиаторов воспаления. У детей с ПМР было выявлено значительное увеличение концентраций в крови и моче ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, а также существенное повышение продукции оксида азота, что является показателем активности воспалительного процесса в почках у больных с нарушением уродинамики даже после достижения видимой ремиссии пиелонефрита.
На первом этапе каскада биохимических реакций воспаления особое значение придается цитокинам, представляющим собой биологически активные соединения, способствующие возникновению воспалительной реакции, влияющие на процессы клеточной пролиферации и осуществляющие эндогенную иммунорегуляцию.
Вслед за этим в развитие воспалительной реакции вступают липидные медиаторы (простагландины), образующиеся как местно из фосфолипидов поврежденных клеточных мембран и действующие в качестве синергистов других медиаторов воспаления, так и вырабатываемые в очаге воспаления местными макрофагами наряду с ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 в ответ на появление антигена.
Нами установлено, что в формировании рефлюкс-нефропатии участвуют простагландины Е и F2„, которые оказывают значительное влияние на течение и исход воспалительного процесса в почках в качестве мощных медиаторов воспаления местного и системного действия.
Согласно результатам наших исследований у всех детей отмечалось трехкратное снижение содержания ПГЕ и ПГТ2а в моче по сравнению со здоровыми детьми со смещением баланса простагландинов в сторону преобладания ПГЕ, что связано со значительным повреждением мозгового слоя почек у больных с ПМР в условиях отрицательной гидродинамики (рис.6).
Выявленные изменения баланса простагландинов могут быть компенсаторно направлены на поддержание максимальной концентрации ПГЕ, обладающего более сильным влиянием на внутрипочечную гемодинамику, индуцирующего клеточную пролиферацию и ограничивающего апоптоз, в условиях поражения структур органа, синтезирующих простаноиды. С другой стороны, индуцируемая ШТ20 гиперпродукция фибробластами провоспалительного ИЛ-6 по принципу обратной связи может тормозить биосинтез этого простагландина (Ка\уатоп Т. и соавт., 2003).
Рис. 6. Суточная экскреция простаноидов с мочой у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом
1400 1200 1000 800 600 400 200 0
т* т * Т
т 1 *
— ш- Шшг
□ норма ЫПМР безРН ИРН по УЗИ ■ РН
ПГЕ
ПГТ2а
*-р<0,01 между нормой и группами больных
Проведенное нами исследование состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы выявило достоверное (р<0,01) повышение активности ренина плазмы и концентрации альдостерона в крови у всех больных с ПМР по сравнению с группой сравнения, чьи показатели практически не отличались от нормальных (табл. 2).
Таблица 2
Активность ренина плазмы и концентрация альдостерона в крови у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом
Изученные параметры Норма Группа сравнения ПМР без РН ПМР и РН поУЗИ ПМР и РН по урограммам
АРП (нг/мл/час) 2,2±0,1 2,3±0,1 3,2±0,1* 3,8±0,1* 2,9±0,2*
Альдостерон (пг/мл) 300,0±48,5 343,3±28,0 424,3±10,8* 478,4±22,4* 463,5±28,4*
*-р<0,01 по сравнению с референтной группой и нормой
Выявленные изменения указанных соединений у больных с нарушениями уродинамики свидетельствуют об ишемии почки в условиях отрицательной гидродинамики и/или воспалительного процесса, при котором ишемия, являясь частью типового нарушения микроциркуляции, приводит к гипоксии и быстрому развитию оксидативного стресса. При этом ангиотензин II является потенциальным медиатором оксидативного стресса, стимулирует высвобождение цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и синтез молекул лейкоцитарной адгезии, что поддерживает воспалительный процесс (У.Югаи, 2001). Таким образом, формируется замкнутый патологический механизм тканевого повреждения, состоящий из оксидативного стресса, воспаления и эндотелиальной дисфункции. Кроме этого, ангиотензин II выступает в роли фактора роста для гладкомышечных клеток сосудов, усиливая их пролиферацию.
Учитывая, что оксидативный стресс лежит в основе некробиоза или апоптоза почечной ткани, мы исследовали маркеры апоптоза у детей с ПМР.
У всех обследованных больных с нарушением уродинамики отмечалось более высокое содержание Рая-рецепторов и каспазы-1 в крови (р<0,05), чем у детей без пузырно-мочеточникового рефлюкса (группа сравнения). При
этом достоверного различия в показателях между группами пациентов с ПМР не выявлено (рис.7).
Рис. 7. Концентрация маркеров апоптоза в крови у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом
60
APO-1/Fas Каспаза-1
Возможно, это связано с тем, что маркеры апоптоза неспецифически отражают интенсивность процесса в различных по происхождению клетках (как паренхимальных, так и инфильтрирующих). Кроме этого, вероятно, Fas-опосредованный механизм апоптоза характерен для детей с уропатиями, отличающихся высоким уровнем ФНО-а, к семейству которого и принадлежит Fas-лиганд. Считается также, что Fas-индуцированный апоптоз является основным невоспалительным способом «тихого» разрешения иммунного воспалительного ответа (Park D.R. и соавт., 2003).
Таким образом, нами установлено, что у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом происходит нарушение всех звеньев регуляции воспалительно-репаративных процессов в почечной паренхиме.
Сравнительный анализ комплекса медиаторов воспаления, фиброгенеза, маркеров апоптоза и визуальных характеристик почек показал, что нарушения гуморальных регуляторов воспаления, факторов роста и эффекторов апоптоза проявляются значительно раньше, чем становятся
очевидными морфологические признаки поражения интерстиция. Высокая разрешающая способность современных методов визуальной диагностики при минимальной лучевой нагрузке позволяет широко использовать их для раннего выявления инфильтративно-склеротических очагов в почечной паренхиме и для динамического наблюдения больных с ПМР и рефлюкс-нефропатией.
Инфекция мочевой системы является одним из основных факторов, приводящих к инфильтрации почечного интерстиция воспалительными клетками с последующей выработкой ими медиаторов воспаления и фиброгенеза. При этом интенсивность происходящих в почках процессов зависит не только от длительности, но и от характера заболевания, так как каждое новое обострение воспалительного процесса расширяет зону поражения органа и активизирует процессы фиброплазии.
Так больные с давностью заболевания до 1 года отличались самыми высокими показателями суточной экскреции цитокинов с мочой и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это может быть результатом продолжения активного воспалительного процесса в паренхиме почки, сопровождающегося выраженной инфильтрацией ткани макрофагами, и относительной сохранностью структур органа, вырабатывающих гуморальные регуляторы функций почек.
С увеличением продолжительности болезни эти показатели снижались, по-видимому, пропорционально активности воспаления. Вместе с этим, на фоне сохраняющегося повышенным уровня альдостерона в крови, происходило достоверное снижение активности ренина плазмы, что свидетельствовало об уменьшении ренинпродуцирующих клеток в результате длительного воспалительного процесса в почечной паренхиме.
Изучение комплекса маркеров апоптоза у обследованных нами детей свидетельствует, что уровень растворимых Рав-рецепторов в крови у всех больных существенно не зависел от длительности болезни, что, вероятно,
объясняется разным «происхождением» Ра8-Ь/Аро-1. Привлеченные в очаг воспаления нейтрофилы и макрофаги являются источниками не только разнообразных медиаторов, поддерживающих каскад воспалительных реакций, но также содержат на своей поверхности Раз-рецепторы, предназначенные для запуска их собственного самоуничтожения. В последующем, по мере перехода острого воспаления в хроническое, повышенное содержание рецепторов к Рав-лиганду может свидетельствовать об апоптозе непосредственно самих паренхимальных клеток или же о сохраняющихся активными очагах воспаления внутри органа.
Динамика содержания каспазы-1 в крови у детей с ПМР была обратно пропорциональна длительности заболевания. Скорее всего, это связано с тем, что процесс программированной клеточной гибели переходит в эффекторную фазу и фазу деградации, что также может приводить к потере дифференцированных клеток паренхимы почек и прогрессированию фиброза.
Достоверные различия показателей суточной экскреции интерлейкинов с мочой были установлены нами при обследовании больных с различной частотой рецидивирования хронического пиелонефрита. У больных с редкими обострениями определялись более высокие показатели концентрации ФНО-а, ИЛ-6, 8 и 10 в моче и крови по сравнению с детьми, перенесшими более трех атак пиелонефрита (р<0,01). При этом изменения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей с редкорецидиви-рующим течением пиелонефрита характеризовались более высокими показателями активности ренина плазмы и концентрации альдостерона в крови. По мере увеличения числа атак пиелонефита АРП снижалась, а уровень альдостерона оставался повышенным. В основном, эти изменения были выражены у больных первых 2-х групп. Пациенты с нефросклерозом в меньшей степени «реагировали» на очередное обострение воспалительного процесса в почках.
Выявленные изменения продукции медиаторов воспаления у детей с часто рецидивирующим течением пиелонефрита свидетельствуют о трансформации воспалительного процесса в фиброплазию с последующим формированием Рубцовых изменений почечной паренхимы и, соответственно, потере большого количества ткани, способной адекватно реагировать на очередное внедрение микробного агента. Иными словами, у больных с частыми обострениями инфекции мочевой системы происходят более выраженные тубуло-интерстициальные изменения и, соответственно, функциональные нарушения почек.
Следует также отметить, что характер течения пиелонефрита сказывался не только на состоянии комплекса цитокинов, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и простаноидов, т.е. главных биорегуляторов воспаления и фибоплазии. По нашим данным, больные с рецидивирующим течением инфекции мочевой системы независимо от наличия или отсутствия визуальных признаков поражения почечной паренхимы отличались более высокими показателями активности апоптоза, чем дети с 1-2 рецидивами пиелонефрита.
Таким образом, на исход воспалительного процесса и интенсивность фиброгенеза в почках оказывает влияние длительность и характер течения пиелонефрита. Адекватное лечение первого эпизода ИМС с последующей тщательной профилактикой обострений инфекции у больных с ПМР необходимо не только с целью предупреждения продолжения воспалении, но и для ограничения апоптоза прилегающих тканей.
Одной из самых сложных проблем педиатрической нефрологии является выбор тактики консервативного лечения детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.
Терапия носит, в основном, симптоматический характер и направлена на купирование эпизодов обострения инфекции мочевой системы и коррекцию осложнений развивающейся рефлюкс-нефропатии.
Однако наиболее часто используемые антибактериальные препараты обладают выраженным проапоптозным действием, осложняя процесс репарации почечной ткани и увеличивая вероятность развития нефросклероза (Е1 МоиесИеп М. и соавт., 2000).
Проведенный нами анализ системы медиаторов воспаления и маркеров апоптоза в зависимости от вида антибактериальных препаратов, использованных для лечения эпизодов инфекции мочевой системы у детей с ПМР, выявил существенные изменения указанных соединений у больных, получавших аминогликозиды.
Так, дети, в лечении которых чаще использовали гентамицин, отличались более высоким уровнем маркеров апоптоза в крови, по сравнению с больными, получавшими препараты пенициллинового ряда и цефалоспорины. При этом характер изменений был одинаков у пациентов всех групп (рис.8).
Рис. 8. Содержание маркеров апоптоза в крови детей с ПМР в зависимости от вида антибактериальной терапии
80 70 60 50
40 -Н 30 20 10
0
□ Раэ-Я
I Сззр-1
РН
по УЗИ
■ни
вез РН НС вез РН НС вез РН НС вез РН НС РН по РН по РН по РН по
УЗИ УЗИ УЗИ УЗИ
Геотамицин Ампициллин Тороцеф Амоксяклав
РН
по УЗИ
Тороцеф
Пациенты с низким содержанием антиапоптозного ИФР-1 кроме неблагоприятного начала болезни также отличались более частым использованием гентамицина, чем другие больные.
Очевидно, что при выборе антибактериального препарата для лечения дебюта и обострений инфекции мочевой системы следует учитывать не только чувствительность к нему микрофлоры, но и возможность усиления под его влиянием альтеративных изменений в почечном интерстиции. Наименьшим проапоптозным эффектом, по нашим данным, обладают цефалоспорины и антибиотики пенициллиновой группы.
При повторном обследовании больных на фоне стандартной противорецидивной терапии через 6 месяцев нами были выявлены однонаправленные изменения суточной экскреции с мочой про- и противовоспалительных цитокинов у больных с эхографическими и рентгенологическими признаками поражения почек в виде снижения на треть содержания в суточной моче противовоспалительного ИЛ-10 при повышении в 1,4 раза концентрации провоспалительного ФНО-а. Нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов расценивалось нами как свидетельство прогрессирования структурно-функциональных изменений почек у больных с ПМР.
Эти закономерности явились основой предложенного нами способа диагностики рефлюкс-нефропатии у детей (положительное решение о выдаче патента на изобретение № 312 от 28.04.04).
Замедление развития фиброза почек под влиянием иАПФ и ренопротективный эффект этих препаратов явились основанием для применения их у детей с ПМР с целью повышения эффективности терапии и изучения влияния иАПФ на продукцию медиаторов воспаления, фиброгенеза и апоптоза.
Части обследованных больных был назначен энап в течение 6 месяцев на фоне стандартного лечения уросептиками и физиотерапии.
Начальная доза препарата составляла 2,5 мг ежедневно утром. При попытке увеличить ее большинство больных жаловались на слабость, сонливость, утомляемость и гипотонию, нередко встречающуюся у пациентов с исходно нормальным давлением (Сидоренко Б.А.и соавт, 1998, Osterziel KJ, и соавт., 1991, Lama G. 1997, Bagga А., 2004).
В связи этим была выбрана минимальная доза препарата, равная 2,5 мг. Указанная доза энапа не влияла на системное артериальное давление и не вызывала каких-либо других побочных действий.
Перед назначением энапа и через 6 месяцев на фоне лечения иАПФ проводилось определение в суточной моче и крови концентрации про- и противовоспалительных цитокинов, оксида азота, гуморальных факторов роста и маркеров апоптоза. Оценку анатомо-функционального состояния почек и интраренальной гемодинамики проводили при помощи УЗИ с допплерографией почечных сосудов. Также всем больным определялось содержание в моче р2-микроглобулина.
Результаты нашего исследования показали, что уже через полгода после назначения иАПФ у большинства больных с ПМР определялось снижение продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста при неизменном или нарастающем уровне ИЛ-10 и уменьшение микропротеинурии. О восстановлении структуры и функции органа свидетельствовала положительная динамика эхографических параметров почек у 86% больных с ультразвуковыми признаками рефлюкс-нефропатии.
Выявленные изменения продукции цитокинов свидетельствует, вероятно, об уменьшении интенсивности макрофагальной инфильтрации почечного интерстиция и, соответственно, активности воспалительного процесса, а снижение концентрации в крови факторов роста, в частности, ТФР-р, указывает на замедление процессов фиброгенеза.
Это может быть связано с уменьшением стимулирующего действия ФНО-а на синтез факторов фиброгенеза в условиях уменьшения его
концентрации. С другой стороны, ренопротективный эффект иАПФ обусловлен не только действием на внутриклубочковое давление (уменьшение гиперперфузии и гиперфильтрации), но и непосредственным влиянием на фиброз путем подавления синтеза макрофагами трансформирующего фактора роста. Наши данные согласуются с результатами исследований Wong Y. и соавт. (2001), установивших у больных, получающих иАПФ, значимое снижение сывороточного ТФР-р через 6 месяцев от начала лечения.
Подобная положительная динамика со стороны медиаторов воспаления и маркеров апоптоза отмечалась не у всех больных.
Так, дети, отличающиеся низким содержанием ИФР-1 (12- во 2-й группе и 7 - в 3-й), имели разнонаправленные изменения содержания факторов роста и маркеров апоптоза в крови на фоне терапии ингибиторами АПФ.
У 8 (из 12-ти) пациентов 2-й группы (с эхографическими признаками РН) отмечалось отчетливое уменьшение содержания в крови ТФР-Р и ФРФ. Указанные изменения медиаторов фиброгенеза сочетались с нарастанием ИФР-1, коррелирующим со снижением уровня каспазы-1 в крови (г= - 0,915, р<0,01) (рис.9). У этих же больных отмечалась и положительная динамика со стороны эхографических характеристик почек.
Четверо детей из 12 отличались отсутствием динамики показателей факторов роста и медиаторов апоптоза. Несмотря на снижение суточной экскреции с мочой ФНО-а , ИЛ-6, 8 и 10, у этих больных не происходило достоверного изменения показателей ТФР-р и ФРФ.
Содержание ИФР-1 в крови оставалось низким (103,3+10,4 нг/мл), а уровень каспазы-1 был повышен (62,6+5,7 пг/мл). При контрольном ультразвуковом обследовании у них отмечалось сохранение прежних участков поражения почек, у 3-х детей появились новые зоны гиперэхогенности паренхимы органа. Однако микропротеинурия при этом уменьшилась в 1,5 раза (с 24,7±1,3 мкг/л до 16,3±0,6 мкг/л, р<0,01).
Рис. 9. Динамика медиаторов воспаления, факторов роста и маркеров апоптоза у больных с эхографическими признаками рефлюкс-нефропатии на фоне лечения иАПФ
ИЛ-10(пг/мл)
Таким образом, снижение концентрации в крови ИФР-1 на фоне высокого содержания других факторов роста отражает, по-видимому, необратимость фибропластических процессов в почке с активизацией апоптоза в паренхиме органа. Однако и в этом случае назначение иАПФ оказывает ренопротективный эффект, о чем свидетельствует снижение микропротеинурии.
В 3-й группе больных (с рентгенологическими признаками нефросклероза) влияние иАПФ на систему медиаторов воспаления, факторы роста и маркеры апоптоза было очевидно, хотя и не столь выражено, как в первых двух группах детей с ПМР. У большинства больных на фоне лечения иАПФ происходило умеренное снижение суточной экскреции провоспалительных цитокинов, концентрации в крови оксида азота, факторов
роста (ТФР-р и ФРФ) и каспазы-1. При этом более чем в 2 раза уменьшилась экскреция с мочой р2-микроглобулина (25,8±0,6 мкг/л до лечения и 11,9±1,3 мкг/л на фоне иАПФ, р<0,01).
Только у детей с изначально низким содержанием ИФР-1 (п=7), где следовало ожидать наиболее тяжелые морофологические изменения в паренхиме почки, назначение иАПФ не привело к достоверному снижению указанных показателей. Однако микропротеинурия уменьшилась и у них (27,7±1,4 мкг/л до лечения и 18,9±0,8 мкг/л на фоне лечения, р<0,05).
Таким образом, ингибиторы АПФ обладают выраженным ренопротективным эффектом у больных с ПМР независимо от выраженности структурно-функциональных изменений почечной паренхимы. Назначение этих препаратов детям с нарушениями уродинамики приводит к восстановлению почечной паренхимы Fia этапе инфильтрации интерстиция воспалительными клетками и препятствует образованию нефросклероза.
В заключение следует отметить, что основой структурно-функциональных нарушений при рефлюкс-нефропатии является комплекс воспалительных, ишемических и иммунных повреждений, проявляющийся дезинтеграцией продукции и выделения биологически активных соединений и являющийся, по-видимому, следствием структурной или функциональной несостоятельности генов-регуляторов.
Дальнейшее изучение патогенеза нефросклероза у детей с ПМР с использованием методов геномики, протеомики и биоинформатики представляется перспективным и необходимым для разработки оригинальных методов предупреждения развития и коррекции осложнений рефлюкс-нефропатии у детей.
выводы
1. Основой инфильтративно-воспалительных нарушений при рефлюкс-нефропатии является комплекс воспалительных, ишемических и иммунных повреждений, проявляющийся дезинтеграцией продукции и выделения биологически активных соединений с последующим изменением структурно-функционального состояния почек.
2. Повышение продукции медиаторов воспаления, гуморальных факторов роста и маркеров апоптоза у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом зависит от выраженности инфильтративно-склеротических изменений в почках. При этом нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов, обусловленное преобладанием эндогенного образования фактора некроза опухоли-а над продукцией интерлейкина-10, является неблагоприятным прогностическим признаком формирования рефлюкс-нефропатии у детей.
3. Увеличенная экскреция с мочой фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-1,-6,-8,-10 и повышение концентраций Раз-рецепторов и каспазы-1, оксида азота и факторов роста в крови отражают интенсивность воспалительного процесса и фиброгенеза в почках у детей с хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии.
4. Повышение эндогенной продукции провоспалительных цитокинов, факторов роста и маркеров апоптоза у детей без визуальных признаков структурных изменений почек свидетельствует о формировании обратимых инфильтративно-воспалительных повреждений органа, что позволяет объединять таких больных в группу риска по развитию рефлюкс-нефропатии.
5. Поражения почек у детей с эхографическими признаками структурно-функциональных нарушений сопровождаются повышенной экскрецией фактора некроза опухоли-а и интерлейкинов, увеличением содержания в крови факторов роста и маркеров апоптоза, что отражает активность одновременно протекающих процессов воспаления и фиброгенеза. Повышение концентраций трансформирующего фактора роста-р, фактора роста фибробластов и значимое уменьшение содержания инсулино-подобного фактора роста-1 в крови свидетельствуют о прогрессировании рефлюкс-нефропатии у этих больных.
6. Неблагоприятный акушерский анамнез и тяжелое начало пиелонефрита преимущественно в младшем возрасте на фоне высоких степеней нарушений уродинамики в сочетании с изменениями показателей эндогенной продукции медиаторов воспаления и факторов роста являются дополнительными признаками формирования и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей.
7 Повышение концентрации трансформирующего фактора роста-р, фактора роста фибробластов и маркеров апоптоза при снижении содержания антиапоптозного инсулиноподобного фактора роста-1 в крови являются критериями активации процессов коллагеногенеза и апоптоза в паренхиме почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и часто рецидивирующим течением пиелонефрита.
8. Использование современных цифровых ультразвуковых систем с расширенными возможностями оценки интраренальной гемодинамики и радионуклидных методов диагностики для определения структурно-функционального состояния почек и мочевых путей обеспечивают условия для раннего выявления инфильтративно-склеротических процессов в
паренхиме органа и динамического наблюдения за больными с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией.
9. Применение гентамицина в комплексном лечении пиелонефрита у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом сопровождается увеличением интенсивности процессов апоптоза. Больные, получавшие преимущественно гентамицин, отличались наиболее высокими уровнями Рая-рецепторов и каспазы-1 в крови по сравнению с детьми, у которых использовались цефалоспорины и препараты пенициллинового ряда.
10. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (энап) в терапии больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом в течение 6 месяцев приводило к значительному улучшению структурно-функционального состояния почек независимо от выраженности инфильтративно-склеротических изменений в них, о чем свидетельствовало снижение микропротеинурии более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем. При этом у больных с эхографическими признаками поражения почек в 86% наблюдений выявлена положительная динамика ультразвуковых характеристик паренхимы почек и интраренального кровообращения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение суточной экскреции с мочой фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-1,-6,-8,-10 и концентрации в крови гуморальных факторов роста и маркеров апоптоза целесообразно использовать в качестве дополнительных диагностических критериев формирования рефлгокс-нефропатии у детей.
2. При динамическом обследовании больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом для оценки анатомо-функционального состояния почек и мочевых путей следует широко использовать современные малоинвазивные и универсальные цифровые технологии с расширенными возможностями (УЗИ с допплерографией интраренального кровотока, динамическая и статическая нефросцинтиграфия, радионуклидная непрямая цистография), что позволит существенно улучшить качество жизни больных. Целесообразно ограничить рентгено-урологическое обследование детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, отличающееся высокой лучевой нагрузкой.
3. Для лечения дебюта и обострений инфекции мочевой системы у больных с нарушением уродинамики целесообразно использовать антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда или группы защищенных пенициллинов, так как аминогликозиды (гентамицин) обладают проапоптозным действием.
4. Всем больным с пузырно-мочеточниковым рефлюксом с момента установления диагноза на фоне стандартной терапии целесообразно назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (энап - 2,5 мг в сутки). Детям в возрасте до пяти лет доза этого препарата подбирается индивидуально.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Paunova S., Markov Ch, Kucherenko A. Urinary excretion of prostaglandins (PgE) and PgF2a in children with chronic pyelonephritis and reflux nephropathy // 8-th International Conference on Prostaglandins and Related Compounds.- Montreal, Canada, 1992.- P. 171.
2. Паунова C.C., Марков X.M., Кучеренко А.Г., Ревенкова Л.А. Эндогенные регуляторы функций почек у детей с хроническим пиелонефритом и рефлюкс-нефропатией // Материалы 2 Научно-практической конференции " Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии",- Киров, 1993.- С. 130.
3. Paunova S., Markov Ch., Kucherenko A., Goltsova N. Some endogenous modulators of renal functions in children with chronic pyelonephritis and reflux nephropathy // 27 Annual Meeting of ESPN.- Heidelberg, 1993.-P.319
4. Паунова С.С., Марков Х.М., Кучеренко А.Г., Ревенкова Л.А. Система почечных биорегуляторов у детей с рефлюкс-нефропатией // Материалы 1 Съезда нефрологов России.- Казань, 1994.- С.142.
5. Паунова С.С., Нарциссов Р.П., Кучеренко А.Г., Марков Х.М. Математические критерии выявления нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом // Тезисы 3 Научно-практической конференции "Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии".- Киров, 1994.- С. 191.
6. Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Леонова Л.В., Марков Х.М., Остапко М.С. Радиологические показатели функций почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом // Тезисы 3 Научно-практической конференции "Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии".- Киров, 1994.- С.193.
7. Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М., Ревенкова Л.А., Анохина О.В. Состояние системы биорегуляции функций почек у детей с пузырпо-мочеточниковым рефлюксом и нефросклерозом // Материалы 2 Международной Научно-практической конференции " Клиническая морфология в нефрологии ".- С.-Петербург, 1994.- С.123.
8. Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М., Гольцова Н.Л., Ревенкова Л.А. Роль биорегуляторов функций почек в формировании рефлюкс-нефропатии у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом // Педиатрия- 1995,- № 5.- С.21-24.
9. Paunova S., Kucherenko A., Markov Ch. Possible early diagnostic criteria of renal scarring in children with chronic pyelonephritis // 30 Annual Meeting of ESPN.- Lausanne, 1996,- P.P107.
Ю.Паунова C.C., Кучеренко А.Г., Марков X.M., Гольцова Н.Л. Антидиуретический гормон и водный баланс у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом // «Проблемы детской нефрологии»,
Всероссийская научно - практическая конференция, посвященная 75-летию НИИ педиатрии РАМН.- Москва, 1997.- С.59.
1 l.Paunova S., Kucherenko A., Markov Ch, Revenkova L. Platelet nitric oxide in children with kidney diseases // 11 Congress of IPNA.- London, 1998,-P.149.
12.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М., Ревенкова Л.А., Гольцова Н.Л. Тромбоцитарный оксид азота у детей с болезнями почек // VIII Съезд педиатров России "Современные проблемы педиатрии".-Москва, 1998.-С.383.
13.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М. Роль тромбоцитарного оксида азота в патогенезе болезней почек у детей // Материалы научно-практической конференции по педиатрии - Минск, 1998,- С.54.
14.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М. Оксид азота при воспалительных заболеваниях почек у детей // II Международная научно-практическая конференция "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей".- Смоленск, 1998.- С.27.
15.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М., Ревенкова Л.А., Гольцова Н.Л. Оксид азота в тромбоцитах у детей с заболеваниями почек // 2 Конгресс с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении",- Москва, 1998.- С.28.
16.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М., Гольцова Н.Л, Анохина O.A., Ревенкова Л.А. Тромбоцитарный оксид азота у детей с болезнями почек // Педиатрия - 1999.- № 6.- С. 53-57.
17.Paunova S., Kucherenko A., Markov Ch. Cytokines in children with pyelonephritis // 33 Annual Meeting of ESPN.- Prague, 1999,- P.87.
18.Паунова C.C., Кучеренко А.Г., Марков X.M., Анохина O.B. Тромбоцитарный оксид азота при воспалительных заболеваниях почек у детей // 2 Съезд нефрологов России,- Москва, 1999.-С. 213.
19.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М. Цитокины у детей с заболеваниями почек // Научно-практическая конференция" Детская урология и перспективы ее развития",- Москва, 1999.- С.38.
20.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М. Роль цитокинов в развитии нефропатий у детей // Нефрология и диализ. - 1999.- № 2-3.-С.141-143
21.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М., Ревенкова Л.А. Патогенетическая роль тромбоцитарного оксида азота в формировании нефропатий у детей // Нефрология и диализ - 2000,- № 1-2.- С.48-51.
22.Paunova S., Kucherenko A., Smirnov I., Revenkova L., Goltsova N. Fibroblast growth factor in children with pyelonephritis // 34 Annual Meeting of ESPN.- Helsinki, 2000,- P.C45.
23.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Ревенкова Л.А., Темерина Е.А., Анохина О.В. Цитокины в патогенезе нефропатий у детей // Российский педиатрический журнал. - 2000.- №5.- С.72-73.
24.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е. Цитокины при нефропатиях у детей // Материалы 2 научно-практической конференции педиатров-нефрологов России,- Москва, 2000 . - С.38.
25.Paunova S., Kucherenko A., Smirnov I., Goltsova N. Renoprotective effect of enalapril in children with chronic pyelonephritis and vesico-ureteral reflux //12 Congress of IPNA.- Seattle, 2001,- P.C52.
26.Paunova S., Kucherenko A., Smirnov I., Goltsova N., Revenkova L. Plasma nitric oxide in patients with vesico-ureteral reflux //12 Congress of IPNA.Seattle, 2001,- P.C103.
27.Паунова C.C., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Ревенкова JI.A. Ренопротективный эффект эналаприла у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом // Российская научно-практическая конференция "Актуальные проблемы нефрологии: Инфекции мочевой системы у детей",- Оренбург, 2001.- С.293.
28.Паунова С.С. Алгоритм диагностики и лечения инфекции мочевой системы у детей (зарубежный опыт) // Нефрология и диализ. - 2001.-Т.З, № 4.- С.498-500.
29.Ранняя диагностика рефлюкс-нефропатии у детей // Информационно-методическое письмо (под ред. Вялковой А.А.).- Оренбург, 2002,- 18 с.
30.Paunova S., Arsenyeva Е., Kucherenko A., Smirnov I. Calcitonin in children with chronic pyelonephritis // 36 Annual Meeting of ESPN.- Bilbao, 2002.-P.66.
31.Paunova S., Olchova E. The ultrasound criteria of renal tissue damage in children with vesico-ureteral reflux (VUR) // 36 Annual Meeting of ESPN.-Bilbao, 2002.- P.67.
32.M.Broyer, S.Paunova, Cystinosis // ESPN Handbook.- Medcom, Lyon, France, 2002,- P.217-220.
33. Паунова С.С., Арсеньева Е.Н, Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е. Кальцитонин у детей с хроническим пиелонефритом // Материалы 2 Российского конгресса "Современные методы диагностики в детской нефрологии и урологии.- Москва, 2002,- С.98
34.Паунова С.С., Ольхова Е.Б., Анохина О.В. Применение эналаприла у детей с ПМР // Материалы 2 Российского конгресса "Современные методы диагностики в детской нефрологии и урологии,- Москва, 2002,-С.100.
35.Паунова С.С., Ольхова Е.Б. Оценка эффективности ингибиторов АПФ у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом методом допплеровского исследования ренального кровотока // Материалы 1 Всероссийского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии.- Москва, 2002.- С. 399-400.
36.Паунова С.С. Инфекция мочевой системы у детей (этиология, патогенез, клиника) // Медицинский научный и учебно - методический журнал,- 2002,- №9,- С.56-73
37.Паунова С.С. Инфекция мочевой системы у детей (лечение) // Медицинский научный и учебно - методический журнал - 2002.- № 10.-С.40-59.
38.Paunova S., Kucherenko A., Smirnov I., Olchova E., Anochina O. Pro- and antiinflammatory cytokines in children with vesico-ureteral reflux // Nephrology, Dialysis and Transplantation.- 2003.- v 18, № 4,- P.269-270
39.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Ольхова Е.Б. Интерлейкины и фактор некроза опухоли у детей с рефлюкс-нефропатией // Вопросы современной педиатрии. - 2003 .-т. 2, № 1,-С.267-268.
40.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Ольхова Е.Б. Роль цитокинов в формировании нефропатий у детей // Материалы 2 Конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии",- Москва, 2003.- С.235.
41.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Ольхова Е.Б., Ревенкова JI.A., Гольцова H.JI. Цитокины в формировании рефлюкс-нефропатии у детей// Нефрология и диализ.- 2003.- т.5, № 3.- С.207-211.
42.Ольхова Е.Б., Зверев Д.В., Паунова С .С., Беляева Т.А. Ультразвуковая оценка почек при терминальной хронической почечной недостаточности у детей // Нефрология и диализ.- 2003.- т. 5, № 3.-С.237.
43.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Ольхова Е.Б., Ревенкова JI.A., Гольцова H.JI. Фактор роста фибробластов у детей с пиелонефритом // Материалы 3 конгресса педиатров-нефрологов России,- С-Петербург, 2003.- С. 143.
44.Ольхова Е.Б., Паунова С.С., Беляева Т.А. Возможности ультразвуковой диагностики при нефрологических заболеваниях у детей // Материалы 3 конгресса педиатров-нефрологов России,- С-Петербург, 2003.-С. 139.
45.Паунова С.С., Арсеньева E.H., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е. Модуляторы фиброгенеза у детей с хроническим пиелонефритом // Сборник научных работ по актуальным вопросам педиатрии.- РГМУ, Москва, 2003,- С.102-103.
46. Паунова С.С. Ангиотензин II -современное представление о патогенезе нефросклероза // Нефрология и диализ - 2003.- т.5, № 4,- С.353-356.
47.Паунова С.С. Апоптоз-физиология и патология // Нефрология и диализ - 2004,-т.6 , № 2,- С.132-137.
48.Смирнов И.Е, Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Ольхова Е.Б. «Способ диагностики рефлюкс-нефропатии» / Положительное решение о выдаче патента на изобретение № 312 от 24. 04. 2004 г.
49.Смирнов И.Е., Паунова С.С. Апоптоз и патологический процесс // Обзор научно-исследовательских работ по педиатрии. - Москва, 2004.-С.87-95.
50.Кучеренко А.Г., Паунова С.С., Смирнов И.Е., Хворостов И.Н. Цитокины при некоторых формах обструктивных уропатий у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - т.З, № 2. - С. 82-83.
51.Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Смирнов И.Е., Ольхова Е.Б., Цукерман Л.И., Хворостов И.Н.. Факторы роста при рефлюкс-нефропатии у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - т.З, № 2. - С. 85.
52.Paunova S., Kucherenko A., Smirnov I., Olchova E., Tsukerman L., Revenkova L., Goltsova N. s-Apo-l/FAS and caspase-l/ICE in children with reflux nephropathy //13 Congress of IPNA.- Adelaide, 2004.- P.C69.
i
4
РНБ Русский фонд
2006-4 13840
medical-diss.com
Рефлюкс-нефропатия - это сморщивание почек, вызванное везикоуретральным рефлюксом инфецированной мочи в паренхиму почки.
.Диагноз следует подозревать у детей с ИМП или отягощенным семейным анамнезом. Диагностика с помощью экскреторной цистоуретрографии или радионуклидной цистографии. Детей с умеренным или тяжелым рефлюксом лечат профилактическим назначением антибиотиков или хирургически.
Традиционно считалось, что к сморщиванию почки приводит пиелонефрит. Однако, рефлюкс - это, возможно, единственный важнейший фактор, но также могут играть роль другие факторы, не связанные с рефлюксом или пиелонефритом (например, наследственность). Везикоуретральный рефлюкс (ВУР) поражает примерно 1% новорожденных и 30-45% маленьких детей с фебрильной ИМП; часто встречается среди детей с Рубцовыми изменениями почек и по неизвестным причинам менее распространена среди детей черной расы, чем белой. Дети с выраженным рефлюксом (вплоть до почечной лоханки + дилатация мочеточника) имеют наибольший риск сморщивания почки и впоследствии почечной недостаточности.
Рефлюкс развивается вследствие несостоятельности уретровезикальных клапанов или механической обструкции мочевого тракта. Наиболее подвержены этому маленькие дети с более короткими внутрипузырными частями мочеточников; нормальное развитие обычно приводит к спонтанному исчезновению внутрипочечного и везикоуретрального рефлюкса к 5 годам. Новые участки сморщивания почки у детей >5 лет нехарактерны, но могут формироваться после острого пиелонефрита.
Немногие клинические признаки, помимо периодической ИМП, характерны для маленьких детей, и диагноз часто не устанавливается до подросткового возраста, когда пациентов беспокоит полиурия, никтурия, артериальная гипертензия, проявления почечной недостаточности, изменения лабораторных показателей или все вместе.
Диагноз можно заподозрить и до, и после рождения ребенка. Диагноз и стадия рефлюкс-нефропатии (пренатально или постнатально заподозренной) определяются с помощью цистоуретрографии (ЦУГ), которая показывает степень дилатации мочеточника. Радионуклидная цистография (РНЦ) также может применяться; она дает менее подробное анатомическое описание, но предполагает меньшее радиационное воздействие. Так как эти тесты требуют катетеризации (которая является фактором риска ИМП), а также лучевого воздействия, показания к их проведению могут быть противоречивы. Сморщивание почки диагностируют радионуклидным сканированием с 99ммеченной димеркаптосукциновой кислотой (ДИСК).
Пренатальные проявления. Диагноз можно заподозрить пренатально, если УЗИ, сделанное из-за отягощенного семейного анамнеза или по несвязанным причинам, показывает наличие гидронефроза; 10-40% таких пациентов после рождения диагностируют ВУР. Некоторые эксперты рекомендуют ЦУГ или РНЦ только при наличии семейного анамнеза заболевания или если на УЗИ после рождения сохраняются значительные постоянные аномалии; однако остается неясным, является ли УЗИ почек достаточно чувствительным методом для определения ВУР. Новорожденным обычно проводится ДМСК-сканирование (так же как детям младше 6 мес), которые страдают вызывающей тревогу ИМП (например, фебрильной или рецидивирующей ИМП).
Постнатальные проявления. ВУР можно заподозрить после рождения при наличии любого из нижеперечисленных признаков:
Возможные отклонения лабораторных показателей: протеинурия, потеря натрия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, почечная недостаточность или их сочетание. Диагностика у этих пациентов осуществляется РНЦ или ЦУГ. ДМСК-сканирование может быть выполнено новорожденным детям с ИМП, как указано выше.
Для более старших детей, у которых рефлюкс больше неактивен, ЦУГ может показывать рефлюкс, но ДМСК-сканирование может показать сморщивание почек; при цистоскопии обнаруживается предсуществующий рефлюкс из устий мочеточника. Таким образом, ДМСК-сканирование и цистоскопию можно выполнять, если есть прежнее неподтвержденное подозрение на рефлюкс.
Лечение основано на недоказанном предположении, что уменьшение рефлюкса и ИМП предотвращает сморщивание почки. Детям с очень небольшим ВУР лечение не требуется, но необходимо тщательно следить за симптомами ИМП у них. Детям со средней выраженностью рефлюкса часто дают антибиотики. Однако лекарственная терапия способствует новым эпизодам острого пиелонефрита, и пока не ясно, является ли профилактическое лечение антибиотиками более эффективным, чем просто динамическое наблюдение. У пациентов с выраженным рефлюксом более высокий риск почечной недостаточности, поэтому они обычно получают профилактическую антибиотикотерапию или подвергаются хирургическому лечению, включая уретральную реимплантацию или эндоскопическое введение материалов позади мочеточника для предотвращения рефлюкса (сокращение мочевого пузыря во время мочеиспускания сокращает мочеточник между мочевым пузырем и материалом). Частота появления новых участков сморщивания почки одинакова у пациентов, леченых как хирургически, так и медикаментозно.
Рефлюкс спонтанно проходит у около 80% маленьких детей младше 5 лет.
www.sweli.ru
1. Аничкова И.В. Особенности течения пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии в детском возрасте: дис.: канд.мед.наук / И.В. Аничкова. СП6.-1995.-149 с.
2. Байбарина Е.Н. Ишемическая нефропатия у новорожденных детей при критических состояниях // Второй съезд педиатров-нефрологов России. М., 2000.- С. 83-86.
3. Беляев А.П. Методы функциональной диагностики вторично-сморщенной почки / А.П. Беляев, Ю.Б. Перевезенцева, И.В. Румянцева // Актуальные проблемы педиатрии и детской нефрологии. —СПб., 2001. — С. 200-203.
4. Босин В.Ю. Рентгенодиагностика в педиатрии / В. Ю., Босин К.В. Ватолин, O.JI. Нечволодова. М.: Медицина, 1988. - С. 71-84.
5. Бреннер Б.М. Механизмы прогрессирования болезней почек. / Б.М. Бреннер// Нефрология. 1999. - Т. 3, № 4. - С. 23-26.
6. Бугрова О.В. Особенности функционального состояния почек у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией: дис.: докт.мед.наук / О.В. Бугрова; Оренб.мед.ин-т. Оренбург, 2001. - 350 С.
7. Вельтищев Ю. Е. Профилактическая и превентивная нефрология: Лекция для врачей / Ю.Е. Вельтищев, М.С. Игнатова// М., 1996. 61 С.
8. Воронцов И.М. Закономерности физического развития детей и методы его оценки /И.М.Воронцов// Учебно-методической пособие. Л., 1986. - 56 с.
9. Вялкова А.А. Роль факторов предрасположения в формировании и хрониза-ции тубулоинтерстициального нефрита у детей: дис.: докт.мед.наук /А.А. Вялкова; Оренб.мед.ин-т. -Оренбург, 1989. 364 С.
10. Вялкова А.А. Ранняя диагностика и прогнозирование бактериального тубулоинтерстициального нефрита у детей / А.А. Вялкова, О.В. Бухарин // Педиатрия. -1993.- С. 109-110.
11. Габуния Р.И., Зубовский Г.А. Клиническая рентгенорадиология (руководство в пяти томах) Т.4: Радионуклидная диагностика. Компьютерная томография /под ред. Г.А.Зегденидзе. АМН СССР.-М.: Медицина, 1985. - С.137-172.
12. Гасилина Е.С. Пиелонефрит у детей: клинико-патогенетические варианты, особенности их диагностики и лечения: автореф. дис.: д-ра мед.наук / Е.С.Гасилина; Самарск.гос.мед.ун-т. Самара, 2003.-41 с.
13. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. /Е.Е. Гогин. М.: Медицина, 1997.- С. 18-26.
14. Головачева Е.И. Клинико-гемодинамическая характеристика рефлюкс-нефропатии у детей: автореф. дис.: канд.мед.наук /Е.И.Головачева; Оренб.гос.мед.акад. Оренбург, 2002. - 23 с.
15. Гланц С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц: Пер. с англ.- М.: Практика, 1998.-459 С.
16. Гринштейн Ю.И. Состояние функционального почечного резерва у больных с артериальной гипертонией при диабетической нефропатии и его терапевтическая коррекция / Ю.И. Гринштейн, Н.Б. Осетрова // Актуальные проблемы нефрологии, Оренбург, 1996. — С. 32.
17. Гриценко В.А., Бухарин О.В., Вялкова А.А. Факторы риска развития пиелонефрита у детей // Росс, вестн. перинат. и педиатрии. 1999. - № 6. - С. 18-24.
18. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавание патологических процессов /Е.В. Гублер. JL; Медицина. - 1978. - 296 с.
19. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. JL: Медицина, 1973.-141 с.
20. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы /Н.Г. Гусева. М.: Медицина, 1993. - 268 с.
21. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в педиатрии /И.В. Дворяковский, В.И. Чурсин, В.В. Сафронов. М.: Медицина, 1987. - 160 с.
22. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в педиатрии /И.В. Дворяковский// Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. — 1992.-№ 1.-С. 116-124.
23. Дворяковский И.В. Эхография внутренних органов у детей /И.В. Дворяковский. М.: Российская ассоциация врачей ультразвуковой диагностики в пе-ринатологии и гинекологии, 1994. — С. 251 - 263.
24. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // М.-2000, С. 23-36.
25. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия (патогенез, лечение, профилактика) /И.И.Дедов, М.В .Шестакова// Врач. 1996.-№ 5.- С.16-18.
26. Державин В.М., Казанская Н.В. Вишневский Е.Д. // Всесоюзный съезд хирургов, 31-й: Тезисы докладов. Ташкент, 1986. — С. 93.
27. Державин В.М. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей /В.М. Державин, Е.Л. Вишневский, Х.И. Абдурахманов//Бишкек. 1991. - 187 С.
28. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков (рекомендации для врачей) /Автандилов А.А., Александров А.А., Кисляк А.А., Конь И.Я., Ледяев М.Я., Леонтьева И.В. и др//М., 2002.- 48 С.
29. Диагностика урологических заболеваний у детей / В.М. Державин, И.В. Казанская, Е.Л. Вишневский, Б.С. Гусев// М.: Медицина, 1984. 216 С.
30. Дун Ренц Б. Гемодинамические основы прогрессирования почечных болезней /Б. Дун Ренц, Ш.Андерсон, Б.Бренннер// Современная нефрология.Н Международный нефрологический семинар. М.- 1997.- С. 162-173.
31. Ефимов О.Н. Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики (методические рекомендации) /О.Н. Ефимов, Г.А. Давыдов, В.Ф. Смирнов, Н.П. Герасимова// Обнинск, 1987. С. 229 - 236
32. Жактаева К.Б. О механизмах прогрессирования почечной недостаточности при гидронефрозе у детей и ее диагностика /К.Б.Жактаева, А.Б.Марденов, М.Б.Бабенко// Сб. трудов IX нефрологического семинара. СПб. - 2001. -С.154-156.
33. Жук В.А. Роль гиперфильтрации и функционального почечного резерва в диагностике ранних стадий диабетической нефропатии. // Нефрология. — 1998. -Т. 2. № 3. — С. 67-70
34. Захарова И.Н. Значение динамической нефросцинтиграфии в диагностике ту-булоинтерстициальных нефропатий у детей: автореф. дис.: канд. мед.наук. -М., 1993.-24 С.
35. Зверев К.В. Почечный функциональный резерв при хроническом гломеруло-нефрите: автореф. дис.: канд.мед.наук. М., 1994, 23 С.
36. Зоркин С.Н. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей. Лекция. // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001. - № 3. - С. 29-44
37. Игнатова М.С. Клиника, диагностика и лечение нефропатии при пороках развития почечной ткани. Методические рекомендации. - М., 1989
38. Игнатова М.С. Распространенность заболеваний органов мочевой системы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. — Т. 45, № 1. С. 24-29
39. Инфекция органов мочевой системы у детей. Роль органической и функциональной обструкции: Лекция / А.В. Папаян, М.В. Эрман, И.В. Аничкова и др.//СПб., 2001.-39 с.
40. К вопросу о развитии пузырно-мочеточникового рефлюкса у девочек / С.М.Шарков, С.Н. Зоркин, Е.Н. Цыгина и др. // Материалы II съезда педиатров-нефрологов России. М. - 2000. - С. 157.
41. Канатбаева А.Б. Состояние внутрипочечной гемодинамики у детей с пузыр-но-мочеточниковым рефлюксом /А.Б.Канатбаева, Н.М.Мустапаева // Материалы конференции, посвященной 70-летию НЦПиДХ, Москва, 2002. С. 2123.
42. Карташев В.Н. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей: автореф. дисс.: канд.мед.наук. М., 1989, 25 с.
43. Клембовский А.И. Митохондриальная дисфункция при нефропатиях у детей // II съезд педиатров-нефрологов России: Сб.тез.докл. М., 2000.-С.151 — 155.
44. Кобалова Ж.Д. Новое в лечении артериальной гипертонии // Практикующий врач.-2001.-№2.-С. 1-10
45. Кунцевич Г.И. Возможности дуплексного сканирования с цветным доппле-ровским картированием в диагностике микроангиопатии у больных сахарным диабетом /Г.И. Кунцевич, А.В. Барабашкина, O.JI. Аносов// Визуализация в клинике.-1995. № 7. - С. 17-21. '
46. Кутырина И.М. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек /И.М. Кутырина, В.А. Рогов, М.В. Шестакова, К.В. Зверев// Тер. арх. 1992.- № 6. - С. 10 - 15.
47. Кутырина И.М. Антипротеинурическое действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефропатии /И.М.Кутырина, И.Е.Тареева, М.В.Шестакова и соавт.//Тер. архив 1994. - № 6. - С. 19 -22.
48. Кутырина И.М. Лечение почечной гипертонии /И.М.Кутырина// Русский мед.журнал.-2000. № 3. - С. 124-129.
49. Ледяев М.Я. Суточное мониторирование артериального давления в педиатрии (методические рекомендации) /Под ред. В.И.Петрова. Волгоград, 1998. -20 с.
50. Люлько А.В. Функциональное состояние и патология единственной почки. -Киев.-1982.-С. 247.
51. Люлько А.В. Нарушения уродинамики мочевыводящих путей у детей / Под ред. А.В. Люлько, А.В. Терещенко — Днепропетровск: Пороги, 1995. 375 с.
52. Миленин О.Б. Внутрисердечная, центральная и периферическая легочная гемодинамика у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств: авто-реф. дис.: канд.мед.наук. -М.-1988. -29 С.
53. Мухин Н.А. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом / Н.А. Мухин, И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Терапевт, архив 1990. -№2.-С. 107-110.
54. Миронов С.П., Касаткин Ю.Н. Детская радиология. М.: 1993. - С. 107-132.
55. Морфологические изменения почек при рефлюксогенной нефропатии у больных с врожденным и приобретенным пузырно-мочеточниковым реф-люксом /А.Г. Пугачев, Ю.В. Кудрявцев, В.А. Дачевский, A.M. Чумаков // Урология и нефрология. 1995. - № 1. - С. 4-5.
56. Наточин Ю.В. Физиология водно-солевого обмена и почки /Ю.В.Наточин// СПб.: Наука. 1993. - 576.С.
57. Нефрология: Руководство для врачей. В 2 т. /Под ред. И.Е. Тареевой. -РАМН. М.: Медицина. - 1995. - Т. 1. - 496 С.
58. Новые подходы к оценке функционального состояния единственной почки у детей / Л.Т. Теблоева, Е.Б. Ольхова, С.А. Мстиславская, С.Ю. Никитин // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 298.
59. Ольхова Е.Б. Эхографическая оценка почек при рефлюкс-нефропатии у детей // Детская хирургия. 1999. - № 5. - с. 27 - 31
60. Ольхова Е.Б. Эхографические аспекты нефросклероза детей. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 2000. - № 2.-С. 136-142.
61. Ольхова Е.Б. Ультразвуковая оценка хронического пиелонефрита у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Е.Б. Ольхова, Е.М. Крылова, И.И. Ефремова // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 299.
62. Орлова Г.М. Функциональный почечный резерв при урологической патологии /Г.М.Орлова/Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3. - № 4. - С. 431-433.
63. Папаян А.В. Клиническая нефрология детского возраста / А.В. Папаян, Н.Д.Савенкова. СПб.: СОТИС, 1997. - 718 с.
64. Папаян А.В. Актуальные проблемы пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии в детском возрасте / А.В. Папаян, И.В. Аничкова, И.Г.Цветкова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1996. № 3.-С. 50-55.
65. Паунова С.С. Рефлюкс-нефропатия у детей /С.С. Паунова// Педиатрия. — 1991.-№4.-С. 101-105.
66. Паунова С.С. Роль биорегуляторов функции почек в формировании рефлюкс-нефропатии у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом / С.С.Паунова, А.Г. Кучеренко, Х.М. Марков, Н.Л. Гольцова, Л.А. Ревенкова // Педиатрия. 1995. - № 5. - С. 21-24.
67. Паунова С.С. Патогенетические основы формирования рефлюкс-нефропатии у детей : автореф. дис.: доктора мед.наук, М., 2004. 25 с.
68. Перевезенцева Ю.Б. Особенности ренальной гемодинамики в условиях функциональной нагрузки /Ю.Б. Перевезенцева, Н.Н. Смирнова, И.В. Румянцева, А.П. Беляев// Нефрология. 2003. - Т.7. - № 1. - С. 51-57.
69. Пеньков Д.Г. Функциональный почечный резерв у детей с единственной почкой вследствие различных причин: автореф. дис.: канд.мед.наук. СПб., 2003.-21 С.
70. Пермитина М.В. Возможности ультразвукового метода исследования в выявлении диабетического поражения почек у детей и подростков / М.В. Пермитина, Ю.В. Белоусов, В.А. Воробьева // 2003. С. 28-36.
71. Перспективы развития профилактического направления в нефрологии / Г.А. Маковецкая, Н.В. Русакова, Л.И. Мазур // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 3. - С. 43-45.
72. Пиелонефрит и рефлюксная нефропатия у детей / АЛ. Ческис, Э.С. Севере-гина, Л.В. Леонова и др. // Пленум правления Всероссийского общества урологов: Материалы. М, 1996. - С. 309 - 310.
73. Преображенский Д.В. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть первая). / Д.В. Преображенский, А.В. Маре-вич, Н.Е. Романова // Рус. Кардиол. Журнал 2000 - № 3. - С. 79-86.
74. Пугачев А.Г. Патогенез пузырно-мочеточникового рефлюкса / А.Г. Пугачев, Ш.И. Салимов, Ю.В. Кудрявцев, В.А. Дачевский // Очерки по детской урологии. М.: НИИ урологии, 1993. С. 12-23.
75. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей / Д.А. Дергачев, Э.В. Портняги-на, В.В. Таненков и др. // Детская урология и перспективы ее развития. Материалы научно-практической конференции. - М., 1999. - С. 54-55.
76. Пыков М.И. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике в педиатрии /Под ред. М.И. Пыкова, К.В. Ватолина//М.: Видар, 1998.-С.410-429.
77. Пыков М.И. Допплерографический контроль почечного кровотока при неф-ропатиях у детей / М.И. Пыков, Н.А. Коровина, Ю.М. Скоков // Ультразвуковая диагностика. 1999.- № 2.- С. 63-69.
78. Пыков М.И. Ультразвуковое исследование почечного кровотока у детей с вегетативной дистонией / М.И. Пыков, Н.А. Коровина, Е.А. Коростелева и др // Ультразвуковая диагностика. 2001. - № 1. - С. 45-48.
79. Рефлюкс-нефропатия в отдаленные сроки после оперативной коррекции пу-зырно-мочеточникового рефлюкса у детей /А.Л. Ческис, Э.С. Северегина, Л.В.Леонова и др.// Педиатрия. 1994. - № 6. - С. 39-43.
80. Рефлюкс-нефропатия у детей различного возраста. Эхографические аспекты. /В.Г. Гельдт, Е.Б. Ольхова, В.А. Быковский и др. // Материалы II съезда нефрологов России. М., 1999. - С. 53.
81. Рефлюкс-нефропатия у детей раннего возраста / В.И. Вербицкий, Л.Ю. Мачехина, О.Л. Чугунова и др. // Материалы II съезда педиатров-нефрологов России.-М., 2000.-С. 89-93.
82. Роль инфекции мочевой системы в формировании рефлюкс-нефропатии у детей / М.Е. Аксенова, О.Ю. Турпитко, Т.Н. Гусарова и др. // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 296 - 297.
83. Рябов С.И. Функциональная нефрология /С.И. Рябов, Ю.В. Наточин// СПб, Лань. 1997.-304 С.
84. Серов В.В. Почки и артериальная гипертензия / В.В. Серов, М.А. Пальцев // М.: Медицина. 1993. - 246 с.
85. Стрижаков А.Н Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике. /А.Н.Стрижаков, А.Т. Бунин, М.В. Медведев// М.: Медицина, 1990. 239 С.
86. Тареева И.Е. Тубулоинтерстициальные нефропатии /И.Е. Тареева// Русский медицинский журнал. 1997. - Т.6. - С. 22 - 26.
87. Тареева И.Е. Гломерулонефриты: клиника, лечение / И.Е.Тареева // Русский медицинский журнал. — 2000. № 3. — С. 121-123.
88. Теблоева JI.Т. Оценка структурно-функционального состояния единственной почки у детей /Л.Т. Теблоева, Е.Б. Ольхова, С.А. Мстиславская// Материалы II Российского Конгресса. М., 2002. - С 123.
89. Томилина Н.А. Механизмы прогрессирования почечной недостаточности // Сб. материалов междунар. нефрологического симпозиума. М., 1998. -С.7-13.
90. Ультразвуковая диагностика функционального состояния почек у детей с тяжелыми урологическими заболеваниями / Е.Б Ольхова, Е.М. Крылова, С.Ю.Никитина, И.И. Ефремова // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 199.
91. Филиппкин М.А. // Вопросы охраны материнства и детства. 1980. - № 10. -С. 29-31. // Российский ультразвуковой журнал «Эхография». - Т. 4., № 2. -2003. -С.159-164.
92. Хрущева Н.А. Ультразвуковое допплеровское исследование почек в диагностике рефлюкс-нефропатии у детей // Материалы IV Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».-М.,2005.-С.236.
93. Цыгин А.Н. Артериальная гипертензия и функциональные нарушения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и пиелонефритом // Нефрология и диализ. 2001. - № 2. - С. 239-241.
94. Ческис А.Л. Проблемы детской нефрологии / А.Л. Ческис, В.И.Виноградов, А.И. Тульцев, В.Г. Найчук // М., 1986. С. 35.
95. Шейман Д.А. Патофизиология почки. СПб: БИНОМ; Невский диалект, 1999.- С.64-79.
96. Шестакова М.В. Роль внутриклубочковой гипертензии и липидов в развитии диабетической нефропатии /М.В. Шестакова, Н.И. Неверов, И.И. Дедов// Тер. архив.- 1993. № 6. - С. 61 - 64.
97. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. и др. Диабетическая неф-ропатия: факторы риска быстрого прогрессирования почечной недостаточности // Терапевт. Архив. 1999. - № 6. - С. 45-49.
98. Ширяев Н.Д. О повреждающем действии пузырно-мочеточникового рефлюк-са на почки у детей /Н.Д.Ширяев, Н.В. Марков // Вопросы охраны материнства и детства. 1990. - № 1. - С. 30-32.
99. Эрман М.В. Ультразвуковое исследование мочевой системы у детей / М.В.Эрман, О.И. Марцулевич // СПб.: Питер, 2000. 160 С.
100. Acton С. M., Drew J. H. // Reflux Nephropalhy / Eds. C. J. Hodson, P. Kincaid-Smith.- New York, 1979. P. 24.
101. Angel J.R., Smith T.W., Roberts J.A. The hydrodynamics of pielorenal reflux // J. Urol. 1979. - V. 122. - P. 20 - 26.
102. Anderson S., Meyer Т., Rennke H., Brenner В. M. Control of glomerular hypertension limits glomerular injury in rats with reduced renal mass. J. Clin. Invest.-1985.-Vol. 76.-P. 612-621.
103. Anderson S., Diamond J.R., Karnovsky M.J., Brenner B.M. Mechanisms underlying transition from acute glomerular injury to late glomerular sclerosis in a rat model of nephrotic syndrome // J. Clin. Invest.- 1988.- Vol. 82. P. 1757-1768.
104. Anton-Gamero M., Menendez-Cuervo S., Orejas-Roariguez-Arango G. et al. Renal function and functional renal reserve in adolescents who acquired minimal change nephrotic syndrome in childhood // An.Esp.Pediatr. 1999. - Vol. 50, № 5. - P. 455-458.
105. Arant B.S. Jr. Medical management of mild and moderate vesicoureteral reflux: follow up studies of infants and young children. A preliminary report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group // J. Urol. 1992. - V. 148 (5 Pt 2). -P. 1683-1687.
106. Arant B.S.Jr. Vesicoureteric reflux and renal injury // Am.J. Kidney Dis. 1991.-V. 17(5).-P. 491-511.
107. Ardaillow R., Michel J.-B. The relative roles of circulating and tissue renin-angiotensin systems // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Vol. 14. - P. 283-286.
108. Assessment of separate renal function with Doppler ultrasound measurement / K.Suzuki, K. Akakura, M. Masai, J. Shimazaki // Nippon Hinyokika Gakkai-Zasshi. 1995. - V. 86 (11).-P. 1616-1624.
109. Baciulis Vytautas, Pauzaite Egle, Juskevicius Kasimieras. Renal scintigraphic changes in children with recurrent or chronic pyelonephritis // The 34th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Nephrology. Helsinki, Finland. -2000.-P. 154.
110. Barrat M., Avner E., Harmon W. // Pediatric Nephrology, Lippincot Williams and Wilcins, 1999.
111. Bailey R. R. // Reflux Nephropathy / C. J. Hodson, P. Kincaid-Smith.— New York, 1979.-P. 315.
112. Bailey R.R. End-stage reflux-nephropathy // Nephron. 1981. - № 21. - P. 302306.
113. Bailey R. R // Contrib. Nephrol.— 1984. Vol. 39.- P. 32.
114. Baldwin D. S. Chronic glomerulonephritis. Nonimmunological mechanism of progressive glomerular damage // Ibid.- 1982. Vol. 21. - P. 109-120.
115. Baldwin D.S. Clinical usefulness of the morphological classification of Lupus nephritis // Am.J.Kidney Dis. 1982. - № 7. - V.2 (1 Suppl. 1) . - P. 142 -149.
116. Berg U., Jahnukainen Т., Englund M., Celsi G. Long-term follow up of inchilol-ven with single kidney // The 11 Congress of the International Pediatric Nephrology Association. - 1998. - P. 60.
117. Bohle A., Christ H., Grund K.F., Mackensen S. The role of the renal cortex in the renal disease // Contr. Nephrol. 1979. - Vol. 16. - P. 109 -114.
118. Bohle A., Biwer E., Christensen J.A. Hypoperfusion injury of human kidney in different glomerular diseases // Amer. J. Nephrol. 1988. - Vol. 8 - P. 179-186.
119. Bohle A., Muller G.A., Weirmann M. et al. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies, and chronic interstitial nephritis // Kidney Int. 1996. - Vol. 54. - P. 52 -59.
120. Bosch J.P., Saccaggi A., Lauer A. et al. Renal functional reserve in humans. Effect of protein intake on glomerular filtration rate // Amer J.Med. 1983. - Vol. 75.-P. 943-950.
121. Bosch J.P., Lew S., Glabman S., Lauer A. Renal hemodynamics changes in humans. Response to protein loading in normal and diseased kidneys // Amer.J.Med. -1986.-Vol. 81.-P. 809-815.
122. Brenner В. M. Hemodynamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease // Kidney int. 1983. - Vol. 23. - P. 647- 655.
123. Brenner B.M., Levine S.A. Approaches to remission and regression of chronic renal diseases // J.Nephrol.-1999. Vol. 3. - P. 81-83.
124. Burbige R.A., Retik A.B. Urinary tract infections in boys // J. of Urology. -1984. -V. 132.-P. 541.
125. Capelli L., Tesauro P., Gallo M. et al. Renal involvement in progressive systemic sclerosis. In: XV Congress international de rhumatologie // Rev. Rhum., Paris. -1981.- numero special. 0504.
126. Confronto fra dato bioptico ed indice di resistenza ottenuto con eco Doppler nella valutazione del rene trapiantato / B. Malfl, C.Cogno, С Rabbia et al. // Minerva Urol. Nefrol. 1992. - V. 44 (4). - P. 261-264.
127. Contribute dell'eco color Doppler alia caratterizzazione tissutale delle masse renali / G. Maresca, V. Summaria, A.M. De-Gaetano et al. // Radiol. Med. Torino. 1995. - V. 89 (4). - P. 470-480.
128. Dillon M. J. II Congress of the International Rediatric Nephrology Association, 8th. Toronto, 1989. - P. S16 - 4.
129. Dunn Rentz В., Brenner B. The Hemodynemic basis of progression renal disease // Seminars in Nephrology. Vol. N 2 (Yune) - 1986. - P. 122 - 138.
130. Englund M.S., Berg U.B., Arfwidson K. Renal functional reserve in transplanted and native single kidneys of children and adults // Pediat. Nephrol. 1997. -Vol.11/ - № 3. - P. 312-317.
131. Etiology of sustained hypertension in children in the southwest in United States /M.Y. Arar, RJ. Hogg, B.S. Jr Arant, M.G. Seikaly // Pediatr. Nephrol. 1994.-Apr.-V. 8 (2).- P. 186-189.
132. Feld L.G. Urinary tract infections in childhood: definition, pathogenesis, diagnosis and management // Pharmacotherapy. 1990. - V. 11.- p. 326-335.
133. Fine L.G., Orphanides C, Norman J.T. Progressive renal disease: The chronic hypoxia hypothesis // Kidney Int. Suppl. № 65. - № 4. - 1998. - S-74 - S-78.
134. Finco D.R., Cooper T.L Soy protein increases glomerular filtration rate in dogs with normal or reduced renal function // J. Nutt 2000. - Vol. 130. - № 4. - P. -745-748.
135. Follow-up study of renal function in children with reflux nephropathy after resolution of vesicoureteral reflux. / R. Konda, K. Sakai, S. Ota et al. // J. Urol. 1997. -V. 157(3).-P.-975-979.
136. Frauscher F., Radmayr C., Klauser A. et al. Assessment of renal resistance index in children with vesicoureteral reflux // Ultraschall.Med.-1999.-Vol.20, № 3.-P.93-97.
137. Fukumoto S., Ishimura E., Hosoi M. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and renal artery resistance in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Life Sci. 1996. - V. 59. - P. 629 - 637.
138. Galesic K., Brkljacic В., Sabljar-Matovinovic M. et al. Renal vascular resistance in essential hypertension: duplex-Doppler ultrasonographic evaluation // Angiology. -2000. Vol. 51 № 8. - P. 667-675.
139. Green E.R. Noninvasive Doppler assessment of renal artery stenosis and hemodi-namics. J.Clin.Ultrasound, 15. 1987. - P. 653- 663.
140. Greenfield S.P., Afshani E. Vesicoureteral reflux in children with and without a history of urinary tract infection: a comparative analysis // Urology. 1992. - V. 40(4). - P. 339-342.
141. Greenfield S.P., Wan J. Resolution rates of low grade vesicoureteral reflux stratified by patient age at presentation // J. Urol. 1997.- V. 157(4). - P. 1410-1413.
142. Grunert D., Schoning M., Rosendahl W. Renal blood flow and flow velocity in children and adolescents: duplex Doppler evaluation // Eur. J. Pediatr. 1993.- V. 149.- P. 287-292.
143. Gudinchet F., Oberson J.C., Frey P. Color Doppler ultrasound for evaluation of collagen implants after endoscopic injection treatment of refluxing ureters in children // J. Clin. Ultrasound. 1997. - V. 25 (4). - P. 201-206.
144. Haberlik A. Detection of low-grade vesicoureteral reflux in children by color Doppler imaging mode // Pediatr. Surg. Int. 1997. - V. 12(1).- P. 38-43.
145. Hayden C.K., Swischuk LE. Pediatric ultrasonography. Baltimore: Williams &Wilkins, 1987.
146. Hodson C.J., Maling T.M.J., McMananon P.H. et al. The pathogenesis of reflux nephropathy // Brit. J. Radiology/ 1975. - V. 48, Suppl. - P. 13-18.
147. Hodson C.J., Twohill S.A. The time factor in the development of steril reflux scarring following high pressure vesicoureteral reflux // Contr. Nephrol. 1984. - V. 39. P. 358-361.
148. Hofmann V., Beyer H. Der diagnostische Stellenwert der Sonografie beim vesiko-ureteralen Reflux im Sauglings- und Kindesalter // Mschr. Kinderhelik. 1985. Bd. 133. - S. 834-839.
149. Huland H, Buck R. // J. Urol. (Baltimore).-1982.- Vol. 127, № 4.— P. 642—643.
150. Ischicawa L, Brenner B.M. Glomerular actions of angiotensin II // Am J.Med. -1984.-Vol. 76.-P. 43-49.
151. Imaging of pyelonephritis /М.Р. Lavocat, D. Granjon, D.Allard et al. // Pediatr. Radiol. 1997. - V. 27 (2). - P. 159-165.
152. Ishimura E., Nishizawa Y., Kawagishi T. et al. Intrarenal hemodynamic abnormalities in diabetic nephropathy measured by duplex Doppler sonography // Kidney. Int., 1997. - Vol.51. - P. 1920 - 1927.
153. Kallen R.J. Paleonephrology and reflux nephropathy. From the 'big bang' to end-stage renal disease // Am. J. Dis. Child. 1991. - V. 145(8). - P. 860-864.
154. Kawamura J., Okuno T. Tubulointerstitial nephropathy radionuclide imaging diagnosis // Nippon. Rinsho. - 1995. - № 8. - V. 53. - P. 1944 -1953.
155. Kawauchi A., Yamao Y, Ukimura O. et al. Evaluation of reflux kidney using renal resistive index//J.Urol. 2001. - Vol. 165. - № 6. - Pt 1. - P. 2010-2012.
156. Keogan M.T. Renal resistive indexes: variability in Doppler US measurement in a healthy population / Keogan M.T., Kliewer M.A., Hertzberg B.S. // Radiology. -1996.-P. 165-169.
157. Kim S.H., Kim W.H., Choi B.I. et al.: Duplex Doppler US in patient with medical renal disease: resistive index vs.serum creatinine level.//Clin.Radiol.45. 1992. -P.85.
158. King A.J., Brenner B.M., Anderson S. Endotelin: a potent renal and systemic vasoconstrictor peptide // Amer. J. Phisiol. 1989. - Vol. 256. - Pt.2. -P. F1051-F1058.
159. Kondo A. Cystourethrograms characteristic of bladder instability in children // Urology. 1990. - V. 35. - P. 242 - 246.
160. Lopez-Barrio A.M. TO: Nuevas aplicaciones de la ecografia: la ultrasonografia Doppler// An. Esp. Pediatr. 1992. - V. 36. - Suppl 48. -P. 95-100.
161. Mackensen-Haen S., Bader., Grund K.E., Bohle A. Correlation between renal cortical interstitial fibrosis, atrophy of the proximal tubules and impairment of glomerular filtration rate // Clin.Nephrol. 1981. - Vol. 15. -№ 4. - P. 167-171.
162. McCluskey R.T. Immunologically mediated tubulo-interstitisl nephritis // In: Co-tran R.S., Brenner B.M., Stein J.H. (eds.) Tubulo-interstitial nephropathies. -New York, 1983. V. 1 - P. 121 - 149.
163. Meyer T.W., Anderson S., Rennke H.C., Brenner B.M. Reversing hypertension stabilizes established, glomerular injury. Kidney Int. 1987. - 31: P. 752 - 759.
164. Meyer T.W. Reversing hypertension stabilizes established, glomerular injury./T.W. Meyer, S. Anderson, H.C. Rennke, B.M. Brenner // Kidney Int. 1987. - 31: P. 752-759.
165. Mogensen C.E. Микроальбуминурия и рост смертности пациентов вне зависимости от наличия сахарного диабета. Выявление новых доказательств имеющейся связи. // Eur. Cardiol. 2001
166. Neuringer J.R., Brenner В.М. Hemodynamic theory of progressive renal disease: A 10-year update in brief review // Amer. J. Kidney Dis. 1993. - Vol. 22 (Suppl.). -P. 98-104.
167. Olbing H., Tamminen-Mobius // Congress of the International Rediatric Nephrology Association, 8-th. Toronto, 1989-P. S3-04.
168. Paunova S. Possible early diagnostic criteria of renal scarring in children with chronic pyelonephritis / S. Paunova, A. Kucherenko, Ch. Markov //30 Annual Meeting of ESPN. Lausanne, 1996. - P. P 107.
169. Piatt J.F., Ellis J.H., Rubin J.M. et al. Intrarenal arterial Doppler sonography in patients with nonobstructive renal disease: Correlation of resistive index with biopsy findings // A.J.R. 1990. - V. 154. - P. 1223 - 1227.
170. Piatt J.F. Duplex Doppler evaluation of native kidney dysfunction: obstructive and nonobstructive disease//A.J.R. 1992. V.158. - P. 1035 -1042.
171. Praxedes J.N. The clinical diagnosis hypertensive nephrosclerosis how reliable it? //Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - Vol. 14. - P. 288-290.
172. Rabelink D. Hypertension and the kidney: culprit and victim // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11/ - P. 1961 - 1966.
173. Ransley P.G., Risdon R.A. Reflux and renal scarring // Br. J. Radiol. 1978. - V. 14, Suppl.-P. 35-41.
174. Ransley P. G. // Reflux Nephropathy / Eds C. J. Hodson, R. Kincaid-Smith.- New York, 1979.- P. 276.
175. Ransley P.G., Risdon R.A., Godley M.L. High pressure sterile vesicoureteral reflux and renal scarring. An experimental study in the pig and minipig. // Contr. Nephrol. 1984.-V. 39.-P. 320-325.
176. Regolisti G., Buzio C, Cavatorta A. et al. Glomerular hyperfiltration in essential hypertension: hormonal aspects // Acta Biomed. Ateneo. Parmense. 1992. - Vol. 63.-P. 163-173.
177. Reliability of ultrasonography in identification of reflux nephropathy in children / E. Stokland, M. Hellstrom, S. Hansson et al. // BMJ. 1994. - Jul 23. - V. 309(6949).-P. 235-239.
178. Renal scars and parenchymal thinning in children with vesicoureteral reflux: a 5-year report of the International Reflux Study in Children (European branch) / H. Olbing, I.Claesson, K.D.Ebel et al. // J. Urol.- 1992. V. 148(5 Pt 2). P. 1653-1656.
179. Renal transplantation in children and adolescents: the 1992 annual report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study / P.T. McEnery, S.R.Alexander, K. Sullivan, A. Tejani // Pediatr. Nephrol. 1993. - V. 7(6). -P. 711-720.
180. Risdon R.A., Yeung C.K., Ransley P.G. Reflux nephropathy in children submitted to unilateral nephrectomy: a clinicopathological study // Clin. Nephrol. 1993. - V. 40(6).-P. 308-314.
181. Roberts J.A. Norwich-Eaton lectureship. Pathogenesis of nonobstructive urinary tract infections in children // J. Urol. 1990. - V. 144(2 Pt 2).- P. 475-479.
182. Roebuck D.J., Howard R.G., Metreweli С How sensitive is ultrasound in the detection of renal scars? // Br. J. Radiol. 1999 - Vol.72, № 856. - P. 345-348.
183. Ruchton H.G., Majd M. Dimercaptosuccinat acid renal scintigrapy for the evaluation of pyelonephritis and scarring: a review of experimental and clinical studies //J.Urol. 1991. - V. 148(5 Pt 2). -P. 1726-1732.
184. Sabra R. Refluxova nefropatie // Vnitr. Lek. 1990. - V. 36(8). - P. 805-816.
185. Salvarierra U., Tanagho E. A. (Baltimore).— 1977.—Vol. 117.- P. 441.
186. Sandberg K.,- Ji. H. Kidney angiotensin receptors and their role in renal pathophysiology // Semin. Nephrol. 2000. - Vol. 20. - P. 402-416.
187. Sauglings- und Kindesalter//Mschr. Kinderheilk. 1985. Bd. 133. S. 834-839.
188. Siegel M.J. Pediatric Sonography. N.Y.: Raven press, 1991. P. 12-16
189. Simonson M.S., Wann S., Mene P. et al. Endotelin stimulates phospholipase C, Na/h exchange, c-fos expression, and mitogenesis in rat mesangial cells // J. clin. Invest. -1989. Vol. 83. - P. 708 - 712.
190. Smellie J.M. Childhood reflux and urinary infection: a follow-up of 10-41 years in 226 adults // J.Pediatr.Nephrol. 1998. - Vol. 12.-P. 727-736.
191. Soldo D., Bozicov V. Diabetic nephropathy: comparison of conventional and duplex Doppler ultrasonographic findings // Acta Radiol/ 1997. - V. 38. - P. 296 -302.
192. Scholbach T. Doppler sonographic determination of renal blood flow in healthy children // J. Ultrasound Med. 1999. № 8. - P. 559-564.
193. Schulman S.L., Snyder H.M. 3d. Vesicoureteral reflux and reflux nephropathy in children // Curr. Opin. Pediatr. 1993. - V. 5(2). - P. 191-197.
194. Scintigraphy and sonography in reflux nephropathy: a comparison / M. Riccabona, E. Ring, U. Maurer et al. // Nucl. Med. Commun. -1993.- V. 14(4). P. 339-342.
195. Smellie J. M., Normand 1. C. S., Ransley P. I. et. al. // Brit. med. J.- 1985. Vol. 290.-P. 1957.
196. Smellie J.M., Ransley P.G. Development of new renal scars: a collaborative study // BJM. 1985. - V. 290. - P. 1457 - 1460.
197. Smellie J.M. Commentary: management of children with severe vesicoureteral reflux // J.Urol. 1992. - V. 148(5 Pt 2). - P. 1676-1678.
198. Smellie J.M. The intravenous urogram in the detection and evaluation of renal damage following urinary tract infection//Pediatr.Nephrol.-1995.-V.9(2). -P. 213-219.
199. Soergel M. Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects /М. Soergel, M. Kirschtein, C. Busch et al.// J. Pediatr. 1997/- 130 (2).-P.178-184.
200. Steinhardt G. F. // J. Urol. (Baltimore). 1985.- Vol. 134, № 5. - P. 855 - 859.
201. Stephens F. D. Congenital malformations of the urinary tract.- New York, 1983.
202. Talor K.J.W., Burns P.N., Woodcock J.P. Blood flow in deep abdominal and pelvis vessels: ultrasonic pules-doppler analysis // Radiol. 1985. - V. 154.-P. 487-493.
203. Tullus K., Khalil A., Brauner A. //Pediatr. Nephrol. 1999.-Vol.13. - P. 18.
204. The glomerular changes in children with reflux nephropathy / M.Morita, S.Yoshiara, R.H.White, F.Raafat // J. Pathol. 1990. - V. 162. - P. 245-253.
205. Verrier-Jones K, Asscher N. et al. // Contrib. Nephrol.- 1984. Vol. 39. - P. 215.
206. Wilcox C.S., Baylis C. Glomerular-tubular balance and proximal regulation // The Kidney: Physiology and Pathophysiology / Eds D.W. Seldin, G. Giebisch. -New York. 1985. - P. 985 - 1012.
207. Wilton P., Aperia A. et al. // Acta pediat. scand. 1980.- Vol. 69. - № 1. - P. 83 -88.
208. Winberg J. Reflux nephropathy or delay nephropathy. In: Pediatric nephrology /Ed. J.Brodehl, J.Ehric. Berlin et al. - 1984. - P. 333 -336.
www.dissercat.com
