Реферат на тему:
Клини́ческое иссле́дование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.
Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок.[1][2][3]
При разработке нового препарата невозможно обойтись без клинических исследований, поскольку экстраполяция результатов исследований у животных и на биологических моделях на человека возможна только в общем виде, а иногда невозможна вовсе. Например, фармакокинетика (то, как лекарство попадает в кровь, распределяется в организме и выводится из него) у человека отличается даже от фармакокинетики у приматов. Однако анализ доклинических исследований очень важен для оценки вероятности развития и характера побочных эффектов, расчёта стартовой дозы для изучения свойств препарата у человека.[4]
Клинические исследования могут быть инициированы только после того, как получены обнадеживающие результаты в ходе доклинических исследований (исследований на биологических моделях и лабораторных животных), а также одобрение этического комитета и положительное решение уполномоченного органа здравоохранения той страны, где планируется проводить исследование.[1][2][3]
Вначале экспериментальный лекарственный препарат изучается с участием небольшого количества пациентов и/ или здоровых добровольцев. По мере того как накапливаются данные о его безопасности и эффективности, численность пациентов, вовлеченных в исследование, возрастает, а сам препарат сравнивается с уже известными и широко используемыми в медицинской практике лекарствами.
По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (англ.)русск. (PhRMA), из 10 тыс. лекарств-кандидатов, взятых американскими фармкомпаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходят только 250. Из них на стадию клинических исследований попадают только 5. Только один из кандидатов становится лекарственным препаратом — поступает в широкую медицинскую практику.[5]
Только 11% препаратов для лечения нарушений обмена веществ, 14% препаратов для лечения заболеваний ЦНС, 15% кардиологических препаратов, 20% препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы, 27% онкологических препаратов и 40% антибиотиков, перешедших на этап клинических исследований, получают в США разрешение на маркетинг.[6]
В 2009 году американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) зарегистрировало 34 инновационных препарата, в 2008 году - 31, в 2007 году - 23 и пр.[7]
C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла со 100 млн долларов США до 1,3 млрд долларов США.[8][9]
Сейчас разработка инновационного препарата занимает в среднем 10-12 лет и стоит 0,8-1,2 млрд долларов США.[10]
За последнее десятилетие процедуры и дизайн клинических исследований значительно усложнились. С 1999 по 2005 год количество процедур — анализов, обследований и пр. — в рамках одного клинического исследования выросло с 96 до 158 (65%). При этом уровень набора пациентов (количество пациентов, удовлетворивших все более жёстким критериям отбора и включенных в исследование) упал с 75 до 59% (21%), а число пациентов, завершивших исследование, — снизилось с 69 до 48% (30%). Длительность клинических исследований выросла с 460 до 680 дней (70%).[11]
Во всем мире в 2009 году было инициировано 17 057 клинических исследований.[12]
Перед началом исследования компания-спонсор определяет, что будет изучаться в этом исследовании. Обычно задача клинического исследования — найти ответ на медицинский вопрос, например, «помогает ли препарат А пациентам с ишемической болезнью сердца?».
Результаты, полученные у ограниченной выборки пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, можно перенести на всю популяцию больных ишемической болезнью сердца благодаря специальным статистическим методам.[4] К планированию клинического исследования всегда привлекаются специалисты в области биомедицинской статистики. Они разрабатывают методики сбора и анализа информации, позволяющие сделать результаты исследования репрезентативными. Прежде чем начать полномасштабные клинические исследования, обычно проводят серию поисковых исследований. Они необходимы для правильного планирования последующих исследований. Решение о том, с чем — одним препаратом, несколькими препаратами или плацебо — следует сравнивать изучаемый препарат, какие группы пациентов следует привлечь к участию в исследовании, принимается с учетом рекомендаций экспертов — учёных, изучающих это заболевание, а также специалистов в сфере клинических исследований.[4]
Клинические исследования могут проводиться на базе одного исследовательского центра в одной стране, а могут быть многоцентровыми и проходить одновременно во многих странах.
В ходе исследования врачи-исследователи набирают пациентов в соответствии с заранее определёнными характеристиками (критериями отбора) и собирают информацию об их здоровье во время участия в исследовании (результаты лабораторных анализов, информация о концентрации препарата в крови, о наличии или отсутствии изменений в состоянии здоровья и пр.). Затем исследователи направляют собранную информацию в центр обработки данных, где её анализируют и статистически обобщают.
Анализ данных — заключительный этап клинического исследования, отвечающий на поставленные вопросы, подтверждающий или не подтверждающий справедливость статистических гипотез, а иногда позволяющий сформулировать новые.
Примеры целей клинических исследований:
В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три и более препарата.
Цель, задачи, дизайн, методология, статистические аспекты и организация исследования описываются в документе, который называется протоколом клинического исследования.[13] Протокол — это своеобразная инструкция для врачей, проводящих исследование. Врачи-исследователи обязаны строго следовать протоколу — это служит гарантией того, что исследование во всех центрах проводится правильно. Мультицентровые клинические исследования всегда проводятся по единому протоколу. Несоблюдение протокола может привести к исключению исследователя/ исследовательского центра из программы исследований.
Клинические исследования проводятся на средства спонсора — фармацевтической компании, научного учреждения, государственного органа и пр. Сегодня проведение клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, часто поручается контрактным исследовательским организациям.
Долгое время проведение клинических исследований, в том числе их этические аспекты, не были регламентированы законодательно. Даже в середине XX века проводилось немало неэтичных исследований, которые потом по праву называли «бесчеловечными опытами над людьми». Достаточно вспомнить эксперименты в нацистских лагерях смерти.
В 1932 году Департамент здравоохранения США начал в городе Таскиги (штат Алабама) исследование естественного течения нелеченного сифилиса у 399 афроамериканцев (это исследование известно как Tuskegee syphilis experiment).[14] Пациентам не сообщали о том, что они больны сифилисом, им также не говорили о том, что они принимают участие в исследовании. Участникам исследования объяснили, что их будут лечить от «плохой крови» («плохой кровью» местные жители объясняли сифилис, анемию и даже просто усталость). Изначально предполагалось, что исследование пройдет в две стадии: на первой, длительность которой составит 6-9 месяцев, исследователи будут наблюдать течение болезни не вмешиваясь, на второй — пациенты будут получать лечение (препаратом Сальварсан, ртутной мазью). Эти препараты были не очень эффективными и к тому же обладали сильными побочными эффектами, но других в то время не было.
Однако через какое-то время благотворительный фонд Розенвальда, пообещавший профинансировать исследование, отозвал своё предложение. Средств на закупку препаратов, которыми предполагалось лечить пациентов, не было. Тогда исследователи решили провести исследование, подобное тому, которое в 1928 году было проведено в Норвегии. В ходе этого исследования учёные собрали информацию о течении нелеченного сифилиса у нескольких сотен больных. Это было ретроспективное исследование — учёные собрали информацию о пациентах с диагностированным сифилисом, которые какое-то время не получали лечения. Исследователи в Таскиги решили провести такое же исследование, но проспективное, то есть заведомо оставить больных без лечения и лишь наблюдать за развитием заболевания.[15]
В 1947 году была выявлена эффективность пенициллина в лечении сифилиса, врачи по всей стране успешно лечили сифилис. Однако исследование в Таскиги не было прекращено и никаких изменений в протокол внесено не было.[15]
Хотя исследование не было этичным с самого начала, постепенно условия все более ухудшались. В частности, чтобы заставить пациентов прийти на спинальную пункцию — болезненную и небезопасную диагностическую процедуру — им присылали письма, в которых говорилось, что это «последний шанс получить специальное бесплатное лечение». Чтобы участники дали согласие на вскрытие своего тела после смерти, им обещали оплатить затраты на похороны.[15] Когда по всей стране заработали государственные программы по бесплатному лечению больных сифилисом, исследователи не позволяли больным в них участвовать.[15]
Исследование продолжалось до 1972 года — оно было остановлено тогда благодаря утечке информации в СМИ (изначально предполагалось, что исследование будет завершено, когда все его участники умрут и будут произведены вскрытия). Многие пациенты к этому времени умерли от сифилиса, многие - от вызванных им осложнений.
Таким образом, до середины XX века права участников клинических исследований никак не были защищены. Больные зачастую не знали о том, что они являются участниками исследований. Их безопасностью часто пренебрегали. Норма о строго добровольном участии в клинических исследованиях была впервые закреплена в Нюрнбергском кодексе в 1947 году, затем - в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) в 1964 году. Хельсинкская декларация легла в основу всех последующих рекомендаций и нормативных актов, определяющих права человека и этические обязательства врачей при проведении клинических исследований.
Правового барьера в виде предварительного контроля перед выходом лекарственных препаратов на фармацевтический рынок не существовало до 1938 года. За отсутствие современной системы проведения клинических исследований своими жизнями и здоровьем расплачивались больные. Первый Закон о чистых пищевых продуктах и лекарствах (Pure Food and Drug Act) был принят в 1906 году. Он давал определения недоброкачественных и фальсифицированных «патентованных» лекарственных препаратов и запрещал их производство, продажу и перевозку, однако требований к эффективности и безопасности препаратов закон не установил.
Введенные в клиническую практику в 1935 году сульфаниламидные препараты стали первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму препарата для детей. Сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, поэтому для его растворения были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим оказался диэтиленгликоль — ядовитый растворитель и химический аналог антифриза. Доклинические и клинические исследования не проводились. В октябре 1937 года в FDA поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приёма препарата. Компания-производитель разослала 1100 телеграмм, было дано предупреждение по радио и в газетах, подняты на ноги все 239 инспекторов FDA и местная полиция. Был организован поиск покупателей по адресам на рецептах. В кратчайшие сроки препарат был изъят из продажи, однако тот, который был уже продан, унес жизни 107 человек, большинство из которых были дети.[4]
В 1938 году в США под давлением FDA в ответ на серию смертей от применения сульфаниламида был принят закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), который давал FDA право контролировать безопасность пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств. Чтобы получить разрешение на продажу, производители отныне должны были проводить исследования безопасности препаратов и подавать данные на проверку в FDA.
Новый закон также расширил права и ответственность FDA по контролю за маркировкой препаратов. Под «маркировкой» закон понимал «все этикетки и другие письменные, печатные или графические материалы на любом товаре, на любой из его упаковок и оберток, или сопровождающие такой товар». FDA в судебном порядке распространила определение «сопровождающие такой товар» на любую печатную информацию, физически не скрепленную с товаром и пересылаемую отдельно. «Сопровождающими» стали считаться такие печатные материалы, как брошюры, копии научных публикаций, годовые отчёты, заявления о свойствах препаратов, а неверной маркировкой, соответственно, — преднамеренное умолчание о важных фактах, относящихся к заявлениям или к информации о безопасности и эффективности препаратов. Таким образом, FDA начала регулировать заявления об эффективности и осуществлять её предварительный контроль ещё до того, как эти обязанности были закреплены за FDA законодательно.[16]
Однако импульсом к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разразившаяся в 1959—1961 году. Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендованное для применения беременными женщинами. В США талидомид не был зарегистрирован, однако компания-производитель рассылала врачам бесплатные образцы для раздачи пациентам. Вначале в ФРГ, а затем и в 40 других странах стали регистрироваться случаи фокомелии («тюленьи конечности») — врожденной аномалии развития, при которой отмечаются дефекты трубчатых костей и формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы, расположенные близко к туловищу, как у тюленей.
С 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с пороками развития, обусловленными приемом талидомида. Спонтанно фокомелия развивается крайне редко, и большинство клиницистов до 1959 года таких случаев не встречали. Ретроспективные исследования выявили связь между приемом талидомида во время беременности и рождением детей с пороками развития, но эти данные показались недостаточно убедительными. После этого были организованы проспективные наблюдения в женских консультациях за беременными, принимавшими талидомид, которые подтвердили, что новое средство стало причиной самой страшной трагедии в истории современной лекарственной терапии.[4]
В 1998 году талидомид был утверждён FDA для лечения множественной миеломы и проказы. Чтобы предотвратить несчастные случаи, была разработана сложная система безопасности и обучения, включающая строгий контроль за назначающими препарат врачами и получающими его пациентами. В частности, пациентам вменяется в обязанность использовать максимально эффективную контрацепцию и запрещается быть донорами крови и спермы.
После трагедии с талидомидом стало очевидно, что обращение лекарственных препаратов должно осуществляться под государственным контролем, а основанием для регистрации препарата могут быть только результаты, полученные в ходе полноценных и объективных исследований, а не субъективные мнения отдельных специалистов.
В результате в 1962 году в США был принят законопроект Эстеса Кефовера, сенатора от штата Теннеси, и Орена Харриса, представителя от штата Арканзас. Он стал поправкой Кефовера-Харриса к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment). Эта поправка вводила требование к компаниям-производителям перед подачей заявки на одобрение представлять в FDA доказательства эффективности и безопасности препаратов, а также точную информацию о побочных эффектах. Кроме того, именно этим законом впервые было введено требование обязательного получения информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании. С 1962 г. ни один производитель не мог зарегистрировать препарат без подробного регистрационного досье с данными доклинических и клинических исследований.
Кроме того, поскольку до вступления закона в силу было одобрено несколько тысяч препаратов только на основании доказательств безопасности, FDA инициировала ретроспективную оценку эффективности одобренных ранее препаратов (Drug Efficacy Study Implementation— DESI). К 1984 году FDA оценила 3 443 препарата, из них 2 225 были признаны эффективными, 1 051 — неэффективными, по 167 принятие решения было отложено.[16]
В 1960-х годах во многих европейских странах были приняты законы, устанавливающие обязательный государственный контроль над продажей лекарственных средств.
Постепенно на основании уже существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были законодательно оформлены правила проведения клинических исследований и в европейских странах. Через какое-то время была осознана необходимость сближения требований к проведению клинических исследований. В апреле 1990 года в Брюсселе состоялось совещание представителей США, Японии и Европейского экономического сообщества. Целью этого совещания, которое потом получило название 1-ой Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH-1), была попытка выработать общие правила проведения клинических исследований.[17] Затем подобные совещания прошли в Орландо, США в 1993 году (ICH-2) и Йокагаме, Япония в 1995 году (ICH-3). 1 мая 1996 года международная экспертная группа закончила работу над единым документом. В письме, которое было распространено от имени экспертной группы, содержался текст документа "Международные гармонизированные трехсторонние правила Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращенно - ICH GCP) и призыв к участникам процесса гармонизации придать ему силу закона.[18]
В 1997 году ICH GCP начал действовать в США, ЕС и Японии.[17]
В 1998 году в России был принят ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», в основу которого был положен ICH GCP.[19]
В 2005 году текст, идентичный ICH GCP, был принят в Росcии в качестве национального стандарта ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».[20]
При следовании этому стандарту полученные результаты являются достоверными, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. «Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА, и что данные клинического исследования достоверны».[21]
Первый способ классификации клинических исследований — по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента, то есть в стандартные процедуры обследования и лечения больного.
Обсервационное (наблюдательное) исследование — клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно.
Неинтервенционное исследование («исследование без вмешательства») — исследование, в котором лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об «отнесении» пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы.[22]
Интервенционное исследование — исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции по применению (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).
Критерием другого способа классификации является цель исследования. Этот способ классификации был предложен Национальным институтом здоровья США (the U.S. National Institutes of Health (NIH)) и выделяет шесть различных типов клинических исследований:[23]
Дизайн исследования — это общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться.[24]
Основные типы наблюдательных исследований — когортное исследование и исследование «случай-контроль» и др.[4]
Существуют и другие типы наблюдательных проектов — например, cross-sectional observational study (одномоментное эпидемиологическое исследование) и др.
Эталонным методом дизайна клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования[4].
Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам лечения случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Назначенный больному курс лечения обычно оказывает эффект независимо от того, получает он активный препарат или нет. Эффект плацебо должен приниматься во внимание. Сегодня применяются две основные технологии контроля — плацебо-контроль и активный контроль. Плацебо-контроль означает, что пациентам в контрольной группе дают плацебо — продукт, не содержащий активного начала, который по форме, цвету, вкусу, запаху полностью имитирует исследуемый препарат. Если для контроля применяется активный метод лечения, то изучаемый препарат сравнивается с уже известной и широко применяемой на сегодняшний день терапией (так называемым «золотым стандартом»).[4]
Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определёнными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:
Большое значение при проведении клинических исследований играют психологические, или так называемые субъективные факторы. Например, знание пациента о том, что он получает терапию активным препаратом, может повлиять на оценку безопасности и эффективности терапии. Врач-исследователь, убежденный в преимуществах одного из сравниваемых препаратов, может невольно трактовать в его пользу улучшения в состоянии здоровья пациентов или попытаться назначить пациенту с более тяжелым заболеванием то лечение, которые он считает более эффективным. Чтобы минимизировать влияние субъективных факторов, используют слепой метод проведения исследований.
Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.
Слепые исследования позволяют свести к минимуму возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные — распределить между группами в равной пропорции.[4]
Протокол — это документ, который описывает цель, задачи, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования.[13] Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола. Это самый важный документ клинического исследования.
Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей. Он позволяет унифицировать работу исследовательских центров по всему миру. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и документом, на основании которого исследование проверяют аудиторы и инспекторы уполномоченных органов здравоохранения.
Протокол большого исследования может разрабатываться несколько лет, участие в работе над ним принимают не только сотрудники компании-спонсора, но и внешние консультанты.
Формат и содержание протокола клинического исследования, спонсируемого фармацевтической компанией, в США, Японии и Европе стандартизован — он должен соответствовать положениям ICH GCP. Регуляторные органы в Канаде и Австралии также следуют в своей работе руководствам ICH.
Информированное согласие — это процесс, который позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить своё желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием также называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.). Поэтому такое согласие называется информированным. После того как потенциальному участнику исследования разъяснены все аспекты участия в клиническом исследовании, исследователь даёт пациенту письменную информацию, в которой описаны детали исследования (длительность, процедуры, риски, потенциальные выгоды и пр.). Ещё раз внимательно изучив документ, участник решает, стоит ему подписывать согласие или нет.
Участник исследования в любой момент может выйти из исследования без объяснения причин.[25]
Планируя клиническое исследование, компания-спонсор с помощью специалистов по биомедицинской статистике определяет, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий. Число пациентов определяется до начала исследования, от него зависит стоимость исследования. Исходя из стоимости компания-спонсор принимает решение о целесообразности проведения исследования.
Число пациентов, необходимое, чтобы получить статистически значимый результат, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна и пр. Например, чтобы показать эффективность нового препарата в лечении неизлечимого метастатического рака почки в плацебоконтролируемом исследовании, нужно гораздо меньше пациентов, чем в плацебоконтролируемом исследовании хорошо излечимого рака яичников. Дело в том, что если пациент может поправиться и без лечения, то спонтанные случаи улучшения будут «затушевывать» эффект терапии. Чтобы выделить именно ту часть пациентов, которой помог препарат, нужно набрать большое число пациентов и отделить их от тех, кто поправился благодаря стандартному лечению. Если состояние здоровья пациентов без лечения сразу резко ухудшается, то эффект терапии будет виден и в небольшой группе, — состояние здоровья тех, кто получает эффективное лечение, не ухудшится сразу.
Характеристика исследования, позволяющая выявить клинически важные различия между исследуемым препаратом и препаратом сравнения (например, в эффективности), если таковые существует в действительности, называется мощностью теста. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста.[26]
Чтобы достоверно показать небольшое различие, необходимо набрать больше пациентов. Однако, увеличивая число больных, можно статистически доказать наличие столь малых различий, которые уже не будут иметь клинического значения. Поэтому различают статистическую и клиническую значимость.
Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и исследования in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества, чтобы получить предварительные данные о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата. Доклинические исследования помогают фармацевтическим компаниям понять, стоит ли исследовать вещество дальше. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску.
Процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырёх фаз клинических исследований. Каждая фаза — это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы — это пострегистрационные исследования.
В исследованиях фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, для лечения онкологических заболеваний и СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающим соответствующим заболеванием. Обычно исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. Исследования фазы I могут быть открытыми, в них также может использоваться такой метод контроля, как контроль исходного состояния. Кроме того, они могут быть рандомизированными и слепыми. Цель исследований I фазы — установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а иногда и дать предварительную оценку безопасности.[27]
В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года.
За участие в исследовании выплачивается вознаграждение.
Есть различные типы исследований фазы I:
Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II на большей популяции (100—500 человек).
Дизайн исследований фазы II может быть различным, включая контролируемые исследования и исследования с контролем исходного состояния. Последующие исследования обычно проводятся как рандомизированные контролируемые, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата по определённому показанию. Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям.
Важная цель этих исследований — определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, легкая форма против тяжелой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.
Иногда фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.
В некоторых исследованиях фазы I и II объединены, так что тестируются как эффективность, так и безопасность препарата.
В фазе II обязательно наличие контрольной группы, которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат. Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания.[27]
Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300-3 000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат при применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами.
Иногда исследования III фазы продолжаются, когда документы на регистрацию в соответствующий регуляторный орган уже поданы. В таком случае пациенты продолжают получать жизнеспасающий препарат, пока он не будет зарегистрирован и не поступит в продажу. Для продолжения исследований могут быть и другие причины — например, желание компании-спонсора расширить показания к применению препарата (то есть показать, что препарат работает не только при зарегистрированных показаниях, но и при других показаниях или на других группах пациентов, а также получить дополнительную информацию о безопасности). Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.
Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье», которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию (в каждой стране — свой).[27]
На развитых рынках рекомендация к широкому клиническому применению считается обоснованной при соблюдении следующих условий:
Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Целью этих исследований может быть, например, завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV — сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени.
Также в числе целей фазы IV может быть оценка таких параметров лечения, как сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты лечения (снижение или повышения уровня смертности среди пациентов, длительно принимающих данный препарат).[27]
Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что даёт возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни».
Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено.
Деление на фазы — общепринятый, но приблизительный способ классификации клинических исследований, поскольку одно и то же исследование может проводиться на разных фазах. Например, несмотря на то что фармакологические исследования обычно проводятся во время фазы I, многие из них инициируются на каждой из трёх фаз, но при этом все равно иногда обозначаются как исследования фазы I. Результаты, полученные в ходе какого-либо исследования, часто влекут за собой корректировку всего плана исследований. Например, результаты подтверждающего терапевтического исследования могут потребовать дополнительных фармакологических исследований с участием человека.
Поэтому наиболее предпочтительным критерием классификации считается цель исследования.[28]
| Оценить переносимость, установить/ описать фармакокинетику и фармакодинамику, исследовать метаболизм и взаимодействие с другими препаратами, оценить активность |
| Исследовать применение по определённым показаниям, установить дозировку для последующих исследований, собрать данные для определения дизайна, конечных точек и методологии терапевтического подтверждающего исследования |
| Доказать/ подтвердить эффективность, установить профиль безопасности, предоставить данные для оценки соотношения риска и пользы для регистрации препарата, установить зависимость эффекта от дозы |
| Уточнить соотношение риска к пользе вообще и в отдельных популяциях и/ или условиях, выявить редкие нежелательные реакции, уточнить рекомендации по дозировке |
| Фаза I Фаза II Фаза III Фаза IV |
Эта таблица демонстрирует тесную, но подвижную взаимосвязь между фазами и типами исследований. Тёмно-серые зоны - это типы исследований, которые обычно проводятся на определённой фазе клинического изучения. Светло-серые зоны - типы исследований, которые могут проводиться на определённой фазе клинического изучения, однако это не является распространенной практикой.
Клинические исследования — это не единственная часть процесса разработки нового препарата. Перспективные вещества сначала должны быть обнаружены, охарактеризованы, протестированы в лабораториях (in vivo и in vitro), прежде чем компания сможет инициировать клинические исследования. Например, препарат для лечения онкологических заболеваний доходит до стадии клинических исследований в среднем только через 6 лет после того, как новая молекула была идентифицирована, и началось её изучение. Но самый продолжительный этап в разработке препарата — это клинические исследования.[29] В среднем от момента, когда начинаются клинические исследования онкологического препарата, до момента, когда препарат получает одобрение в уполномоченном органе здравоохранения, проходит 8 лет.[29] Для препаратов других терапевтических групп сроки приблизительно такие же.
Можно назвать следующие причины того, что клинические исследования длятся годами:
Самый значительный барьер для набора пациентов в клиническое исследование — это их нехватка. Возможности участия в клиническом исследовании для популяции, страдающей определённым заболеванием, ограничены критериями включения и исключения. Это значит, что даже не каждый пациент, который хочет принять участие, сможет участвовать. Например, для исследований некоторых препаратов могут потребоваться необычные комбинации характеристик заболевания. Найти подходящих пациентов и получить их согласие, особенно когда пациенту участие в исследовании не сулит прямой выгоды, сложно (причинами этого может быть то, что участие в клинических исследованиях II—IV не оплачивается, эффективность препарата не доказана, пациент может получить плацебо).
В случае с онкологическими больными, менее 5% от их общего числа могут принять участие в исследованиях. По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных средств, около 800 онкологических препаратов было исследовано в США в 2009 году, не все из этих препаратов зарекомендовали себя как эффективные и безопасные, но многие из них, скорее всего, были зарегистрированы с задержкой, потому что скорость набора пациентов очень низка.[29]
Клинические исследования препаратов, предназначенных для лечения сезонных заболеваний и синдромов (например, сезонной аллергии, гриппа, ОРВИ и пр.), могут проводиться только в определённое время года (например, весной, если речь идет о сезонной аллергии).[30][31]
Защищать права, безопасность и благополучие всех участников исследования должен независимый этический комитет. Это независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, региональном, национальном, международном уровне), который состоит из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине. Комитеты по этике должны быть независимы от исследователя, спонсора и любого иного неуместного влияния. Перед началом исследования протокол исследования должен быть направлен для рассмотрения, рекомендаций и одобрения в комитет по этике.[25]
Комитет по этике должен осуществлять мониторинг текущих исследований. Врач-исследователь обязан предоставлять комитету информацию, необходимую для мониторинга, в особенности информацию о серьёзных нежелательных явлениях. Никакие изменения в протокол исследования не могут быть внесены без рассмотрения и одобрения комитета по этике.[25]
Комитет по этике должен оценивать соответствие научной квалификации исследователя предлагаемому исследованию, а также порядок и размер выплат участникам исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения участников исследования.[25]
Каждый пациент перед включением в исследование должен получить достаточную информацию о цели, задачах, методах, ожидаемой пользе и потенциальных рисках, о неудобствах, которые могут возникнуть вследствие участия в исследовании, любых иных значимых аспектах исследования, а также об источниках его финансирования, любых возможных конфликтах интересов, аффилированности исследователя с конкретными организациями. Также пациент должен быть проинформирован о том, что он в любой момент может отказаться от участия в исследовании или отозвать своё согласие без объяснения причин. Только убедившись в том, что потенциальный участник понял предоставленную ему информацию, исследователь должен получить его добровольное информированное согласие на участие в исследовании.[25]
Одна из главных функций комитетов по этике состоит в том, чтобы удостовериться, что пациенты в полном объёме и в доступной форме проинформированы о рисках и пользе, которые им может принести участие в исследовании. Комитет по этике может потребовать, чтобы пациентам была предоставлена дополнительная информация, если, по его мнению, это позволит повысить уровень защиты их прав, безопасности, благополучия.[25]
Особое внимание комитеты по этике должны уделять исследованиям с участием уязвимых категорий пациентов – несовершеннолетних, недееспособных лиц, пациентов, находящихся в неотложных состояниях, иных лиц, на которых может быть оказано давление.[13]
Спонсор должен привлекать квалифицированных лиц (биостатистиков, клинических фармакологов и пр.) на всех этапах исследования и назначить обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который всегда должен быть доступен для решения связанных с исследованием медицинских вопросов.[13]
До начала клинического исследования спонсор должен подать в уполномоченные органы все необходимые документы для их рассмотрения и получения разрешения на проведение исследования.[13]
До подписания договора с исследователем спонсор должен предоставить исследователю протокол и брошюру исследователя и предоставить достаточное время для ознакомления с информацией, чтобы исследователь мог принять взвешенное решение, касающееся его участия в конкретном исследовании. Спонсор отвечает за постоянную оценку безопасности препарата и за предоставление всем исследователям, а также уполномоченным органам здравоохранения всех данных, которые имеют отношение к безопасности пациентов. Спонсор должен собирать информацию о нежелательных явлениях, обнаруженных во всех центрах, и информировать исследователей о наличии/ отсутствии причинно-следственной связи между этими явлениями и приемом препарата. Существует мнение, что это зона риска — спонсор может быть склонен истолковывать данные в пользу изучаемого препарата..[13]
Спонсор отвечает за подготовку информации для пациента, в которой должна содержаться максимально полная информация о потенциальных рисках и возможной пользе от участия в клиническом исследовании. Эта информация должна быть изложена в доступной пониманию пациента форме.[13]
Спонсор обязан проводить мониторинг и аудит исследовательских центров, чтобы проверить, что права и благополучие пациентов защищены.[13]
Первоочередная забота врача — здоровье пациента, и если врач-исследователь полагает, что участие в клиническом исследовании может навредить пациенту, он должен немедленно вывести пациента из исследования. Однако врач-исследователь получает плату за каждого пациента, привлеченного в исследование, поэтому может быть мотивирован на его удержание в исследовании.[13]
Врачи-исследователи должны строго придерживаться протокола и контролировать действия других членов исследовательской команды при проведении исследования.[13]
Врач-исследователь и члены исследовательской команды несут ответственность за доведение до сведения пациентов информации о рисках и потенциальной пользе от участия в исследовании (то есть за то, чтобы получить у пациентов действительно информированное согласие).[13]
Врачи-исследователи должны немедленно сообщать спонсору обо всех серьёзных нежелательных явлениях. Они также должны сообщать спонсору обо всех нежелательных явлениях и отклонениях от лабораторных показателей от нормы, которые определены протоколом как критические для оценки безопасности. Врачи-исследователи должны сообщать о ходе клинического исследования независимому этическому комитету.[13]
Если в ходе клинического исследования запланировано изучение нового препарата или уже известного препарата по новым показаниям, то уполномоченный орган здравоохранения той страны, где компания-спонсор планирует продавать препарат, должен проверить материалы исследования, прежде чем разрешить проведение исследования или зарегистрировать препарат. Если компания-спонсор изымает из общего отчёта негативную информацию или скрывает часть выявленных нежелательных реакций, чтобы представить препарат в более выгодном свете, то уполномоченный орган здравоохранения может принять неверное решение.
Европейские и американские регуляторные органы — FDA и EMA — проводят инспекции исследовательских центров до начала, во время и после клинического исследования, чтобы проверить, насколько корректно были соблюдены все процедуры. При этом они проверяют исследовательские центры не только в США и ЕС, но и в любых других странах, где размещается проверяемое ими исследование. Так, инспекции FDA в России проводятся на регулярной основе с 1995 года.[32]
13 марта 2006 года в клиническом исследовании экспериментального препарата TGN1412 шестеро здоровых добровольцев получили экспериментальный препарат, два человека – плацебо. В течение нескольких часов, все шестеро были переведены в отделение реанимации в связи с развившимся синдромом высвобождения цитокинов (цитокиновым штормом - резким увеличением количества продуцируемых иммунной системой цитокинов). Цитокиновый шторм привел к полиорганной недостаточности. Вскрытие кодов подтвердило, что серьёзные нежелательные реакции развились у добровольцев, которым был введён TGN1412.[33]
TGN1412 – гуманизированное моноклональное антитело, которое предполагалось использовать для лечения хронического B-клеточного лимфоцитарного лейкоза и ревматоидного артрита. Препарат разрабатывался компанией TeGenero Immuno Therapeutics. Исследование проводила контрактная исследовательская организация Parexel в госпитале Норсвик Парк (Лондон, Великобритания).
Шестеро участников исследования получили дозу экспериментального препарата, которая в 500 раз ниже, чем самая высокая доза, введенная животным в ходе доклинических исследований. Через 5 минут после того, как инъекция была сделана последнему участнику, доброволец, получивший препарат первым, начал жаловаться на головную боль, а чуть позже – на жар и боли в теле. Через некоторое время все участники исследования, получившие препарат, начали жаловаться на сильные боли. Первый пациент был доставлен в отделение реанимации через 12 часов после инъекции, остальные – ещё через 4 часа. Чтобы снять воспаление, пациентам давали кортикостероиды, а чтобы вывести препарат из организма – проводили процедуру плазмафереза. Состояние пациентов постепенно нормализовалось. 5 из 6 добровольцев были выписаны из больницы через месяц после несчастного случая, последний – только в конце июня. Однако, по мнению директора по фармакологии University College Тревора Смарта, их иммунной системе был нанесен серьёзный ущерб, который ещё долго будет давать знать о себе.[34]
Компания TeGenero извинилась перед семьями пострадавших – по словам представителей компании, исследователи точно следовали одобренному протоколу и эти побочные реакции были совершенно неожиданными.
5 апреля 2006 года английское Управление по контролю за лекарственными средствами и продуктами для здоровья выпустило промежуточный отчёт. Из отчёта следовало, что никаких оснований предполагать, что несчастный случай связан с нарушениями при производстве препарата, нет – препарат не был заражен, отклонений в количественном и качественном составе ингредиентов не было. Также не было выявлено нарушений в самих процедурах исследования, исследование проводилось в соответствии с одобренным протоколом, препарат вводился участникам в дозе, предусмотренной протоколом. По мнению Управления по контролю за лекарственными препаратами и продуктами для здоровья, наиболее вероятной причиной возникновения непредвиденных побочных реакций было непредвиденное действие препарата на человеческий организм, которое не проявилось в ходе исследований на животных.[35]
Поскольку из-за этого несчастного случая были подняты важные медицинские и научные вопросы об исследованиях подобных препаратов с участием человека, Управление объявило о создании группы из ведущих экспертов с тем, чтобы обсудить эти вопросы и подготовить рекомендации по проведению подобных исследований в дальнейшем. До тех пор пока экспертная группа не представит отчёт, все дальнейшие клинические исследования I фазы моноклональных антител или других новых соединений, влияющих на иммунную систему, не могут быть разрешены в Великобритании без дополнительного экспертного одобрения.[35]
Экспертная группа подтвердила предварительные выводы.[33].
Между тем, эксперты и наблюдатели указывали на то, что протокол предусматривал введение препарата шестерым добровольцам в течение двух часов. Между тем, по словам одного из добровольцев, получивших плацебо, инъекции были сделаны в течение 12 минут, с интервалом в 2 минуты. TeGenero и Управление по контролю за лекарственными средствами и продуктами для здоровья воздержались от комментариев по этому вопросу.
Второй вопрос, поднятый экспертами, - должна ли была компания предвидеть, что препарат спровоцирует такую реакцию. В заявке на патент по крайней мере указывают на то, что компания знала о том, что этот тип препаратов может спровоцировать цитокиновый шторм. Врач-иммунолог на условиях анонимности прокомментировал New Scientist, что «не нужно быть гениальным ученым, чтобы понять, что случится, если вы неспецифичным образом активируете все Т-клетки в организме».[36]
Стоимость клинического исследования зависит от множества факторов, в особенности от числа исследовательских центров, числа участвующих в нём пациентов, стоимости активного препарата сравнения и пр.
Стоимость клинического исследования III или IV фазы для фармацевтической компании может включать, помимо прочего:
За работу в исследовании лечебные учреждения, в которых проводятся исследования, и врачи-исследователи получают гранты от спонсора. Для осуществления выплат врачам и учреждениям спонсор до начала исследования заключает с ними соответствующие договоры в соответствии с требованиями законодательства.
Здоровые добровольцы, участвующие в фазе I, получают денежное вознаграждение, поскольку участие в исследовании по определению не может принести им пользы. Также оплачивается участие в исследованиях биоэквивалентности (когда сравнивают, как всасывается, распределяется и выводится из организма изучаемый препарат и уже зарегистрированное аналогичное лекарство). В остальных исследованиях денежные выплаты пациентам, как правило, не предусмотрены, поскольку по этическим причинам желание участвовать в клиническом исследовании не должно вознаграждаться материально. Протоколом исследования может быть предусмотрено возмещение расходов, связанных с участием в исследовании, — например, компенсация транспортных расходов (оплата проезда до исследовательского центра).
В США и Европе фармацевтические компании иногда размещают в прессе рекламные объявления о наборе пациентов в исследования. В России такая форма информирования пациентов пока не прижилась. Чаще всего в нашей стране пациенты узнают о наборе в какое-либо исследование от своего лечащего врача. Также получить информацию об идущих клинических исследованиях можно на информационном ресурсе clinicaltrials.gov и на сайте Минздравсоцразвития России, которое ведет постоянно обновляемый перечень одобренных к проведению клинических исследований.
Прежде чем согласиться на участие в клиническом исследовании, пациентам или здоровым добровольцам следует обсудить это с лечащим врачом, членами семьи. В информации для пациента, которую участники исследования получают на руки, обязательно указывается телефон исследователя, к которому пациент может обратиться в любой момент, чтобы задать волнующие его вопросы и получить дополнительную информацию, а также координаты независимого этического комитета, к которому пациент также имеет право обратиться за разъяснениями. После подписания информированного согласия пациенты и здоровые добровольцы проходят скрининговое обследование, цель которого — выяснить, соответствует ли пациент критериям включения в исследование. Для различных исследований могут быть предусмотрены различные требования, но обычно скрининговое обследование включает ЭКГ, измерение артериального давления, анализ крови и мочи, тест на наличие в организме препаратов и наркотиков, измерение роста и веса, тест на беременность (для женщин).[37]
wreferat.baza-referat.ru
Реферат на тему:
Клини́ческое иссле́дование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.
Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок.[1][2][3]
При разработке нового препарата невозможно обойтись без клинических исследований, поскольку экстраполяция результатов исследований у животных и на биологических моделях на человека возможна только в общем виде, а иногда невозможна вовсе. Например, фармакокинетика (то, как лекарство попадает в кровь, распределяется в организме и выводится из него) у человека отличается даже от фармакокинетики у приматов. Однако анализ доклинических исследований очень важен для оценки вероятности развития и характера побочных эффектов, расчёта стартовой дозы для изучения свойств препарата у человека.[4]
Клинические исследования могут быть инициированы только после того, как получены обнадеживающие результаты в ходе доклинических исследований (исследований на биологических моделях и лабораторных животных), а также одобрение этического комитета и положительное решение уполномоченного органа здравоохранения той страны, где планируется проводить исследование.[1][2][3]
Вначале экспериментальный лекарственный препарат изучается с участием небольшого количества пациентов и/ или здоровых добровольцев. По мере того как накапливаются данные о его безопасности и эффективности, численность пациентов, вовлеченных в исследование, возрастает, а сам препарат сравнивается с уже известными и широко используемыми в медицинской практике лекарствами.
По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (англ.)русск. (PhRMA), из 10 тыс. лекарств-кандидатов, взятых американскими фармкомпаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходят только 250. Из них на стадию клинических исследований попадают только 5. Только один из кандидатов становится лекарственным препаратом — поступает в широкую медицинскую практику.[5]
Только 11% препаратов для лечения нарушений обмена веществ, 14% препаратов для лечения заболеваний ЦНС, 15% кардиологических препаратов, 20% препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы, 27% онкологических препаратов и 40% антибиотиков, перешедших на этап клинических исследований, получают в США разрешение на маркетинг.[6]
В 2009 году американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) зарегистрировало 34 инновационных препарата, в 2008 году - 31, в 2007 году - 23 и пр.[7]
C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла со 100 млн долларов США до 1,3 млрд долларов США.[8][9]
Сейчас разработка инновационного препарата занимает в среднем 10-12 лет и стоит 0,8-1,2 млрд долларов США.[10]
За последнее десятилетие процедуры и дизайн клинических исследований значительно усложнились. С 1999 по 2005 год количество процедур — анализов, обследований и пр. — в рамках одного клинического исследования выросло с 96 до 158 (65%). При этом уровень набора пациентов (количество пациентов, удовлетворивших все более жёстким критериям отбора и включенных в исследование) упал с 75 до 59% (21%), а число пациентов, завершивших исследование, — снизилось с 69 до 48% (30%). Длительность клинических исследований выросла с 460 до 680 дней (70%).[11]
Во всем мире в 2009 году было инициировано 17 057 клинических исследований.[12]
Перед началом исследования компания-спонсор определяет, что будет изучаться в этом исследовании. Обычно задача клинического исследования — найти ответ на медицинский вопрос, например, «помогает ли препарат А пациентам с ишемической болезнью сердца?».
Результаты, полученные у ограниченной выборки пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, можно перенести на всю популяцию больных ишемической болезнью сердца благодаря специальным статистическим методам.[4] К планированию клинического исследования всегда привлекаются специалисты в области биомедицинской статистики. Они разрабатывают методики сбора и анализа информации, позволяющие сделать результаты исследования репрезентативными. Прежде чем начать полномасштабные клинические исследования, обычно проводят серию поисковых исследований. Они необходимы для правильного планирования последующих исследований. Решение о том, с чем — одним препаратом, несколькими препаратами или плацебо — следует сравнивать изучаемый препарат, какие группы пациентов следует привлечь к участию в исследовании, принимается с учетом рекомендаций экспертов — учёных, изучающих это заболевание, а также специалистов в сфере клинических исследований.[4]
Клинические исследования могут проводиться на базе одного исследовательского центра в одной стране, а могут быть многоцентровыми и проходить одновременно во многих странах.
В ходе исследования врачи-исследователи набирают пациентов в соответствии с заранее определёнными характеристиками (критериями отбора) и собирают информацию об их здоровье во время участия в исследовании (результаты лабораторных анализов, информация о концентрации препарата в крови, о наличии или отсутствии изменений в состоянии здоровья и пр.). Затем исследователи направляют собранную информацию в центр обработки данных, где её анализируют и статистически обобщают.
Анализ данных — заключительный этап клинического исследования, отвечающий на поставленные вопросы, подтверждающий или не подтверждающий справедливость статистических гипотез, а иногда позволяющий сформулировать новые.
Примеры целей клинических исследований:
В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три и более препарата.
Цель, задачи, дизайн, методология, статистические аспекты и организация исследования описываются в документе, который называется протоколом клинического исследования.[13] Протокол — это своеобразная инструкция для врачей, проводящих исследование. Врачи-исследователи обязаны строго следовать протоколу — это служит гарантией того, что исследование во всех центрах проводится правильно. Мультицентровые клинические исследования всегда проводятся по единому протоколу. Несоблюдение протокола может привести к исключению исследователя/ исследовательского центра из программы исследований.
Клинические исследования проводятся на средства спонсора — фармацевтической компании, научного учреждения, государственного органа и пр. Сегодня проведение клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, часто поручается контрактным исследовательским организациям.
Долгое время проведение клинических исследований, в том числе их этические аспекты, не были регламентированы законодательно. Даже в середине XX века проводилось немало неэтичных исследований, которые потом по праву называли «бесчеловечными опытами над людьми». Достаточно вспомнить эксперименты в нацистских лагерях смерти.
В 1932 году Департамент здравоохранения США начал в городе Таскиги (штат Алабама) исследование естественного течения нелеченного сифилиса у 399 афроамериканцев (это исследование известно как Tuskegee syphilis experiment).[14] Пациентам не сообщали о том, что они больны сифилисом, им также не говорили о том, что они принимают участие в исследовании. Участникам исследования объяснили, что их будут лечить от «плохой крови» («плохой кровью» местные жители объясняли сифилис, анемию и даже просто усталость). Изначально предполагалось, что исследование пройдет в две стадии: на первой, длительность которой составит 6-9 месяцев, исследователи будут наблюдать течение болезни не вмешиваясь, на второй — пациенты будут получать лечение (препаратом Сальварсан, ртутной мазью). Эти препараты были не очень эффективными и к тому же обладали сильными побочными эффектами, но других в то время не было.
Однако через какое-то время благотворительный фонд Розенвальда, пообещавший профинансировать исследование, отозвал своё предложение. Средств на закупку препаратов, которыми предполагалось лечить пациентов, не было. Тогда исследователи решили провести исследование, подобное тому, которое в 1928 году было проведено в Норвегии. В ходе этого исследования учёные собрали информацию о течении нелеченного сифилиса у нескольких сотен больных. Это было ретроспективное исследование — учёные собрали информацию о пациентах с диагностированным сифилисом, которые какое-то время не получали лечения. Исследователи в Таскиги решили провести такое же исследование, но проспективное, то есть заведомо оставить больных без лечения и лишь наблюдать за развитием заболевания.[15]
В 1947 году была выявлена эффективность пенициллина в лечении сифилиса, врачи по всей стране успешно лечили сифилис. Однако исследование в Таскиги не было прекращено и никаких изменений в протокол внесено не было.[15]
Хотя исследование не было этичным с самого начала, постепенно условия все более ухудшались. В частности, чтобы заставить пациентов прийти на спинальную пункцию — болезненную и небезопасную диагностическую процедуру — им присылали письма, в которых говорилось, что это «последний шанс получить специальное бесплатное лечение». Чтобы участники дали согласие на вскрытие своего тела после смерти, им обещали оплатить затраты на похороны.[15] Когда по всей стране заработали государственные программы по бесплатному лечению больных сифилисом, исследователи не позволяли больным в них участвовать.[15]
Исследование продолжалось до 1972 года — оно было остановлено тогда благодаря утечке информации в СМИ (изначально предполагалось, что исследование будет завершено, когда все его участники умрут и будут произведены вскрытия). Многие пациенты к этому времени умерли от сифилиса, многие - от вызванных им осложнений.
Таким образом, до середины XX века права участников клинических исследований никак не были защищены. Больные зачастую не знали о том, что они являются участниками исследований. Их безопасностью часто пренебрегали. Норма о строго добровольном участии в клинических исследованиях была впервые закреплена в Нюрнбергском кодексе в 1947 году, затем - в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) в 1964 году. Хельсинкская декларация легла в основу всех последующих рекомендаций и нормативных актов, определяющих права человека и этические обязательства врачей при проведении клинических исследований.
Правового барьера в виде предварительного контроля перед выходом лекарственных препаратов на фармацевтический рынок не существовало до 1938 года. За отсутствие современной системы проведения клинических исследований своими жизнями и здоровьем расплачивались больные. Первый Закон о чистых пищевых продуктах и лекарствах (Pure Food and Drug Act) был принят в 1906 году. Он давал определения недоброкачественных и фальсифицированных «патентованных» лекарственных препаратов и запрещал их производство, продажу и перевозку, однако требований к эффективности и безопасности препаратов закон не установил.
Введенные в клиническую практику в 1935 году сульфаниламидные препараты стали первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму препарата для детей. Сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, поэтому для его растворения были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим оказался диэтиленгликоль — ядовитый растворитель и химический аналог антифриза. Доклинические и клинические исследования не проводились. В октябре 1937 года в FDA поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приёма препарата. Компания-производитель разослала 1100 телеграмм, было дано предупреждение по радио и в газетах, подняты на ноги все 239 инспекторов FDA и местная полиция. Был организован поиск покупателей по адресам на рецептах. В кратчайшие сроки препарат был изъят из продажи, однако тот, который был уже продан, унес жизни 107 человек, большинство из которых были дети.[4]
В 1938 году в США под давлением FDA в ответ на серию смертей от применения сульфаниламида был принят закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), который давал FDA право контролировать безопасность пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств. Чтобы получить разрешение на продажу, производители отныне должны были проводить исследования безопасности препаратов и подавать данные на проверку в FDA.
Новый закон также расширил права и ответственность FDA по контролю за маркировкой препаратов. Под «маркировкой» закон понимал «все этикетки и другие письменные, печатные или графические материалы на любом товаре, на любой из его упаковок и оберток, или сопровождающие такой товар». FDA в судебном порядке распространила определение «сопровождающие такой товар» на любую печатную информацию, физически не скрепленную с товаром и пересылаемую отдельно. «Сопровождающими» стали считаться такие печатные материалы, как брошюры, копии научных публикаций, годовые отчёты, заявления о свойствах препаратов, а неверной маркировкой, соответственно, — преднамеренное умолчание о важных фактах, относящихся к заявлениям или к информации о безопасности и эффективности препаратов. Таким образом, FDA начала регулировать заявления об эффективности и осуществлять её предварительный контроль ещё до того, как эти обязанности были закреплены за FDA законодательно.[16]
Однако импульсом к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разразившаяся в 1959—1961 году. Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендованное для применения беременными женщинами. В США талидомид не был зарегистрирован, однако компания-производитель рассылала врачам бесплатные образцы для раздачи пациентам. Вначале в ФРГ, а затем и в 40 других странах стали регистрироваться случаи фокомелии («тюленьи конечности») — врожденной аномалии развития, при которой отмечаются дефекты трубчатых костей и формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы, расположенные близко к туловищу, как у тюленей.
С 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с пороками развития, обусловленными приемом талидомида. Спонтанно фокомелия развивается крайне редко, и большинство клиницистов до 1959 года таких случаев не встречали. Ретроспективные исследования выявили связь между приемом талидомида во время беременности и рождением детей с пороками развития, но эти данные показались недостаточно убедительными. После этого были организованы проспективные наблюдения в женских консультациях за беременными, принимавшими талидомид, которые подтвердили, что новое средство стало причиной самой страшной трагедии в истории современной лекарственной терапии.[4]
В 1998 году талидомид был утверждён FDA для лечения множественной миеломы и проказы. Чтобы предотвратить несчастные случаи, была разработана сложная система безопасности и обучения, включающая строгий контроль за назначающими препарат врачами и получающими его пациентами. В частности, пациентам вменяется в обязанность использовать максимально эффективную контрацепцию и запрещается быть донорами крови и спермы.
После трагедии с талидомидом стало очевидно, что обращение лекарственных препаратов должно осуществляться под государственным контролем, а основанием для регистрации препарата могут быть только результаты, полученные в ходе полноценных и объективных исследований, а не субъективные мнения отдельных специалистов.
В результате в 1962 году в США был принят законопроект Эстеса Кефовера, сенатора от штата Теннеси, и Орена Харриса, представителя от штата Арканзас. Он стал поправкой Кефовера-Харриса к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment). Эта поправка вводила требование к компаниям-производителям перед подачей заявки на одобрение представлять в FDA доказательства эффективности и безопасности препаратов, а также точную информацию о побочных эффектах. Кроме того, именно этим законом впервые было введено требование обязательного получения информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании. С 1962 г. ни один производитель не мог зарегистрировать препарат без подробного регистрационного досье с данными доклинических и клинических исследований.
Кроме того, поскольку до вступления закона в силу было одобрено несколько тысяч препаратов только на основании доказательств безопасности, FDA инициировала ретроспективную оценку эффективности одобренных ранее препаратов (Drug Efficacy Study Implementation— DESI). К 1984 году FDA оценила 3 443 препарата, из них 2 225 были признаны эффективными, 1 051 — неэффективными, по 167 принятие решения было отложено.[16]
В 1960-х годах во многих европейских странах были приняты законы, устанавливающие обязательный государственный контроль над продажей лекарственных средств.
Постепенно на основании уже существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были законодательно оформлены правила проведения клинических исследований и в европейских странах. Через какое-то время была осознана необходимость сближения требований к проведению клинических исследований. В апреле 1990 года в Брюсселе состоялось совещание представителей США, Японии и Европейского экономического сообщества. Целью этого совещания, которое потом получило название 1-ой Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH-1), была попытка выработать общие правила проведения клинических исследований.[17] Затем подобные совещания прошли в Орландо, США в 1993 году (ICH-2) и Йокагаме, Япония в 1995 году (ICH-3). 1 мая 1996 года международная экспертная группа закончила работу над единым документом. В письме, которое было распространено от имени экспертной группы, содержался текст документа "Международные гармонизированные трехсторонние правила Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращенно - ICH GCP) и призыв к участникам процесса гармонизации придать ему силу закона.[18]
В 1997 году ICH GCP начал действовать в США, ЕС и Японии.[17]
В 1998 году в России был принят ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», в основу которого был положен ICH GCP.[19]
В 2005 году текст, идентичный ICH GCP, был принят в Росcии в качестве национального стандарта ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».[20]
При следовании этому стандарту полученные результаты являются достоверными, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. «Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА, и что данные клинического исследования достоверны».[21]
Первый способ классификации клинических исследований — по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента, то есть в стандартные процедуры обследования и лечения больного.
Обсервационное (наблюдательное) исследование — клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно.
Неинтервенционное исследование («исследование без вмешательства») — исследование, в котором лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об «отнесении» пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы.[22]
Интервенционное исследование — исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции по применению (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).
Критерием другого способа классификации является цель исследования. Этот способ классификации был предложен Национальным институтом здоровья США (the U.S. National Institutes of Health (NIH)) и выделяет шесть различных типов клинических исследований:[23]
Дизайн исследования — это общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться.[24]
Основные типы наблюдательных исследований — когортное исследование и исследование «случай-контроль» и др.[4]
Существуют и другие типы наблюдательных проектов — например, cross-sectional observational study (одномоментное эпидемиологическое исследование) и др.
Эталонным методом дизайна клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования[4].
Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам лечения случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Назначенный больному курс лечения обычно оказывает эффект независимо от того, получает он активный препарат или нет. Эффект плацебо должен приниматься во внимание. Сегодня применяются две основные технологии контроля — плацебо-контроль и активный контроль. Плацебо-контроль означает, что пациентам в контрольной группе дают плацебо — продукт, не содержащий активного начала, который по форме, цвету, вкусу, запаху полностью имитирует исследуемый препарат. Если для контроля применяется активный метод лечения, то изучаемый препарат сравнивается с уже известной и широко применяемой на сегодняшний день терапией (так называемым «золотым стандартом»).[4]
Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определёнными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:
Большое значение при проведении клинических исследований играют психологические, или так называемые субъективные факторы. Например, знание пациента о том, что он получает терапию активным препаратом, может повлиять на оценку безопасности и эффективности терапии. Врач-исследователь, убежденный в преимуществах одного из сравниваемых препаратов, может невольно трактовать в его пользу улучшения в состоянии здоровья пациентов или попытаться назначить пациенту с более тяжелым заболеванием то лечение, которые он считает более эффективным. Чтобы минимизировать влияние субъективных факторов, используют слепой метод проведения исследований.
Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.
Слепые исследования позволяют свести к минимуму возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные — распределить между группами в равной пропорции.[4]
Протокол — это документ, который описывает цель, задачи, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования.[13] Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола. Это самый важный документ клинического исследования.
Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей. Он позволяет унифицировать работу исследовательских центров по всему миру. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и документом, на основании которого исследование проверяют аудиторы и инспекторы уполномоченных органов здравоохранения.
Протокол большого исследования может разрабатываться несколько лет, участие в работе над ним принимают не только сотрудники компании-спонсора, но и внешние консультанты.
Формат и содержание протокола клинического исследования, спонсируемого фармацевтической компанией, в США, Японии и Европе стандартизован — он должен соответствовать положениям ICH GCP. Регуляторные органы в Канаде и Австралии также следуют в своей работе руководствам ICH.
Информированное согласие — это процесс, который позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить своё желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием также называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.). Поэтому такое согласие называется информированным. После того как потенциальному участнику исследования разъяснены все аспекты участия в клиническом исследовании, исследователь даёт пациенту письменную информацию, в которой описаны детали исследования (длительность, процедуры, риски, потенциальные выгоды и пр.). Ещё раз внимательно изучив документ, участник решает, стоит ему подписывать согласие или нет.
Участник исследования в любой момент может выйти из исследования без объяснения причин.[25]
Планируя клиническое исследование, компания-спонсор с помощью специалистов по биомедицинской статистике определяет, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий. Число пациентов определяется до начала исследования, от него зависит стоимость исследования. Исходя из стоимости компания-спонсор принимает решение о целесообразности проведения исследования.
Число пациентов, необходимое, чтобы получить статистически значимый результат, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна и пр. Например, чтобы показать эффективность нового препарата в лечении неизлечимого метастатического рака почки в плацебоконтролируемом исследовании, нужно гораздо меньше пациентов, чем в плацебоконтролируемом исследовании хорошо излечимого рака яичников. Дело в том, что если пациент может поправиться и без лечения, то спонтанные случаи улучшения будут «затушевывать» эффект терапии. Чтобы выделить именно ту часть пациентов, которой помог препарат, нужно набрать большое число пациентов и отделить их от тех, кто поправился благодаря стандартному лечению. Если состояние здоровья пациентов без лечения сразу резко ухудшается, то эффект терапии будет виден и в небольшой группе, — состояние здоровья тех, кто получает эффективное лечение, не ухудшится сразу.
Характеристика исследования, позволяющая выявить клинически важные различия между исследуемым препаратом и препаратом сравнения (например, в эффективности), если таковые существует в действительности, называется мощностью теста. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста.[26]
Чтобы достоверно показать небольшое различие, необходимо набрать больше пациентов. Однако, увеличивая число больных, можно статистически доказать наличие столь малых различий, которые уже не будут иметь клинического значения. Поэтому различают статистическую и клиническую значимость.
Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и исследования in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества, чтобы получить предварительные данные о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата. Доклинические исследования помогают фармацевтическим компаниям понять, стоит ли исследовать вещество дальше. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску.
Процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырёх фаз клинических исследований. Каждая фаза — это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы — это пострегистрационные исследования.
В исследованиях фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, для лечения онкологических заболеваний и СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающим соответствующим заболеванием. Обычно исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. Исследования фазы I могут быть открытыми, в них также может использоваться такой метод контроля, как контроль исходного состояния. Кроме того, они могут быть рандомизированными и слепыми. Цель исследований I фазы — установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а иногда и дать предварительную оценку безопасности.[27]
В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года.
За участие в исследовании выплачивается вознаграждение.
Есть различные типы исследований фазы I:
Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II на большей популяции (100—500 человек).
Дизайн исследований фазы II может быть различным, включая контролируемые исследования и исследования с контролем исходного состояния. Последующие исследования обычно проводятся как рандомизированные контролируемые, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата по определённому показанию. Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям.
Важная цель этих исследований — определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, легкая форма против тяжелой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.
Иногда фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.
В некоторых исследованиях фазы I и II объединены, так что тестируются как эффективность, так и безопасность препарата.
В фазе II обязательно наличие контрольной группы, которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат. Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания.[27]
Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300-3 000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат при применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами.
Иногда исследования III фазы продолжаются, когда документы на регистрацию в соответствующий регуляторный орган уже поданы. В таком случае пациенты продолжают получать жизнеспасающий препарат, пока он не будет зарегистрирован и не поступит в продажу. Для продолжения исследований могут быть и другие причины — например, желание компании-спонсора расширить показания к применению препарата (то есть показать, что препарат работает не только при зарегистрированных показаниях, но и при других показаниях или на других группах пациентов, а также получить дополнительную информацию о безопасности). Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.
Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье», которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию (в каждой стране — свой).[27]
На развитых рынках рекомендация к широкому клиническому применению считается обоснованной при соблюдении следующих условий:
Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Целью этих исследований может быть, например, завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV — сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени.
Также в числе целей фазы IV может быть оценка таких параметров лечения, как сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты лечения (снижение или повышения уровня смертности среди пациентов, длительно принимающих данный препарат).[27]
Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что даёт возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни».
Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено.
Деление на фазы — общепринятый, но приблизительный способ классификации клинических исследований, поскольку одно и то же исследование может проводиться на разных фазах. Например, несмотря на то что фармакологические исследования обычно проводятся во время фазы I, многие из них инициируются на каждой из трёх фаз, но при этом все равно иногда обозначаются как исследования фазы I. Результаты, полученные в ходе какого-либо исследования, часто влекут за собой корректировку всего плана исследований. Например, результаты подтверждающего терапевтического исследования могут потребовать дополнительных фармакологических исследований с участием человека.
Поэтому наиболее предпочтительным критерием классификации считается цель исследования.[28]
| Оценить переносимость, установить/ описать фармакокинетику и фармакодинамику, исследовать метаболизм и взаимодействие с другими препаратами, оценить активность |
| Исследовать применение по определённым показаниям, установить дозировку для последующих исследований, собрать данные для определения дизайна, конечных точек и методологии терапевтического подтверждающего исследования |
| Доказать/ подтвердить эффективность, установить профиль безопасности, предоставить данные для оценки соотношения риска и пользы для регистрации препарата, установить зависимость эффекта от дозы |
| Уточнить соотношение риска к пользе вообще и в отдельных популяциях и/ или условиях, выявить редкие нежелательные реакции, уточнить рекомендации по дозировке |
| Фаза I Фаза II Фаза III Фаза IV |
Эта таблица демонстрирует тесную, но подвижную взаимосвязь между фазами и типами исследований. Тёмно-серые зоны - это типы исследований, которые обычно проводятся на определённой фазе клинического изучения. Светло-серые зоны - типы исследований, которые могут проводиться на определённой фазе клинического изучения, однако это не является распространенной практикой.
Клинические исследования — это не единственная часть процесса разработки нового препарата. Перспективные вещества сначала должны быть обнаружены, охарактеризованы, протестированы в лабораториях (in vivo и in vitro), прежде чем компания сможет инициировать клинические исследования. Например, препарат для лечения онкологических заболеваний доходит до стадии клинических исследований в среднем только через 6 лет после того, как новая молекула была идентифицирована, и началось её изучение. Но самый продолжительный этап в разработке препарата — это клинические исследования.[29] В среднем от момента, когда начинаются клинические исследования онкологического препарата, до момента, когда препарат получает одобрение в уполномоченном органе здравоохранения, проходит 8 лет.[29] Для препаратов других терапевтических групп сроки приблизительно такие же.
Можно назвать следующие причины того, что клинические исследования длятся годами:
Самый значительный барьер для набора пациентов в клиническое исследование — это их нехватка. Возможности участия в клиническом исследовании для популяции, страдающей определённым заболеванием, ограничены критериями включения и исключения. Это значит, что даже не каждый пациент, который хочет принять участие, сможет участвовать. Например, для исследований некоторых препаратов могут потребоваться необычные комбинации характеристик заболевания. Найти подходящих пациентов и получить их согласие, особенно когда пациенту участие в исследовании не сулит прямой выгоды, сложно (причинами этого может быть то, что участие в клинических исследованиях II—IV не оплачивается, эффективность препарата не доказана, пациент может получить плацебо).
В случае с онкологическими больными, менее 5% от их общего числа могут принять участие в исследованиях. По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных средств, около 800 онкологических препаратов было исследовано в США в 2009 году, не все из этих препаратов зарекомендовали себя как эффективные и безопасные, но многие из них, скорее всего, были зарегистрированы с задержкой, потому что скорость набора пациентов очень низка.[29]
Клинические исследования препаратов, предназначенных для лечения сезонных заболеваний и синдромов (например, сезонной аллергии, гриппа, ОРВИ и пр.), могут проводиться только в определённое время года (например, весной, если речь идет о сезонной аллергии).[30][31]
Защищать права, безопасность и благополучие всех участников исследования должен независимый этический комитет. Это независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, региональном, национальном, международном уровне), который состоит из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине. Комитеты по этике должны быть независимы от исследователя, спонсора и любого иного неуместного влияния. Перед началом исследования протокол исследования должен быть направлен для рассмотрения, рекомендаций и одобрения в комитет по этике.[25]
Комитет по этике должен осуществлять мониторинг текущих исследований. Врач-исследователь обязан предоставлять комитету информацию, необходимую для мониторинга, в особенности информацию о серьёзных нежелательных явлениях. Никакие изменения в протокол исследования не могут быть внесены без рассмотрения и одобрения комитета по этике.[25]
Комитет по этике должен оценивать соответствие научной квалификации исследователя предлагаемому исследованию, а также порядок и размер выплат участникам исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения участников исследования.[25]
Каждый пациент перед включением в исследование должен получить достаточную информацию о цели, задачах, методах, ожидаемой пользе и потенциальных рисках, о неудобствах, которые могут возникнуть вследствие участия в исследовании, любых иных значимых аспектах исследования, а также об источниках его финансирования, любых возможных конфликтах интересов, аффилированности исследователя с конкретными организациями. Также пациент должен быть проинформирован о том, что он в любой момент может отказаться от участия в исследовании или отозвать своё согласие без объяснения причин. Только убедившись в том, что потенциальный участник понял предоставленную ему информацию, исследователь должен получить его добровольное информированное согласие на участие в исследовании.[25]
Одна из главных функций комитетов по этике состоит в том, чтобы удостовериться, что пациенты в полном объёме и в доступной форме проинформированы о рисках и пользе, которые им может принести участие в исследовании. Комитет по этике может потребовать, чтобы пациентам была предоставлена дополнительная информация, если, по его мнению, это позволит повысить уровень защиты их прав, безопасности, благополучия.[25]
Особое внимание комитеты по этике должны уделять исследованиям с участием уязвимых категорий пациентов – несовершеннолетних, недееспособных лиц, пациентов, находящихся в неотложных состояниях, иных лиц, на которых может быть оказано давление.[13]
Спонсор должен привлекать квалифицированных лиц (биостатистиков, клинических фармакологов и пр.) на всех этапах исследования и назначить обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который всегда должен быть доступен для решения связанных с исследованием медицинских вопросов.[13]
До начала клинического исследования спонсор должен подать в уполномоченные органы все необходимые документы для их рассмотрения и получения разрешения на проведение исследования.[13]
До подписания договора с исследователем спонсор должен предоставить исследователю протокол и брошюру исследователя и предоставить достаточное время для ознакомления с информацией, чтобы исследователь мог принять взвешенное решение, касающееся его участия в конкретном исследовании. Спонсор отвечает за постоянную оценку безопасности препарата и за предоставление всем исследователям, а также уполномоченным органам здравоохранения всех данных, которые имеют отношение к безопасности пациентов. Спонсор должен собирать информацию о нежелательных явлениях, обнаруженных во всех центрах, и информировать исследователей о наличии/ отсутствии причинно-следственной связи между этими явлениями и приемом препарата. Существует мнение, что это зона риска — спонсор может быть склонен истолковывать данные в пользу изучаемого препарата..[13]
Спонсор отвечает за подготовку информации для пациента, в которой должна содержаться максимально полная информация о потенциальных рисках и возможной пользе от участия в клиническом исследовании. Эта информация должна быть изложена в доступной пониманию пациента форме.[13]
Спонсор обязан проводить мониторинг и аудит исследовательских центров, чтобы проверить, что права и благополучие пациентов защищены.[13]
Первоочередная забота врача — здоровье пациента, и если врач-исследователь полагает, что участие в клиническом исследовании может навредить пациенту, он должен немедленно вывести пациента из исследования. Однако врач-исследователь получает плату за каждого пациента, привлеченного в исследование, поэтому может быть мотивирован на его удержание в исследовании.[13]
Врачи-исследователи должны строго придерживаться протокола и контролировать действия других членов исследовательской команды при проведении исследования.[13]
Врач-исследователь и члены исследовательской команды несут ответственность за доведение до сведения пациентов информации о рисках и потенциальной пользе от участия в исследовании (то есть за то, чтобы получить у пациентов действительно информированное согласие).[13]
Врачи-исследователи должны немедленно сообщать спонсору обо всех серьёзных нежелательных явлениях. Они также должны сообщать спонсору обо всех нежелательных явлениях и отклонениях от лабораторных показателей от нормы, которые определены протоколом как критические для оценки безопасности. Врачи-исследователи должны сообщать о ходе клинического исследования независимому этическому комитету.[13]
Если в ходе клинического исследования запланировано изучение нового препарата или уже известного препарата по новым показаниям, то уполномоченный орган здравоохранения той страны, где компания-спонсор планирует продавать препарат, должен проверить материалы исследования, прежде чем разрешить проведение исследования или зарегистрировать препарат. Если компания-спонсор изымает из общего отчёта негативную информацию или скрывает часть выявленных нежелательных реакций, чтобы представить препарат в более выгодном свете, то уполномоченный орган здравоохранения может принять неверное решение.
Европейские и американские регуляторные органы — FDA и EMA — проводят инспекции исследовательских центров до начала, во время и после клинического исследования, чтобы проверить, насколько корректно были соблюдены все процедуры. При этом они проверяют исследовательские центры не только в США и ЕС, но и в любых других странах, где размещается проверяемое ими исследование. Так, инспекции FDA в России проводятся на регулярной основе с 1995 года.[32]
13 марта 2006 года в клиническом исследовании экспериментального препарата TGN1412 шестеро здоровых добровольцев получили экспериментальный препарат, два человека – плацебо. В течение нескольких часов, все шестеро были переведены в отделение реанимации в связи с развившимся синдромом высвобождения цитокинов (цитокиновым штормом - резким увеличением количества продуцируемых иммунной системой цитокинов). Цитокиновый шторм привел к полиорганной недостаточности. Вскрытие кодов подтвердило, что серьёзные нежелательные реакции развились у добровольцев, которым был введён TGN1412.[33]
TGN1412 – гуманизированное моноклональное антитело, которое предполагалось использовать для лечения хронического B-клеточного лимфоцитарного лейкоза и ревматоидного артрита. Препарат разрабатывался компанией TeGenero Immuno Therapeutics. Исследование проводила контрактная исследовательская организация Parexel в госпитале Норсвик Парк (Лондон, Великобритания).
Шестеро участников исследования получили дозу экспериментального препарата, которая в 500 раз ниже, чем самая высокая доза, введенная животным в ходе доклинических исследований. Через 5 минут после того, как инъекция была сделана последнему участнику, доброволец, получивший препарат первым, начал жаловаться на головную боль, а чуть позже – на жар и боли в теле. Через некоторое время все участники исследования, получившие препарат, начали жаловаться на сильные боли. Первый пациент был доставлен в отделение реанимации через 12 часов после инъекции, остальные – ещё через 4 часа. Чтобы снять воспаление, пациентам давали кортикостероиды, а чтобы вывести препарат из организма – проводили процедуру плазмафереза. Состояние пациентов постепенно нормализовалось. 5 из 6 добровольцев были выписаны из больницы через месяц после несчастного случая, последний – только в конце июня. Однако, по мнению директора по фармакологии University College Тревора Смарта, их иммунной системе был нанесен серьёзный ущерб, который ещё долго будет давать знать о себе.[34]
Компания TeGenero извинилась перед семьями пострадавших – по словам представителей компании, исследователи точно следовали одобренному протоколу и эти побочные реакции были совершенно неожиданными.
5 апреля 2006 года английское Управление по контролю за лекарственными средствами и продуктами для здоровья выпустило промежуточный отчёт. Из отчёта следовало, что никаких оснований предполагать, что несчастный случай связан с нарушениями при производстве препарата, нет – препарат не был заражен, отклонений в количественном и качественном составе ингредиентов не было. Также не было выявлено нарушений в самих процедурах исследования, исследование проводилось в соответствии с одобренным протоколом, препарат вводился участникам в дозе, предусмотренной протоколом. По мнению Управления по контролю за лекарственными препаратами и продуктами для здоровья, наиболее вероятной причиной возникновения непредвиденных побочных реакций было непредвиденное действие препарата на человеческий организм, которое не проявилось в ходе исследований на животных.[35]
Поскольку из-за этого несчастного случая были подняты важные медицинские и научные вопросы об исследованиях подобных препаратов с участием человека, Управление объявило о создании группы из ведущих экспертов с тем, чтобы обсудить эти вопросы и подготовить рекомендации по проведению подобных исследований в дальнейшем. До тех пор пока экспертная группа не представит отчёт, все дальнейшие клинические исследования I фазы моноклональных антител или других новых соединений, влияющих на иммунную систему, не могут быть разрешены в Великобритании без дополнительного экспертного одобрения.[35]
Экспертная группа подтвердила предварительные выводы.[33].
Между тем, эксперты и наблюдатели указывали на то, что протокол предусматривал введение препарата шестерым добровольцам в течение двух часов. Между тем, по словам одного из добровольцев, получивших плацебо, инъекции были сделаны в течение 12 минут, с интервалом в 2 минуты. TeGenero и Управление по контролю за лекарственными средствами и продуктами для здоровья воздержались от комментариев по этому вопросу.
Второй вопрос, поднятый экспертами, - должна ли была компания предвидеть, что препарат спровоцирует такую реакцию. В заявке на патент по крайней мере указывают на то, что компания знала о том, что этот тип препаратов может спровоцировать цитокиновый шторм. Врач-иммунолог на условиях анонимности прокомментировал New Scientist, что «не нужно быть гениальным ученым, чтобы понять, что случится, если вы неспецифичным образом активируете все Т-клетки в организме».[36]
Стоимость клинического исследования зависит от множества факторов, в особенности от числа исследовательских центров, числа участвующих в нём пациентов, стоимости активного препарата сравнения и пр.
Стоимость клинического исследования III или IV фазы для фармацевтической компании может включать, помимо прочего:
За работу в исследовании лечебные учреждения, в которых проводятся исследования, и врачи-исследователи получают гранты от спонсора. Для осуществления выплат врачам и учреждениям спонсор до начала исследования заключает с ними соответствующие договоры в соответствии с требованиями законодательства.
Здоровые добровольцы, участвующие в фазе I, получают денежное вознаграждение, поскольку участие в исследовании по определению не может принести им пользы. Также оплачивается участие в исследованиях биоэквивалентности (когда сравнивают, как всасывается, распределяется и выводится из организма изучаемый препарат и уже зарегистрированное аналогичное лекарство). В остальных исследованиях денежные выплаты пациентам, как правило, не предусмотрены, поскольку по этическим причинам желание участвовать в клиническом исследовании не должно вознаграждаться материально. Протоколом исследования может быть предусмотрено возмещение расходов, связанных с участием в исследовании, — например, компенсация транспортных расходов (оплата проезда до исследовательского центра).
В США и Европе фармацевтические компании иногда размещают в прессе рекламные объявления о наборе пациентов в исследования. В России такая форма информирования пациентов пока не прижилась. Чаще всего в нашей стране пациенты узнают о наборе в какое-либо исследование от своего лечащего врача. Также получить информацию об идущих клинических исследованиях можно на информационном ресурсе clinicaltrials.gov и на сайте Минздравсоцразвития России, которое ведет постоянно обновляемый перечень одобренных к проведению клинических исследований.
Прежде чем согласиться на участие в клиническом исследовании, пациентам или здоровым добровольцам следует обсудить это с лечащим врачом, членами семьи. В информации для пациента, которую участники исследования получают на руки, обязательно указывается телефон исследователя, к которому пациент может обратиться в любой момент, чтобы задать волнующие его вопросы и получить дополнительную информацию, а также координаты независимого этического комитета, к которому пациент также имеет право обратиться за разъяснениями. После подписания информированного согласия пациенты и здоровые добровольцы проходят скрининговое обследование, цель которого — выяснить, соответствует ли пациент критериям включения в исследование. Для различных исследований могут быть предусмотрены различные требования, но обычно скрининговое обследование включает ЭКГ, измерение артериального давления, анализ крови и мочи, тест на наличие в организме препаратов и наркотиков, измерение роста и веса, тест на беременность (для женщин).[37]
wreferat.baza-referat.ru
Реферат на тему:
Клини́ческое иссле́дование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.
Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок.[1][2][3]
При разработке нового препарата невозможно обойтись без клинических исследований, поскольку экстраполяция результатов исследований у животных и на биологических моделях на человека возможна только в общем виде, а иногда невозможна вовсе. Например, фармакокинетика (то, как лекарство попадает в кровь, распределяется в организме и выводится из него) у человека отличается даже от фармакокинетики у приматов. Однако анализ доклинических исследований очень важен для оценки вероятности развития и характера побочных эффектов, расчёта стартовой дозы для изучения свойств препарата у человека.[4]
Клинические исследования могут быть инициированы только после того, как получены обнадеживающие результаты в ходе доклинических исследований (исследований на биологических моделях и лабораторных животных), а также одобрение этического комитета и положительное решение уполномоченного органа здравоохранения той страны, где планируется проводить исследование.[1][2][3]
Вначале экспериментальный лекарственный препарат изучается с участием небольшого количества пациентов и/ или здоровых добровольцев. По мере того как накапливаются данные о его безопасности и эффективности, численность пациентов, вовлеченных в исследование, возрастает, а сам препарат сравнивается с уже известными и широко используемыми в медицинской практике лекарствами.
По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (англ.)русск. (PhRMA), из 10 тыс. лекарств-кандидатов, взятых американскими фармкомпаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходят только 250. Из них на стадию клинических исследований попадают только 5. Только один из кандидатов становится лекарственным препаратом — поступает в широкую медицинскую практику.[5]
Только 11% препаратов для лечения нарушений обмена веществ, 14% препаратов для лечения заболеваний ЦНС, 15% кардиологических препаратов, 20% препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы, 27% онкологических препаратов и 40% антибиотиков, перешедших на этап клинических исследований, получают в США разрешение на маркетинг.[6]
В 2009 году американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) зарегистрировало 34 инновационных препарата, в 2008 году - 31, в 2007 году - 23 и пр.[7]
C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла со 100 млн долларов США до 1,3 млрд долларов США.[8][9]
Сейчас разработка инновационного препарата занимает в среднем 10-12 лет и стоит 0,8-1,2 млрд долларов США.[10]
За последнее десятилетие процедуры и дизайн клинических исследований значительно усложнились. С 1999 по 2005 год количество процедур — анализов, обследований и пр. — в рамках одного клинического исследования выросло с 96 до 158 (65%). При этом уровень набора пациентов (количество пациентов, удовлетворивших все более жёстким критериям отбора и включенных в исследование) упал с 75 до 59% (21%), а число пациентов, завершивших исследование, — снизилось с 69 до 48% (30%). Длительность клинических исследований выросла с 460 до 680 дней (70%).[11]
Во всем мире в 2009 году было инициировано 17 057 клинических исследований.[12]
Перед началом исследования компания-спонсор определяет, что будет изучаться в этом исследовании. Обычно задача клинического исследования — найти ответ на медицинский вопрос, например, «помогает ли препарат А пациентам с ишемической болезнью сердца?».
Результаты, полученные у ограниченной выборки пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, можно перенести на всю популяцию больных ишемической болезнью сердца благодаря специальным статистическим методам.[4] К планированию клинического исследования всегда привлекаются специалисты в области биомедицинской статистики. Они разрабатывают методики сбора и анализа информации, позволяющие сделать результаты исследования репрезентативными. Прежде чем начать полномасштабные клинические исследования, обычно проводят серию поисковых исследований. Они необходимы для правильного планирования последующих исследований. Решение о том, с чем — одним препаратом, несколькими препаратами или плацебо — следует сравнивать изучаемый препарат, какие группы пациентов следует привлечь к участию в исследовании, принимается с учетом рекомендаций экспертов — учёных, изучающих это заболевание, а также специалистов в сфере клинических исследований.[4]
Клинические исследования могут проводиться на базе одного исследовательского центра в одной стране, а могут быть многоцентровыми и проходить одновременно во многих странах.
В ходе исследования врачи-исследователи набирают пациентов в соответствии с заранее определёнными характеристиками (критериями отбора) и собирают информацию об их здоровье во время участия в исследовании (результаты лабораторных анализов, информация о концентрации препарата в крови, о наличии или отсутствии изменений в состоянии здоровья и пр.). Затем исследователи направляют собранную информацию в центр обработки данных, где её анализируют и статистически обобщают.
Анализ данных — заключительный этап клинического исследования, отвечающий на поставленные вопросы, подтверждающий или не подтверждающий справедливость статистических гипотез, а иногда позволяющий сформулировать новые.
Примеры целей клинических исследований:
В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три и более препарата.
Цель, задачи, дизайн, методология, статистические аспекты и организация исследования описываются в документе, который называется протоколом клинического исследования.[13] Протокол — это своеобразная инструкция для врачей, проводящих исследование. Врачи-исследователи обязаны строго следовать протоколу — это служит гарантией того, что исследование во всех центрах проводится правильно. Мультицентровые клинические исследования всегда проводятся по единому протоколу. Несоблюдение протокола может привести к исключению исследователя/ исследовательского центра из программы исследований.
Клинические исследования проводятся на средства спонсора — фармацевтической компании, научного учреждения, государственного органа и пр. Сегодня проведение клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, часто поручается контрактным исследовательским организациям.
Долгое время проведение клинических исследований, в том числе их этические аспекты, не были регламентированы законодательно. Даже в середине XX века проводилось немало неэтичных исследований, которые потом по праву называли «бесчеловечными опытами над людьми». Достаточно вспомнить эксперименты в нацистских лагерях смерти.
В 1932 году Департамент здравоохранения США начал в городе Таскиги (штат Алабама) исследование естественного течения нелеченного сифилиса у 399 афроамериканцев (это исследование известно как Tuskegee syphilis experiment).[14] Пациентам не сообщали о том, что они больны сифилисом, им также не говорили о том, что они принимают участие в исследовании. Участникам исследования объяснили, что их будут лечить от «плохой крови» («плохой кровью» местные жители объясняли сифилис, анемию и даже просто усталость). Изначально предполагалось, что исследование пройдет в две стадии: на первой, длительность которой составит 6-9 месяцев, исследователи будут наблюдать течение болезни не вмешиваясь, на второй — пациенты будут получать лечение (препаратом Сальварсан, ртутной мазью). Эти препараты были не очень эффективными и к тому же обладали сильными побочными эффектами, но других в то время не было.
Однако через какое-то время благотворительный фонд Розенвальда, пообещавший профинансировать исследование, отозвал своё предложение. Средств на закупку препаратов, которыми предполагалось лечить пациентов, не было. Тогда исследователи решили провести исследование, подобное тому, которое в 1928 году было проведено в Норвегии. В ходе этого исследования учёные собрали информацию о течении нелеченного сифилиса у нескольких сотен больных. Это было ретроспективное исследование — учёные собрали информацию о пациентах с диагностированным сифилисом, которые какое-то время не получали лечения. Исследователи в Таскиги решили провести такое же исследование, но проспективное, то есть заведомо оставить больных без лечения и лишь наблюдать за развитием заболевания.[15]
В 1947 году была выявлена эффективность пенициллина в лечении сифилиса, врачи по всей стране успешно лечили сифилис. Однако исследование в Таскиги не было прекращено и никаких изменений в протокол внесено не было.[15]
Хотя исследование не было этичным с самого начала, постепенно условия все более ухудшались. В частности, чтобы заставить пациентов прийти на спинальную пункцию — болезненную и небезопасную диагностическую процедуру — им присылали письма, в которых говорилось, что это «последний шанс получить специальное бесплатное лечение». Чтобы участники дали согласие на вскрытие своего тела после смерти, им обещали оплатить затраты на похороны.[15] Когда по всей стране заработали государственные программы по бесплатному лечению больных сифилисом, исследователи не позволяли больным в них участвовать.[15]
Исследование продолжалось до 1972 года — оно было остановлено тогда благодаря утечке информации в СМИ (изначально предполагалось, что исследование будет завершено, когда все его участники умрут и будут произведены вскрытия). Многие пациенты к этому времени умерли от сифилиса, многие - от вызванных им осложнений.
Таким образом, до середины XX века права участников клинических исследований никак не были защищены. Больные зачастую не знали о том, что они являются участниками исследований. Их безопасностью часто пренебрегали. Норма о строго добровольном участии в клинических исследованиях была впервые закреплена в Нюрнбергском кодексе в 1947 году, затем - в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) в 1964 году. Хельсинкская декларация легла в основу всех последующих рекомендаций и нормативных актов, определяющих права человека и этические обязательства врачей при проведении клинических исследований.
Правового барьера в виде предварительного контроля перед выходом лекарственных препаратов на фармацевтический рынок не существовало до 1938 года. За отсутствие современной системы проведения клинических исследований своими жизнями и здоровьем расплачивались больные. Первый Закон о чистых пищевых продуктах и лекарствах (Pure Food and Drug Act) был принят в 1906 году. Он давал определения недоброкачественных и фальсифицированных «патентованных» лекарственных препаратов и запрещал их производство, продажу и перевозку, однако требований к эффективности и безопасности препаратов закон не установил.
Введенные в клиническую практику в 1935 году сульфаниламидные препараты стали первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму препарата для детей. Сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, поэтому для его растворения были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим оказался диэтиленгликоль — ядовитый растворитель и химический аналог антифриза. Доклинические и клинические исследования не проводились. В октябре 1937 года в FDA поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приёма препарата. Компания-производитель разослала 1100 телеграмм, было дано предупреждение по радио и в газетах, подняты на ноги все 239 инспекторов FDA и местная полиция. Был организован поиск покупателей по адресам на рецептах. В кратчайшие сроки препарат был изъят из продажи, однако тот, который был уже продан, унес жизни 107 человек, большинство из которых были дети.[4]
В 1938 году в США под давлением FDA в ответ на серию смертей от применения сульфаниламида был принят закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), который давал FDA право контролировать безопасность пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств. Чтобы получить разрешение на продажу, производители отныне должны были проводить исследования безопасности препаратов и подавать данные на проверку в FDA.
Новый закон также расширил права и ответственность FDA по контролю за маркировкой препаратов. Под «маркировкой» закон понимал «все этикетки и другие письменные, печатные или графические материалы на любом товаре, на любой из его упаковок и оберток, или сопровождающие такой товар». FDA в судебном порядке распространила определение «сопровождающие такой товар» на любую печатную информацию, физически не скрепленную с товаром и пересылаемую отдельно. «Сопровождающими» стали считаться такие печатные материалы, как брошюры, копии научных публикаций, годовые отчёты, заявления о свойствах препаратов, а неверной маркировкой, соответственно, — преднамеренное умолчание о важных фактах, относящихся к заявлениям или к информации о безопасности и эффективности препаратов. Таким образом, FDA начала регулировать заявления об эффективности и осуществлять её предварительный контроль ещё до того, как эти обязанности были закреплены за FDA законодательно.[16]
Однако импульсом к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разразившаяся в 1959—1961 году. Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендованное для применения беременными женщинами. В США талидомид не был зарегистрирован, однако компания-производитель рассылала врачам бесплатные образцы для раздачи пациентам. Вначале в ФРГ, а затем и в 40 других странах стали регистрироваться случаи фокомелии («тюленьи конечности») — врожденной аномалии развития, при которой отмечаются дефекты трубчатых костей и формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы, расположенные близко к туловищу, как у тюленей.
С 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с пороками развития, обусловленными приемом талидомида. Спонтанно фокомелия развивается крайне редко, и большинство клиницистов до 1959 года таких случаев не встречали. Ретроспективные исследования выявили связь между приемом талидомида во время беременности и рождением детей с пороками развития, но эти данные показались недостаточно убедительными. После этого были организованы проспективные наблюдения в женских консультациях за беременными, принимавшими талидомид, которые подтвердили, что новое средство стало причиной самой страшной трагедии в истории современной лекарственной терапии.[4]
В 1998 году талидомид был утверждён FDA для лечения множественной миеломы и проказы. Чтобы предотвратить несчастные случаи, была разработана сложная система безопасности и обучения, включающая строгий контроль за назначающими препарат врачами и получающими его пациентами. В частности, пациентам вменяется в обязанность использовать максимально эффективную контрацепцию и запрещается быть донорами крови и спермы.
После трагедии с талидомидом стало очевидно, что обращение лекарственных препаратов должно осуществляться под государственным контролем, а основанием для регистрации препарата могут быть только результаты, полученные в ходе полноценных и объективных исследований, а не субъективные мнения отдельных специалистов.
В результате в 1962 году в США был принят законопроект Эстеса Кефовера, сенатора от штата Теннеси, и Орена Харриса, представителя от штата Арканзас. Он стал поправкой Кефовера-Харриса к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment). Эта поправка вводила требование к компаниям-производителям перед подачей заявки на одобрение представлять в FDA доказательства эффективности и безопасности препаратов, а также точную информацию о побочных эффектах. Кроме того, именно этим законом впервые было введено требование обязательного получения информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании. С 1962 г. ни один производитель не мог зарегистрировать препарат без подробного регистрационного досье с данными доклинических и клинических исследований.
Кроме того, поскольку до вступления закона в силу было одобрено несколько тысяч препаратов только на основании доказательств безопасности, FDA инициировала ретроспективную оценку эффективности одобренных ранее препаратов (Drug Efficacy Study Implementation— DESI). К 1984 году FDA оценила 3 443 препарата, из них 2 225 были признаны эффективными, 1 051 — неэффективными, по 167 принятие решения было отложено.[16]
В 1960-х годах во многих европейских странах были приняты законы, устанавливающие обязательный государственный контроль над продажей лекарственных средств.
Постепенно на основании уже существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были законодательно оформлены правила проведения клинических исследований и в европейских странах. Через какое-то время была осознана необходимость сближения требований к проведению клинических исследований. В апреле 1990 года в Брюсселе состоялось совещание представителей США, Японии и Европейского экономического сообщества. Целью этого совещания, которое потом получило название 1-ой Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH-1), была попытка выработать общие правила проведения клинических исследований.[17] Затем подобные совещания прошли в Орландо, США в 1993 году (ICH-2) и Йокагаме, Япония в 1995 году (ICH-3). 1 мая 1996 года международная экспертная группа закончила работу над единым документом. В письме, которое было распространено от имени экспертной группы, содержался текст документа "Международные гармонизированные трехсторонние правила Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращенно - ICH GCP) и призыв к участникам процесса гармонизации придать ему силу закона.[18]
В 1997 году ICH GCP начал действовать в США, ЕС и Японии.[17]
В 1998 году в России был принят ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», в основу которого был положен ICH GCP.[19]
В 2005 году текст, идентичный ICH GCP, был принят в Росcии в качестве национального стандарта ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».[20]
При следовании этому стандарту полученные результаты являются достоверными, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. «Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА, и что данные клинического исследования достоверны».[21]
Первый способ классификации клинических исследований — по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента, то есть в стандартные процедуры обследования и лечения больного.
Обсервационное (наблюдательное) исследование — клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно.
Неинтервенционное исследование («исследование без вмешательства») — исследование, в котором лекарственное средство назначается обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об «отнесении» пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы.[22]
Интервенционное исследование — исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции по применению (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).
Критерием другого способа классификации является цель исследования. Этот способ классификации был предложен Национальным институтом здоровья США (the U.S. National Institutes of Health (NIH)) и выделяет шесть различных типов клинических исследований:[23]
Дизайн исследования — это общий план исследования, описание того, как исследование будет проводиться.[24]
Основные типы наблюдательных исследований — когортное исследование и исследование «случай-контроль» и др.[4]
Существуют и другие типы наблюдательных проектов — например, cross-sectional observational study (одномоментное эпидемиологическое исследование) и др.
Эталонным методом дизайна клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования[4].
Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам лечения случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Назначенный больному курс лечения обычно оказывает эффект независимо от того, получает он активный препарат или нет. Эффект плацебо должен приниматься во внимание. Сегодня применяются две основные технологии контроля — плацебо-контроль и активный контроль. Плацебо-контроль означает, что пациентам в контрольной группе дают плацебо — продукт, не содержащий активного начала, который по форме, цвету, вкусу, запаху полностью имитирует исследуемый препарат. Если для контроля применяется активный метод лечения, то изучаемый препарат сравнивается с уже известной и широко применяемой на сегодняшний день терапией (так называемым «золотым стандартом»).[4]
Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определёнными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:
Большое значение при проведении клинических исследований играют психологические, или так называемые субъективные факторы. Например, знание пациента о том, что он получает терапию активным препаратом, может повлиять на оценку безопасности и эффективности терапии. Врач-исследователь, убежденный в преимуществах одного из сравниваемых препаратов, может невольно трактовать в его пользу улучшения в состоянии здоровья пациентов или попытаться назначить пациенту с более тяжелым заболеванием то лечение, которые он считает более эффективным. Чтобы минимизировать влияние субъективных факторов, используют слепой метод проведения исследований.
Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.
Слепые исследования позволяют свести к минимуму возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные — распределить между группами в равной пропорции.[4]
Протокол — это документ, который описывает цель, задачи, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования.[13] Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола. Это самый важный документ клинического исследования.
Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей. Он позволяет унифицировать работу исследовательских центров по всему миру. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и документом, на основании которого исследование проверяют аудиторы и инспекторы уполномоченных органов здравоохранения.
Протокол большого исследования может разрабатываться несколько лет, участие в работе над ним принимают не только сотрудники компании-спонсора, но и внешние консультанты.
Формат и содержание протокола клинического исследования, спонсируемого фармацевтической компанией, в США, Японии и Европе стандартизован — он должен соответствовать положениям ICH GCP. Регуляторные органы в Канаде и Австралии также следуют в своей работе руководствам ICH.
Информированное согласие — это процесс, который позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить своё желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием также называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.). Поэтому такое согласие называется информированным. После того как потенциальному участнику исследования разъяснены все аспекты участия в клиническом исследовании, исследователь даёт пациенту письменную информацию, в которой описаны детали исследования (длительность, процедуры, риски, потенциальные выгоды и пр.). Ещё раз внимательно изучив документ, участник решает, стоит ему подписывать согласие или нет.
Участник исследования в любой момент может выйти из исследования без объяснения причин.[25]
Планируя клиническое исследование, компания-спонсор с помощью специалистов по биомедицинской статистике определяет, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий. Число пациентов определяется до начала исследования, от него зависит стоимость исследования. Исходя из стоимости компания-спонсор принимает решение о целесообразности проведения исследования.
Число пациентов, необходимое, чтобы получить статистически значимый результат, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна и пр. Например, чтобы показать эффективность нового препарата в лечении неизлечимого метастатического рака почки в плацебоконтролируемом исследовании, нужно гораздо меньше пациентов, чем в плацебоконтролируемом исследовании хорошо излечимого рака яичников. Дело в том, что если пациент может поправиться и без лечения, то спонтанные случаи улучшения будут «затушевывать» эффект терапии. Чтобы выделить именно ту часть пациентов, которой помог препарат, нужно набрать большое число пациентов и отделить их от тех, кто поправился благодаря стандартному лечению. Если состояние здоровья пациентов без лечения сразу резко ухудшается, то эффект терапии будет виден и в небольшой группе, — состояние здоровья тех, кто получает эффективное лечение, не ухудшится сразу.
Характеристика исследования, позволяющая выявить клинически важные различия между исследуемым препаратом и препаратом сравнения (например, в эффективности), если таковые существует в действительности, называется мощностью теста. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста.[26]
Чтобы достоверно показать небольшое различие, необходимо набрать больше пациентов. Однако, увеличивая число больных, можно статистически доказать наличие столь малых различий, которые уже не будут иметь клинического значения. Поэтому различают статистическую и клиническую значимость.
Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и исследования in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества, чтобы получить предварительные данные о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата. Доклинические исследования помогают фармацевтическим компаниям понять, стоит ли исследовать вещество дальше. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску.
Процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырёх фаз клинических исследований. Каждая фаза — это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы — это пострегистрационные исследования.
В исследованиях фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, для лечения онкологических заболеваний и СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающим соответствующим заболеванием. Обычно исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. Исследования фазы I могут быть открытыми, в них также может использоваться такой метод контроля, как контроль исходного состояния. Кроме того, они могут быть рандомизированными и слепыми. Цель исследований I фазы — установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а иногда и дать предварительную оценку безопасности.[27]
В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года.
За участие в исследовании выплачивается вознаграждение.
Есть различные типы исследований фазы I:
Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II на большей популяции (100—500 человек).
Дизайн исследований фазы II может быть различным, включая контролируемые исследования и исследования с контролем исходного состояния. Последующие исследования обычно проводятся как рандомизированные контролируемые, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата по определённому показанию. Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям.
Важная цель этих исследований — определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, легкая форма против тяжелой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.
Иногда фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.
В некоторых исследованиях фазы I и II объединены, так что тестируются как эффективность, так и безопасность препарата.
В фазе II обязательно наличие контрольной группы, которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат. Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания.[27]
Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300-3 000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат при применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами.
Иногда исследования III фазы продолжаются, когда документы на регистрацию в соответствующий регуляторный орган уже поданы. В таком случае пациенты продолжают получать жизнеспасающий препарат, пока он не будет зарегистрирован и не поступит в продажу. Для продолжения исследований могут быть и другие причины — например, желание компании-спонсора расширить показания к применению препарата (то есть показать, что препарат работает не только при зарегистрированных показаниях, но и при других показаниях или на других группах пациентов, а также получить дополнительную информацию о безопасности). Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.
Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье», которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию (в каждой стране — свой).[27]
На развитых рынках рекомендация к широкому клиническому применению считается обоснованной при соблюдении следующих условий:
Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Целью этих исследований может быть, например, завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV — сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени.
Также в числе целей фазы IV может быть оценка таких параметров лечения, как сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты лечения (снижение или повышения уровня смертности среди пациентов, длительно принимающих данный препарат).[27]
Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что даёт возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни».
Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено.
Деление на фазы — общепринятый, но приблизительный способ классификации клинических исследований, поскольку одно и то же исследование может проводиться на разных фазах. Например, несмотря на то что фармакологические исследования обычно проводятся во время фазы I, многие из них инициируются на каждой из трёх фаз, но при этом все равно иногда обозначаются как исследования фазы I. Результаты, полученные в ходе какого-либо исследования, часто влекут за собой корректировку всего плана исследований. Например, результаты подтверждающего терапевтического исследования могут потребовать дополнительных фармакологических исследований с участием человека.
Поэтому наиболее предпочтительным критерием классификации считается цель исследования.[28]
| Оценить переносимость, установить/ описать фармакокинетику и фармакодинамику, исследовать метаболизм и взаимодействие с другими препаратами, оценить активность |
| Исследовать применение по определённым показаниям, установить дозировку для последующих исследований, собрать данные для определения дизайна, конечных точек и методологии терапевтического подтверждающего исследования |
| Доказать/ подтвердить эффективность, установить профиль безопасности, предоставить данные для оценки соотношения риска и пользы для регистрации препарата, установить зависимость эффекта от дозы |
| Уточнить соотношение риска к пользе вообще и в отдельных популяциях и/ или условиях, выявить редкие нежелательные реакции, уточнить рекомендации по дозировке |
| Фаза I Фаза II Фаза III Фаза IV |
Эта таблица демонстрирует тесную, но подвижную взаимосвязь между фазами и типами исследований. Тёмно-серые зоны - это типы исследований, которые обычно проводятся на определённой фазе клинического изучения. Светло-серые зоны - типы исследований, которые могут проводиться на определённой фазе клинического изучения, однако это не является распространенной практикой.
Клинические исследования — это не единственная часть процесса разработки нового препарата. Перспективные вещества сначала должны быть обнаружены, охарактеризованы, протестированы в лабораториях (in vivo и in vitro), прежде чем компания сможет инициировать клинические исследования. Например, препарат для лечения онкологических заболеваний доходит до стадии клинических исследований в среднем только через 6 лет после того, как новая молекула была идентифицирована, и началось её изучение. Но самый продолжительный этап в разработке препарата — это клинические исследования.[29] В среднем от момента, когда начинаются клинические исследования онкологического препарата, до момента, когда препарат получает одобрение в уполномоченном органе здравоохранения, проходит 8 лет.[29] Для препаратов других терапевтических групп сроки приблизительно такие же.
Можно назвать следующие причины того, что клинические исследования длятся годами:
Самый значительный барьер для набора пациентов в клиническое исследование — это их нехватка. Возможности участия в клиническом исследовании для популяции, страдающей определённым заболеванием, ограничены критериями включения и исключения. Это значит, что даже не каждый пациент, который хочет принять участие, сможет участвовать. Например, для исследований некоторых препаратов могут потребоваться необычные комбинации характеристик заболевания. Найти подходящих пациентов и получить их согласие, особенно когда пациенту участие в исследовании не сулит прямой выгоды, сложно (причинами этого может быть то, что участие в клинических исследованиях II—IV не оплачивается, эффективность препарата не доказана, пациент может получить плацебо).
В случае с онкологическими больными, менее 5% от их общего числа могут принять участие в исследованиях. По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных средств, около 800 онкологических препаратов было исследовано в США в 2009 году, не все из этих препаратов зарекомендовали себя как эффективные и безопасные, но многие из них, скорее всего, были зарегистрированы с задержкой, потому что скорость набора пациентов очень низка.[29]
Клинические исследования препаратов, предназначенных для лечения сезонных заболеваний и синдромов (например, сезонной аллергии, гриппа, ОРВИ и пр.), могут проводиться только в определённое время года (например, весной, если речь идет о сезонной аллергии).[30][31]
Защищать права, безопасность и благополучие всех участников исследования должен независимый этический комитет. Это независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, региональном, национальном, международном уровне), который состоит из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине. Комитеты по этике должны быть независимы от исследователя, спонсора и любого иного неуместного влияния. Перед началом исследования протокол исследования должен быть направлен для рассмотрения, рекомендаций и одобрения в комитет по этике.[25]
Комитет по этике должен осуществлять мониторинг текущих исследований. Врач-исследователь обязан предоставлять комитету информацию, необходимую для мониторинга, в особенности информацию о серьёзных нежелательных явлениях. Никакие изменения в протокол исследования не могут быть внесены без рассмотрения и одобрения комитета по этике.[25]
Комитет по этике должен оценивать соответствие научной квалификации исследователя предлагаемому исследованию, а также порядок и размер выплат участникам исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения участников исследования.[25]
Каждый пациент перед включением в исследование должен получить достаточную информацию о цели, задачах, методах, ожидаемой пользе и потенциальных рисках, о неудобствах, которые могут возникнуть вследствие участия в исследовании, любых иных значимых аспектах исследования, а также об источниках его финансирования, любых возможных конфликтах интересов, аффилированности исследователя с конкретными организациями. Также пациент должен быть проинформирован о том, что он в любой момент может отказаться от участия в исследовании или отозвать своё согласие без объяснения причин. Только убедившись в том, что потенциальный участник понял предоставленную ему информацию, исследователь должен получить его добровольное информированное согласие на участие в исследовании.[25]
Одна из главных функций комитетов по этике состоит в том, чтобы удостовериться, что пациенты в полном объёме и в доступной форме проинформированы о рисках и пользе, которые им может принести участие в исследовании. Комитет по этике может потребовать, чтобы пациентам была предоставлена дополнительная информация, если, по его мнению, это позволит повысить уровень защиты их прав, безопасности, благополучия.[25]
Особое внимание комитеты по этике должны уделять исследованиям с участием уязвимых категорий пациентов – несовершеннолетних, недееспособных лиц, пациентов, находящихся в неотложных состояниях, иных лиц, на которых может быть оказано давление.[13]
Спонсор должен привлекать квалифицированных лиц (биостатистиков, клинических фармакологов и пр.) на всех этапах исследования и назначить обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который всегда должен быть доступен для решения связанных с исследованием медицинских вопросов.[13]
До начала клинического исследования спонсор должен подать в уполномоченные органы все необходимые документы для их рассмотрения и получения разрешения на проведение исследования.[13]
До подписания договора с исследователем спонсор должен предоставить исследователю протокол и брошюру исследователя и предоставить достаточное время для ознакомления с информацией, чтобы исследователь мог принять взвешенное решение, касающееся его участия в конкретном исследовании. Спонсор отвечает за постоянную оценку безопасности препарата и за предоставление всем исследователям, а также уполномоченным органам здравоохранения всех данных, которые имеют отношение к безопасности пациентов. Спонсор должен собирать информацию о нежелательных явлениях, обнаруженных во всех центрах, и информировать исследователей о наличии/ отсутствии причинно-следственной связи между этими явлениями и приемом препарата. Существует мнение, что это зона риска — спонсор может быть склонен истолковывать данные в пользу изучаемого препарата..[13]
Спонсор отвечает за подготовку информации для пациента, в которой должна содержаться максимально полная информация о потенциальных рисках и возможной пользе от участия в клиническом исследовании. Эта информация должна быть изложена в доступной пониманию пациента форме.[13]
Спонсор обязан проводить мониторинг и аудит исследовательских центров, чтобы проверить, что права и благополучие пациентов защищены.[13]
Первоочередная забота врача — здоровье пациента, и если врач-исследователь полагает, что участие в клиническом исследовании может навредить пациенту, он должен немедленно вывести пациента из исследования. Однако врач-исследователь получает плату за каждого пациента, привлеченного в исследование, поэтому может быть мотивирован на его удержание в исследовании.[13]
Врачи-исследователи должны строго придерживаться протокола и контролировать действия других членов исследовательской команды при проведении исследования.[13]
Врач-исследователь и члены исследовательской команды несут ответственность за доведение до сведения пациентов информации о рисках и потенциальной пользе от участия в исследовании (то есть за то, чтобы получить у пациентов действительно информированное согласие).[13]
Врачи-исследователи должны немедленно сообщать спонсору обо всех серьёзных нежелательных явлениях. Они также должны сообщать спонсору обо всех нежелательных явлениях и отклонениях от лабораторных показателей от нормы, которые определены протоколом как критические для оценки безопасности. Врачи-исследователи должны сообщать о ходе клинического исследования независимому этическому комитету.[13]
Если в ходе клинического исследования запланировано изучение нового препарата или уже известного препарата по новым показаниям, то уполномоченный орган здравоохранения той страны, где компания-спонсор планирует продавать препарат, должен проверить материалы исследования, прежде чем разрешить проведение исследования или зарегистрировать препарат. Если компания-спонсор изымает из общего отчёта негативную информацию или скрывает часть выявленных нежелательных реакций, чтобы представить препарат в более выгодном свете, то уполномоченный орган здравоохранения может принять неверное решение.
Европейские и американские регуляторные органы — FDA и EMA — проводят инспекции исследовательских центров до начала, во время и после клинического исследования, чтобы проверить, насколько корректно были соблюдены все процедуры. При этом они проверяют исследовательские центры не только в США и ЕС, но и в любых других странах, где размещается проверяемое ими исследование. Так, инспекции FDA в России проводятся на регулярной основе с 1995 года.[32]
13 марта 2006 года в клиническом исследовании экспериментального препарата TGN1412 шестеро здоровых добровольцев получили экспериментальный препарат, два человека – плацебо. В течение нескольких часов, все шестеро были переведены в отделение реанимации в связи с развившимся синдромом высвобождения цитокинов (цитокиновым штормом - резким увеличением количества продуцируемых иммунной системой цитокинов). Цитокиновый шторм привел к полиорганной недостаточности. Вскрытие кодов подтвердило, что серьёзные нежелательные реакции развились у добровольцев, которым был введён TGN1412.[33]
TGN1412 – гуманизированное моноклональное антитело, которое предполагалось использовать для лечения хронического B-клеточного лимфоцитарного лейкоза и ревматоидного артрита. Препарат разрабатывался компанией TeGenero Immuno Therapeutics. Исследование проводила контрактная исследовательская организация Parexel в госпитале Норсвик Парк (Лондон, Великобритания).
Шестеро участников исследования получили дозу экспериментального препарата, которая в 500 раз ниже, чем самая высокая доза, введенная животным в ходе доклинических исследований. Через 5 минут после того, как инъекция была сделана последнему участнику, доброволец, получивший препарат первым, начал жаловаться на головную боль, а чуть позже – на жар и боли в теле. Через некоторое время все участники исследования, получившие препарат, начали жаловаться на сильные боли. Первый пациент был доставлен в отделение реанимации через 12 часов после инъекции, остальные – ещё через 4 часа. Чтобы снять воспаление, пациентам давали кортикостероиды, а чтобы вывести препарат из организма – проводили процедуру плазмафереза. Состояние пациентов постепенно нормализовалось. 5 из 6 добровольцев были выписаны из больницы через месяц после несчастного случая, последний – только в конце июня. Однако, по мнению директора по фармакологии University College Тревора Смарта, их иммунной системе был нанесен серьёзный ущерб, который ещё долго будет давать знать о себе.[34]
Компания TeGenero извинилась перед семьями пострадавших – по словам представителей компании, исследователи точно следовали одобренному протоколу и эти побочные реакции были совершенно неожиданными.
5 апреля 2006 года английское Управление по контролю за лекарственными средствами и продуктами для здоровья выпустило промежуточный отчёт. Из отчёта следовало, что никаких оснований предполагать, что несчастный случай связан с нарушениями при производстве препарата, нет – препарат не был заражен, отклонений в количественном и качественном составе ингредиентов не было. Также не было выявлено нарушений в самих процедурах исследования, исследование проводилось в соответствии с одобренным протоколом, препарат вводился участникам в дозе, предусмотренной протоколом. По мнению Управления по контролю за лекарственными препаратами и продуктами для здоровья, наиболее вероятной причиной возникновения непредвиденных побочных реакций было непредвиденное действие препарата на человеческий организм, которое не проявилось в ходе исследований на животных.[35]
Поскольку из-за этого несчастного случая были подняты важные медицинские и научные вопросы об исследованиях подобных препаратов с участием человека, Управление объявило о создании группы из ведущих экспертов с тем, чтобы обсудить эти вопросы и подготовить рекомендации по проведению подобных исследований в дальнейшем. До тех пор пока экспертная группа не представит отчёт, все дальнейшие клинические исследования I фазы моноклональных антител или других новых соединений, влияющих на иммунную систему, не могут быть разрешены в Великобритании без дополнительного экспертного одобрения.[35]
Экспертная группа подтвердила предварительные выводы.[33].
Между тем, эксперты и наблюдатели указывали на то, что протокол предусматривал введение препарата шестерым добровольцам в течение двух часов. Между тем, по словам одного из добровольцев, получивших плацебо, инъекции были сделаны в течение 12 минут, с интервалом в 2 минуты. TeGenero и Управление по контролю за лекарственными средствами и продуктами для здоровья воздержались от комментариев по этому вопросу.
Второй вопрос, поднятый экспертами, - должна ли была компания предвидеть, что препарат спровоцирует такую реакцию. В заявке на патент по крайней мере указывают на то, что компания знала о том, что этот тип препаратов может спровоцировать цитокиновый шторм. Врач-иммунолог на условиях анонимности прокомментировал New Scientist, что «не нужно быть гениальным ученым, чтобы понять, что случится, если вы неспецифичным образом активируете все Т-клетки в организме».[36]
Стоимость клинического исследования зависит от множества факторов, в особенности от числа исследовательских центров, числа участвующих в нём пациентов, стоимости активного препарата сравнения и пр.
Стоимость клинического исследования III или IV фазы для фармацевтической компании может включать, помимо прочего:
За работу в исследовании лечебные учреждения, в которых проводятся исследования, и врачи-исследователи получают гранты от спонсора. Для осуществления выплат врачам и учреждениям спонсор до начала исследования заключает с ними соответствующие договоры в соответствии с требованиями законодательства.
Здоровые добровольцы, участвующие в фазе I, получают денежное вознаграждение, поскольку участие в исследовании по определению не может принести им пользы. Также оплачивается участие в исследованиях биоэквивалентности (когда сравнивают, как всасывается, распределяется и выводится из организма изучаемый препарат и уже зарегистрированное аналогичное лекарство). В остальных исследованиях денежные выплаты пациентам, как правило, не предусмотрены, поскольку по этическим причинам желание участвовать в клиническом исследовании не должно вознаграждаться материально. Протоколом исследования может быть предусмотрено возмещение расходов, связанных с участием в исследовании, — например, компенсация транспортных расходов (оплата проезда до исследовательского центра).
В США и Европе фармацевтические компании иногда размещают в прессе рекламные объявления о наборе пациентов в исследования. В России такая форма информирования пациентов пока не прижилась. Чаще всего в нашей стране пациенты узнают о наборе в какое-либо исследование от своего лечащего врача. Также получить информацию об идущих клинических исследованиях можно на информационном ресурсе clinicaltrials.gov и на сайте Минздравсоцразвития России, которое ведет постоянно обновляемый перечень одобренных к проведению клинических исследований.
Прежде чем согласиться на участие в клиническом исследовании, пациентам или здоровым добровольцам следует обсудить это с лечащим врачом, членами семьи. В информации для пациента, которую участники исследования получают на руки, обязательно указывается телефон исследователя, к которому пациент может обратиться в любой момент, чтобы задать волнующие его вопросы и получить дополнительную информацию, а также координаты независимого этического комитета, к которому пациент также имеет право обратиться за разъяснениями. После подписания информированного согласия пациенты и здоровые добровольцы проходят скрининговое обследование, цель которого — выяснить, соответствует ли пациент критериям включения в исследование. Для различных исследований могут быть предусмотрены различные требования, но обычно скрининговое обследование включает ЭКГ, измерение артериального давления, анализ крови и мочи, тест на наличие в организме препаратов и наркотиков, измерение роста и веса, тест на беременность (для женщин).[37]
wreferat.baza-referat.ru
Введение
1.Этико-правовое регулирование клинических исследований ЛС на человеке
2.Этические проблемы, связанные с экспериментами над животными
3.Этические комитеты: история создания, основные направления и проблемы деятельности
Заключение
Список литературы
Содержание
).
Главной отличительной особенностью функционирования таких комитетов в США является то, что их создание и деятельность регламентируются федеральным законодательством. Другими словами, речь идет о том, что в США существует система государственного контроля за проведением биомедицинских исследований на людях. Именно эта особенность позволяет говорить о так называемой «американской модели» создания и деятельности этических комитетов.
В европейских странах различные этические комитеты начали создаваться с конца 70-х годов. Их отличительной особенностью, позволяющей говорить о «европейской модели», является то, что процессы их создания и деятельности регламентируются не законом, а решением того или иного профессионального объединения медиков.
Обращаясь к оценке той или иной модели организации и деятельности этических комитетов, можно сказать, что каждая из существующих систем обладает своими преимуществами и недостатками.
Рассуждения о различиях в организационных и процедурных аспектах, присущих деятельности этических комитетов различных моделей и уровней, не должны, однако, заслонять главное: все они создаются и действуют с одной целью — защитить права и интересы испытуемых и пациентов.
Именно в этом заключается основное содержание деятельности любого этического комитета, и именно на этом пути этические комитеты различных стран сталкиваются со сходными проблемами.
Суть этих проблем заключается, во-первых, в точном определении того, что, собственно, подразумевается под «правами пациента и испытуемого», его «физическим и психическим благополучием», «целостностью личности» и т. п., а во-вторых, — в том, каким образом, используя эти понятия, можно решить ту или иную этическую проблему, возникающую в том или ином конкретном случае. В то время как поиски ответов на первый вопрос относятся к компетенции этических комитетов национального уровня, поиски ответов на второй — прерогатива региональных или местных этических комитетов.
В нашей стране сегодня также создаются и действуют этические комитеты различного уровня, однако их деятельность далеко не всегда отвечает международным требованиям. Главная проблема, связанная с созданием и функционированием в России этических комитетов, заключается не в том, какую именно модель («американскую» или «европейскую») следует положить в основу организации их деятельности, а в том, что эта модель и вообще существовала, и отвечала как международным стандартам, так и ситуации в России. К сожалению, приходится констатировать, что на сегодняшний день такой модели не существует.
Не менее прискорбно и то, что ни в ст. 16 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан», ни в каком-либо другом российском нормативном документе нет положения об обязательности этической экспертизы любого исследовательского проекта, в рамках которого намечается проведение исследования. А это, в свою очередь, не дает этическим комитетам возможности эффективно контролировать практику проведения подобных исследований вплоть до приостановки и даже запрещения тех из них, в которых испытуемые могут быть подвергнуты неоправданному риску.
Проведение клинических исследований лекарственных средств сегодня фактически стало целой индустрией, в которой пересекаются, а нередко и вступают в противоречие, интересы самых разных сторон. Сегодня в клинические исследования вовлечены не только исследователь и пациент, как это был раньше, но и спонсор (это чаще всего фармацевтическая фирма, разработавшая новое лекарственное средство).
Поэтому здесь сталкиваются интересы еще и получения прибыли. Отсутствие же соответствующего законодательства, с одной стороны, не позволяет в должной мере защитить испытуемых и, с другой стороны, делает ненадежным в юридическом отношении и позиции всех иных лиц, вовлечённых в эту сферу.
Как и все действительно новые и действительно серьезные, морально-этические проблемы обычно не имеют таких решений, которые смогли бы удовлетворить все заинтересованные стороны. Любое из выбранных исследователем решений в подобных случаях не бывает безупречным, оно с неизбежностью будет нарушать те или иные этические нормы. Но во всяком случае решение должно быть принято, как должна быть принята лично на себя и сопряженная с ним ответственность. Эту ответственность, сколь бы тяжела она ни была, невозможно переложить на других.
Дело все в том, что только строгое соблюдение традиционных этических норм и принципов, таких, к примеру, как беспристрастность и непредвзятость при проведении научных исследований, способно обеспечить наилучшее выполнение и критерия нравственности.
Тем не менее, существующие международные и российские этико-правовые документы не позволяют в должной мере регламентировать проведение клинических исследований лекарственных средств, поэтому существует понимание необходимости дальнейшего совершенствования, особенно в нашей стране, нормативно-правовой базы, касающейся исследования лекарственных препаратов.
Список литературы
Юдин Б.Г., Тищенко П.Д., Иванюшкин А.Я. Введение в биоэтику. Учебное пособие.- М., «Прогресс- Традиция», 1998.- 384 с.
Хрусталёв Ю.М. Введение в философию. Учебное пособие для студентов медицинских и фармацевтических вузов.- Ростов-н/Д: «Феникс», 1999. -544 с.
Клиническая фармакология: Учеб. /под ред.В.Г.Кукеса — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006.- 944 с.: ил.
Биоэтические проблемы клинических испытаний лекарственных средств. «Еженедельник АПТЕКА», № 38 (309) от 01.10.2001, Киев.
Хельсинкская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации (версия от октября 2000 г. с поправками)
Конституция Российской Федерации (Основной закон) от 12.12.1993 г.
Федеральный закон от 22.06.1998 г. № 86-ФЗ в редакции Федерального закона от 02.01.2002 г. № 5−93 «О лекарственных средствах» с поправками в соответствии с Законом РФ от 22.08.2004 г. № 122-ФЗ.
Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан от 22.07.1993 г. № 5487−1.
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации» от 19.06.2003 г. № 266.
Белоусов Ю.Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Практические рекомендации.- М., 2005 г.
Гражданский Кодекс РФ от 30.11.1994 г. № 51-ФЗ в ред. от 18.07.2005 г. № 89-ФЗ.
15
1.Юдин Б.Г., Тищенко П.Д., Иванюшкин А.Я. Введение в биоэтику. Учебное пособие.- М., «Прогресс- Традиция», 1998.- 384 с.
2.Хрусталёв Ю.М. Введение в философию. Учебное пособие для студентов медицинских и фармацевтических вузов.- Ростов-н/Д: «Феникс», 1999. -544 с.
3.Клиническая фармакология: Учеб. /под ред.В.Г.Кукеса — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006.- 944 с.: ил.
4.Биоэтические проблемы клинических испытаний лекарственных средств. «Еженедельник АПТЕКА», № 38 (309) от 01.10.2001, Киев.
5.Хельсинкская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации (версия от октября 2000 г. с поправками)
6.Конституция Российской Федерации (Основной закон) от 12.12.1993 г.
7.Федеральный закон от 22.06.1998 г. № 86-ФЗ в редакции Федерального закона от 02.01.2002 г. № 5−93 «О лекарственных средствах» с поправками в соответствии с Законом РФ от 22.08.2004 г. № 122-ФЗ.
8.Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан от 22.07.1993 г. № 5487−1.
9.Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации» от 19.06.2003 г. № 266.
10.Белоусов Ю.Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Практические рекомендации.- М., 2005 г.
11.Гражданский Кодекс РФ от 30.11.1994 г. № 51-ФЗ в ред. от 18.07.2005 г. № 89-ФЗ.
список литературы
referatbooks.ru
