Серповидноклеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии.

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У носителей, гетерозиготных по гену серповидноклеточной анемии, в эритроцитах присутствуют примерно в равных количествах гемоглобин S и гемоглобин А. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы практически никогда не возникают, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъеме в горы) или тяжелой дегидратации организма. У гомозигот по гену серповидноклеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Серповидноклеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке. Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских популяциях.

Распространение аллеля серповидноклеточной анемии (более темная окраска - большая частота встречаемости, наибольшая частота - около 15%)

1. Симптомы

Усталость и анемия
Приступы боли
Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и артрит
Бактериальные инфекции
Тромбоз крови в селезенке и печени
Легочные и сердечные травмы
Язвы на ногах
Асептический некроз
Повреждение глаз

Симптомы серповидноклеточной анемии делятся на две основные категории. Из-за хрупкости красных клеток крови всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать желтуху (связанную с чрезмерным распадом гемоглобина).

Кроме этого, периодическая закупорка мелких капилляров в любой части тела может привести к широкому спектру различных симптомов.

Почти невозможно описать «типичного пациента», страдающего серповидноклеточной анемией, поскольку симптомы и их тяжесть широко варьируются. Некоторые характерные особенности являются общими почти для всех пациентов с серповидноклеточной анемией.

Обычно новорожденные вполне здоровы, имеют нормальный вес и нормально развиваются, никаких симптомов у них не проявляется до 3-месячного возраста. Первыми признаками серповидноклеточной анемии у младенца обычно являются опухание и болезненность кистей рук или стоп, слабость и искривление конечностей и иногда, несколько позднее, отказ от ходьбы. Этот симптом является результатом закупорки эритроцитами капилляров мелких костей кистей и стоп и нарушения кровотока. Эритроциты выпадают из жидкой части крови и откладываются в капиллярах в виде осадка. Скопление эритроцитов постепенно рассасывается само по себе, но до тех пор, пока этого не произойдет, требуется помощь врача, чтобы смягчить боль и обнаружить возможные сопутствующие заболевания. Ребенок с серповидноклеточной анемией обычно выглядит бледным, возможно, слегка желтушным, но в остальных отношениях, как правило, здоров.

Единственным очень серьёзным осложнением серповидноклеточной анемии у ребенка до 5-летнего возраста является инфекция. Скопление эритроцитов и закупорка капилляров в селезенке, органе, который в норме отфильтровывает бактерии из кровотока, происходит в течение первых лет жизни, что делает ребенка особенно восприимчивым к смертельному заражению крови — сепсису. Поэтому родителей маленьких детей, страдающих серповидноклеточной анемией, предупреждают, чтобы они были внимательны и не пропустили ранних симптомов инфекции, таких как раздражительность, нервозность, повышенная температура и плохой аппетит. Родители должны немедленно обращаться за медицинской помощью, если у ребенка наблюдается какой-либо из этих симптомов. Если при заражении крови достаточно рано начинать применять антибиотики, фатальных осложнений можно избежать. После 5-летнего возраста, когда у ребенка уже выработались соответствующие естественные антитела к такого рода бактериям, вероятность смертельной бактериальной инфекции существенно снижается.

Проблемой детей школьного возраста с серповидноклеточной анемией обычно является эпизодическая закупорка эритроцитами капилляров больших костей. В большинстве случаев эти эпизоды протекают относительно легко, наблюдаются лишь слабые ноющие боли в костях.

С возрастом процесс закупорки капилляров может затрагивать и другие органы. Если это произойдет, например, в легких, развивается серьёзное респираторное заболевание. Очень редкое осложнение, которое бывает меньше чем у 10% больных с серповидноклеточной анемией — закупорка сосудов мозга, приводящая к инсульту.

Подростки с серповидноклеточной анемией испытывают беспокойство и озабоченность из-за того, что их физическое развитие обычно задерживается на 2-3 года. Такие подростки обычно меньше ростом, чем их одноклассники, их часто дразнят за запаздывание в сексуальном развитии. Однако со вре менем половая зрелость все же наступает, и исследования показывают, что женщины с серповидноклеточной анемией имеют нормальную возможность к деторождению. Женщины с серповидноклеточной анемией, безусловно, способны вынашивать и рожать нормальных детей, но во время беременности у них повышается риск осложнений, которые могут привести к выкидышу, преждевременным родам или усилению анемии у матери. Такие беременные женщины должны находиться под наблюдением гинеколога, имеющего специальный опыт по беременности с повышенным риском. В течение беременности таким женщинам может потребоваться переливание крови.

У взрослых с серповидноклеточной анемией могут обнаруживаться симптомы хронической (постоянной или длительной) закупорки капилляров легких и почек, и может развиться хроническая легочная или почечная недостаточность. Эти два осложнения приводят к ранней смерти некоторых пациентов с серповидноклеточной анемией.

У других больных может происходить закупорка капилляров сетчатки глаза, что в конечном итоге может привести к слепоте.

Хотя все эти осложнения (почечная и легочная недостаточность, слепота, серьёзная инфекция и повторяющиеся костные кризы) характерны для страдающих серповидноклеточной анемией, крайне редко бывает так, чтобы все они наблюдались у одного пациента.

2. Синонимы

2.1. Русские

Дрепаноцитарная анемия
Серповидноклеточная гемолитическая анемия
Африканская анемия
Дрепаноцитоз
Менискоцитоз
Анемия Херрика (Геррика)
болезнь (синдром) Херрика (Геррика)

2.2. Английские

Hemoglobin S disease
Herrick's anemia
Herrick disease (syndrome)
Sickle-cell anemia
Hb S disease

wreferat.baza-referat.ru

Реферат Серповидно-клеточная анемия

скачать

Реферат на тему:

План:

1 Симптомы
2 Синонимы
- 2.1 Русские
- 2.2 Английские

Введение

1. Симптомы

Усталость и анемия
Приступы боли
Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и артрит
Бактериальные инфекции
Тромбоз крови в селезенке и печени
Легочные и сердечные травмы
Язвы на ногах
Асептический некроз
Повреждение глаз

2. Синонимы

2.1. Русские

Дрепаноцитарная анемия
Серповидноклеточная гемолитическая анемия
Африканская анемия
Дрепаноцитоз
Менискоцитоз
Анемия Херрика (Геррика)
болезнь (синдром) Херрика (Геррика)

2.2. Английские

Hemoglobin S disease
Herrick's anemia
Herrick disease (syndrome)
Sickle-cell anemia
Hb S disease

wreferat.baza-referat.ru

Реферат Анемия Геррика

скачать

Реферат на тему:

План:

1 Симптомы
2 Синонимы
- 2.1 Русские
- 2.2 Английские

Введение

1. Симптомы

Усталость и анемия
Приступы боли
Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и артрит
Бактериальные инфекции
Тромбоз крови в селезенке и печени
Легочные и сердечные травмы
Язвы на ногах
Асептический некроз
Повреждение глаз

2. Синонимы

2.1. Русские

Дрепаноцитарная анемия
Серповидноклеточная гемолитическая анемия
Африканская анемия
Дрепаноцитоз
Менискоцитоз
Анемия Херрика (Геррика)
болезнь (синдром) Херрика (Геррика)

2.2. Английские

Hemoglobin S disease
Herrick's anemia
Herrick disease (syndrome)
Sickle-cell anemia
Hb S disease

wreferat.baza-referat.ru

Молекулярная патология гемоглобина. Серповидноклеточная анемия — реферат

Повышенное сродство к кислороду приводит к уменьшению количества кислорода, освобождающегося из комплекса с гемом в тканях организма, и вызывает гипоксию. Гипоксия ведет к выделению гормона эритропоэтина, стимулирующего образование эритроцитов и собственно эритроцитоз.

Было обнаружено всего три гемоглобина с уменьшенным сродством к кислороду. При таком дефекте количество кислорода, поступающее в ткани, увеличивается, поэтому следует ожидать уменьшение синтеза эритропоэтина. В двух случаях, как и следовало ожидать, наблюдалась слабовыраженная анемия.

Кроме вариантов гемоглобина, обусловленных единичными аминокислотными заменами, есть и гемоглобины возникшие вследствие делеций и дупликаций.

Делеции. Делеции генов Нbα приводят к возникновению α-талассемий. Делеции могут затрагивать один или несколько кодонов, но возможно выпадение и одного, двух нуклеотидов.

Если делеция затрагивает один кодон (триплет нуклеотидов), то это приводит к выпадению из глобиновой цепи соответствующей аминокислоты. Были обнаружены делеции 15 нуклеотидов, что приводило к выпадению 5 аминокислот. Скорее всего, делеции большего объема приводили бы к потере функциональной активности молекулой гемоглобина. Большинство делеционных гемоглобинов либо нестабильны, либо приводят к увеличению сродства к кислороду, а во многих случаях имеют оба эти свойства.

Если число делетированных нуклеотидов не кратно трем, то смысл считываемой генетической информации полностью меняется и в результате возникает новая последовательность аминокислот. То есть возникает мутация сдвига рамки считывания. После анализа мутации «гемоглобин Wayne» оказалось, что она обусловлена делецией одного нуклеотида в 139-м кодоне вблизи конца гена α-глобина, состоящего из 141 триплета. Нуклеотиды 142-го терминирующего кодона считываются по-другому, и новая рамка считывания продолжается до первого в этой рамке терминирующего кодона. Таким образом, формируется слегка удлиненная цепь молекулы гемоглобина, содержащая 5 дополнительных аминокислотных остатков. Совершенно естественно, что делеция локализуется вблизи конца α-цепи, так как любая делеция, вызывающая сдвиг рамки считывания на протяженном участке структурного гена, будет приводить к синтезу функционально неактивных полипептидов.

По-видимому, возникновение делеций является следствием ошибочного спаривания между гомологичными последовательностями во время мейотического деления развивающихся генеративных клеток. При рассмотрении нуклеотидных последовательностей, окружающих области делеций у различных делеционных мутантов, обнаруживаются участки гомологии, которые могут быть причиной неправильного спаривания. Если оно произошло, последующие рекомбинационные события приведут к возникновению делеций различной протяженности.

Результатом неправильного спаривания может быть и образование комбинированных (составных) генов. Белковые продукты таких генов состоят из N-концевой части одного глобина и С-концевой части другого. В качестве примера можно привести гемоглобин Lepore. Его синтез контролируется комбинированным геном Hbδ-β. Известно несколько таких генов, возникающих при кроссинговере в разных точках. Они различаются по относительной длине последовательностей δ- и β-генов, входящих в их состав. Гемоглобин Kenya возникает в результате ошибочного спаривания генов HbAγ и Hbβ и последующего кроссинговера. Его хромосома содержит только ген HbGγ и комбинированный ген HbAγ-β.

Дупликации. Дупликации могут охватывать целые гены. Именно это происходило в ходе эволюции различных цепей глобина. На более поздних этапах при внутрихромосомных дупликациях появились два гена α-глобина и два гена γ-глобина. Известны и внутригенные дупликации. Например, при мутации «гемоглобин Grady» в α-цепи глобина дуплицированы остатки 116-118.

Дупликации одного или двух нуклеотидов могут приводить к мутациям со сдвигом рамки считывания. Подобные мутации вблизи конца гена β-цепи. Возникновение гемоглобина Tak является следствием дупликации нуклеотидов АС после 146-го кодона, а гемоглобин Cranston – дупликации AG сразу после 144-го кодона β-цепи. В положениях 145 и 146 этого гемоглобина находятся аминокислоты, которые не встречаются в соответствующем участке у других вариантов β-глобина. Гемоглобин Tak имеет нормальную аминокислотную последовательность до 146-й аминокислоты включительно. Нормальная β-цепь содержит 146 аминокислот. Сдвиг рамки считывания при дупликации двух нуклеотидов в случае гемоглобинов Tak и Cranston приводит к возникновению идентичных рамок вслед за 146-м кодоном. Оба мутантных гемоглобина имеют на С-конце добавочные аминокислотные последовательности, которые кодируются нуклеотидами, расположенными непосредственно за нормальным стоп-кодоном. Терминация трансляции в этом случае происходит с участием нового нонсенс-кодона (UAA) в 158-м положении.

Если дупликации одного или двух нуклеотидов происходит внутри гена, а не у его конца, рамка считывания нарушается на большом протяжении. Маловероятно, что при этом будет синтезироваться функциональная молекула глобина. Дупликации, также как и делеции, возникают, по-видимому, вследствие ошибочного спаривания и последующего негомологичного кроссинговера.

На примере мутаций глобиновых генов можно увидеть причину разнообразия мутаций в одном генетическом локусе, понять сущность явления, которое называют генетической гетерогенностью болезни.

Группа болезней	Нозологические формы	Генетическая природа
Болезни нестабильных гемоглобинов	Несфероцитарная врожденная гемолитическая анемия	Аминокислотные замены – гетерозигота
Болезни гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду	Семейный эритроцитоз	Аминокислотные замены - гетерозиготы
Метгемоглобинемии	Метгемоглобинемия (семейный цианоз)	Аминокислотная замена - гетерозиготы
Серповидноклеточная анемия и родственные состояния	СКА Серповидноклеточная β-талассемия Серповидноклеточный гемоглобиноз С	HbS (гомозигота) HbS и β-талассемия (компаунд-гетерозигота) HbS и HbC (компаунд-гетерозигота)

Изучение гемоглобина человека началось с открытия наследственного заболевания – серповидно-клеточной анемии. В 1910г. Херрик обнаружил у студента-негра, страдающего анемией, особую аномалию эритроцитов: они были серповидной формы. Вскоре выяснилось, что такая патология довольно часто встречается у американских негров. Больные страдали от гемолитической анемии, частых болей в кишечнике и скелетных мышцах. Было показано, что больные серповидно-клеточной анемией гомозиготны по гену, который в гетерозиготном состоянии (примерно у 8% американских негров) вызывает гораздо менее выраженное отклонение: присутствие в крови некоторого количества серповидных эритроцитов.

Решающую роль в биохимическом и генетическом анализе этой болезни сыграла работа выдающегося химика Полинга, опубликованная под заголовком «Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание». Он писал: «Данные, имевшиеся к началу нашей работы, указывали, что процесс образования серповидных эритроцитов может быть тесно связан с состоянием и природой гемоглобина в эритроцитах».

Авторы исследовали гемоглобин людей, в крови которых обнаруживались серповидные эритроциты, гемоглобин больных людей и здоровых. В работе использовали самый совершенный в то время метод анализа белков – зональный электрофорез по Тизелиусу. В результате были выявлены значительные различия в электрофоретической подвижности гемоглобина, выделенного из эритроцитов здоровых людей, и гемоглобина, выделенного из эритроцитов больных.

У людей, в крови которых наряду с нормальными имеются и серповидные эритроциты, обнаружено 20-45% аномального гемоглобина, такого же как у больных серповидно-клеточной анемией, остальной гемоглобин был неотличим от гемоглобина нормальных индивидов. Эти данные подтверждали предположение о том, что больные серповидно-клеточной анемией гомозиготны по гену, который находится в гетерозиготном состоянии у людей с признаком серповидноклеточности.

В 1956г. Ингрэму, работавшему в Кембридже, удалось точно определить, чем нормальный гемоглобин отличается от серповидноклеточного. При гидролизе молекулы глобина трипсином, образуется около 60 пептидов, которые были разделены в двумерной системе на бумаге в одном направлении с помощью электрофореза, а в другом – с помощью хроматографии. Этим методом (метод «отпечатков пальцев») удалось показать, что гемоглобин серповидных эритроцитов отличается от нормального по подвижности единственного пептида. При дальнейшем анализе этого пептида выяснилось, что гемоглобин серповидных эритроцитов отличается от нормального только по одной аминокислоте: глутаминовая кислота в определенном положении заменена валином. В молекуле глутаминовой кислоты по сравнению с валином имеется дополнительная карбоксильная группировка. Эта разница в зарядах и обуславливает различия в электрофоретической подвижности нормального и серповидноклеточного гемоглобина. Так было выяснено, что образование гемоглобина S вызвано заменой глутаминовой кислоты на валин в 6-ом положении β-цепи.

Наследование

Исследования показали, что легкая форма болезни обычно обнаруживается у гетерозигот по данному признаку – иными словами, у тех, кто унаследовал дефектный ген лишь от одного из родителей и передаст его только половине своих возможных потомков. У этих лиц имеется т.н. гетерозиготная серповидно-клеточная анемия (S–A, или A–S). Хотя они сами практически не больны, и могут никогда не заболеть, они все же носители болезни, причем – до проведения специального тестирования – скрытые носители. Самой тяжелой формой заболевания страдают гомозиготы по дефектному гену, т.е. унаследовавшие его и от матери, и от отца; они передадут этот ген всем своим потомкам. Их состояние называют гомозиготной серповидно-клеточной анемией (S–S). Промежуточная форма заболевания встречается обычно у двойных гетерозигот, т.е. лиц, гетерозиготных как по данной, так и по какой-либо другой гемоглобинопатии (например, у них синтезируется гемоглобин C). В таких случаях говорят о болезни S–C или о каких-то сходных состояниях. Исходя из этих данных, генетики, занимающиеся проблемами гемоглобинопатий и в частности СКА, пришли к выводу, что механизм наследования СКА - аутосомно-рецессивный. Такой точки зрения придерживаются все ученые, книги которых были мной проанализированы. Ни в одной из книг мне не встретилось принятое на Кафедре медицинской биологии и генетики УГМА мнение о том, что механизм наследования СКА – неполное доминирование. Мнение об аутосомно-рецессивном наследовании СКА встречалось в книгах таких ученых как Ярыгин В.Н., Ф. Фогель, А. Мотульски, А.П. Пехов, М. Сингер, П. Берг.

Механизм заболевания

В отличие от всех других замен, эта сильно влияет на растворимость и кристаллизацию гемоглобина в условиях гипоксии. Больные серповидно-клеточной анемией наследуют мутантный ген от обоих родителей и не имеют гемоглобина А. При сравнительно низком уровне гипоксии гемоглобин S у таких больных полимеризуется с образованием пучков и волокон. Аномальные кристаллы гемоглобина нарушают структуру мембраны эритроцитов и обусловливают их серповидную форму. Некоторые из этих клеток остаются необратимо серповидными и преждевременно разрушаются. Серповидные клетки увеличивают вязкость крови и мешают ее нормальной циркуляции в небольших кровеносных сосудах. Вызванная этим гипоксия приводит к образованию еще большего числа серповидных клеток. Возникает замкнутый круг, для которого характерны стазы (замедления кровотока) и эпизодические кризы с болями в животе и скелетных мышцах. Через несколько лет пониженное кровоснабжение часто приводит к некрозу органов, например селезенки, что в свою очередь ведет к их атрофии.

У гетерозиготных носителей, которые имеют один нормальный ген β-глобина HbβА и один мутантный (HbβS), гемоглобин S составляет только 20-45% всего гемоглобина. Клинически такие люди вполне нормальны. Их эритроциты содержат как гемоглобин А, так и гемоглобин S, и по продолжительности жизни не отличаются от нормальных эритроцитов. Серповидноклеточность у таких индивидов сказывается только в условиях гипоксии, например, при нахождении на высоте свыше 3000 метров над уровнем моря.

Серповидноклеточность может проявляться слабее, если в организме помимо гемоглобина S имеется другая редкая форма гемоглобина. Присутствие гемоглобина F в эритроцитах больных с серповидно-клеточной анемией снижает степень агрегации и кристаллизации гемоглобина S, в результате пациенты, у которых гемоглобин F находится в высокой концентрации, имеют слабовыраженные симптомы серповидно-клеточной анемии или не имеют их вовсе. В некоторых случаях присутствие гемоглобина F обусловлено геном, вызывающим постоянный синтез фетального гемоглобина в течение всей жизни. В целом, существует обратная корреляция между количеством гемоглобина F и остротой симптомов серповидно-клеточной анемии. Таким образом, любое увеличение количества фетального гемоглобина приводит к ослаблению клинических симптомов серповидно-клеточной анемии.

С точки зрения популяционной генетики, поразительной особенностью гена серповидноклеточности является его крайне неравномерное распределение в мировой популяции. Впрочем, такое распределение обнаруживает не только этот ген; оно характерно для некоторых других вариантов гемоглобина, например HbC, D, E и талассемии. Однако ген серповидноклеточности встречается наиболее часто. В пределах широкого периэкватериального пояса от Камеруна и Конго до Танзании гетерозиготнось по HbS варьируется от 25% до такого высокого уровня, как 40%. Эта частота слегка понижается в направлении западной части Африки. В северной и южной Африке она значительно ниже; во многих популяциях этих областей HbS встречается только спорадически. В Средиземноморье HbS особенно распространен в Сицилии, Калабрии и некоторых районах Греции. На полуострове Халкидики частота гетерозигот составляет 30%. Ген HbS сравнительно часто встречается в популяциях Южной Индии и обнаруживается в арабских странах. Его нет у коренных жителей Америки, практически отсутствует он и во всех популяциях севера и северо-запада Европы.

По приблизительным данным, в США один из 10 афроамериканцев является носителем болезни, а у одного из 375 наблюдается явная ее форма; в целом же, число больных серповидно-клеточной анемией в США, по оценкам, превышает 50 000.

Гипотеза о малярии

myunivercity.ru

Молекулярная патология гемоглобина. Серповидноклеточная анемия — реферат

«Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»

Кафедра биохимии

РЕФЕРАТ

«Молекулярная патология гемоглобина. Серповидноклеточная анемия»

Студентка гр.№34 Павловская В.И.

Витебск, 2013

План

Введение…………………………………………………………………..
Гемоглобин, его структура и типы. Глобиновые гены, их экспрессия…………………………………………………………………
Варианты гемоглобина…………………………………………………..

Делеции…………………………………………………………………
Дупликации……………………………………………………………..

Наследование……………………………………………………………..
Механизм заболевания………………………………………………….
Гипотеза о малярии………………………………………………………
Заключение………………………………………………………………...
Список использованной литературы…………………………………..

Введение

Целью данного реферата является более глубокое ознакомление с гемоглобином, с генетической точки зрения. Реферат состоит из трех глав, последовательно раскрывающих структуру и типы гемоглобина. Так первая глава посвящена соответственно структуре гемоглобина и глобиновым генам. В ней освещается строение гемоглобина, а также его преобразование в ходе онтогенеза, вследствие экспрессии разных глобиновых генов. Целью второй главы является ознакомление с вариантами гемоглобина, возникающими из-за различных мутаций, а также знакомство с понятием гемоглобинопатий. Третья глава посвящена такому заболеванию как серповидно-клеточная анемия. В ней раскрывается генетическая и биохимическая сущность этого заболевания, включая механизм его наследования и географическое распространение.

Дополнительной целью реферата является установление механизма наследования серповидно-клеточной анемии, по данным различной литературы, о чем будет говориться в третьей главе.

В приложении к реферату приводится схема, описывающая плейотропный эффект замены одной аминокислоты, приводящей к развитию серповидно-клеточной анемии (по Ярыгину В.Н.).

Гемоглобин, его структура и типы. Глобиновые гены, их экспрессия.

Гемоглобин – это основной белок эритроцитов, для выделения которого из организма человека не требуется сложных биохимических методик. Поэтому молекулу гемоглобина исследовать значительно легче, чем любой другой белок человека. Все это привело к тому, что именно об этом белке мы знаем больше всего. Исследования по генетике гемоглобина, его аминокислотной последовательности и структуре молекулы продвигались очень быстро. На сегодняшний день мы знаем как гены, кодирующие полипептиды гемоглобина, так и аминокислотную последовательность этих полипептидов. Большинство концепций, разработанных для этой системы, являются общими для других белков.

Молекула гемоглобина представляет собой тетрамер, состоящий из четырех полипептидных цепей, и обозначается формулой α2β2. Эта формула показывает, что данная молекула состоит из двух α- и двух β- глобиновых цепей. Большинство разновидностей гемоглобина имеют идентичные α- цепи и отличаются лишь строением β- глобиновых цепей. К каждой полипептидной цепи глобина в специфическом месте присоединяется небелковая группа – гемогруппа, или гем. Четыре глобиновые цепи, каждая со своим гемом, образуют функциональную молекулу гемоглобина, которая переносит кислород от легких к тканям. Аминокислотная последовательность в полипептиде является его первичной структурой. Пространственное расположение соседних остатков называется вторичной структурой, а трехмерное расположение белковых субъединиц – третичной структурой. Четвертичной структурой является пространственной расположение четырех белковых субъединиц, которые образуют функциональную молекулу.

Основной разновидностью гемоглобина у детей и взрослых является гемоглобин HbA, или гемоглобин взрослых (α2β2). Его отличительная черта – строение β-цепи. Глобиновые α- и β- цепи различны по многим аминокислотным остаткам. У многих взрослых людей есть небольшое количество (2-3%) гемоглобина HbA2 (α2δ2). Его δ-цепь отличается от β-цепи всего лишь десятью аминокислотными остатками. У всех детей после рождения обнаруживается менее 1% фетального гемоглобина HbF (α2γ2). γ -цепь значительно отличается от α- и β-цепей, причем α-цепи HbA, HbA2 и HbF идентичны.

Существует несколько типов гемоглобина, характерных для эмбрионального и фетального развития. Для эмбрионов характерны три типа гемоглобина: Gower I, Gower II и Portland I, имеющие в составе ζ-, ε-, γ- и α-цепи (cм. Табл. 1). ζ-цепи напоминают по аминокислотному составу α-цепи, а ε-цепи похожи на β-цепи. ζ-цепи, вероятно, появляются раньше других в эмбриональном развитии. ζ- и α-цепи исчезают через 8 -10 недель внутриутробного развития. Затем преобладающим становится гемоглобин HbF (α2γ2), который отличается от других присутствием γ –цепи. Известно два типа γ –цепей: с аланином (Aγ) или с глицином (Gγ) в 136-м положении. Существует также и третий тип γ –цепи, являющийся вариантом Aγ-цепи, с треонином вместо изолейцина в 75-м положении. Он встречается у 10-15% эмбрионов и, судя по всему, не связан с какой либо патологией. Гемоглобин α2β2 обнаруживается уже на 6-8 неделе развития плода.

Синтез γ –цепей у эмбриона происходит в основном в печени и селезенке, но могут они синтезироваться и кроветворными клетками костного мозга. Наоборот, β-цепи в детстве и в более позднем возрасте синтезируются главным образом в костном мозге, однако синтез вне костного мозга также возможен. Различные типы гемоглобина представлены в таблице 1.

Таблица 1. (из Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека)

Стадия	Гемоглобин	Структура
Эмбрион	Gower I	ζ 2 ε2
	Gower II	α2 ε2
	Portland I	ζ 2 γ2
Плод	F	α2 Aγ2
Плод	F	α2 Gγ2
Взрослый человек	A	α2β2
Взрослый человек	A2	α2δ2

Все нормальные гемоглобины человека, которые были исследованы, имеют идентичную трехмерную структуру, существенную для переноса кислорода.

Аминокислотная последовательность каждой глобиновой цепи кодируется собственным уникальным геном, также как и синтез небелковой гемогруппы. У нормального человека в гаплоидном наборе хромосом обязательно присутствует хотя бы по одному гену α, β, γ, δ, ε, ζ. В большинстве популяций человека ген α-глобиновой цепи находится в дуплицированном состоянии. Отличий между этими генами не обнаружено, но экспрессируясь в одно и тоже время, ген второй α-глобиновой цепи транскрибируется более интенсивно и присутствует в организме в большем количестве, нежели ген первой α-глобиновой цепи. Существует также три варианта γ-глобиновых генов, о различиях их полипептидных цепей говорилось выше.

На сегодняшний день хорошо изучена нуклеотидная последовательность всех глобиновых генов. Гены глобинов человека образуют мультигенные семейства и расположены на двух хромосомах в составе двух кластеров (кластеры – группа генов, расположенных в определенных хромосомах, объединенных общими функциями). α-кластер глобиновых генов (семейство ζ- и α-генов) занимает 25000 пар оснований (25 т.п.н.) и находится в коротком плече 16-ой хромосомы. Семейство ε- γ- β- δ-генов (β-кластер) распологается на коротком плече 11-ой хромосомы на участке в 60 т.п.н. Гены в α-кластере расположены в следующем порядке от 5' к 3': ген эмбриональной ζ-цепи, псевдоген ζ-цепи, псевдоген α-цепи и два идентичных гена α-цепи. Расположение генов в β-кластере следующее: ген эмбриональной ε-цепи, два гена фетальных γ-цепей, псевдоген β-цепи, ген δ-цепи и ген β-цепи. Порядок расположения этих генов совпадает с порядком их экспрессии в ходе онтогенеза. Последовательности нуклеотидов мало отличаются от таковых последовательностей у своих функциональных гомологов. В результате мутаций в псевдогенах стала невозможной их транскрипция и, следовательно, экспрессия. Имеется предположение о том, что псевдогены возникли в результате дупликаций, после чего их экспрессия перестала быть необходимой для нормального функционирования организма. Ген δ-глобина, продукт которого составляет всего 2-3% всего гемоглобина, можно считать переходным состоянием к псевдогену. Все глобиновые гены имеют сходную функциональную организацию. Каждый из них имеет три кодирующие последовательности, т.е. три экзона. Между данными экзонами находятся две уникальные вставочные последовательности, или интроны (IVS-1, IVS-2). Как известно интроны транскрибируются вместе с экзонами и вырезаются в ходе процессинга для образования функциональной мРНК.

Все глобиновые цепи различных гемоглобинов имеют общее эволюционное происхождение и возникли в результате последовательных дупликаций генов. Вероятно, около 1100 млн. лет назад произошла дупликация гена-предшественника, давшая начало гемоглобиновым и миоглобиновым генам. Позднее, около 500 млн. лет назад на ранней стадии эволюции позвоночных произошла дупликация, давшая начало двум (α и β) семействам глобиновых генов, сопровождавшаяся транслокацией. Примерно 200 млн. лет назад очередная дупликация привела к возникновению в семействе β-глобиновых генов β-глобинов плодов и взрослых. Около 100 млн. лет назад произошло образование ε- и γ- глобиновых генов и, наконец, 40 млн. лет назад появились δ- и β-глобиновые гены.

Варианты гемоглобина

Различные варианты гемоглобина возникают вследствие различных мутаций в глобиновых генах. Чаще всего в результате единичных замен аминокислот в глобиновой цепи. На данный момент описано около 350 таких замен. Такие аминокислотные замены возникают в результате замены нуклеотида в триплете. Например, при замене тимидилового нуклеотида в триплете ЦТЦ, кодирующего глутаминовую кислоту, на адениловый, с образованием триплета ЦАЦ, кодирующего валин, происходит существенное изменение свойств гемоглобина, что приводит к серповидно-клеточной анемии. Если новая аминокислота будет отличаться по заряду от исходной, то это приведет к изменению электрофоретических свойств полипептида. Но, если новая мутация не приведет к изменению электрофоретических свойств, то обнаружить ее удастся только лишь при существенном изменении функциональной активности молекулы и возникновении болезни. Большинство мутаций независимо от того, меняют ли они заряд молекулы или нет, не влияют на функции гемоглобина и не приводят к патологии. Как правило, аминокислотные замены, возникающие в полипептиде в участках молекулы гемоглобина, которые обращены наружу, оказывают меньшее воздействие на молекулу, чем замены в участках контакта субъединиц или присоединения гемогруппы. Замены, нарушающие нормальную спиральную структуру цепи, вызывают нестабильность гемоглобина. Замены аминокислот в участках контакта субъединиц, влияют на сродство гемоглобина к кислороду. Большинство гемоглобиновых вариантов очень редки, но лишь немногие (HbE, HbC, HbS) встречаются чаще других.

Нарушение функций гемоглобина ведет к возникновению заболеваний, известных под названием гемоглобинопатии.

Гемоглобинопатии - это группа патологических состояний, обусловленные нарушениями структуры цепей глобина - заменой одной или нескольких аминокислот в цепи глобина, отсутствие участка цепи или ее удлинением.

Существуют четыре основных типа болезней гемоглобина:

1. Гемолитические анемии, вызванные нестабильностью гемоглобина.

2. Метгемоглобинемии, обусловленные ускоренным окислением гемоглобина.

3. Эритроцитоз, вызванный нарушением сродства гемоглобина к кислороду.

4. Серповидноклеточные нарушения как следствие повреждений клеточных мембран эритроцитов гемоглобином S.

Во всех случаях, кроме серповидноклеточных нарушений, гетерозиготы страдают различными заболеваниями, то есть мутации ведут себя как аутосомно-доминантные.

Гемолитические анемии. Они вызываются нестабильными формами гемоглобина, которых известно свыше 100. В большинстве случаев мутация затрагивает β-цепь. У многих нестабильных гемоглобинов в полипептидной цепи обнаруживаются аминокислотные замены или делеции в участках связывания гема. Нестабильность может быть едва заметной, что не имеет никаких клинических последствий, до выраженной нестабильности, при которой происходит интенсивное разрушение эритроцитов. Нестабильность часто обусловлена преждевременной диссоциацией гема и глобиновых цепей. Точный диагноз может быть затруднен, особенно если не наблюдается изменений электрофоретической подвижности. В таком случае необходимо выделение глобиновых цепей для дальнейшего анализа в специализированных лабораториях. Нестабильные гемоглобины являются причиной врожденных несфероцитарных гемолитических анемий.

Метгемоглобинемия, обусловленная гемоглобином М. Известно пять различных мутаций, приводящих к образованию гемоглобина М. Собственно метгемоглобинемия обусловлена ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного. В четырех случаях образование HbМ вызвано заменой одного из гистидинов, удерживающих группу гема в его специфическом «кармане» в глобиновой молекуле и стабилизирующих железо гема в его окисленной форме, на тирозин. Пятая мутация, вызванная заменой валина в 67-ом положении β-цепи на глутаминовую кислоту, пока не может быть достаточно четко объяснена с молекулярной точки зрения. Больные с мутацией в α–цепи, вызывающими образование HbМ, страдают цианозом от рождения. При мутации в β-цепи цианоз развивается только через 6 месяцев после рождения, когда происходи замена γ–цепи на β-цепь. У больных с HbМ часто наблюдается слабый гемолиз.

Эритроцитоз, вызванный образованием гемоглобинов с нарушенным сродством к кислороду. Существует около 30 гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду. В 11 случаях мутации происходят в месте контакта α1β1-субъединиц в тетрамере. При адсорбции кислорода происходит движение глобиновых субъединиц в месте контакта между цепями. Повышенное сродство к кислороду может быть вызвано стабилизацией «окси»-конформации или дестабилизацией «дезокси»-конформации. Большинство других гемоглобинов с высоким сродством к кислороду содержат мутации на СООН-конце β-цепи или в сайтах связывания дифосфоглицерата. В норме эти сайты обеспечивают стабильность «дезокси»-конформации.

myunivercity.ru

Смотрите также

..:::Новинки:::..

Windows Commander 5.11 Свежая версия.

Новая версия
IrfanView 3.75 (рус)

Обновление текстового редактора TextEd, уже 1.75a

System mechanic 3.7f
Новая версия

Обновление плагинов для WC, смотрим :-)

Весь Winamp
Посетите новый сайт.

WinRaR 3.00
Релиз уже здесь

PowerDesk 4.0 free
Просто - напросто сильный upgrade проводника.

..:::Счетчики:::..