.Реферат на тему:
Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID) — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.
Наиболее известные представители этой группы: аспирин, ибупрофен, диклофенак.
Парацетамол обладает существенно менее выраженным противовоспалительным эффектом, и его обычно не относят к этой группе.
После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, НСПВП прочно заняли свое место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Их широкую распространённость обеспечило и отсутствие побочных эффектов, присущих опиатам: седации, угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецептов.
Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его разновидностей ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной стенки за счёт фермента фосфолипаза A2. Простагландины среди прочих функций являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления. Данный механизм был открыт Джоном Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за свое открытие.
В зависимости от химической структуры и характера активности НПВП классифицируются следующим образом[1]:
КислотыПо силе противовоспалительного действия средних доз НВВП могут быть расположены в следующей последовательности:
MAX ↓Индометацин ↓Флубипрофен ↓Диклофенак натрия ↓Пироксикам ↓Кетопрофен ↓Напроксен ↓Ибупрофен ↓Амидопирин MIN ↓АспиринПо анальгезирующему действию средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:
MAX ↓Кетопрофен ↓Диклофенак натрия ↓Индометацин ↓Флубипрофен ↓Амидопирин ↓Пироксикам ↓Напроксен ↓Ибупрофен MIN ↓АспиринПрепараты данной группы обычно используются при острых и хронических заболеваниях сопровождающихся болью и воспалением. В настоящее время проводятся исследования направленные на возможность влияния на колоректальный рак, а также по их эффективности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Наиболее часто НСПВП назначаются при следующих состояниях:
Широкое распространение НСПВП заставило обратить внимание на побочные эффекты этих сравнительно безопасных препаратов. Наиболее часто встречаются эффекты связанные с пищеварительным трактом и почками.
Все эффекты дозо-зависимые, и достаточно серьёзные, чтобы ограничить применение этой группы препаратов. В США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43 % приходятся на НСПВП, большинство из которых можно было избежать.
Побочные реакции отмечаются при длительном приеме НПВС (например, при лечении остеохондроза) и заключаются в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Этот недостаток НПВС неизбирательного действия послужил причиной разработки препаратов нового поколения, блокирующих только ЦОГ-2 (фермент воспаления) и не влияющих на работу ЦОГ-1 (фермента защиты). Таким образом, препараты нового поколения, практически лишены основных побочных эффектов (поражение слизистой оболочки органов пищеварительного тракта), связанных с длительным приемом неселективных НПВС.
Аспирин противопоказан детям до 12 лет в связи с возможным развитием у них синдрома Рея.
Большинство этих эффектов связаны с прямым или косвенным раздражением слизистой желудочно-кишечного тракта. Являясь в большинстве своем кислотами они оказывают прямое раздражающее действие на слизистую желудка. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению простагландинов, и как следствие понижению защитных свойств пристеночной слизи.
Наиболее частые проявления:
Риск изъязвления напрямую зависит от дозы и продолжительности лечения. Для снижения вероятности язвообразования необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата в течение минимального периода времени. Данные рекомендации как правило игнорируются.
Фактор, от которого зависят площадь и скорость возникновения повреждения слизистой оболочки желудка, - внутрижелудочное значение рН. Чем выше рН, тем меньше зона кровоточивости слизистой оболочки[2]. Поэтому при длительном приёме НПВП возникает необходимость проводить внутрижелудочное исследование рН.
Так же частота развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ зависит от препарата: так считается, что Индометацин, Кетопрофен и Пироксикам наиболее часто вызывают побочные явления, в то время как ибупрофен (малые дозы) и диклофенак сравнительно редко.
Некоторые препараты выпускаются в специальных оболочках, растворяющихся в кишечнике и проходящие неизменными через желудок. Считается, что это позволяет снизить риск развития побочных эффектов. В то же время — учитывая механизм развития побочных эффектов, нельзя с точностью утверждать о подобных свойствах.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно уменьшить применяя препараты из группы блокаторов протонной помпы, таких как Омепразол. Несмотря на эффективность данной методики, продолжительная терапия по этой схеме будет экономически невыгодна.
Механизм данных побочных эффектов скорее всего связан с модификацией почечного кровотока, регулируемого простагландинами, на которые действуют НСПВП.
Побочные эффекты связанные с нарушением функции почек:
НСПВП, особенно в сочетании с другими нефротоксичными препаратами, могут вызывать почечную недостаточность.
Сравнительно редко возникают следующие осложнения:
Не рекомендуется применять препараты группы НСПВП при беременности, особенно в третьем триместре. Хотя прямых тератогенных эффектов не выявлено, считается, что НСПВП могут вызвать преждевременное закрытие артериального протока (Боталлова протока) и почечные осложнения у плода. Так же имеются сведения о преждевременных родах. Несмотря на это, аспирин в сочетании с гепарином успешно применяется у беременных с антифосфолипидным синдромом.
Считается, [кем?] что парацетамол безопасен и хорошо переносится во время беременности. Необходимо строгое соблюдение дозового режима в связи с повышенным риском печеночной недостаточности.
Фотодерматиты являются часто наблюдаемыми побочными эффектами многих НПВП (Moore, 2002).
Также встречаются следующие осложнения: повышение печеночных ферментов, головная боль, головокружение.
Не являются типичными, но встречаются: сердечная недостаточность, гиперкалиемия, спутанность сознания, бронхоспазм, сыпь.
Побочные эффекты препаратов группы индола (индолуксусной кислоты), например, Индометацина, сводятся к поражению ЦНС: головокружение, нарушение координации движений; препаратов группы пиразолона (Анальгин, Баралгин, Бутадион): лейкопения, агранулоцитоз.
На фоне вирусных инфекций действие аспирина может обернуться синдромом Рейе.
wreferat.baza-referat.ru
Нестероидные противовоспалительные препараты.
Салицилаты
ВЕДЕНИЕ 1. Отдельные представители.
1.1. Салициловая кислота.
1.1.1. Производство салициловой кислоты.
1.1.2. Основные стадии производства салициловой кислоты.
1.1.3. Производные салициловой кислоты
1.2. Галловая, или 3,4,5-триоксибензойная кислота
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Список использованных источников:
ВВЕДЕНИЕ
Первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспа лительное действие, были салицилаты. Это действие сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом, однако по сравнению с анальгетиками-антипитетиками противовоспалительный эффект у них является у них доминирующим.
В 1827 году из коры ивы (Salixalba), жаропонижающее действие которой было известно с давних времен, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из салицина была получена салициловая кислота, а в 1860 году был осуществлен полный синтез этой кислоты и её натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота (аспирин).
Противовоспалительная активность салицилата натрия и его лечебная эффективность при ревматизме (ревматоидной лихорадке) были впервые обнаружены в 1875 году, а в 1899 году получила распространение ацетилсалициловая кислота как препарат, сохраняющий лечебные свойства натрия салицилата, но менее токсичный. В 1879 году было также показано, что салицилаты повышают выведение с мочой мочевой кислоты и они получили применение при лечении подагры.
Лекарственные вещества этого типа недавно вновь привлекли к себе внимание, когда химики предприняли поиск соединений, сравнимых по терапевтической активности с препаратами группы кортизона, но не вызывающих характерные для кортикостероидов побочные эффекты.
Первые из синтезированных нестероидных соединений, обнаруживших противовоспалительные свойства, были названы анальгетиками-антипиретиками (т.е. болеутоляющими и жаропонижающими), однако в результате дальнейших испытаний удалось разработать методику, позволяющую отличать активность от других эффектов. Нестероидные противовоспалительные средства применяют при ревматоидном артрите, суставном ревматизме, остеоартрите, которые занимают среди болезней, ограничивающих физическую активность современного человека, второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.
Для ослабления симптомов ревматоидного артрита предпочитают пользоваться салицилатами, а при лечении суставного ревматизма часто применяют аспирин в комбинации с каким-нибудь антибиотиком. Несмотря на эффективность и большую длительность действия аспирина, его прием иногда сопровождается некоторыми побочными явлениями (такими как: желудочно-кишечные кровотечения и аллергия), которые нельзя игнорировать. Указанные явления наблюдаются и при приеме «растворимого» и «нейтрализованного» аспирина, а также аспирина, покрытого оболочкой.
1. Отдельные представители.
1.1. Салициловая кислота.
Орто-Окси-бензойная кислота (Acidumsalicyliticum). .
 |
Название «салициловая кислота» возникло от латинского названия ивы – Salix. В коре ивы содержится салицин, при гидролизе которого был получен фенолспирт салигенин 
.
Окисление салигенина дает салициловую кислоту:
салигенин салициловый салициловая
альдегид кислота
Получение салициловой кислоты из фенола в 1874 году разработал Кольбе, который изучил её антисептические свойства.
Салициловую кислоту получают в очень больших количествах, действуя углекислым газом на фенолят натрия при нагревании под давлением, образующуюся натриевую соль переводят с помощью серной кислоты в салициловую кислоту.
Свойства: салициловая кислота-белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха, сладковато-кислого вкуса. Салициловая кислота плавится при температуре 158-161°С и при осторожном нагревании возгоняется без разложения. Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха. Мало растворима (1:500) в холодной воде, растворима (1:5) – в горячей, легко растворима в спирте (1:3), эфире, трудно в хлороформе. Растворы обладают кислой реакцией.
Испытания на подлинность .
1. К 0,1% раствору препарата добавляют одну каплю хлорида окисного железа, образуется сине-фиолетовое окрашивание, которое исчезает от прибавления нескольких капель разведенной соляной кислоты и не исчезает при добавлении нескольких капель уксусной кислоты.
2. При нагревании 0,1г препарата с 0,3г цитрата натрия ощущается запах фенола (декарбоксилирование).
3. При нагревании 1г препарата с 2мл концентрированной серной кислоты выделяется газ (CO2 ), который при пропускании через известковую воду образует муть.
Применение.
Применяют наружно как антисептическое, отвлекающее, раздражающее и кератолитическое средство в присыпках (2-5%) и 1-10% мазях, пастах и спиртовых растворах (1% и 2%)…
Действие салициловой кислоты обусловлено её кислотным и фенольным радикалами. В чистом виде её применяют только наружно (растворы, мази, втирания, присыпки и т.д.) как раздражающее при суставном ревматизме, как разрушающее ороговевшую ткань (в растворе коллодия). Водные и спиртовые растворы обладают антисептическим действием, но более слабым, чем водные растворы фенола. салициловая кислота очень раздражает слизистые оболочки носа, гортани, глаз и т.д. внутрь принимают её производные – соли и эфиры.
1.1.1. Производство салициловой кислоты.
 |
Приготовленный и предварительно упаренный до концентрации 60-70% раствор фенолята натрия загружают в автоклав-карбонизатор. Аппарат снабжен мощной лопастной мешалкой специальной конструкции, лопасти которой вращаются между стальными ножами, закрепленными на стенках аппарата. Скорость вращения мешалки 0,1об/с.
В карбонизаторе продолжают выпарку раствора фенолята натрия под атмосферным давлением при нагреве реакционной массы до 170-185°С. пары фенола и воды отводят в холодильники, где они конденсируются и стекают в сборники. После упарки основной массы воды включают вакуум и при работающей мешалке проводят окончательное досушивание фенолята.
После окончательной досушки фенолята автоклав охлаждают до 50°С, затем в аппарат подают углекислый газ. Карбоксилирование начинают при температуре 50-60°С, постепенно повышая температуру до 180-185°С ( за 7-8 часов). Давление в аппарате при этом около 6 атм.
После окончания карбоксилирования реакционную массу разбавляют водой и переливают в аппарат для выделения. Нейтрализацию щелочного раствора салицилата натрия проводят серной кислотой. Так как при этом выделяется большое количество тепла, реакционную массу охлаждают водой с помощью змеевиков или рубашки. Полученную суспензию салициловой кислоты фильтруют на центрифуге. После сушки салициловая кислота может быть в случае необходимости очищена сублимацией при температуре 150-152°С.
Салициловая кислота вызывает коррозию металлов. Ей хорошо противостоят алюминий и нержавеющая сталь марки IX18H9T. Из этих материалов изготавливают большую часть оборудования, работающего в среде салициловой кислоты.
1.1.2. Основные стадии производства салициловой кислоты.
1.Стадия ТП1 Получение и упаривание фенолята натрия».
2.Стадия ТП3. Карбоксилирование фенолята натрия.
 |
3.Стадия ТП4. Нейтрализация.
 |
 |
Образовавшийся углекислый газ проходит через осушительную камеру и снова попадает на стадию карбоксилирования, т.е. осуществляется рецикл.
Т.к. при этом выделяется большое количество тепла, аппарат для нейтрализации представляет собой холодильник теплообменного типа. Полученную суспензию салициловой кислоты отправляют на следующую стадию.
4.Стадия ТП5. Центрифугирование и сушка.
Полученную на стадии ТП4 суспензию салициловой кислоты отделяют на центрифуге и сушат в полочной сушилкею
1.1.3. Производные салициловой кислоты
Салициловокислый натрий, Natriumsalicylicum, С6 h5 (OH)COONa относится к противоревматическим и жаропонижающим средствам. Он хорошо растворим в воде и не раздражает кишечника. Эту соль применяют также при получении некоторых двойных солей, например с кофеином (Coffeinumnatriosalicylicum).
Метилсалицилат (метиловый эфир салициловой кислоты)
 |
входит в состав эфирного масла растения Gaultheria. В настоящее время получается преимущественно метилирование салициловой кислоты. Этот эфир представляет собой маслообразную жидкость с очень сильным характерным запахом.
 |
Это вещество представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотами, причем последняя реагирует как фенол. Ацетилсалициловую кислоту можно получить действуя на салициловую кислоту концентрированной уксусной кислотой или уксусным ангидридом. Ацетилсалициловая кислота представляет собой кристаллическое вещество слабокислого вкуса. В отличие от салициловой кислоты она не дает реакции с FeCl3, так как не имеет свободного фенольного гидроксила.
Ацетилсалициловая кислота, будучи сложным эфиром, очень легко гидролизуется при кипячении с водой даже без прибавления обычных катализаторов – минеральных кислот и щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты.
Для проверки, не гидролизуется ли препарат, удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с ним, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.
Фенилсалицилат, или салол, — фениловый эфир салициловой кислоты – впервые был получен М.В. Ненцким:
 |
Салол – кристаллический порошок очень плохо растворимый в воде; имеет свободный фенольный гидроксил. Вследствие малой растворимости в воде салол в водных растворах не дает реакции окрашивания с хлоридом железа, однако его спиртовые растворы окрашиваются от FeCl3 в фиолетовый цвет. Салол гидролизуется медленно. В медицине салол применяют как дезинфицирующее средство при некоторых кишечных заболеваниях. Дезинфицирующее действие салола связано с его гидролизом и освобождением при этом салициловой кислоты и фенола.
 |
 |
Название «галловая кислота» возникло в связи с тем, что впервые эта кислота была выделена из французского вина, а Франция в древности называлась Галлией. Галловая кислота в значительном количестве содержится в чае и дубильных экстрактах; участвует в построении сложного вещества – танина, откуда её обычно и получают путем гидролиза различными кислотами.
Галловая кислота – кристаллическое вещество. Уже при 210°С она разлагается на СО2 и пирогаллол:
 |
Являясь не только кислотой, но и многоатомным фенолом, галловая кислота легко окисляется. Так её щелочные растворы буреют на воздухе. Она восстанавливает серебро из раствора AgNO3, с связи с чем применяется как проявитель в фотографии. С FeCl3 галловая кислота дает черно-синий осадок.
Танин. Особенно много танина (от 25 до 75%) содержится в так называемых чернильных орешках – наростах на листьях некоторых видов дуба, образующихся в результате укола насекомых – орехотворок. Одним из наиболее изученных видов танина является китайский.
При полном гидролизе изученных видов танина образуется глюкоза и галловая кислота. Галловая кислота входит в молекулу танина преимущественно в виде дигалловой кислоты. Дигалловая кислота – сложный эфир, образованный двумя молекулами галловой кислоты:
м -дигалловая кислота
В природе обычно встречается м -дигалловая кислота, получаемая из танина, в которой остатки галловой кислоты связаны между собой при помощи кислорода фенольного гидроксила, находящегося в м -положении по отношению к карбоксильной группе.
Танин особенно легко получать из чернильных орешков, извлекая его водой.
Танин – это аморфный порошок желтоватого цвета, хорошо растворимый в воде с сильно вяжущим вкусом. Растворы его обладают способностью свертывать и осаждать белок. На способности танина свертывать белки, в том числе и белки крови, основано его медицинское применение, например, в качестве кровоостанавливающего средства, при лечении ожогов – растворы танина, осаждая белки, образуют на поврежденной поверхности защитную пленку, не пропускающую микроорганизмы и действующую на них бактерицидно, под этой пленкой идет быстрее заживление тканей.
Танин осаждает алкалоиды, поэтому его растворы применяют в качестве реактива на алкалоиды, а также как противоядие при отравлениях алкалоидами.
С FeCl3 танин дает черный осадок (наличие фенольных гидроксилов), поэтому его применяют для приготовления лучших не выцветающих сортов чернил.
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
Недавно фирма Merck сообщила о создании салицилатного препарата флюфенизала (1), который в 4 раза превосходит аспирин по провоспалительному действию и меньше раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Ниже приведена схема синтеза флюфенизала, включающая реакцию элиминирования двуокиси серы.
Примерно такую же противовоспалительную активность проявляет азотсодержащий аналог флюфенизала (2), тогда как изомер (3) практически неактивен.
 |
 |
Биологическая активность обладающего кислотными свойствами фенилбутазона (6) была открыта случайно. Вначале его применяли в комбинации с амидопирином (5), как веществом основного характера, в надежде на то, что это приведет к повышению растворимости амидопирина и увеличению его эффективности. В 1952 году появилось сообщение, что противоревматическая активность такой комбинации больше, чем у содержащегося в ней амидопирина, и что фенилбутазон сам по себе поразительно хорошо снимает симптомы артрита. Исходным веществом в синтезе фенилбутазона служит гидразобензол:
В организме фенилбутазон превращается в оксифенилбутазон (7), который не уступает ему по противовоспалительному действию, но менее токсичен. Другой аналог-сульфинпиразон (8)- является превосходным средством против подагры.
1.4.1. Производные антраниловой кислоты
Еще одну группу противовоспалительных средств составляют производные антраниловой кислоты, которые можно рассматривать как аналоги салицилатов. Исследователи фирмы Parke-Davis описали три интересных соединения этой группы: мефенамовую кислоту (9), флюфенамовую кислоту (10) и препарат Cl-583 (11). Наибольшей активностью из них обладает соединение (11), которое как сообщается в 15 раз превосходит по терапевтическому индексу фенилбутазон и в 150 раз – аспирин.
 |
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Механизм действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов весьма сложен.
Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теплоотдачи из-за расширения кожных сосудов и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под влиянием патологического процесса возбудимость теплорегулирующих центров межуточного мозга. Противовоспалительный эффект нестероидных противовоспалительных веществ связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие препараты этой группы уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых «медиаторов воспаления»). Они тормозят также активность некоторых ферментных препаратов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления». Салицилаты, производные пиразолона, индометацин и другие обладают выраженной антигилуронидазной активностью.
Препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ (индометацина, производных пиразолона и др.). Не исключено, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных веществ играет роль иммунодепрессивный эффект.
Предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим действием на систему гипофиз — кора надпочечников, сопровождающимся усилением выделения эндогенных кортикостероидов. Данные последнего времени показывают, однако, что салицилаты оказывают противовоспалительный эффект и при подавлении функции надпочечников.
Большое значение в механизме действия нестероидных противовоспалительных веществ имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов – биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта.
Условно наиболее активные нестероидные противовоспалительные препараты иногда обозначают как антипростагландиновые вещества. В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и как следствие – торможение клеточной реакции на флотогенное раздражение, на комплекс антиген – антитело и торможение высвобождения протеаз.
Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплиментарно й активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ. Они могут вмешиваться и в другие стадии воспалительного процесса.
Ингибирование биосинтезов некоторых простагландинов, вызываемое нестероидными противовоспалительными веществами, ведет не только к уменьшению явлений воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина.
Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы следует, таким образом, рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшения явлений воспаления является причинным элементом болеутоляющего эффекта.
Нестероидные противовоспалительные препараты особенно широко применяются для лечения ревматоидного артрита часто в сочетании с «базистыми» препаратами.
Список использованных источников:
1. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР /Под ред. М.А. Клюева. – М.: Медицина, 1991. – 512с.
2. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2. – 10 – изд. стер.- М.: Медицина, 1986. – 624 с.
3. Основные процессы и аппараты химической технологии: пособие по проектированию / Г.С. Борисов, В.П. Брыков, Ю.И. Дытнерский и др., 2-е изд., перераб. И дополн. М.: Химия, 1991. – 496 с.
www.ronl.ru
Реферат на тему:
Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID) — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.
Наиболее известные представители этой группы: аспирин, ибупрофен, диклофенак.
Парацетамол обладает существенно менее выраженным противовоспалительным эффектом, и его обычно не относят к этой группе.
После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, НСПВП прочно заняли свое место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Их широкую распространённость обеспечило и отсутствие побочных эффектов, присущих опиатам: седации, угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецептов.
Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его разновидностей ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной стенки за счёт фермента фосфолипаза A2. Простагландины среди прочих функций являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления. Данный механизм был открыт Джоном Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за свое открытие.
В зависимости от химической структуры и характера активности НПВП классифицируются следующим образом[1]:
КислотыПо силе противовоспалительного действия средних доз НВВП могут быть расположены в следующей последовательности:
MAX ↓Индометацин ↓Флубипрофен ↓Диклофенак натрия ↓Пироксикам ↓Кетопрофен ↓Напроксен ↓Ибупрофен ↓Амидопирин MIN ↓АспиринПо анальгезирующему действию средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:
MAX ↓Кетопрофен ↓Диклофенак натрия ↓Индометацин ↓Флубипрофен ↓Амидопирин ↓Пироксикам ↓Напроксен ↓Ибупрофен MIN ↓АспиринПрепараты данной группы обычно используются при острых и хронических заболеваниях сопровождающихся болью и воспалением. В настоящее время проводятся исследования направленные на возможность влияния на колоректальный рак, а также по их эффективности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Наиболее часто НСПВП назначаются при следующих состояниях:
Широкое распространение НСПВП заставило обратить внимание на побочные эффекты этих сравнительно безопасных препаратов. Наиболее часто встречаются эффекты связанные с пищеварительным трактом и почками.
Все эффекты дозо-зависимые, и достаточно серьёзные, чтобы ограничить применение этой группы препаратов. В США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43 % приходятся на НСПВП, большинство из которых можно было избежать.
Побочные реакции отмечаются при длительном приеме НПВС (например, при лечении остеохондроза) и заключаются в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Этот недостаток НПВС неизбирательного действия послужил причиной разработки препаратов нового поколения, блокирующих только ЦОГ-2 (фермент воспаления) и не влияющих на работу ЦОГ-1 (фермента защиты). Таким образом, препараты нового поколения, практически лишены основных побочных эффектов (поражение слизистой оболочки органов пищеварительного тракта), связанных с длительным приемом неселективных НПВС.
Аспирин противопоказан детям до 12 лет в связи с возможным развитием у них синдрома Рея.
Большинство этих эффектов связаны с прямым или косвенным раздражением слизистой желудочно-кишечного тракта. Являясь в большинстве своем кислотами они оказывают прямое раздражающее действие на слизистую желудка. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению простагландинов, и как следствие понижению защитных свойств пристеночной слизи.
Наиболее частые проявления:
Риск изъязвления напрямую зависит от дозы и продолжительности лечения. Для снижения вероятности язвообразования необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата в течение минимального периода времени. Данные рекомендации как правило игнорируются.
Фактор, от которого зависят площадь и скорость возникновения повреждения слизистой оболочки желудка, - внутрижелудочное значение рН. Чем выше рН, тем меньше зона кровоточивости слизистой оболочки[2]. Поэтому при длительном приёме НПВП возникает необходимость проводить внутрижелудочное исследование рН.
Так же частота развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ зависит от препарата: так считается, что Индометацин, Кетопрофен и Пироксикам наиболее часто вызывают побочные явления, в то время как ибупрофен (малые дозы) и диклофенак сравнительно редко.
Некоторые препараты выпускаются в специальных оболочках, растворяющихся в кишечнике и проходящие неизменными через желудок. Считается, что это позволяет снизить риск развития побочных эффектов. В то же время — учитывая механизм развития побочных эффектов, нельзя с точностью утверждать о подобных свойствах.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно уменьшить применяя препараты из группы блокаторов протонной помпы, таких как Омепразол. Несмотря на эффективность данной методики, продолжительная терапия по этой схеме будет экономически невыгодна.
Механизм данных побочных эффектов скорее всего связан с модификацией почечного кровотока, регулируемого простагландинами, на которые действуют НСПВП.
Побочные эффекты связанные с нарушением функции почек:
НСПВП, особенно в сочетании с другими нефротоксичными препаратами, могут вызывать почечную недостаточность.
Сравнительно редко возникают следующие осложнения:
Не рекомендуется применять препараты группы НСПВП при беременности, особенно в третьем триместре. Хотя прямых тератогенных эффектов не выявлено, считается, что НСПВП могут вызвать преждевременное закрытие артериального протока (Боталлова протока) и почечные осложнения у плода. Так же имеются сведения о преждевременных родах. Несмотря на это, аспирин в сочетании с гепарином успешно применяется у беременных с антифосфолипидным синдромом.
Считается, [кем?] что парацетамол безопасен и хорошо переносится во время беременности. Необходимо строгое соблюдение дозового режима в связи с повышенным риском печеночной недостаточности.
Фотодерматиты являются часто наблюдаемыми побочными эффектами многих НПВП (Moore, 2002).
Также встречаются следующие осложнения: повышение печеночных ферментов, головная боль, головокружение.
Не являются типичными, но встречаются: сердечная недостаточность, гиперкалиемия, спутанность сознания, бронхоспазм, сыпь.
Побочные эффекты препаратов группы индола (индолуксусной кислоты), например, Индометацина, сводятся к поражению ЦНС: головокружение, нарушение координации движений; препаратов группы пиразолона (Анальгин, Баралгин, Бутадион): лейкопения, агранулоцитоз.
На фоне вирусных инфекций действие аспирина может обернуться синдромом Рейе.
wreferat.baza-referat.ru
Нестероидные противовоспалительные препараты.
Салицилаты
ВЕДЕНИЕ 1. Отдельные представители.
1.1. Салициловая кислота.
1.1.1. Производство салициловой кислоты.
1.1.2. Основные стадии производства салициловой кислоты.
1.1.3. Производные салициловой кислоты
1.2. Галловая, или 3,4,5-триоксибензойная кислота
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Список использованных источников:
ВВЕДЕНИЕ
Первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспа лительное действие, были салицилаты. Это действие сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом, однако по сравнению с анальгетиками-антипитетиками противовоспалительный эффект у них является у них доминирующим.
В 1827 году из коры ивы (Salixalba), жаропонижающее действие которой было известно с давних времен, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из салицина была получена салициловая кислота, а в 1860 году был осуществлен полный синтез этой кислоты и её натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота (аспирин).
Противовоспалительная активность салицилата натрия и его лечебная эффективность при ревматизме (ревматоидной лихорадке) были впервые обнаружены в 1875 году, а в 1899 году получила распространение ацетилсалициловая кислота как препарат, сохраняющий лечебные свойства натрия салицилата, но менее токсичный. В 1879 году было также показано, что салицилаты повышают выведение с мочой мочевой кислоты и они получили применение при лечении подагры.
Лекарственные вещества этого типа недавно вновь привлекли к себе внимание, когда химики предприняли поиск соединений, сравнимых по терапевтической активности с препаратами группы кортизона, но не вызывающих характерные для кортикостероидов побочные эффекты.
Первые из синтезированных нестероидных соединений, обнаруживших противовоспалительные свойства, были названы анальгетиками-антипиретиками (т.е. болеутоляющими и жаропонижающими), однако в результате дальнейших испытаний удалось разработать методику, позволяющую отличать активность от других эффектов. Нестероидные противовоспалительные средства применяют при ревматоидном артрите, суставном ревматизме, остеоартрите, которые занимают среди болезней, ограничивающих физическую активность современного человека, второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.
Для ослабления симптомов ревматоидного артрита предпочитают пользоваться салицилатами, а при лечении суставного ревматизма часто применяют аспирин в комбинации с каким-нибудь антибиотиком. Несмотря на эффективность и большую длительность действия аспирина, его прием иногда сопровождается некоторыми побочными явлениями (такими как: желудочно-кишечные кровотечения и аллергия), которые нельзя игнорировать. Указанные явления наблюдаются и при приеме «растворимого» и «нейтрализованного» аспирина, а также аспирина, покрытого оболочкой.
1. Отдельные представители.
1.1. Салициловая кислота.
Орто-Окси-бензойная кислота (Acidumsalicyliticum). .
|
Название «салициловая кислота» возникло от латинского названия ивы – Salix. В коре ивы содержится салицин, при гидролизе которого был получен фенолспирт салигенин .
Окисление салигенина дает салициловую кислоту:
салигенин салициловый салициловая
альдегид кислота
Получение салициловой кислоты из фенола в 1874 году разработал Кольбе, который изучил её антисептические свойства.
Салициловую кислоту получают в очень больших количествах, действуя углекислым газом на фенолят натрия при нагревании под давлением, образующуюся натриевую соль переводят с помощью серной кислоты в салициловую кислоту.
Свойства: салициловая кислота-белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха, сладковато-кислого вкуса. Салициловая кислота плавится при температуре 158-161°С и при осторожном нагревании возгоняется без разложения. Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха. Мало растворима (1:500) в холодной воде, растворима (1:5) – в горячей, легко растворима в спирте (1:3), эфире, трудно в хлороформе. Растворы обладают кислой реакцией.
Испытания на подлинность .
1. К 0,1% раствору препарата добавляют одну каплю хлорида окисного железа, образуется сине-фиолетовое окрашивание, которое исчезает от прибавления нескольких капель разведенной соляной кислоты и не исчезает при добавлении нескольких капель уксусной кислоты.
2. При нагревании 0,1г препарата с 0,3г цитрата натрия ощущается запах фенола (декарбоксилирование).
3. При нагревании 1г препарата с 2мл концентрированной серной кислоты выделяется газ (CO2 ), который при пропускании через известковую воду образует муть.
Применение.
Применяют наружно как антисептическое, отвлекающее, раздражающее и кератолитическое средство в присыпках (2-5%) и 1-10% мазях, пастах и спиртовых растворах (1% и 2%)…
Действие салициловой кислоты обусловлено её кислотным и фенольным радикалами. В чистом виде её применяют только наружно (растворы, мази, втирания, присыпки и т.д.) как раздражающее при суставном ревматизме, как разрушающее ороговевшую ткань (в растворе коллодия). Водные и спиртовые растворы обладают антисептическим действием, но более слабым, чем водные растворы фенола. салициловая кислота очень раздражает слизистые оболочки носа, гортани, глаз и т.д. внутрь принимают её производные – соли и эфиры.
1.1.1. Производство салициловой кислоты.
|
Приготовленный и предварительно упаренный до концентрации 60-70% раствор фенолята натрия загружают в автоклав-карбонизатор. Аппарат снабжен мощной лопастной мешалкой специальной конструкции, лопасти которой вращаются между стальными ножами, закрепленными на стенках аппарата. Скорость вращения мешалки 0,1об/с.
В карбонизаторе продолжают выпарку раствора фенолята натрия под атмосферным давлением при нагреве реакционной массы до 170-185°С. пары фенола и воды отводят в холодильники, где они конденсируются и стекают в сборники. После упарки основной массы воды включают вакуум и при работающей мешалке проводят окончательное досушивание фенолята.
После окончательной досушки фенолята автоклав охлаждают до 50°С, затем в аппарат подают углекислый газ. Карбоксилирование начинают при температуре 50-60°С, постепенно повышая температуру до 180-185°С ( за 7-8 часов). Давление в аппарате при этом около 6 атм.
После окончания карбоксилирования реакционную массу разбавляют водой и переливают в аппарат для выделения. Нейтрализацию щелочного раствора салицилата натрия проводят серной кислотой. Так как при этом выделяется большое количество тепла, реакционную массу охлаждают водой с помощью змеевиков или рубашки. Полученную суспензию салициловой кислоты фильтруют на центрифуге. После сушки салициловая кислота может быть в случае необходимости очищена сублимацией при температуре 150-152°С.
Салициловая кислота вызывает коррозию металлов. Ей хорошо противостоят алюминий и нержавеющая сталь марки IX18H9T. Из этих материалов изготавливают большую часть оборудования, работающего в среде салициловой кислоты.
1.1.2. Основные стадии производства салициловой кислоты.
1.Стадия ТП1 Получение и упаривание фенолята натрия».
2.Стадия ТП3. Карбоксилирование фенолята натрия.
|
3.Стадия ТП4. Нейтрализация.
|
|
Образовавшийся углекислый газ проходит через осушительную камеру и снова попадает на стадию карбоксилирования, т.е. осуществляется рецикл.
Т.к. при этом выделяется большое количество тепла, аппарат для нейтрализации представляет собой холодильник теплообменного типа. Полученную суспензию салициловой кислоты отправляют на следующую стадию.
4.Стадия ТП5. Центрифугирование и сушка.
Полученную на стадии ТП4 суспензию салициловой кислоты отделяют на центрифуге и сушат в полочной сушилкею
1.1.3. Производные салициловой кислоты
Салициловокислый натрий, Natriumsalicylicum, С6 h5 (OH)COONa относится к противоревматическим и жаропонижающим средствам. Он хорошо растворим в воде и не раздражает кишечника. Эту соль применяют также при получении некоторых двойных солей, например с кофеином (Coffeinumnatriosalicylicum).
Метилсалицилат (метиловый эфир салициловой кислоты)
|
входит в состав эфирного масла растения Gaultheria. В настоящее время получается преимущественно метилирование салициловой кислоты. Этот эфир представляет собой маслообразную жидкость с очень сильным характерным запахом.
|
Это вещество представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотами, причем последняя реагирует как фенол. Ацетилсалициловую кислоту можно получить действуя на салициловую кислоту концентрированной уксусной кислотой или уксусным ангидридом. Ацетилсалициловая кислота представляет собой кристаллическое вещество слабокислого вкуса. В отличие от салициловой кислоты она не дает реакции с FeCl3, так как не имеет свободного фенольного гидроксила.
Ацетилсалициловая кислота, будучи сложным эфиром, очень легко гидролизуется при кипячении с водой даже без прибавления обычных катализаторов – минеральных кислот и щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты.
Для проверки, не гидролизуется ли препарат, удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с ним, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.
Фенилсалицилат, или салол, — фениловый эфир салициловой кислоты – впервые был получен М.В. Ненцким:
|
Салол – кристаллический порошок очень плохо растворимый в воде; имеет свободный фенольный гидроксил. Вследствие малой растворимости в воде салол в водных растворах не дает реакции окрашивания с хлоридом железа, однако его спиртовые растворы окрашиваются от FeCl3 в фиолетовый цвет. Салол гидролизуется медленно. В медицине салол применяют как дезинфицирующее средство при некоторых кишечных заболеваниях. Дезинфицирующее действие салола связано с его гидролизом и освобождением при этом салициловой кислоты и фенола.
|
|
Название «галловая кислота» возникло в связи с тем, что впервые эта кислота была выделена из французского вина, а Франция в древности называлась Галлией. Галловая кислота в значительном количестве содержится в чае и дубильных экстрактах; участвует в построении сложного вещества – танина, откуда её обычно и получают путем гидролиза различными кислотами.
Галловая кислота – кристаллическое вещество. Уже при 210°С она разлагается на СО2 и пирогаллол:
|
Являясь не только кислотой, но и многоатомным фенолом, галловая кислота легко окисляется. Так её щелочные растворы буреют на воздухе. Она восстанавливает серебро из раствора AgNO3, с связи с чем применяется как проявитель в фотографии. С FeCl3 галловая кислота дает черно-синий осадок.
Танин. Особенно много танина (от 25 до 75%) содержится в так называемых чернильных орешках – наростах на листьях некоторых видов дуба, образующихся в результате укола насекомых – орехотворок. Одним из наиболее изученных видов танина является китайский.
При полном гидролизе изученных видов танина образуется глюкоза и галловая кислота. Галловая кислота входит в молекулу танина преимущественно в виде дигалловой кислоты. Дигалловая кислота – сложный эфир, образованный двумя молекулами галловой кислоты:
м -дигалловая кислота
В природе обычно встречается м -дигалловая кислота, получаемая из танина, в которой остатки галловой кислоты связаны между собой при помощи кислорода фенольного гидроксила, находящегося в м -положении по отношению к карбоксильной группе.
Танин особенно легко получать из чернильных орешков, извлекая его водой.
Танин – это аморфный порошок желтоватого цвета, хорошо растворимый в воде с сильно вяжущим вкусом. Растворы его обладают способностью свертывать и осаждать белок. На способности танина свертывать белки, в том числе и белки крови, основано его медицинское применение, например, в качестве кровоостанавливающего средства, при лечении ожогов – растворы танина, осаждая белки, образуют на поврежденной поверхности защитную пленку, не пропускающую микроорганизмы и действующую на них бактерицидно, под этой пленкой идет быстрее заживление тканей.
Танин осаждает алкалоиды, поэтому его растворы применяют в качестве реактива на алкалоиды, а также как противоядие при отравлениях алкалоидами.
С FeCl3 танин дает черный осадок (наличие фенольных гидроксилов), поэтому его применяют для приготовления лучших не выцветающих сортов чернил.
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
Недавно фирма Merck сообщила о создании салицилатного препарата флюфенизала (1), который в 4 раза превосходит аспирин по провоспалительному действию и меньше раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Ниже приведена схема синтеза флюфенизала, включающая реакцию элиминирования двуокиси серы.
Примерно такую же противовоспалительную активность проявляет азотсодержащий аналог флюфенизала (2), тогда как изомер (3) практически неактивен.
|
|
Биологическая активность обладающего кислотными свойствами фенилбутазона (6) была открыта случайно. Вначале его применяли в комбинации с амидопирином (5), как веществом основного характера, в надежде на то, что это приведет к повышению растворимости амидопирина и увеличению его эффективности. В 1952 году появилось сообщение, что противоревматическая активность такой комбинации больше, чем у содержащегося в ней амидопирина, и что фенилбутазон сам по себе поразительно хорошо снимает симптомы артрита. Исходным веществом в синтезе фенилбутазона служит гидразобензол:
В организме фенилбутазон превращается в оксифенилбутазон (7), который не уступает ему по противовоспалительному действию, но менее токсичен. Другой аналог-сульфинпиразон (8)- является превосходным средством против подагры.
1.4.1. Производные антраниловой кислоты
Еще одну группу противовоспалительных средств составляют производные антраниловой кислоты, которые можно рассматривать как аналоги салицилатов. Исследователи фирмы Parke-Davis описали три интересных соединения этой группы: мефенамовую кислоту (9), флюфенамовую кислоту (10) и препарат Cl-583 (11). Наибольшей активностью из них обладает соединение (11), которое как сообщается в 15 раз превосходит по терапевтическому индексу фенилбутазон и в 150 раз – аспирин.
|
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Механизм действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов весьма сложен.
Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теплоотдачи из-за расширения кожных сосудов и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под влиянием патологического процесса возбудимость теплорегулирующих центров межуточного мозга. Противовоспалительный эффект нестероидных противовоспалительных веществ связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие препараты этой группы уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых «медиаторов воспаления»). Они тормозят также активность некоторых ферментных препаратов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления». Салицилаты, производные пиразолона, индометацин и другие обладают выраженной антигилуронидазной активностью.
Препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ (индометацина, производных пиразолона и др.). Не исключено, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных веществ играет роль иммунодепрессивный эффект.
Предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим действием на систему гипофиз — кора надпочечников, сопровождающимся усилением выделения эндогенных кортикостероидов. Данные последнего времени показывают, однако, что салицилаты оказывают противовоспалительный эффект и при подавлении функции надпочечников.
Большое значение в механизме действия нестероидных противовоспалительных веществ имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов – биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта.
Условно наиболее активные нестероидные противовоспалительные препараты иногда обозначают как антипростагландиновые вещества. В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и как следствие – торможение клеточной реакции на флотогенное раздражение, на комплекс антиген – антитело и торможение высвобождения протеаз.
Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплиментарно й активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ. Они могут вмешиваться и в другие стадии воспалительного процесса.
Ингибирование биосинтезов некоторых простагландинов, вызываемое нестероидными противовоспалительными веществами, ведет не только к уменьшению явлений воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина.
Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы следует, таким образом, рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшения явлений воспаления является причинным элементом болеутоляющего эффекта.
Нестероидные противовоспалительные препараты особенно широко применяются для лечения ревматоидного артрита часто в сочетании с «базистыми» препаратами.
Список использованных источников:
1. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР /Под ред. М.А. Клюева. – М.: Медицина, 1991. – 512с.
2. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2. – 10 – изд. стер.- М.: Медицина, 1986. – 624 с.
3. Основные процессы и аппараты химической технологии: пособие по проектированию / Г.С. Борисов, В.П. Брыков, Ю.И. Дытнерский и др., 2-е изд., перераб. И дополн. М.: Химия, 1991. – 496 с.
www.ronl.ru
Нестероидные противовоспалительные препараты.
Салицилаты
ВЕДЕНИЕ 1. Отдельные представители.
1.1. Салициловая кислота.
1.1.1. Производство салициловой кислоты.
1.1.2. Основные стадии производства салициловой кислоты.
1.1.3. Производные салициловой кислоты
1.2. Галловая, или 3,4,5-триоксибензойная кислота
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Список использованных источников:
ВВЕДЕНИЕ
Первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспа лительное действие, были салицилаты. Это действие сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом, однако по сравнению с анальгетиками-антипитетиками противовоспалительный эффект у них является у них доминирующим.
В 1827 году из коры ивы (Salixalba), жаропонижающее действие которой было известно с давних времен, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из салицина была получена салициловая кислота, а в 1860 году был осуществлен полный синтез этой кислоты и её натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота (аспирин).
Противовоспалительная активность салицилата натрия и его лечебная эффективность при ревматизме (ревматоидной лихорадке) были впервые обнаружены в 1875 году, а в 1899 году получила распространение ацетилсалициловая кислота как препарат, сохраняющий лечебные свойства натрия салицилата, но менее токсичный. В 1879 году было также показано, что салицилаты повышают выведение с мочой мочевой кислоты и они получили применение при лечении подагры.
Лекарственные вещества этого типа недавно вновь привлекли к себе внимание, когда химики предприняли поиск соединений, сравнимых по терапевтической активности с препаратами группы кортизона, но не вызывающих характерные для кортикостероидов побочные эффекты.
Первые из синтезированных нестероидных соединений, обнаруживших противовоспалительные свойства, были названы анальгетиками-антипиретиками (т.е. болеутоляющими и жаропонижающими), однако в результате дальнейших испытаний удалось разработать методику, позволяющую отличать активность от других эффектов. Нестероидные противовоспалительные средства применяют при ревматоидном артрите, суставном ревматизме, остеоартрите, которые занимают среди болезней, ограничивающих физическую активность современного человека, второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.
Для ослабления симптомов ревматоидного артрита предпочитают пользоваться салицилатами, а при лечении суставного ревматизма часто применяют аспирин в комбинации с каким-нибудь антибиотиком. Несмотря на эффективность и большую длительность действия аспирина, его прием иногда сопровождается некоторыми побочными явлениями (такими как: желудочно-кишечные кровотечения и аллергия), которые нельзя игнорировать. Указанные явления наблюдаются и при приеме «растворимого» и «нейтрализованного» аспирина, а также аспирина, покрытого оболочкой.
1. Отдельные представители.
1.1. Салициловая кислота.
Орто-Окси-бензойная кислота (Acidumsalicyliticum). .
|
Название «салициловая кислота» возникло от латинского названия ивы – Salix. В коре ивы содержится салицин, при гидролизе которого был получен фенолспирт салигенин .
Окисление салигенина дает салициловую кислоту:
салигенин салициловый салициловая
альдегид кислота
Получение салициловой кислоты из фенола в 1874 году разработал Кольбе, который изучил её антисептические свойства.
Салициловую кислоту получают в очень больших количествах, действуя углекислым газом на фенолят натрия при нагревании под давлением, образующуюся натриевую соль переводят с помощью серной кислоты в салициловую кислоту.
Свойства: салициловая кислота-белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха, сладковато-кислого вкуса. Салициловая кислота плавится при температуре 158-161°С и при осторожном нагревании возгоняется без разложения. Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха. Мало растворима (1:500) в холодной воде, растворима (1:5) – в горячей, легко растворима в спирте (1:3), эфире, трудно в хлороформе. Растворы обладают кислой реакцией.
Испытания на подлинность .
1. К 0,1% раствору препарата добавляют одну каплю хлорида окисного железа, образуется сине-фиолетовое окрашивание, которое исчезает от прибавления нескольких капель разведенной соляной кислоты и не исчезает при добавлении нескольких капель уксусной кислоты.
2. При нагревании 0,1г препарата с 0,3г цитрата натрия ощущается запах фенола (декарбоксилирование).
3. При нагревании 1г препарата с 2мл концентрированной серной кислоты выделяется газ (CO2 ), который при пропускании через известковую воду образует муть.
Применение.
Применяют наружно как антисептическое, отвлекающее, раздражающее и кератолитическое средство в присыпках (2-5%) и 1-10% мазях, пастах и спиртовых растворах (1% и 2%)…
Действие салициловой кислоты обусловлено её кислотным и фенольным радикалами. В чистом виде её применяют только наружно (растворы, мази, втирания, присыпки и т.д.) как раздражающее при суставном ревматизме, как разрушающее ороговевшую ткань (в растворе коллодия). Водные и спиртовые растворы обладают антисептическим действием, но более слабым, чем водные растворы фенола. салициловая кислота очень раздражает слизистые оболочки носа, гортани, глаз и т.д. внутрь принимают её производные – соли и эфиры.
1.1.1. Производство салициловой кислоты.
|
Приготовленный и предварительно упаренный до концентрации 60-70% раствор фенолята натрия загружают в автоклав-карбонизатор. Аппарат снабжен мощной лопастной мешалкой специальной конструкции, лопасти которой вращаются между стальными ножами, закрепленными на стенках аппарата. Скорость вращения мешалки 0,1об/с.
В карбонизаторе продолжают выпарку раствора фенолята натрия под атмосферным давлением при нагреве реакционной массы до 170-185°С. пары фенола и воды отводят в холодильники, где они конденсируются и стекают в сборники. После упарки основной массы воды включают вакуум и при работающей мешалке проводят окончательное досушивание фенолята.
После окончательной досушки фенолята автоклав охлаждают до 50°С, затем в аппарат подают углекислый газ. Карбоксилирование начинают при температуре 50-60°С, постепенно повышая температуру до 180-185°С ( за 7-8 часов). Давление в аппарате при этом около 6 атм.
После окончания карбоксилирования реакционную массу разбавляют водой и переливают в аппарат для выделения. Нейтрализацию щелочного раствора салицилата натрия проводят серной кислотой. Так как при этом выделяется большое количество тепла, реакционную массу охлаждают водой с помощью змеевиков или рубашки. Полученную суспензию салициловой кислоты фильтруют на центрифуге. После сушки салициловая кислота может быть в случае необходимости очищена сублимацией при температуре 150-152°С.
Салициловая кислота вызывает коррозию металлов. Ей хорошо противостоят алюминий и нержавеющая сталь марки IX18H9T. Из этих материалов изготавливают большую часть оборудования, работающего в среде салициловой кислоты.
1.1.2. Основные стадии производства салициловой кислоты.
1.Стадия ТП1 Получение и упаривание фенолята натрия».
2.Стадия ТП3. Карбоксилирование фенолята натрия.
|
3.Стадия ТП4. Нейтрализация.
|
|
Образовавшийся углекислый газ проходит через осушительную камеру и снова попадает на стадию карбоксилирования, т.е. осуществляется рецикл.
Т.к. при этом выделяется большое количество тепла, аппарат для нейтрализации представляет собой холодильник теплообменного типа. Полученную суспензию салициловой кислоты отправляют на следующую стадию.
4.Стадия ТП5. Центрифугирование и сушка.
Полученную на стадии ТП4 суспензию салициловой кислоты отделяют на центрифуге и сушат в полочной сушилкею
1.1.3. Производные салициловой кислоты
Салициловокислый натрий, Natriumsalicylicum, С6 h5 (OH)COONa относится к противоревматическим и жаропонижающим средствам. Он хорошо растворим в воде и не раздражает кишечника. Эту соль применяют также при получении некоторых двойных солей, например с кофеином (Coffeinumnatriosalicylicum).
Метилсалицилат (метиловый эфир салициловой кислоты)
|
входит в состав эфирного масла растения Gaultheria. В настоящее время получается преимущественно метилирование салициловой кислоты. Этот эфир представляет собой маслообразную жидкость с очень сильным характерным запахом.
|
Это вещество представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотами, причем последняя реагирует как фенол. Ацетилсалициловую кислоту можно получить действуя на салициловую кислоту концентрированной уксусной кислотой или уксусным ангидридом. Ацетилсалициловая кислота представляет собой кристаллическое вещество слабокислого вкуса. В отличие от салициловой кислоты она не дает реакции с FeCl3, так как не имеет свободного фенольного гидроксила.
Ацетилсалициловая кислота, будучи сложным эфиром, очень легко гидролизуется при кипячении с водой даже без прибавления обычных катализаторов – минеральных кислот и щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты.
Для проверки, не гидролизуется ли препарат, удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с ним, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.
Фенилсалицилат, или салол, — фениловый эфир салициловой кислоты – впервые был получен М.В. Ненцким:
|
Салол – кристаллический порошок очень плохо растворимый в воде; имеет свободный фенольный гидроксил. Вследствие малой растворимости в воде салол в водных растворах не дает реакции окрашивания с хлоридом железа, однако его спиртовые растворы окрашиваются от FeCl3 в фиолетовый цвет. Салол гидролизуется медленно. В медицине салол применяют как дезинфицирующее средство при некоторых кишечных заболеваниях. Дезинфицирующее действие салола связано с его гидролизом и освобождением при этом салициловой кислоты и фенола.
|
|
Название «галловая кислота» возникло в связи с тем, что впервые эта кислота была выделена из французского вина, а Франция в древности называлась Галлией. Галловая кислота в значительном количестве содержится в чае и дубильных экстрактах; участвует в построении сложного вещества – танина, откуда её обычно и получают путем гидролиза различными кислотами.
Галловая кислота – кристаллическое вещество. Уже при 210°С она разлагается на СО2 и пирогаллол:
|
Являясь не только кислотой, но и многоатомным фенолом, галловая кислота легко окисляется. Так её щелочные растворы буреют на воздухе. Она восстанавливает серебро из раствора AgNO3, с связи с чем применяется как проявитель в фотографии. С FeCl3 галловая кислота дает черно-синий осадок.
Танин. Особенно много танина (от 25 до 75%) содержится в так называемых чернильных орешках – наростах на листьях некоторых видов дуба, образующихся в результате укола насекомых – орехотворок. Одним из наиболее изученных видов танина является китайский.
При полном гидролизе изученных видов танина образуется глюкоза и галловая кислота. Галловая кислота входит в молекулу танина преимущественно в виде дигалловой кислоты. Дигалловая кислота – сложный эфир, образованный двумя молекулами галловой кислоты:
м -дигалловая кислота
В природе обычно встречается м -дигалловая кислота, получаемая из танина, в которой остатки галловой кислоты связаны между собой при помощи кислорода фенольного гидроксила, находящегося в м -положении по отношению к карбоксильной группе.
Танин особенно легко получать из чернильных орешков, извлекая его водой.
Танин – это аморфный порошок желтоватого цвета, хорошо растворимый в воде с сильно вяжущим вкусом. Растворы его обладают способностью свертывать и осаждать белок. На способности танина свертывать белки, в том числе и белки крови, основано его медицинское применение, например, в качестве кровоостанавливающего средства, при лечении ожогов – растворы танина, осаждая белки, образуют на поврежденной поверхности защитную пленку, не пропускающую микроорганизмы и действующую на них бактерицидно, под этой пленкой идет быстрее заживление тканей.
Танин осаждает алкалоиды, поэтому его растворы применяют в качестве реактива на алкалоиды, а также как противоядие при отравлениях алкалоидами.
С FeCl3 танин дает черный осадок (наличие фенольных гидроксилов), поэтому его применяют для приготовления лучших не выцветающих сортов чернил.
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
Недавно фирма Merck сообщила о создании салицилатного препарата флюфенизала (1), который в 4 раза превосходит аспирин по провоспалительному действию и меньше раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Ниже приведена схема синтеза флюфенизала, включающая реакцию элиминирования двуокиси серы.
Примерно такую же противовоспалительную активность проявляет азотсодержащий аналог флюфенизала (2), тогда как изомер (3) практически неактивен.
|
|
Биологическая активность обладающего кислотными свойствами фенилбутазона (6) была открыта случайно. Вначале его применяли в комбинации с амидопирином (5), как веществом основного характера, в надежде на то, что это приведет к повышению растворимости амидопирина и увеличению его эффективности. В 1952 году появилось сообщение, что противоревматическая активность такой комбинации больше, чем у содержащегося в ней амидопирина, и что фенилбутазон сам по себе поразительно хорошо снимает симптомы артрита. Исходным веществом в синтезе фенилбутазона служит гидразобензол:
В организме фенилбутазон превращается в оксифенилбутазон (7), который не уступает ему по противовоспалительному действию, но менее токсичен. Другой аналог-сульфинпиразон (8)- является превосходным средством против подагры.
1.4.1. Производные антраниловой кислоты
Еще одну группу противовоспалительных средств составляют производные антраниловой кислоты, которые можно рассматривать как аналоги салицилатов. Исследователи фирмы Parke-Davis описали три интересных соединения этой группы: мефенамовую кислоту (9), флюфенамовую кислоту (10) и препарат Cl-583 (11). Наибольшей активностью из них обладает соединение (11), которое как сообщается в 15 раз превосходит по терапевтическому индексу фенилбутазон и в 150 раз – аспирин.
|
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Механизм действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов весьма сложен.
Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теплоотдачи из-за расширения кожных сосудов и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под влиянием патологического процесса возбудимость теплорегулирующих центров межуточного мозга. Противовоспалительный эффект нестероидных противовоспалительных веществ связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие препараты этой группы уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых «медиаторов воспаления»). Они тормозят также активность некоторых ферментных препаратов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления». Салицилаты, производные пиразолона, индометацин и другие обладают выраженной антигилуронидазной активностью.
Препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ (индометацина, производных пиразолона и др.). Не исключено, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных веществ играет роль иммунодепрессивный эффект.
Предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим действием на систему гипофиз — кора надпочечников, сопровождающимся усилением выделения эндогенных кортикостероидов. Данные последнего времени показывают, однако, что салицилаты оказывают противовоспалительный эффект и при подавлении функции надпочечников.
Большое значение в механизме действия нестероидных противовоспалительных веществ имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов – биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта.
Условно наиболее активные нестероидные противовоспалительные препараты иногда обозначают как антипростагландиновые вещества. В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и как следствие – торможение клеточной реакции на флотогенное раздражение, на комплекс антиген – антитело и торможение высвобождения протеаз.
Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплиментарно й активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ. Они могут вмешиваться и в другие стадии воспалительного процесса.
Ингибирование биосинтезов некоторых простагландинов, вызываемое нестероидными противовоспалительными веществами, ведет не только к уменьшению явлений воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина.
Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы следует, таким образом, рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшения явлений воспаления является причинным элементом болеутоляющего эффекта.
Нестероидные противовоспалительные препараты особенно широко применяются для лечения ревматоидного артрита часто в сочетании с «базистыми» препаратами.
Список использованных источников:
1. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР /Под ред. М.А. Клюева. – М.: Медицина, 1991. – 512с.
2. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2. – 10 – изд. стер.- М.: Медицина, 1986. – 624 с.
3. Основные процессы и аппараты химической технологии: пособие по проектированию / Г.С. Борисов, В.П. Брыков, Ю.И. Дытнерский и др., 2-е изд., перераб. И дополн. М.: Химия, 1991. – 496 с.
www.ronl.ru
Реферат на тему:
Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID) — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.
Наиболее известные представители этой группы: аспирин, ибупрофен, диклофенак.
Парацетамол обладает существенно менее выраженным противовоспалительным эффектом, и его обычно не относят к этой группе.
После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, НСПВП прочно заняли свое место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Их широкую распространённость обеспечило и отсутствие побочных эффектов, присущих опиатам: седации, угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецептов.
Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его разновидностей ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной стенки за счёт фермента фосфолипаза A2. Простагландины среди прочих функций являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления. Данный механизм был открыт Джоном Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за свое открытие.
В зависимости от химической структуры и характера активности НПВП классифицируются следующим образом[1]:
КислотыПо силе противовоспалительного действия средних доз НВВП могут быть расположены в следующей последовательности:
MAX ↓Индометацин ↓Флубипрофен ↓Диклофенак натрия ↓Пироксикам ↓Кетопрофен ↓Напроксен ↓Ибупрофен ↓Амидопирин MIN ↓АспиринПо анальгезирующему действию средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:
MAX ↓Кетопрофен ↓Диклофенак натрия ↓Индометацин ↓Флубипрофен ↓Амидопирин ↓Пироксикам ↓Напроксен ↓Ибупрофен MIN ↓АспиринПрепараты данной группы обычно используются при острых и хронических заболеваниях сопровождающихся болью и воспалением. В настоящее время проводятся исследования направленные на возможность влияния на колоректальный рак, а также по их эффективности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Наиболее часто НСПВП назначаются при следующих состояниях:
Широкое распространение НСПВП заставило обратить внимание на побочные эффекты этих сравнительно безопасных препаратов. Наиболее часто встречаются эффекты связанные с пищеварительным трактом и почками.
Все эффекты дозо-зависимые, и достаточно серьёзные, чтобы ограничить применение этой группы препаратов. В США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43 % приходятся на НСПВП, большинство из которых можно было избежать.
Побочные реакции отмечаются при длительном приеме НПВС (например, при лечении остеохондроза) и заключаются в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Этот недостаток НПВС неизбирательного действия послужил причиной разработки препаратов нового поколения, блокирующих только ЦОГ-2 (фермент воспаления) и не влияющих на работу ЦОГ-1 (фермента защиты). Таким образом, препараты нового поколения, практически лишены основных побочных эффектов (поражение слизистой оболочки органов пищеварительного тракта), связанных с длительным приемом неселективных НПВС.
Аспирин противопоказан детям до 12 лет в связи с возможным развитием у них синдрома Рея.
Большинство этих эффектов связаны с прямым или косвенным раздражением слизистой желудочно-кишечного тракта. Являясь в большинстве своем кислотами они оказывают прямое раздражающее действие на слизистую желудка. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению простагландинов, и как следствие понижению защитных свойств пристеночной слизи.
Наиболее частые проявления:
Риск изъязвления напрямую зависит от дозы и продолжительности лечения. Для снижения вероятности язвообразования необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата в течение минимального периода времени. Данные рекомендации как правило игнорируются.
Фактор, от которого зависят площадь и скорость возникновения повреждения слизистой оболочки желудка, - внутрижелудочное значение рН. Чем выше рН, тем меньше зона кровоточивости слизистой оболочки[2]. Поэтому при длительном приёме НПВП возникает необходимость проводить внутрижелудочное исследование рН.
Так же частота развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ зависит от препарата: так считается, что Индометацин, Кетопрофен и Пироксикам наиболее часто вызывают побочные явления, в то время как ибупрофен (малые дозы) и диклофенак сравнительно редко.
Некоторые препараты выпускаются в специальных оболочках, растворяющихся в кишечнике и проходящие неизменными через желудок. Считается, что это позволяет снизить риск развития побочных эффектов. В то же время — учитывая механизм развития побочных эффектов, нельзя с точностью утверждать о подобных свойствах.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно уменьшить применяя препараты из группы блокаторов протонной помпы, таких как Омепразол. Несмотря на эффективность данной методики, продолжительная терапия по этой схеме будет экономически невыгодна.
Механизм данных побочных эффектов скорее всего связан с модификацией почечного кровотока, регулируемого простагландинами, на которые действуют НСПВП.
Побочные эффекты связанные с нарушением функции почек:
НСПВП, особенно в сочетании с другими нефротоксичными препаратами, могут вызывать почечную недостаточность.
Сравнительно редко возникают следующие осложнения:
Не рекомендуется применять препараты группы НСПВП при беременности, особенно в третьем триместре. Хотя прямых тератогенных эффектов не выявлено, считается, что НСПВП могут вызвать преждевременное закрытие артериального протока (Боталлова протока) и почечные осложнения у плода. Так же имеются сведения о преждевременных родах. Несмотря на это, аспирин в сочетании с гепарином успешно применяется у беременных с антифосфолипидным синдромом.
Считается, [кем?] что парацетамол безопасен и хорошо переносится во время беременности. Необходимо строгое соблюдение дозового режима в связи с повышенным риском печеночной недостаточности.
Фотодерматиты являются часто наблюдаемыми побочными эффектами многих НПВП (Moore, 2002).
Также встречаются следующие осложнения: повышение печеночных ферментов, головная боль, головокружение.
Не являются типичными, но встречаются: сердечная недостаточность, гиперкалиемия, спутанность сознания, бронхоспазм, сыпь.
Побочные эффекты препаратов группы индола (индолуксусной кислоты), например, Индометацина, сводятся к поражению ЦНС: головокружение, нарушение координации движений; препаратов группы пиразолона (Анальгин, Баралгин, Бутадион): лейкопения, агранулоцитоз.
На фоне вирусных инфекций действие аспирина может обернуться синдромом Рейе.
wreferat.baza-referat.ru
Нестероидные противовоспалительные препараты.
Салицилаты
ВЕДЕНИЕ 1. Отдельные представители.
1.1. Салициловая кислота.
1.1.1. Производство салициловой кислоты.
1.1.2. Основные стадии производства салициловой кислоты.
1.1.3. Производные салициловой кислоты
1.2. Галловая, или 3,4,5-триоксибензойная кислота
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Список использованных источников:
ВВЕДЕНИЕ
Первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспа лительное действие, были салицилаты. Это действие сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом, однако по сравнению с анальгетиками-антипитетиками противовоспалительный эффект у них является у них доминирующим.
В 1827 году из коры ивы (Salix alba), жаропонижающее действие которой было известно с давних времен, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из салицина была получена салициловая кислота, а в 1860 году был осуществлен полный синтез этой кислоты и её натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота (аспирин).
Противовоспалительная активность салицилата натрия и его лечебная эффективность при ревматизме (ревматоидной лихорадке) были впервые обнаружены в 1875 году, а в 1899 году получила распространение ацетилсалициловая кислота как препарат, сохраняющий лечебные свойства натрия салицилата, но менее токсичный. В 1879 году было также показано, что салицилаты повышают выведение с мочой мочевой кислоты и они получили применение при лечении подагры.
Лекарственные вещества этого типа недавно вновь привлекли к себе внимание, когда химики предприняли поиск соединений, сравнимых по терапевтической активности с препаратами группы кортизона, но не вызывающих характерные для кортикостероидов побочные эффекты.
Первые из синтезированных нестероидных соединений, обнаруживших противовоспалительные свойства, были названы анальгетиками-антипиретиками (т.е. болеутоляющими и жаропонижающими), однако в результате дальнейших испытаний удалось разработать методику, позволяющую отличать активность от других эффектов. Нестероидные противовоспалительные средства применяют при ревматоидном артрите, суставном ревматизме, остеоартрите, которые занимают среди болезней, ограничивающих физическую активность современного человека, второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.
Для ослабления симптомов ревматоидного артрита предпочитают пользоваться салицилатами, а при лечении суставного ревматизма часто применяют аспирин в комбинации с каким-нибудь антибиотиком. Несмотря на эффективность и большую длительность действия аспирина, его прием иногда сопровождается некоторыми побочными явлениями (такими как: желудочно-кишечные кровотечения и аллергия), которые нельзя игнорировать. Указанные явления наблюдаются и при приеме «растворимого» и «нейтрализованного» аспирина, а также аспирина, покрытого оболочкой.
1. Отдельные представители.
1.1. Салициловая кислота.
Орто-Окси-бензойная
кислота (Acidum salicyliticum). 
.
Название «салициловая
кислота» возникло от латинского названия ивы – Salix. В коре ивы содержится салицин, при гидролизе
которого был получен фенолспирт салигенин 
.
Окисление салигенина дает салициловую кислоту:
салигенин
салициловый салициловая
альдегид кислота
Получение салициловой кислоты из фенола в 1874 году разработал Кольбе, который изучил её антисептические свойства.
Салициловую кислоту получают в очень больших количествах, действуя углекислым газом на фенолят натрия при нагревании под давлением, образующуюся натриевую соль переводят с помощью серной кислоты в салициловую кислоту.
Свойства: салициловая кислота-белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха, сладковато-кислого вкуса. Салициловая кислота плавится при температуре 158-161°С и при осторожном нагревании возгоняется без разложения. Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха. Мало растворима (1:500) в холодной воде, растворима (1:5) – в горячей, легко растворима в спирте (1:3), эфире, трудно в хлороформе. Растворы обладают кислой реакцией.
Испытания на подлинность.
1. К 0,1% раствору препарата добавляют одну каплю хлорида окисного железа, образуется сине-фиолетовое окрашивание, которое исчезает от прибавления нескольких капель разведенной соляной кислоты и не исчезает при добавлении нескольких капель уксусной кислоты.
2. При нагревании 0,1г препарата с 0,3г цитрата натрия ощущается запах фенола (декарбоксилирование).
3. При нагревании 1г препарата с 2мл концентрированной серной кислоты выделяется газ (CO2 ), который при пропускании через известковую воду образует муть.
Применение.
Применяют наружно как антисептическое, отвлекающее, раздражающее и кератолитическое средство в присыпках (2-5%) и 1-10% мазях, пастах и спиртовых растворах (1% и 2%)..
Действие салициловой кислоты обусловлено её кислотным и фенольным радикалами. В чистом виде её применяют только наружно (растворы, мази, втирания, присыпки и т.д.) как раздражающее при суставном ревматизме, как разрушающее ороговевшую ткань (в растворе коллодия). Водные и спиртовые растворы обладают антисептическим действием, но более слабым, чем водные растворы фенола. салициловая кислота очень раздражает слизистые оболочки носа, гортани, глаз и т.д. внутрь принимают её производные – соли и эфиры.
1.1.1. Производство салициловой кислоты.
 |
Приготовленный и предварительно упаренный до концентрации 60-70% раствор фенолята натрия загружают в автоклав-карбонизатор. Аппарат снабжен мощной лопастной мешалкой специальной конструкции, лопасти которой вращаются между стальными ножами, закрепленными на стенках аппарата. Скорость вращения мешалки 0,1об/с.
В карбонизаторе продолжают выпарку раствора фенолята натрия под атмосферным давлением при нагреве реакционной массы до 170-185°С. пары фенола и воды отводят в холодильники, где они конденсируются и стекают в сборники. После упарки основной массы воды включают вакуум и при работающей мешалке проводят окончательное досушивание фенолята.
После окончательной досушки фенолята автоклав охлаждают до 50°С, затем в аппарат подают углекислый газ. Карбоксилирование начинают при температуре 50-60°С, постепенно повышая температуру до 180-185°С ( за 7-8 часов). Давление в аппарате при этом около 6 атм.
После окончания карбоксилирования реакционную массу разбавляют водой и переливают в аппарат для выделения. Нейтрализацию щелочного раствора салицилата натрия проводят серной кислотой. Так как при этом выделяется большое количество тепла, реакционную массу охлаждают водой с помощью змеевиков или рубашки. Полученную суспензию салициловой кислоты фильтруют на центрифуге. После сушки салициловая кислота может быть в случае необходимости очищена сублимацией при температуре 150-152°С.
Салициловая кислота вызывает коррозию металлов. Ей хорошо противостоят алюминий и нержавеющая сталь марки IX18H9T. Из этих материалов изготавливают большую часть оборудования, работающего в среде салициловой кислоты.
1.1.2. Основные стадии производства салициловой кислоты.
1.Стадия ТП1 Получение и упаривание фенолята натрия».
2.Стадия ТП3. Карбоксилирование фенолята натрия.
 |
3.Стадия ТП4. Нейтрализация.
 |
Образовавшийся углекислый газ проходит через осушительную камеру и снова попадает на стадию карбоксилирования, т.е. осуществляется рецикл.
Т.к. при этом выделяется большое количество тепла, аппарат для нейтрализации представляет собой холодильник теплообменного типа. Полученную суспензию салициловой кислоты отправляют на следующую стадию.
4.Стадия ТП5. Центрифугирование и сушка.
Полученную на стадии ТП4 суспензию салициловой кислоты отделяют на центрифуге и сушат в полочной сушилкею
1.1.3. Производные салициловой кислоты
Салициловокислый натрий, Natrium salicylicum, С6h5(OH)COONa относится к противоревматическим и жаропонижающим средствам. Он хорошо растворим в воде и не раздражает кишечника. Эту соль применяют также при получении некоторых двойных солей, например с кофеином (Coffeinum natriosalicylicum).
Метилсалицилат (метиловый эфир салициловой кислоты)
входит в состав эфирного масла растения Gaultheria. В настоящее время получается преимущественно метилирование салициловой кислоты. Этот эфир представляет собой маслообразную жидкость с очень сильным характерным запахом.
Это вещество представляет собой сложный эфир, образованный уксусной и салициловой кислотами, причем последняя реагирует как фенол. Ацетилсалициловую кислоту можно получить действуя на салициловую кислоту концентрированной уксусной кислотой или уксусным ангидридом. Ацетилсалициловая кислота представляет собой кристаллическое вещество слабокислого вкуса. В отличие от салициловой кислоты она не дает реакции с FeCl3, так как не имеет свободного фенольного гидроксила.
Ацетилсалициловая кислота, будучи сложным эфиром, очень легко гидролизуется при кипячении с водой даже без прибавления обычных катализаторов – минеральных кислот и щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе она гидролизуется на уксусную и салициловую кислоты.
Для проверки, не гидролизуется ли препарат, удобна реакция с FeCl3: ацетилсалициловая кислота не дает окрашивания с ним, тогда как салициловая кислота, образующаяся в результате гидролиза, дает фиолетовое окрашивание.
Фенилсалицилат, или салол, - фениловый эфир салициловой кислоты – впервые был получен М.В. Ненцким:
Салол – кристаллический порошок очень плохо растворимый в воде; имеет свободный фенольный гидроксил. Вследствие малой растворимости в воде салол в водных растворах не дает реакции окрашивания с хлоридом железа, однако его спиртовые растворы окрашиваются от FeCl3 в фиолетовый цвет. Салол гидролизуется медленно. В медицине салол применяют как дезинфицирующее средство при некоторых кишечных заболеваниях. Дезинфицирующее действие салола связано с его гидролизом и освобождением при этом салициловой кислоты и фенола.
 |
 |
Название «галловая кислота» возникло в связи с тем, что впервые эта кислота была выделена из французского вина, а Франция в древности называлась Галлией. Галловая кислота в значительном количестве содержится в чае и дубильных экстрактах; участвует в построении сложного вещества – танина, откуда её обычно и получают путем гидролиза различными кислотами.
Галловая кислота – кристаллическое вещество. Уже при 210°С она разлагается на СО2 и пирогаллол:
Являясь не только кислотой, но и многоатомным фенолом, галловая кислота легко окисляется. Так её щелочные растворы буреют на воздухе. Она восстанавливает серебро из раствора AgNO3, с связи с чем применяется как проявитель в фотографии. С FeCl3 галловая кислота дает черно-синий осадок.
Танин. Особенно много танина (от 25 до 75%) содержится в так называемых чернильных орешках – наростах на листьях некоторых видов дуба, образующихся в результате укола насекомых – орехотворок. Одним из наиболее изученных видов танина является китайский.
При полном гидролизе изученных видов танина образуется глюкоза и галловая кислота. Галловая кислота входит в молекулу танина преимущественно в виде дигалловой кислоты. Дигалловая кислота – сложный эфир, образованный двумя молекулами галловой кислоты:
м-дигалловая кислота
В природе обычно встречается м-дигалловая кислота, получаемая из танина, в которой остатки галловой кислоты связаны между собой при помощи кислорода фенольного гидроксила, находящегося в м-положении по отношению к карбоксильной группе.
Танин особенно легко получать из чернильных орешков, извлекая его водой.
Танин – это аморфный порошок желтоватого цвета, хорошо растворимый в воде с сильно вяжущим вкусом. Растворы его обладают способностью свертывать и осаждать белок. На способности танина свертывать белки, в том числе и белки крови, основано его медицинское применение, например, в качестве кровоостанавливающего средства, при лечении ожогов – растворы танина, осаждая белки, образуют на поврежденной поверхности защитную пленку, не пропускающую микроорганизмы и действующую на них бактерицидно, под этой пленкой идет быстрее заживление тканей.
Танин осаждает алкалоиды, поэтому его растворы применяют в качестве реактива на алкалоиды, а также как противоядие при отравлениях алкалоидами.
С FeCl3 танин дает черный осадок (наличие фенольных гидроксилов), поэтому его применяют для приготовления лучших не выцветающих сортов чернил.
1.3. Другие типы нестероидных противовоспалительных препаратов
Недавно фирма Merck сообщила о создании салицилатного препарата флюфенизала (1), который в 4 раза превосходит аспирин по провоспалительному действию и меньше раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Ниже приведена схема синтеза флюфенизала, включающая реакцию элиминирования двуокиси серы.
Примерно такую же противовоспалительную активность проявляет азотсодержащий аналог флюфенизала (2), тогда как изомер (3) практически неактивен.
 |
Биологическая активность обладающего кислотными свойствами фенилбутазона (6) была открыта случайно. Вначале его применяли в комбинации с амидопирином (5), как веществом основного характера, в надежде на то, что это приведет к повышению растворимости амидопирина и увеличению его эффективности. В 1952 году появилось сообщение, что противоревматическая активность такой комбинации больше, чем у содержащегося в ней амидопирина, и что фенилбутазон сам по себе поразительно хорошо снимает симптомы артрита. Исходным веществом в синтезе фенилбутазона служит гидразобензол:
В организме фенилбутазон превращается в оксифенилбутазон (7), который не уступает ему по противовоспалительному действию, но менее токсичен. Другой аналог-сульфинпиразон (8)- является превосходным средством против подагры.
1.4.1. Производные антраниловой
кислоты
Еще одну группу противовоспалительных средств составляют производные антраниловой кислоты, которые можно рассматривать как аналоги салицилатов. Исследователи фирмы Parke-Davis описали три интересных соединения этой группы: мефенамовую кислоту (9), флюфенамовую кислоту (10) и препарат Cl-583 (11). Наибольшей активностью из них обладает соединение (11), которое как сообщается в 15 раз превосходит по терапевтическому индексу фенилбутазон и в 150 раз – аспирин.
1.4.2. Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
Механизм действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов весьма сложен.
Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теплоотдачи из-за расширения кожных сосудов и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под влиянием патологического процесса возбудимость теплорегулирующих центров межуточного мозга. Противовоспалительный эффект нестероидных противовоспалительных веществ связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие препараты этой группы уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых «медиаторов воспаления»). Они тормозят также активность некоторых ферментных препаратов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления». Салицилаты, производные пиразолона, индометацин и другие обладают выраженной антигилуронидазной активностью.
Препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ (индометацина, производных пиразолона и др.). Не исключено, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противовоспалительных веществ играет роль иммунодепрессивный эффект.
Предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим действием на систему гипофиз - кора надпочечников, сопровождающимся усилением выделения эндогенных кортикостероидов. Данные последнего времени показывают, однако, что салицилаты оказывают противовоспалительный эффект и при подавлении функции надпочечников.
Большое значение в механизме действия нестероидных противовоспалительных веществ имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов – биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта.
Условно наиболее активные нестероидные противовоспалительные препараты иногда обозначают как антипростагландиновые вещества. В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и как следствие – торможение клеточной реакции на флотогенное раздражение, на комплекс антиген – антитело и торможение высвобождения протеаз.
Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплиментарно й активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ. Они могут вмешиваться и в другие стадии воспалительного процесса.
Ингибирование биосинтезов некоторых простагландинов, вызываемое нестероидными противовоспалительными веществами, ведет не только к уменьшению явлений воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина.
Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы следует, таким образом, рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшения явлений воспаления является причинным элементом болеутоляющего эффекта.
Нестероидные противовоспалительные препараты особенно широко применяются для лечения ревматоидного артрита часто в сочетании с «базистыми» препаратами.
Список использованных источников:
1. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР /Под ред. М.А. Клюева. – М.: Медицина, 1991. – 512с.
2. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2. – 10 – изд. стер.- М.: Медицина, 1986. – 624 с.
3. Основные процессы и аппараты химической технологии: пособие по проектированию / Г.С. Борисов, В.П. Брыков, Ю.И. Дытнерский и др., 2-е изд., перераб. И дополн. М.: Химия, 1991. – 496 с.
www.neuch.ru
