Проверка контрольных соотношений 6 ндфл: Контрольные соотношения для 6-НДФЛ в 2021 году

Содержание

Как налоговая проверяет 6-НДФЛ (контрольные соотношения)

Прежде чем отправить расчет по форме 6-НДФЛ а налоговую, бухгалтеру стоит самостоятельно ее проверить. Проверяется правильность исчисленной и удержанной суммы НДФЛ. После того, как расчет поступает в ИФНС, налоговые инспектор проверяет в нет контрольные соотношения, а также проводит сверку данных в расчете с данными, представленными в справках 2-НДФЛ и декларации по налогу на прибыль. Зная как налоговая проверяет 6-НДФЛ, компания может перед отправкой расчета проверить его самостоятельно. В этом случае можно будет избежать неприятностей, связанных с доначислением налога или наложением штрафов и пени.

Контрольные соотношения в 6-НДФЛ

По форме 6-НДФЛ отчет составляют поквартально, при этом данные указываются в нем нарастающим итогом с начала года. По каждому обособленному подразделению расчет составляется отдельно, при этом указываются сводные данные по всем работникам подразделения. В отчете указывается срок оплаты налога.

Напоминаем, что уплатить НДФЛ в бюджет необходимо не позднее следующего рабочего дня после дня удержания.В расчете указываются суммы заработной платы, переходящие на следующий отчетный период (Читайте также статью ⇒ Камеральная проверка 6-НДФЛ).

Важно! Налоговый инспектор, после приема отчета, проводит его камеральную проверку, при которой проверяется правильность заполнения, сумм и указанных дат.

Контрольные соотношения в 6-НДФЛ, по которым проверяет налоговый орган:

Дата – отчет должен предоставляться в установленный срок;
Значение, указанное в 020 графе (начисленный доход) не должно превышать значения, указанного в 030 графе (налоговые вычеты). Однако равное значение в этих двух графах допускается.

Значение, указанное в 040 графе (начисленный налог) не должно превышать значение, указанное в 050 графе (фиксированный авансовый платеж). Как и предыдущем контрольном соотношении, равное значение показателей в этих графах допускается.
Значение, указанное в 040 графе рассчитывается по следующей формуле: 010 х (020 – 030) = 040.
Значения 040 и 070 граф не должны быть равными, так как НДФЛ не должен начисляться в одном налоговом периоде, а удерживаться в другом.
Сумма платежей, перечисленная по расчетному счету, должна соответствовать разнице строк 070 и 090.

Дата оплаты налога не должна быть позднее даты, указанной в 120 строке.

Как налоговая проверяет 6-НДФЛ

Проверка расчета 6-НДФЛ проводится путем сопоставления с данными, указанными в отчете 2-НДФЛ, а также декларации на прибыль. Проводя сверку 6-НДФЛ и 2-НДФЛ, налоговая проверяет следующие соотношения:

Начисленный доход по 020 строке 6-НДФЛ должен соответствовать сумме всех предоставленных справок 2-НДФЛ, а также сумме, указанной в строке 020 Приложения 2 декларации на прибыль;
Доход по дивидендам по 025 строке 6-НДФЛ должен равняться сумме по коду 1010 справки 2-НДФЛ и коду 1010 Приложения 2 декларации на прибыль;

Налог по 040 строке 6-НДФЛ должен равняться сумме налога по всем 2-НДФЛ, а также налогу, указанному в 030 строке Приложения 2 декларации на прибыль;
Неудержанный налог по строке 080 6-НДФЛ должен соответствовать неудержанному налогу, указанному во всех справках 2-НДФЛ, а также сумме строки 034 Приложения 2 декларации на прибыль;
Данные о количестве ли, получивших доход, отраженные в строке 060 6-НДФЛ, должны соответствовать числу предоставленных в налоговый орган справок 2-НДФЛ, а также количеству Приложений 2 к декларации на прибыль.

Важно! Все соотношения между 6-НДФЛ, 2-НДФЛ и декларации на прибыль бухгалтер может проверить и самостоятельно. В этом случае у него будет возможность своевременно исправить допущенные ошибки, что позволит избежать начисления штрафов и пени, а также доначисления суммы налога.

Что еще проверяет налоговая

Помимо логической проверки, налоговый орган для проверки отчета применяет контрольные соотношения. Начало проверки соответствует дате, в которую отчетность была передана в налоговый орган. В первую очередь проверяется дата, в которую отчет был предоставлен. Если она не соответствует установленным срокам, то будет составляться акт о нарушении. Далее, как уже указывалось выше, проводится проверка контрольных соотношений. После этого проверяются сведения о платежах в бюджет, включая и даты, в которые производилась оплата НДФЛ (Читайте также статью ⇒ 6-НДФЛ ошибки при заполнении в 2021 году. Какие ошибки исправлять не нужно?).

Форма 6-НДФЛ

Расчет, представляемый компаниями и предпринимателями, производящими выплаты физическим лицам, заполняется по форме 6-НДФЛ. Данную форму отличают некоторые особенности, которые отличают ее от других отчетов. Оформлять 6-НФДЛ нужно за каждый квартал, причем некоторая информация вносится нарастающим итогом. Довольно часто в отчете могут встречаться суммы, которые переходят из прошлого отчетное периода в последующий.

Связано это с тем, что выплата заработной платы происходит уже после завершения того месяца, за который она начислялась. Исходя из этого начисленный доход будет переноситься на следующий месяц, что приводит к разрывом в датах между фактическим расчетом налога и выплатой дохода. Особенно большой разрыв может получиться, если первые дни месяца приходятся на выходные.

Помимо этого, отличие 6-НДФЛ от других отчетов также заключается в том, что вся вносимая в отчет информация может сравниваться с информацией других отчетов, в которых также отражается заработная плата физлиц.

Штраф за нарушение в отчете по форме 6-НДФЛ

Важно! Если при проверке налоговики не находят в расчете по форме 6-НДФЛ каких-либо ошибок, то проверка завершается.
Но если у налогового инспектора возникают какие-либо вопросы, то он составляет акт по итогам проверки.

Все суммы, которые вносятся в отчет, а также даты поступлений проверяются при выездных проверках. Однако, это не значит, что в случае неправильного заполнения компании или ИП не будет грозить ответственность и следить за правильностью заполнения не стоит. В первую очередь стоит обратить внимание на то, чтобы в компании действовала система внутреннего контроля, которая позволяла бы в автоматическом режиме проверять корректность вносимой информации, а в случае ошибок исправлять их.

Если об этом не позаботиться заранее, то ошибки, выявленные налоговым органом, приведут к тому, то компании начислят штраф, пени, а также доначислят налог.Если налоговики обнаружили в расчете 6-НДФЛ нарушения, то действия их будут следующими:

В первую очередь отправляется запрос физлицу, в котором содержится требование о предоставлении пояснительного документа. В этом документе должно содержаться объяснение по противоречиям, выявленным в отчете.
Если данный документ не сможет удовлетворить требования проверяющих, то будет составлен акт о нарушении.

Все те, кто должен подавать в налоговую расчет 6-НДФЛ, возможность проверки контрольных соотношений позволяет снизить интерес налоговиков к своей компании. Поэтому, прежде чем направлять расчет в налоговый орган, следует самостоятельно проверить все контрольные соотношения, чтобы лишний раз удостовериться в том, что отчет составлен верно и вероятность штрафов минимальная.

контрольные соотношения 6-НДФЛ и 2-НДФЛ

Контрольные соотношения 6-НДФЛ и 2-НДФЛ за 2019 год — это отдельный способ для проверки налоговой отчетности. Чиновники предусмотрели особый алгоритм сверки отчетных форм по подоходному налогу. Если инспектор ФНС обнаружит расхождения, то компания обязана исправить ошибку либо предоставить пояснения.

Все налоговые агенты обязаны предоставлять в ФНС две ключевые формы отчетности:

2-НДФЛ «Справка о доходах физического лица» — годовой отчет;
6-НДФЛ «Расчет сумм налога на доходы физических лиц, исчисленных и удержанных налоговым агентом» — ежеквартальная форма.

Отдельные показатели отчетных форм должны совпадать. Федеральная инспекция еще в 2016 году утвердила четыре вида проверок: внутриформенные сверки и междокументарные контроли, то есть проводимые между разными формами отчетности. Контрольное соотношение 6-НДФЛ и 2-НДФЛ за 2019 год обновились. Разберем подробнее новые правила сверок.

Важное о сроках и правилах заполнения

В 2020 году изменены сроки сдачи годовых отчетов по подоходному налогу: сдайте сведения до 02.03.2020.

В формах следует указывать все виды доходов, начисленных в пользу физических лиц по трудовым и гражданско-правовым договорам. Также отразите доходы по срочным и сезонным договорам.

Пошаговая инструкция к составлению 6-НДФЛ за 2019 год раскрыта в отдельной статье >«Как заполнить обновленную форму 6 НДФЛ. Полное руководство».

Правила составления годовой отчетности по налогу на доходы физических лиц — в отдельном материале >«Справка 2-НДФЛ: бланк, коды и срок сдачи».

Готовую форму 2-НДФЛ следует предоставить в ФНС не позднее 1 марта года, следующего за отчетным. В 2020 году это выходной день, отчитайтесь до 02.03.2020.

Ежеквартальный отчет 6-НДФЛ — до 30 числа первого месяца, следующего за отчетным кварталом. Следует учитывать, если последний срок предоставления выпадает на выходной или праздничный нерабочий день, то срок переносится на первый рабочий день (статья 6.1 НК РФ). Расчет по итогам года сдайте до 02.03.2020.

Общие правила сверок

Федеральная служба разработала алгоритм, как проверить 2-НДФЛ и 6-НДФЛ за 2019 год, для своих территориальных отделений. То есть единые рекомендации предназначены для выявления ошибок инспекторами при проведении выверки предоставленной отчетности. Но пользоваться рекомендациями вправе не только контролеры.

Все налогоплательщики вправе проверить отчетные формы на соответствие контрольным соотношениям. Такой подход к формированию отчетности позволит избежать ошибок.

Вся информация была представлена в виде отдельного письма ФНС России от 10. 03.2016 № БС-4-11/3852@. Итоговая сверка 6-НДФЛ и 2-НДФЛ в 2020 году вынесена в отдельное приложение к этому письму. Сведения представлены в виде таблицы, которая содержит:

тип контрольного соотношения;
ссылку на нормы фискального законодательства, которое, возможно, нарушено;
развернутую формулировку ошибки, нарушения или расхождения;
рекомендации для проверяющего (какие действия предпринять в отношении налогоплательщика).

Применение контрольных соотношений для проверки отчетных форм не обязательно для налоговых агентов. Но сверка отдельных показателей позволит избежать претензий от контролеров.

Показатели для проверки

Для проверки показателей фискальной отчетности предусмотрена специальная таблица контрольных соотношений 6-НДФЛ и 2-НДФЛ за год. Используйте рекомендации ФНС для выверки и исключения ошибок:

Что проверять (тип соотношения)	Что нарушили (ссылка на НПА)	Что за ошибка (формулировка)	Что делать (действия контролера)
Равенство суммы строк «Общая сумма дохода» с признаком 1 по всем налогоплательщикам из формы 2-НДФЛ и 6-НДФЛ 2020 по строке 020.	Ст. 126.1, ст. 226, ст. 226.1, ст. 230, ст. 23, ст. 24 НК РФ	Занижена либо завышена сумма дохода. В строке 020 расчета и в строке «Общая сумма дохода» справки по соответствующей ставке подоходного налога содержится информация обо всех начисленных доходах в пользу физических лиц — налогоплательщиков. Расхождение этих показателей говорит о том, что доходы были завышены или занижены при составлении отчетности.	Инспектор при выявлении расхождений указанных показателей обязан направить соответствующее уведомление в адрес налогового агента (ст. 88 НК РФ). В уведомлении содержится требование предоставить пояснения либо направить корректирующие отчеты для исправления ошибок. Если пояснения или корректировки не были предоставлены налоговым агентом, а по данным отчетности выявлен факт нарушения фискального законодательства, то контролер обязан составить акт проверки (статья 100 НК РФ).
Строка 025 расчета и сумма доходов с кодом 1010 (дивиденды) по всем налогоплательщикам (признак 1) из справки равны.		Сумма начисленного дохода в виде дивидендов занижена или завышена. Определяется при расхождении этих показателей.
Показатель строки 040 расчета равняется суммам строк «Сумма налога исчисленная» из справки по соответствующей ставке налога.		Сумма налога исчисленная занижена или завышена. Показатель из справки определяется как сумма указанных строк по всем налогоплательщикам с признаком 1 по соответствующей ставке подоходного налога.
Значение строки 080 равно сумме строк «Сумма налога не удержанная».		При выявлении расхождения 2-НДФЛ и 6-НДФЛ по этому показателю можно сделать вывод, что сумма налога, не удержанная налоговым агентом, занижена или завышена. Показатель из справки определяется как сумма по всем налогоплательщикам с учетом признака 1 по соответствующей ставке налога.
Значение строки 060 расчета равно общему количеству справок.	Ст. 126.1, ст. 230, ст. 23, ст. 24 НК РФ	Не соответствует количество физических лиц — получателей дохода. Количество годовых справок учитывайте по всем налогоплательщикам с признаком 1.

Что делать при расхождении

Проводим проверку самостоятельно. Проверяем: в отчетных формулярах 6-НДФЛ и 2-НДФЛ должны сходиться показатели строк, представленных в таблице выше. Допустим, бухгалтер обнаружил несоответствия. Следуйте инструкции:

Проверьте, правильно ли внесены данные в отчетную форму. Используйте алгоритм, как сверить 2-НДФЛ и 6-НДФЛ за 2019 год. Возможно, допущена опечатка.
Выявите, какое из значений верное. То есть определите, где была допущена ошибка (в какой форме).
Исправьте ошибку в отчете. Подготовьте корректирующую отчетность за предшествующие периоды, если ошибка допущена в квартальной форме расчета.
Внесите исправления в бухгалтерском учете при необходимости.

Если расхождения выявлены уже после сдачи отчетов в ИФНС, то придется исправить ошибки, направив корректировку. При необходимости подайте в ИФНС пояснительную записку, в которой раскройте причину расхождения. Отметим, что при подаче корректировки с исправлениями ошибок подавать пояснения не обязательно.

О проверке формы 6-НДФЛ по контрольным соотношениям

Выбрать журналАктуальные вопросы бухгалтерского учета и налогообложенияАктуальные вопросы бухгалтерского учета и налогообложения: учет в сельском хозяйствеБухгалтер Крыма: учет в унитарных предприятияхБухгалтер Крыма: учет в сельском хозяйствеБухгалтер КрымаАптека: бухгалтерский учет и налогообложениеЖилищно-коммунальное хозяйство: бухгалтерский учет и налогообложениеНалог на прибыльНДС: проблемы и решенияОплата труда: бухгалтерский учет и налогообложениеСтроительство: акты и комментарии для бухгалтераСтроительство: бухгалтерский учет и налогообложениеТуристические и гостиничные услуги: бухгалтерский учет и налогообложениеУпрощенная система налогообложения: бухгалтерский учет и налогообложениеУслуги связи: бухгалтерский учет и налогообложениеОплата труда в государственном (муниципальном) учреждении: бухгалтерский учет и налогообложениеАвтономные учреждения: акты и комментарии для бухгалтераАвтономные учреждения: бухгалтерский учет и налогообложениеБюджетные организации: акты и комментарии для бухгалтераБюджетные организации: бухгалтерский учет и налогообложениеКазенные учреждения: акты и комментарии для бухгалтераКазенные учреждения: бухгалтерский учет и налогообложениеОплата труда в государственном (муниципальном) учреждении: акты и комментарии для бухгалтераОтдел кадров государственного (муниципального) учрежденияРазъяснения органов исполнительной власти по ведению финансово-хозяйственной деятельности в бюджетной сфереРевизии и проверки финансово-хозяйственной деятельности государственных (муниципальных) учрежденийРуководитель автономного учрежденияРуководитель бюджетной организацииСиловые министерства и ведомства: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения здравоохранения: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения культуры и искусства: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения образования: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения физической культуры и спорта: бухгалтерский учет и налогообложение

20192020

НомерЛюбой

Электронная версия

Как налоговая проверяет 6-НДФЛ: контрольные соотношения

Заполнив отчетность по форме 6-НДФЛ, бухгалтер может самостоятельно проверить правильность сведений об исчисленных и удержанных суммах НДФЛ. Изучить контрольные соотношения, по которым налоговая проверяет 6-НДФЛ, можно в письме ФНС России от 10.03.2016 № БС-4-11/3852@.

Как проверить контрольные соотношения 6-НДФЛ

Отчет по форме 6-НДФЛ составляется:

поквартально, отражая данные нарастающим итогом за период с начала года;
составляется раздельно по всем обособленным подразделениям;
отражаются сводные данные по всем сотрудникам подразделения;
отражаются переходящие на другой отчетный период суммы зарплаты;
отражается срок оплаты налога. Датой уплаты налога считается первый рабочий день, следующий за датой удержания.

Соответственно, правильность цифр и дат, отраженных в отчете 6-НДФЛ, инспектор ФНС проверяет при выездной проверке.

Изучим более подробно какие присутствуют контрольные соотношения 6-НДФЛ:

Дата предоставления отчета должна соответствовать установленному сроку.
Сумма начисленного дохода, показанная в строчке 020 не должна быть меньше суммы вычетов, показанных в строчке 030:

Получите 267 видеоуроков по 1С бесплатно:

Показанная сумма в строчке 040 должна соответствовать расчету: (строка 020 − строка 030) * строку 010/100; допустимое отклонение 1 рубль на каждого сотрудника при каждой выплате облагаемого дохода:

Показанная сумма в строчке 040 не должна быть меньше суммы, показанной в строке 050.
Общая сумма, уплаченная в бюджетную систему по налогу не должная быть меньше разницы между суммой фактически удержанного НДФЛ, показанного в строчке 070 и величиной налога, возвращенного налогоплательщику показанного в строчке 090;
Дата фактического платежа в бюджет налога должна соответствовать дате, показанной в строчке 120:

Как налоговая проверяет годовой 6-НДФЛ

Проверку годового отчета 6-НДФЛ можно сделать, сопоставляя со сравнимыми данными, отраженными в отчете 2-НДФЛ и декларации на прибыль.

Налоговая проверяет 6 НДФЛ следующим образом:

сумма начисленного дохода (строка 020) должна соответствовать сумме дохода всех справок 2-НДФЛ и сумме показанной в строчке 20 приложения №2 к декларации по прибыли;
сумма дохода по дивидендам (строка 025) должна соответствовать сумме показанной в справках 2-НДФЛ по коду 1010 и по коду 1010 в приложения № 2 к декларации по прибыли;
рассчитанный налог (строка 040) должен соответствовать сумме рассчитанного налога по всем справкам 2-НДФЛ и показанной сумме налога в строчке 030 приложения № 2 к декларации по прибыли;
сумма неудержанного налога (строка 080) должна соответствовать сумме неудержанного налога по всем справкам 2-НДФЛ и сумме, показанной в строчке 034 приложения № 2 к декларации по прибыли;
сведения о числе лиц, получивших доход (строка 060)должна совпадать с числов поданных в ИФНС справок 2-НДФЛ и числом приложений № 2, оформленных к декларации по прибыли.

Бухгалтер систематически может проверять правильность вносимых в отчет данных, и своевременно исправлять неверно занесенные данные в отчете 6-НДФЛ. Следовательно, избежит штрафов и пеней, доначислений налога к уплате и санкций за недостоверные сведения (пункт 1 статьи 126.1 НК РФ).

НДФЛ — строки 060, 070, 080, 090 в 2016 году

В данной статье мы рассмотрим образец заполнения 6-НДФЛ Раздела 1 в 2016 году, в частности порядок заполнения строк 060, 070, 080, 090 6-НДФЛ Раздела 1.

Как заполнить строки 060-090 Раздела 1 формы 6-НДФЛ

Какие суммы отражаются по строкам 060-090, можно увидеть из Порядка заполнения формы 6-НДФЛ:

Контрольные соотношения для проверки строк 060, 070, 080, 090 в Разделе 1 формы 6-НДФЛ

Строки 060-090 в Разделе 1 формы 6-НДФЛ не заполняются аналогично справке 2-НДФЛ. Ответ по заполнению строк 060-090, дают контрольные соотношения. Рассмотрим, какие контрольные соотношения применяются:

Сверка с КРСБ НА (автоматизированная система «Карточка расчетов с бюджетом налогового агента»)

Рассмотрим, какими контрольными соотношениями ФНС будет сверять Раздел 1 расчета 6-НДФЛ.

(строка 070 – строка 090) <= уплачено НДФЛ с начала налогового периода

Заполнение строк 070 и 090 сверяется с автоматизированной системой «Карточка расчетов с бюджетом налогового агента». Будет проверяться, чтобы удержанный налог минус возвращенный налог совпадал с суммой фактической уплаты, то есть заплатить НДФЛ должны не меньше, чем сумма удержанного налога минус сумма возвращенного налога.

Для того чтобы это соотношение выполнялось, строки 070 и 090 должны заполняться по дате удержания. При этом не важно, за какой период удерживается НДФЛ, важно, когда налог удержан. Если налог удержан в 1 квартале 2016 года, соответственно сумму налога должны указать в Разделе 1 за 1 квартал 2016 года.

Например, зарплата за декабрь 2015 года выплачена в январе 2016 года. НДФЛ удерживаем в январе 2016 года. Соответственно, сумму удержанного НДФЛ нужно показать в Разделе 1 формы 6-НДФЛ за 1 квартал 2016 года. При этом, доход за декабрь 2015 года в Разделе 1 не показываем, исчисленный НДФЛ с зарплаты за декабрь 2015 года не показываем, а удержанный НДФЛ указываем в строке 070.

Сумму строки 070 Раздела 1 необходимо проверить с фактической уплатой НДФЛ. Если ФНС найдет недоплату, тогда начнутся вопросы и проверки со стороны ФНС.

Сверка с 2-НДФЛ и приложением №2 к ДНП

строка 080 = «Сумма налога, не удержанная налоговым агентом»

Строка 080 раздела 1 будет сверяться с 2-НДФЛ за год. Если проверять Раздел 1 формы 6-НДФЛ по формуле: сумма исчисленного налога минус сумма удержанного налога – вы не будете выходить на сумму не удержанного налога. Исчисленный НДФЛ указывается за налоговый период, удержанный налог указывается в течение отчетного периода, поэтому сравнивать их нельзя.

Разъяснений по заполнению строки 080, кроме того, что будет сверяться со справками 2-НДФЛ, больше нет.

В программах 1С строка 080 заполняется как сумма налога исчисленная за 1 квартал 2016 года минус сумма налога удержанная за 1 квартал 2016 года.

Например, зарплату за март 2016 года выплатили в апреле 2016 года. Соответственно, в апреле будет удержан НДФЛ, при этом в марте НДФЛ исчислен, но еще не удержан, и эта сумма НДФЛ попадает в строку 080.

строка 060 = общее количество справок 2-НДФЛ и приложений №2 к ДНП

Количество физических лиц должно быть равно количеству справок 2-НДФЛ.

Также Вы можете ознакомиться с другими статьями из серии «Форма 6–НДФЛ: образец заполнения в 2016 году»:

Образец заполнения титульного листа формы 6-НДФЛ в программах 1С 8.3 ЗУП 3.0 и 1С 8.2 ЗУП 2.5

Форма 6–НДФЛ: образец заполнения 1 раздела (2016 год)

Порядок заполнения Раздела 2 формы 6-НДФЛ и какие контрольные соотношения применяются ко второму Разделу

Образец заполнения 6-НДФЛ Раздела 1 в программах 1С 8.3 (8.2) в 2016 году, как формируются данные для заполнения Раздела 1 в программах 1С 8.3 ЗУП 3.0, 1С Бухгалтерия 3.0, 1С ЗУП 2.5.

Более подробно как заполнить форму 6-НДФЛ и успешно её сдать, смотрите на наших онлайн-семинарах «Революция 6-НДФЛ»

Поставьте вашу оценку этой статье: Загрузка.

Дата публикации: Апр 8, 2016

Поставьте вашу оценку этой статье:

Загрузка…

Расчет 6-НДФЛ в Зарплата и управление персоналом

Содержание:

1. Проверка расчета;

2. Печать расчета;

3. Выгрузка расчета 6-НДФЛ в электронном виде;

4. Отправка расчета в налоговый орган.

1. Проверка расчета

После подготовки в 1С Зарплата и управление персоналом отчета 6-НДФЛ в 2020 году его следует записать.

Перед передачей расчета по форме 6-НДФЛ в 2020 году в налоговый орган рекомендуется провести проверку расчета на наличие ошибок. Для этого следует воспользоваться кнопкой «Проверка» – «Проверить контрольные соотношения». После нажатия кнопки выводится результат проверки контрольных соотношений показателей. Если контрольные соотношения выполняются, программа оповестит об отсутствии ошибок. В случае необходимости можно открыть форму для просмотра результатов проверки. При этом можно увидеть либо ошибочные контрольные соотношения показателей, либо все контрольные соотношения показателей, которые проверены в отчете 6-НДФЛ (сняв флажок «Отобразить только ошибочные соотношения») (рис. 1). При нажатии на необходимое соотношение показателей выводится расшифровка: откуда взялись эти цифры, как они сложились и т.д. А вот при нажатии на определенный показатель в самой расшифровке программа автоматически указывает на этот показатель в форме расчета. Кроме того, проверять контрольные соотношения можно при печати и выгрузке, если в настройке отчета (кнопка «Еще» – «Настройка» – закладка «Общее») установить флажок «Проверять соотношения показателей при печати и выгрузке».

Для формы 6-НДФЛ предусмотрено дополнительное контрольное соотношение для сравнения с данными расчета по страховым взносам (направлено письмом ФНС от 20. 03.2019 № БС-4-11/4943@):

Строка 020 «Сумма начисленного дохода» раздела 1 расчета 6-НДФЛ — строка 025 «В том числе сумма начисленного дохода в виде дивидендов» >= строка 030 подраздела 1.1 приложения 1 к разделу 1 «Сумма выплат и иных вознаграждений, исчисленных в пользу физических лиц» расчета по страховым взносам (соотношение применяется к отчетному периоду по налоговому агенту в целом, с учетом обособленных подразделений). Это соотношение соблюдается не всегда, если в отчетном периоде были выплаты, подлежащие налогообложению НДФЛ, но не являющиеся базой для начисления страховых взносов. Например, «детские» пособия. В 6-НДФЛ суммы таких пособий не указываются, а в расчете по страховым взносам за полугодие включаются в общую сумму выплат. В этом случае ФНС может потребовать пояснения.

Рис. 1

2. Печать расчета

Организациям, представляющим расчет по форме 6-НДФЛ в 2020 году в налоговый орган без использования телекоммуникационных каналов связи (или использующих для электронного обмена программы сторонних производителей), следует подготовить файлы для передачи в электронном виде. Организациям, представляющим расчет по форме 6-НДФЛ на бумажном носителе, следует подготовить к печати расчет.

Чтобы сформировать печатную форму расчета по форме 6-НДФЛ в «Зарплата и управление персоналом» с двухмерным штрихкодом PDF417, нажмите на кнопку «Печать», расположенную в верхней части формы отчета (рис. 2). Для печати машиночитаемых форм регламентированных отчетов с двухмерным штрихкодом PDF417 необходимо, чтобы на компьютере был установлен единый модуль печати машиночитаемых бланков и шаблоны машиночитаемых бланков. Инсталляционный комплект модуля печати включен в состав конфигурации. Как только возникает необходимость использования модуля печати, он автоматически запускается для установки. Шаблоны машиночитаемых форм регламентированных отчетов включены в состав конфигурации и устанавливаются вместе с ней, поэтому нет необходимости устанавливать шаблоны отдельно.

Рис. 2

Расчет по форме 6-НДФЛ можно распечатать и без штрихкода, если в настройке отчета (кнопка «Еще» – «Настройка» – закладка «Общее») установить флажок «Разрешить печать без штрихкода PDF417». После установки данной настройки по кнопке «Печать» будут доступны форма со штрихкодом PDF417 (рекомендуется) (рис. 2) или форма без штрихкода PDF417. При выборе второго варианта программа выводит форму отчета на экран для предварительного просмотра и дополнительного редактирования сформированных для печати листов (при необходимости) (рис. 3). Кроме того, из данной формы отчета (предварительный просмотр) можно сохранить отредактированный расчет по форме 6-НДФЛ в виде файлов в указанный каталог в формате PDF-документа (PDF), MicrosoftExcel (XLS) или в формате табличных документов (MXL) (нажав на кнопку «Сохранить»).

Рис. 3

3. Выгрузка расчета 6- НДФЛ в электронном виде

В регламентированном отчете также предусмотрена возможность выгрузки расчета 6-НДФЛ в электронном виде в формате, утвержденном ФНС России. Рекомендуется сначала выполнить проверку отчета на соответствие требованиям формата электронного представления по кнопке «Проверка» – «Проверить выгрузку» (рис. 4). После нажатия этой кнопки будет выполняться формирование электронного представления отчета. При обнаружении в данных отчета ошибок, препятствующих выполнению, выгрузка будет прекращена. В этом случае следует исправить обнаруженные ошибки и повторить выгрузку. Для перехода по ошибкам удобно использовать служебное окно навигации по ошибкам, которое автоматически вызывается на экран.

Для выгрузки расчета 6-НДФЛ для последующей передачи через уполномоченного оператора необходимо нажать на кнопку «Выгрузить» и указать в появившемся окне каталог, куда следует сохранить файл расчета. Имя файлу программа присваивает автоматически.

Рис. 4

4. Отправка расчета в налоговый орган

В программах 1С, содержащих подсистему регламентированной отчетности, реализован механизм, который позволяет непосредственно из программы (без промежуточной выгрузки в файл электронного представления и использования сторонних программ) произвести отправку расчета по форме 6-НДФЛ в налоговый орган в электронном виде с ЭЦП (если подключен сервис «1С-Отчетность 8. 3»).

Перед отправкой рекомендуется выполнить форматно-логический контроль заполнения расчета. Для этого нажмите на кнопку «Проверка» – «Проверить в интернете» (рис. 5). Для отправки расчета в налоговый орган непосредственно из программы нажмите на кнопку «Отправить».

Рис. 5

Специалист компании «Кодерлайн»

Наталья Митницкая

Контрольные соотношения в 2019 году: 6-НДФЛ и РСВ

Чтобы обезопасить себя от проблем с налоговой инспекцией, рекомендуем самостоятельно проверять правильность заполнения расчетов по контрольным соотношениям, так же как потом это будут делать инспекторы. Согласно Письмам ФНС от 17.10.2019 ( N БС-4-11/21381 и N БС-4-11/21382@) КС для расчета по взносам и 6-НДФЛ дополнены.

контрольные соотношения 6-НДФЛ

Добавленные контрольные соотношения будут применяться при сверке показателей 6-НДФЛ и справки 2-НДФЛ.

Междокументные КС предназначены для контроля показателей средней заработной платы, которая определяется по каждому работнику на основании сведений формы 2-НДФЛ. Соотношение применяется к 6-НДФЛ за год.

Размер средней заработной платы не должен быть:

меньше или равен МРОТ;
меньше средней зарплаты в субъекте РФ по отрасли экономики. Узнать размер средней отраслевой заработной платы по регионам можно на сайте Росстата.

Такая проверка поможет выявить работодателей, неправомерно занижающих заработную плату работникам.

В случае несоблюдения хотя бы одного из условий ФНС решит, что налоговая база занижена. Инспекция направит уведомление о найденных несоответствиях и запросит пояснения, которые нужно предоставить в течение 5 дней. Также может назначить проведение налогового контроля с целью установления факта нарушения законодательства.

Контрольные соотношения РСВ

Дополнительные междокументные контрольные соотношения (2. 6 и 2.7) введены и для проверки показателей формы действующего расчета по страховым взносам. Сравнивать по новым соотношениям нужно суммы выплат сотрудникам в рамках трудовых отношений (разница граф 210 и 230 подразд. 3.2 разд. 3) с МРОТ и размером средней отраслевой зарплаты.

Суммы выплат должны превышать величину МРОТ и средней заработной платы в регионе по отрасли экономики за предшествующий расчетный период. Если выплаты меньше, это привлечет внимание ИФНС как признак возможного занижения базы для расчета страховых взносов.

Если проверкой выявлены противоречия в сведениях и ошибки, страхователя попросят предоставить пояснения или внести исправления в отчетности.

Правовой сборник Консультант Плюс

Правильно подготовить и сдать отчетность поможет бесплатный сборник «Сдаем декларации и расчеты за 2019 год». В нем вы найдете документы для подготовки налоговой и бухгалтерской отчетности, действующие контрольные соотношения, классификаторы и т. д. Отправьте заявку и получите сборник материалов бесплатно!

Сравнение среднего отношения концентрации NfL при AD к (A) …

Контекст 1

… 29 исследований [4,9 ,, Концентрация NfL в CSF сравнивалась между 3138 случаями AD и 1230 когнитивными нарушениями контроли, со средним соотношением концентраций AD к контролю NfL 2,12 (95% ДИ 1,85–2,42, P, 0,0001; фиг. 2A). В восьми исследованиях, сравнивающих в общей сложности 442 случая AD с 545 контрольными случаями MCI [9,19,22,24,30,41,43,44], данные свидетельствуют о незначительной разнице в концентрации NfL в спинномозговой жидкости (среднее отношение 1.18, 95% ДИ 1,11-1,25, Р 5 0,0003; Рис. 2Б). В остальных 11 исследованиях с 2404 случаями БА и 1647 контролями, имитирующими заболевание, концентрация NfL в спинномозговой жидкости составляла …

Контекст 2

… нетронутые контроли, со средним соотношением концентраций AD к контролю NfL, равным 2,12 (95 % ДИ 1,85–2,42, Р, 0,0001; фиг. 2А). В восьми исследованиях, сравнивающих в общей сложности 442 случая AD с 545 контрольными случаями MCI [9,19,22,24,30,41,43,44], данные свидетельствуют о незначительной разнице в концентрации NfL в спинномозговой жидкости (среднее отношение 1.18, 95% ДИ 1,11-1,25, Р 5 0,0003; Рис. 2Б). В оставшихся 11 исследованиях с 2404 случаями БА и 1647 контрольными мимиками заболевания концентрация NfL в ЦСЖ не была статистически различима между случаями БА и контрольными мимиками заболевания (среднее соотношение 0,87, 95% ДИ 0,70–1,08, P 5 0,175; Рис. …

Контекст 3

… небольшая разница в концентрации NfL в спинномозговой жидкости (среднее соотношение 1,18, 95% ДИ 1,11-1,25, P 5 0,0003; рис. 2B). В остальных 11 исследованиях с 2404 случаями БА и 1647 контрольными мимиками заболевания концентрация NfL в ЦСЖ не была статистически различима между случаями БА и контрольными мимиками заболевания (среднее отношение 0.87, 95% ДИ 0,70–1,08, Р 5 0,175; Рис. 2C) …

Контекст 4

… база данных [49,50,53]. Чтобы избежать систематической ошибки, для включения в метаанализ было выбрано самое крупное из трех частично совпадающих исследований [53]; Таким образом, в метаанализ были включены 10 исследований, сравнивающих 471 случай БА и 518 контрольных лиц с когнитивными нарушениями. Среднее отношение концентрации AD к контролю NfL в крови составляло 2,61 (95% ДИ 1,54–4,44, P 5 0,003; рис. 2D). Из этих исследований в 5 исследованиях (365 случаев БА и 357 контрольных лиц с когнитивными нарушениями) сравнивалась концентрация NfL в плазме со средним соотношением 2.11 (95% ДИ 0,78–5,73) [25,30,47,48,53]. В оставшихся 5 исследованиях (106 случаев БА и 161 контрольная группа без когнитивных нарушений) сравнивалась сывороточная концентрация NfL [4,9,42,51,52] со средним …

Контекст 5

… сравнение показало, что соотношение концентраций NfL для AD и контрольной группы без когнитивных нарушений было статистически неразличимым в сыворотке и плазме (Q (1) 5 0,80, P 5 0,371). В четырех исследованиях сравнивали концентрацию NfL в крови у пациентов с БА (n 5 313) и контрольной группы MCI (n 5 381) [9,30,48,53] со средним соотношением 1.30 (95% ДИ 0,86–1,95, P 5 0,136; рис. 2E). В трех из этих исследований (287 случаев AD и 364 контрольных группы MCI) сравнивали концентрации в плазме [30,48,53] со средним соотношением 1,15 (95% ДИ 0,93–1,43). В одном исследовании изучали концентрацию NfL в сыворотке 26 случаев AD по сравнению с 17 контрольными случаями MCI с соотношением 1,95 (95% ДИ 1,44–2,62) [9]. Сравнение между подгруппами …

Контекст 6

… проверка воронкообразных графиков для этих различных сравнений не показала, что систематическая ошибка публикации существенно искажает эти величины эффекта (дополнительные рис.A2 и …

2 ndfl новый срок платежа

2-НДФЛ отражает сумму дохода, полученного работником за отчетный период, и сумму НДФЛ, уплаченную из этих доходов. Кроме того, отчет содержит информацию о применяемых к сотруднику отчислениях.

Сроки подачи, правила заполнения, а также внешний вид формы 2-НДФЛ регулируются приказом ФНС РФ от 30 октября 2015 г. № ММВ-7-11 / 485.

2-НДФЛ: срок сдачи 2017 г.

Согласно вышеуказанному порядку крайний срок подачи отчета 2-НДФЛ в 2017 г. — 1 апреля. Соответственно, все налоговые агенты должны будут предоставить отчет за 2016 г. не позднее 1 апреля 2017 г. . С учетом того, что 1 апреля выпадает на выходной день, крайний срок переносится на 3 апреля.

Если налоговый агент в течение отчетного периода не смог удержать налоги из средств, выплаченных физическим лицам, то отчет необходимо предоставить до марта. 1, 2017. Это правило распространяется на те случаи, когда лица, не являющиеся сотрудниками компании, получили подарки на сумму более 4000 рублей.Считается, что из полученного дохода невозможно удержать НДФЛ, но сообщить об этом в налоговую службу все же необходимо.

Отчет 2-НДФЛ можно подать:

На бумажном носителе — если количество сотрудников не превышает 25 человек;
АТ в электронном формате — если количество сотрудников превышает 25 человек.

При этом подать электронную отчетность можно только через оператора электронного документооборота.Те. нельзя использовать флешки и другие накопители.

Штрафы за ошибки и несвоевременную сдачу отчетов

Налоговый кодекс предусматривает ответственность за ошибки, допущенные в отчетности 2-НДФЛ, а также за ее несвоевременную подачу. В частности, штраф для налоговых агентов, не предоставивших налоговому органу данную форму, составляет 200 рублей за каждую справку. Таким образом, если не были предоставлены справки на 10 сотрудников, штраф составит 2000 рублей. Если в отчетности будет неточная информация, то штраф составит 500 рублей.Обратите внимание, что если налоговый агент обнаружит ошибку до того, как это сделают налоговые органы, и отправит корректирующие отчеты до истечения срока подачи отчета, штраф можно избежать. Налоговым агентам нужно быть предельно внимательными при заполнении формы отчетности, поскольку в законе не прописано, за какие ошибки может взиматься штраф.

По большому счету, санкции могут применяться даже в том случае, если допущены ошибки в адресе проживания сотрудника. Кроме того, согласно письмам ФНС, ошибка в указании ИНН также влечет наложение штрафа.

13494

Темы:
НДФЛ
2-НДФЛ

Сроки сдачи 2-НДФЛ в 2017 году зависят от подписи справки — 2 или 1. При этом все налоговые агенты обязаны вовремя явиться за сотрудников, иначе им грозит штраф. Читайте о сроках подачи справок для организаций.

Общий срок представления информации о доходах физических лиц по форме 2-НДФЛ — не позднее 1 апреля года, следующего за отчетным периодом (годом) (п. 2 ст. 230 Налогового кодекса РФ).Однако нужно также учитывать, с каким знаком. Рассмотрим подробнее, когда брать 2-НДФЛ.

Условия поставки 2-НДФЛ в 2017 г.

Сертификаты

2-НДФЛ классифицируются по критерию в зависимости от того, удержал работодатель налог с доходов, выплаченных работникам, или нет. Есть два типа сертификатов — с атрибутом 1 и с атрибутом 2. Срок для них разный.

В случае удержания работодателем уплаченных сумм подоходного налога с работников, в инспекцию представляются справки 2-НДФЛ со знаком «1».Это значение указывается в поле «Атрибут» самой формы.

Срок подачи 2-НДФЛ в 2017 г. со знаком 1 — не позднее 3 апреля г., так как в этом году последний день срока подачи справок (1 апреля) приходится на выходной день. Таким образом, днем окончания срока считается следующий за ним рабочий день (п. 7 ст. 6.1 Налогового кодекса РФ). 1 апреля в этом году как раз выпадает на выходной день.

Если по каким-либо причинам организация не смогла удержать подоходный налог с выплат в пользу своих сотрудников, то в налоговых справках не нужно подавать 2-НДФЛ с атрибутом 1.Это происходит, например, при выплате дохода натурой и возникновении дохода в виде материальной выгоды … Или, скажем, когда организация дарит подарки третьим лицам. В таких ситуациях необходимо письменно известить физическое лицо и налоговую инспекцию по месту регистрации организации о невозможности удержания НДФЛ и размере налога.

Если до окончания налогового периода организация выплачивает доход тому же физическому лицу, она обязана удержать с него налог с учетом ранее не удержанных сумм.После сообщения о невозможности удержания налога физическое лицо должно самостоятельно перечислить НДФЛ и подать декларацию.

Если в течение всего налогового периода организация не могла удержать исчисленную сумму налога с физического лица, она как налоговый агент представляет 2-НДФЛ с признаком 2.

ОТ рок выдачи свидетельств 2-НДФЛ в 2017 году со знаком 2 — не позднее 1 марта (п. 5 ст. 226 НК РФ).

Таким образом, на 2017 год установлены следующие сроки подачи справок 2-НДФЛ:

1 марта — для справок со знаком 2,
3 апреля — для справок с атрибутом 1.

При нарушении сроков сдачи 2-НДФЛ в 2017 году

Мы уже рассказывали, когда принимать 2-НДФЛ в 2017 году. Теперь давайте выясним, какую ответственность несут все организации — налоговые агенты за просрочку 2-НДФЛ и допущенные в них ошибки.

При нарушении условий 2-НДФЛ ответственность регулируется статьей 15.6 КоАП РФ. Несвоевременная сдача отчетности грозит налоговому агенту штрафом в размере 200 рублей за каждую справку.

Ответственность за предоставление налоговым агентам недостоверных сведений о доходах физических лиц установлена статьей 126.1 Налогового кодекса Российской Федерации. Согласно этому правилу, ошибки и неточности в справке 2-НДФЛ повлекут на организацию штраф в размере 500 рублей.Указанный штраф налагается за каждый представленный документ, содержащий недостоверную информацию.

Как показывает практика, их могут даже оштрафовать за ошибку, допущенную в ИНН, хотя ИНН в справках может вообще не указываться.

Чтобы избежать штрафов, также обратите внимание на новые коды доходов и удержаний в справках 2-НДФЛ. Новые коды действуют с 26 декабря. ФНС обновила их приказом от 22 ноября 2016 г. № ММВ-7-11 / [email protected]

В 2017 году все организации должны предоставить свидетельство 2-НДФЛ по новой форме. Разберем, что определяет крайний срок подачи 2-НДФЛ на 3 квартал 2017 года, в какое ведомство принимать 2-НДФЛ. Также рассмотрим пример заполнения 2-НДФЛ. Вы можете бесплатно скачать форму справки с нашего сайта.

От чего зависит срок сдачи 2-НДФЛ за 3 квартал 2017 года

Бухгалтеры часто задают вопрос, а какой срок сдачи 2-НДФЛ на 3 квартал 2017 года? Отвечаем — сертификат 2-НДФЛ сдают не каждый квартал и месяц.Это годовой отчет, и бухгалтер оформляет справку по итогам 2016 года, а не за 3 квартал 2017 года.

Срок сдачи 2-НДФЛ зависит от того, был ли до конца удержан налог с тех сотрудников, которые получали денежные выплаты. В зависимости от этого нужно выбрать один из двух вариантов:

Заполняем и отправляем отчет по форме 2-НДФЛ всем сотрудникам, которые официально входят в штат вашей организации. Мы также учитываем в отчете 2-НДФЛ сотрудников, которые официально не входят в штат, но официально получили денежные средства от вашей организации. Крайний срок подачи 2-НДФЛ для этого варианта — 3 апреля 2017 года. И формально можно было подумать, что сертификат подан за 3 квартал 2017 года, но это не так. Свидетельство оформляется сразу на весь 2016 год.
Заполняем и сдаем отчет по форме 2-НДФЛ тем работникам, о суммах денежных доходов, которые были выплачены в течение года, но налог не удерживался до конца отчетного года. ИЗ Рок сдать 2-НДФЛ в 2017 году по данному варианту до 1 марта 2017 года.Здесь опять же можно сказать, что сертификат подан в 3 квартале 2017 года, видимо отсюда и такая путаница со сроками.

Важно вовремя и вовремя подать отчет по форме 2-НДФЛ в налоговую инспекцию. В противном случае согласно статье 126 Налогового кодекса РФ организация подлежит штрафу. Также, если предоставленный отчет содержит ошибки и неточную информацию, в этом случае организация также заплатит штраф.

В какие ведомства сдавать отчет 2-НДФЛ за 3 квартал 2017 года

Согласно п. 2 ст. 230 НК РФ в 2017 году осталась необходимость подать отчет по форме 2-НДФЛ в налоговую инспекцию по месту регистрации организации. А именно в налоговую инспекцию, в которой зарегистрирована ваша организация. Справку в банк, Росстат или фонды подавать не нужно.

Как налоговые органы будут проверять ваше свидетельство 2-НДФЛ? Инспекция сравнит данные 2-НДФЛ с годовой формой 6-НДФЛ, автоматически обнаружит несоответствия и потребует объяснений.Если инспекторов не устроят объяснения компании, это станет поводом для включения компании в список кандидатов на углубленную проверку. Готовьте отчеты вместе с советами экспертов журнала «Налоговый Курьер России». Это позволит избежать ненужного внимания при проверке. сегодня и получите дополнительные бонусы,

Контрольные коэффициенты 6-НДФЛ и 2-НДФЛ по методике ФНС

Мы разработали уникальную программу. Она проверит наличие несоответствий и сообщит вам, нужно ли вам повторить попытку отчета.Это полный аналог системы проверки налоговой отчетности ФНС России!

Как заполнить отчет 2-НДФЛ за 3 квартал 2017 года

Мы уже выяснили, что вопрос о сроках сдачи 2-НДФЛ за 3 квартал 2017 года является ошибочным. Вы подаете справку за 2016 год. А для бухгалтера установлено два срока: для сотрудников, с которых можно было удержать налог, и для тех, с которых не удерживался НДФЛ в течение года.Но отличается не только срок, но и порядок заполнения справки 2-НДФЛ.

Форма отчета утверждена приказом ФНС от 30 октября 2015 г. № ММВ-7-11 / 485.

Срок сдачи 2-НДФЛ за 3 квартал 2017 года зависит от того, был ли до конца удержан налог с тех сотрудников, которым была выплачена денежная выплата. От этого зависит наполнение 2-НДФЛ.

Рассмотрим алгоритм заполнения отчета 2-НДФЛ по первому варианту, где сотрудники официально числятся в штате вашей организации, который вы подаете до 3 апреля.

Указываем в названии отчетный год, тогда прописываем знак -1.
Далее указываем реквизиты организации, затем физические данные. лицо, получившее доход.
В разделе 3 отчета указываем месяц, код и размер начисленной прибыли, а также код и размер удержания.
В разделе 4 отчета указываем месяц, код и размер удержания.
В разделе 5 отчета указывается сумма налогов.

А теперь перейдем к алгоритму заполнения отчета 2-НДФЛ по второму варианту, который вы подаете в 1 квартале 2017 года. То есть учитываем тех сотрудников, чьи суммы дохода были выплачены в течение года, но налог не удерживался до конца отчетного года.

Многоцентровое валидационное исследование диагностической ценности нейрофиламентного света плазмы

Это исследование, насколько нам известно, включает в себя крупнейшее и наиболее разнообразное исследование НФЛ в плазме, в котором участвовали 2269 участников из числа пациентов с CU и 13 нейродегенеративных расстройств, синдрома Дауна и депрессия.Во-первых, наши результаты в целом подтверждают глобальное повышение концентрации NfL в плазме при основных нейродегенеративных расстройствах. Во-вторых, хотя это увеличение, по-видимому, не связано с заболеванием, мы демонстрируем, что NfL в плазме клинически полезен для дифференциации атипичных паркинсонических расстройств от БП, для выявления деменции при синдроме Дауна, отличия нейродегенеративных расстройств от депрессии у пожилых людей и, возможно, для выявления лобно-височной деменции. у пациентов с когнитивными нарушениями.Также было очевидно, что возможности NfL в плазме выявлять нейродегенерацию были лучше у молодых (<65 лет), чем у пожилых (> 65 лет) людей. Тем не менее, NfL предоставляет ограниченную информацию для разделения конкретных расстройств когнитивных нарушений (например, FTD против AD), продромальных (например, CU против SCD или MCI) или доклинических состояний (например, CU Aβ- против CU Aβ +). Наконец, мы получили основанные на данных и возрастные ограничения концентрации, которые дают относительно низкие ложноположительные результаты аномального NfL в плазме, но также указывают на нейродегенерацию при корковых нейродегенеративных расстройствах, паркинсонизме и других нейрогенеративных расстройствах, в зависимости от применяемой стратегии отсечения.Важность возрастных пороговых значений была четко продемонстрирована при расстройствах с более ранним возрастом начала (например, EOAD, ALS и FTD).

Недавний метаанализ на более чем 10 000 человек показал, что у лиц с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), ЛТБ, БАС и болезнью Хантингтона (БХ) концентрации NfL в ЦСЖ в среднем составляли 21, 11, 8 и в шесть раз выше контрольных единиц CU, соответственно ³¹. Для сравнения, в том же исследовании CSF NfL был равен 1.В 9 раз выше у пациентов с деменцией AD. В настоящем исследовании плазмы мы также демонстрируем, что у лиц с БАС и ЛТД наблюдались самые высокие концентрации NfL в плазме и одна из самых больших величин эффекта против людей с КЯ, хотя и менее драматична, чем то, что сообщалось для ЦСЖ. Хотя группы ВИЧ и HD не изучались в этом исследовании, мы смогли определить, что DSAD и атипичные паркинсонические расстройства имеют наибольшее увеличение и размер эффекта NfL в плазме по сравнению с людьми без когнитивных нарушений.Популяция деменции с AD в этом исследовании была в среднем в 1,8 раза выше, чем CU, что отражает умеренные наблюдения, представленные в исследованиях CSF.

Мы проверили точность, чувствительность и специфичность NfL плазмы для дифференциации нейродегенеративных расстройств. Хотя большинство сравнений не было бы реалистичной диагностической проблемой в клинических условиях, высокая эффективность NfL в плазме была замечена в прогнозировании атипичных паркинсонических расстройств от БП. Хотя ранее были опубликованы данные NfL в плазме у пациентов с атипичным паркинсонизмом в когорте Лунда ²⁶, они согласуются с новыми данными, включенными в когорту KCL.В обеих когортах атипичные паркинсонические расстройства (например, CBS, PSP, MSA) имели существенное увеличение NfL в плазме по сравнению с PD с очень высокой диагностической точностью (KCL, AUC> 86%; Lund, AUC> 95%) и большой величиной эффекта. . Следовательно, проявление паркинсонизма с высокими уровнями NfL в плазме сильно указывает на атипичное паркинсоническое расстройство, и это открытие, вероятно, связано с более тяжелой степенью повреждения аксонов при атипичных паркинсонических расстройствах, чем при болезни Паркинсона. Хотя это обычно не является диагностической проблемой, уровни NfL в плазме позволяют отличить БАС от контроля в> 90% случаев.В этом исследовании мы показываем, что самые высокие уровни NfL из тринадцати сравниваемых нейродегенеративных заболеваний наблюдались при БАС и ЛТД. Это может указывать на интенсивность нейродегенерации или уровень повреждения аксонов и / или степень дегенерированных аксонов. Значительные доказательства подтверждают, что повреждение нейронов и аксонов при ALS и FTD приводит к высвобождению белков нейрофиламентов в CSF и плазму ^32,33. Отдельно высокие уровни NfL в плазме при ALS и FTD также были связаны с тяжестью заболевания, как показывают уровни NfL, коррелирующие с выживаемостью и прогрессированием заболевания при ALS и FTD ^32,34,35.Интересно, что БАС и ЛТД могут быть фенотипическими крайностями при расстройстве спектра, которое называется континуумом болезнь двигательных нейронов – ЛТД, и до 15% всех случаев БАС связаны с FTD ³⁶. Тем не менее, диагностика FTD и особенно подтипа поведенческого варианта (bvFTD) часто является сложной задачей, поскольку неоднородные клинические проявления могут перекрываться не только с другими нейродегенеративными заболеваниями, но и с психическими расстройствами. Еще одним новым вкладом этого исследования является то, что мы демонстрируем нормальные концентрации NfL в плазме у людей с умеренной и тяжелой депрессией, а также высокую AUC (85%) при сравнении пациентов с депрессией и пациентов с диагнозом FTD. Фактически, NfL в плазме имел высокую точность в различении умеренной и тяжелой депрессии от всех нейродегенеративных расстройств (AUC = 0,95), и даже при включении нейродегенеративных расстройств с обычно более низкими концентрациями (например, PD) (AUC = 0,89). Таким образом, это исследование показывает многообещающие результаты в отношении NfL в плазме, позволяющих различать FTD (и другие нейродегенеративные расстройства) и психические расстройства, когда существует значительное клиническое совпадение ²⁸. Наши данные также согласуются с предыдущими исследованиями NfL в плазме в DS ^37,38,39, где повышение уровней NfL в плазме было значительно выше у лиц с деменцией.Используя наши определенные пороговые значения концентрации, мы смогли дифференцировать DSAD от DS в когорте KCL (AUC = 0,91) и продемонстрировать, что все пациенты с DSAD демонстрировали аномальный NfL в плазме при применении пороговых значений.

В новом подходе мы вывели и протестировали пороговые значения концентрации для выявления нейродегенерации в диапазоне от высокой специфичности (99% ДИ) до порогового значения, благоприятствующего большей чувствительности (90% ДИ) — это можно использовать в качестве руководства в первичной медико-санитарной помощи или клинике памяти. оценка. Отсечка NfL в плазме с использованием 99% доверительного интервала продемонстрировала способность давать достоверные низкие ложноположительные результаты в когнитивно нормальных группах (например,g., CU, SCD), но также ожидается отсутствие повреждений аксонов в группах депрессии и PD. Мы подтвердили, что NfL ненормально повышен при множественных расстройствах, но перекрывающиеся концентрации среди расстройств ограничивают NfL в плазме как специфический для заболевания маркер. Когда применялся более чувствительный порог, аномальные уровни NfL постоянно наблюдались при большинстве нейродегенеративных расстройств. Это также включало деменцию при БА, при которой наблюдается лишь незначительное повышение NfL в плазме по сравнению с другими нейродегенеративными расстройствами.Эти пороговые значения концентрации были независимо протестированы в когорте ADNI в отношении континуума AD и дали аналогичные результаты. Однако недавние данные ясно показали, что плазменный P-tau (либо P-tau181 ^10,11,13, P-tau217 ^18,40 или P-tau231 ¹⁹) лучше подходит для диагностики AD. Плазменный P-tau может идентифицировать AD от деменции без AD с высокой точностью ^{10,18,19,35,41} и коррелирует с основным патогенезом ^11,42. Следовательно, положительный тест на P-тау-белок в плазме указывает на AD.Однако отрицательный P-тау-тест в сочетании с положительным тестом NfL будет в значительной степени поддерживать деменцию без AD, исключая AD, PD и, по нашим данным, первичные психические расстройства в качестве диагноза.

В дополнение к диагностическим возможностям НФЛ в плазме, это исследование выделяет другие ключевые факторы, которые следует подробно описать. Многочисленные доказательства указывают на тесную связь возраста и NfL в ЦСЖ с NfL в плазме. Хотя эти утверждения, без сомнения, верны, на основании представленных здесь результатов нельзя просто применить это обобщенное правило ко всем возрастным группам и условиям.Во-первых, на NfL в плазме однозначно влияет возраст, но эта связь сильнее у молодых людей (например, <65 лет) и, в некоторой степени, у пожилых людей уменьшается (например,> 65 лет, дополнительная таблица 2). Это связано с тем, что у пожилых людей чаще развивается нейродегенеративное состояние, и эти расстройства по-разному связаны с возрастом; то есть нейродегенеративные расстройства, которые обычно проявляются более высокими концентрациями NfL в плазме, имеют более слабую корреляцию с возрастом (например,г., FTD). Кроме того, NfL в плазме, вероятно, будет увеличиваться в ответ на патологии, которые проявляются в более позднем возрасте (например, возрастная энцефалопатия с преобладанием лимбической группы TDP-43, ПОЗДНЕЕ). В нашем исследовании влияние возраста на NfL проявляется во многих аспектах, но наиболее заметно то, что пациенты с EOAD, по-видимому, не отличаются от взрослых с CU, если не принимать во внимание поправку на возраст. Наши пороговые значения NfL в плазме <65 лет (19,4, 21,5, 30,0 пг / мл) были значительно ниже по сравнению с более ранними пороговыми значениями (38.0, 46,0, 79,20 пг / мл), и когда это применялось, пациенты с EOAD имели эквивалентную частоту аномального NfL в плазме, что и типичная деменция с поздним началом AD (рис. 6) — в соответствии с опубликованной литературой по семейной AD ^43,44. Нейродегенеративные расстройства с обычно более молодым возрастом начала также демонстрировали более высокие показатели аномального NfL, если применялось ограничение <65 лет (например, FTD, MSA), и было показано, что NfL в плазме лучше выявляет нейродегенеративные расстройства у более молодых людей (<65 лет) по сравнению с пожилыми людьми (рис.4). Мы также заметили, что возрастные ограничения могут быть более чувствительны к нейродегенерации, связанной с отложением Aβ, хотя ясно, что недавние разработки в плазме p-tau181, p-tau217 и p-tau231 будут лучшими показателями патологий Aβ и тау ^{10,11,13,14,19,35,41}, как упоминалось ранее. У лиц моложе 65 лет частота аномального NfL в плазме была в три раза выше в контрольной группе Aβ + по сравнению с контрольной группой Aβ-, а также выше в группе MCI Aβ +, чем в группе MCI Aβ-. Влияние положительности Aβ на NfL в плазме было описано ранее ^22,45,46,47, однако в нашем исследовании это было гораздо более очевидным в более молодых возрастных группах. Не гарантируется, что отложение Aβ ведет к снижению когнитивных функций, а также не существует линейной зависимости между нагрузкой Aβ и степенью когнитивного нарушения; однако в сочетании с возрастными аномальными уровнями NfL (прокси для продолжающегося повреждения аксонов) это может указывать на людей с гораздо большим риском. Это дополнительно подтверждается очень низким уровнем ложных срабатываний NfL в плазме у Aβ- контрольных групп, но также и у пациентов с депрессией и PD, которые, вероятно, являются Aβ-. Мы также продемонстрировали, что отношение NfL к плазме и спинномозговой жидкости зависит от состояния.В то время как большинство расстройств когнитивных нарушений и паркинсонических расстройств демонстрируют сильную взаимосвязь между плазмой и ЦСЖ, NfL, VaD и CBS / PSP имеют незначительную и слабую взаимосвязь (дополнительные результаты 3). Это важное соображение при использовании NfL в плазме для определения уровней NfL в ЦСЖ.

У нашего исследования есть ограничения. Хотя это исследование проводилось с участием 2269 человек, в определенных диагностических категориях и сравнениях оно было недостаточным. Некоторые нейродегенеративные заболевания, включенные в это исследование, такие как DS и атипичные паркинсонические расстройства, имеют относительно небольшое количество участников.Однако, хотя размер нашей выборки был небольшим в этих группах, мы смогли показать с превосходной точностью и величиной эффекта различие между БЕ и расстройствами, а также нейродегенеративными расстройствами, которые могут быть клинически сложными. В этом исследовании не было доступного нейропатологического подтверждения какого-либо человека, и только нагрузка Aβ была проиндексирована в CU, SCD, MCI и AD. Следовательно, несмотря на то, что он очень хорошо клинически охарактеризован, может быть некоторая диагностическая неопределенность, связанная с деменцией, не связанной с AD.Кроме того, мы признаем, что ряд некоторых расстройств, включенных в это исследование, вероятно, находится на поздней стадии заболевания, учитывая, что был поставлен клинический диагноз, поэтому мы не можем определить, насколько хорошо NfL идентифицирует эти расстройства на более ранних стадиях. болезни. В отличие от многих предполагаемых биомаркеров плазмы, которые предшествовали этому, измерения NfL в плазме надежны. В этом исследовании мы технически продемонстрировали очень высокую корреляцию в измерениях NfL в плазме с использованием двух различных анализов на платформе Simoa, которые проводились в независимых лабораториях.Однако следует отметить, что абсолютные концентрации NfL в плазме различались в разных анализах, и поэтому необходимо будет рассчитать пороговые значения, зависящие от платформы, с учетом вероятности использования нескольких методологий для измерения NfL в крови в будущем. Несмотря на то, что исследование было многоцентровым, это не повлияло на наши результаты. Это было продемонстрировано (i) очень высоким уровнем репликации между двумя когортами, даже при применении концентрации, полученной в KCL и протестированной в Лунде, и (ii) участниками CU, предоставленными несколькими центрами, имеющими аналогичные концентрации NfL в плазме, несмотря на различные преаналитические процедуры.

В заключение, в двух больших независимых наборах данных мы подробно описали сильные и слабые стороны использования NfL в плазме в качестве биомаркера нейродегенерации, который может быть полезен в условиях первичной медико-санитарной помощи. Концентрации NfL в плазме повышаются при множественных нейродегенеративных заболеваниях, но являются самыми высокими в образцах, взятых у лиц с БАС, ЛТД и ДСАД. Хотя NfL в плазме не может различать различные когнитивные нарушения, у пациентов с паркинсонизмом высокие значения NfL в плазме указывают на атипичные паркинсонические расстройства, а у пациентов с DS высокий NfL в плазме различает людей с деменцией и без нее, что позволяет предположить, что это может быть полезно как в клинической, так и в клинической практике параметры исследования у этих пациентов.Кроме того, NfL в плазме может отличать умеренную / тяжелую депрессию от нейрогенеративных расстройств, что имеет прямое значение для многих расстройств, например, FTD. Основанные на данных ограничения концентрации, связанные с возрастом, предложенные в этой работе, продемонстрировали, что NfL в плазме подходит для выявления нейродегенерации при многих нейродегенеративных расстройствах, хотя частота ложноположительных результатов была низкой при использовании подходящего для возраста набора пороговых значений с использованием 99% ДИ Aβ- CU.

Тестирование гормона роста человека (hGH)

Концепция и разработка обоих тестов hGH систематически анализировались международными независимыми экспертами в таких областях, как hGH и IGF-I, эндокринология, иммуноанализ, аналитическая химия, фармакология, лабораторные исследования, антибиотики. -допинг и др., и опубликованы в международных научных журналах.

Решение Спортивного арбитражного суда (CAS) 2013 года по делу FIS vs. Veerpalu подтвердило, что текущий тест на изоформы является надежным и научно надежным. В результате критики, высказанной Группой CAS в отношении статистической процедуры, первоначально применявшейся для определения DL теста, новый статистический анализ был проведен на увеличенном количестве данных допинг-контроля hGH (образцы от спортсменов, прошедших лечение в реальных условиях допинг-контроля образца сбор, транспортировка, хранение и анализ, включая стандартизированные аналитические протоколы и приборы) двумя независимыми группами статистиков. Результаты исследования были опубликованы в независимом рецензируемом научном журнале, специализирующемся на исследованиях GH и IGF-I.

Пересмотренные DL были включены в новую версию Руководства по дифференциальному иммунологическому анализу изоформ чГР для антидопинговых анализов, доступного на веб-сайте ВАДА. Настоящее Руководство по-прежнему дает указания по процедуре преаналитической подготовки проб, проведению теста, а также интерпретации и составлению отчетов о результатах теста.

Для получения дополнительной информации о процессе определения DL теста обратитесь к Hanley JA et al . «Дифференциальные иммуноанализы на изоформы чГР, применяемые к образцам крови спортсменов: пределы принятия решения для антидопингового тестирования». Исследование гормона роста и IGF , 2014.

Научная обоснованность и эффективность подхода с использованием биомаркеров hGH документирована во многих научных публикациях на протяжении более десяти лет. Серия плацебо-контролируемых исследований введения рекомбинантного recGH, проведенных в Европе и Австралии, показала, что как IGF-I, так и P-III-NP существенно повышаются после введения recGH дозозависимым образом. Эти маркеры были оценены по нескольким смешивающим факторам, которые могут повлиять на оценку дискриминантных функций, включая возраст, пол, этническую принадлежность, физические нагрузки, суточные и ежедневные вариации, внутриличностные вариации, травмы костей и мягких тканей, спортивную дисциплину. и телосложение (телосложение). Тем не менее, прежде чем возобновить его внедрение в лабораториях, аккредитованных ВАДА, исследование по определению DL для новых анализов также будет подвергнуто независимой экспертной оценке и опубликовано в международном научном журнале.

Спинномозговая жидкость в дифференциальной диагностике болезни Альцгеймера: клиническое применение расширенной панели биомаркеров в специализированной когнитивной клинике | Исследования и терапия болезни Альцгеймера

Шоу Л.М., Вандершеле Х., Кнапик-Чайка М., Кларк С.М., Айсен П.С., Петерсен Р.К., Бленнов К., Соарес Х., Саймон А., Левчук П. и др. Сигнатура биомаркера спинномозговой жидкости у субъектов инициативы нейровизуализации болезни Альцгеймера. Энн Нейрол. 2009; 65: 403–13.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

Олссон Б., Лотнер Р., Андреассон Ю., Орфельт А., Портелиус Е, Бьерке М., Хольтта М., Розен С., Олссон С., Штробель Г. и др. Биомаркеры спинномозговой жидкости и крови для диагностики болезни Альцгеймера: систематический обзор и метаанализ. Lancet Neurol. 2016; 15: 673–84.

CAS Статья PubMed Google Scholar

Маккханн Г.М., Кнопман Д.С., Чертков Х., Хайман Б.Т., Джек С.Р. Младший, Кавас С.Х., Клунк В.Е., Корошец В.Дж., Мэнли Дж.Дж., Майё Р. и др.Диагноз деменции из-за болезни Альцгеймера: рекомендации рабочих групп Национального института старения и ассоциации Альцгеймера по диагностическим руководствам по болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2011; 7: 263–9.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

Дюбуа Б., Фельдман Х. Х., Якова С., Хампель Х, Молинуево Дж. Л., Бленноу К., ДеКоски С. Т., Готье С., Селкое Д., Бейтман Р. и др. Совершенствование исследовательских диагностических критериев болезни Альцгеймера: критерии IWG-2.Lancet Neurol. 2014; 13: 614–29.

Артикул PubMed Google Scholar

Wiltfang J, Esselmann H, Bibl M, Hull M, Hampel H, Kessler H, Frolich L, Schroder J, Peters O, Jessen F, et al. Соотношение амилоидных бета-пептидов 42/40, но не A beta 42, коррелирует с фосфо-тау у пациентов с низкой и высокой нагрузкой CSF A beta 40. J Neurochem. 2007; 101: 1053–9.

CAS Статья PubMed Google Scholar

Dumurgier J, Schraen S, Gabelle A, Vercruysse O, Bombois S, Laplanche JL, Peoc’h K, Sablonniere B, Kastanenka KV, Delaby C, et al. Соотношение амилоид-бета 42/40 цереброспинальной жидкости в клинических условиях центров памяти: многоцентровое исследование. Alzheimers Res Ther. 2015; 7:30.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

McKeith IG. Консенсусные рекомендации по клинической и патологической диагностике деменции с тельцами Леви (DLB): отчет Консорциума о международном семинаре DLB.J. Alzheimers Dis. 2006; 9: 417–23.

Артикул PubMed Google Scholar

Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, Mendez MF, Kramer JH, Neuhaus J, van Swieten JC, Seelaar H, Dopper EG, Onyike CU, et al. Чувствительность пересмотренных диагностических критериев для поведенческого варианта лобно-височной деменции. Головной мозг. 2011; 134: 2456–77.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Mendez M, Cappa SF, Ogar JM, Rohrer JD, Black S, Boeve BF и др. Классификация первично-прогрессирующей афазии и ее вариантов. Неврология. 2011; 76: 1006–14.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

10.

Патерсон Р.У., Тумбс Дж., Слэттери К.Ф., Николас Дж. М., Андреассон Ю., Магдалиноу Н. К., Бленноу К., Уоррен Дж. Д., Маммери С. Дж., Россор М. Н. и др. Рассмотрение типичной и атипичной болезни Альцгеймера IWG-2: выводы из анализа спинномозговой жидкости.J Neurol. 2015; 262 (12): 2722–30.

CAS Статья PubMed Google Scholar

11.

Рубин РЛад. Статистический анализ с отсутствующими данными. Хобокен: Уайли; 2002.

12.

Бартлетт Дж. У., Фрост К., Мэттссон Н., Скиллбэк Т., Бленнов К., Зеттерберг Х., Шотт Дж. М.. Определение пороговых значений биомаркеров болезни Альцгеймера: статистические вопросы, методы и проблемы. Biomark Med. 2012; 6: 391–400.

CAS Статья PubMed Google Scholar

13.

Исследовательский институт Рональда и Нэнси Рейган Ассоциации Альцгеймера и NIoAWG. Консенсусный отчет Рабочей группы по теме: «Молекулярные и биохимические маркеры болезни Альцгеймера». Исследовательский институт Рональда и Нэнси Рейган Ассоциации Альцгеймера и Рабочая группа Национального института старения. Neurobiol Aging. 1998. 19: 109–16.

Артикул Google Scholar

14.

Duits FH, Teunissen CE, Bouwman FH, Visser PJ, Mattsson N, Zetterberg H, Blennow K, Hansson O, Minthon L, Andreasen N, et al.Спинномозговая жидкость «профиль Альцгеймера»: легко сказать, но что это значит? Демент Альцгеймера. 2014; 10: 713–23. e712

Артикул PubMed Google Scholar

15. Спецификация анализа

Innotest Phospho-Tau (181P). Доступно по адресу http://www.peramed.com/peramed/docs/81574_EN.pdf.

16.

Hulstaert F, Blennow K, Ivanoiu A, Schoonderwaldt HC, Riemenschneider M, De Deyn PP, Bancher C, Cras P, Wiltfang J, Mehta PD, et al.Улучшенная дискриминация пациентов с БА с использованием уровней бета-амилоида (1-42) и тау в спинномозговой жидкости. Неврология. 1999; 52: 1555–62.

CAS Статья PubMed Google Scholar

17.

Mulder C, Verwey NA, van der Flier WM, Bouwman FH, Kok A, van Elk EJ, Scheltens P, Blankenstein MA. Бета-амилоид (1-42), общий тау и фосфорилированный тау как биомаркеры спинномозговой жидкости для диагностики болезни Альцгеймера. Clin Chem. 2010; 56: 248–53.

CAS Статья PubMed Google Scholar

18.

Дэвис Р. Р., Ходжес Дж. Р., Крил Дж. Дж., Паттерсон К., Халлидей Г. М., Сюереб Дж. Х. Патологическая основа смысловой деменции. Головной мозг. 2005; 128: 1984–95.

Артикул PubMed Google Scholar

19.

Рорер Дж. Д., Лэшли Т., Шотт Дж. М., Уоррен Дж. Э., Мид С., Айзекс А. М., Бек Дж., Харди Дж., Де Сильва Р., Уоррингтон Е. и др.Клинические и нейроанатомические признаки патологии тканей при лобно-височной долевой дегенерации. Головной мозг. 2011; 134: 2565–81.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

20.

Эверс М., Маттссон Н., Минтон Л., Молинуево Дж. Л., Антонелл А., Попп Дж., Йессен Ф., Херукка С. К., Сойнинен Х., Мецлер В. и др. Биомаркеры спинномозговой жидкости для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера: крупномасштабное международное многоцентровое исследование.Демент Альцгеймера. 2015; 11: 1306–15.

Артикул PubMed Google Scholar

21.

Schoonenboom NS, Reesink FE, Verwey NA, Kester MI, Teunissen CE, van de Ven PM, Pijnenburg YA, Blankenstein MA, Rozemuller AJ, Scheltens P, van der Flier WM. Маркеры спинномозговой жидкости для дифференциальной диагностики деменции в большой когорте клиники памяти. Неврология. 2012; 78: 47–54.

CAS Статья PubMed Google Scholar

22.

van Harten AC, Kester MI, Visser PJ, Blankenstein MA, Pijnenburg YA, van der Flier WM, Scheltens P. Tau и p-tau как биомаркеры CSF при деменции: метаанализ. Clin Chem Lab Med. 2011; 49: 353–66.

CAS Статья PubMed Google Scholar

23.

Еллингер К.А. Клинико-патологический анализ деменции у пожилых людей — обновленная информация. J. Alzheimers Dis. 2006; 9: 61–70.

Артикул PubMed Google Scholar

24.

Toledo JB, Korff A, Shaw LM, Trojanowski JQ, Zhang J. Альфа-синуклеин CSF улучшает диагностические и прогностические характеристики тау и Abeta CSF при болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol. 2013; 126: 683–97.

CAS Статья PubMed Google Scholar

25.

Фэйрфул Дж., Макгуайр Л.И., Пал С., Айронсайд Дж. В., Нойман Дж., Кристи С., Йоахим С., Эсири М., Эветтс С. Г., Ролински М. и др. Альфа-синуклеин RT-QuIC в спинномозговой жидкости пациентов с альфа-синуклеинопатиями.Энн Клин Перевод Нейрол. 2016; 3: 812–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

26.

Книбб Дж. А., Сюереб Дж. Х., Паттерсон К., Ходжес Дж. Р.. Клинико-патологическая характеристика прогрессирующей афазии. Энн Нейрол. 2006; 59: 156–65.

Артикул PubMed Google Scholar

27.

Аллади С., Сюереб Дж., Бак Т., Нестор П., Книбб Дж., Паттерсон К., Ходжес Дж.Очаговые корковые проявления болезни Альцгеймера. Головной мозг. 2007; 130: 2636–45.

CAS Статья PubMed Google Scholar

28.

Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Andreasson U, Londos E, Minthon L, Blennow K. Прогнозирование болезни Альцгеймера с использованием соотношения CSF Abeta42 / Abeta40 у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Демент Гериатр Cogn Disord. 2007; 23: 316–20.

CAS Статья PubMed Google Scholar

29.

Spies PE, Slats D, Sjogren JM, Kremer BP, Verhey FR, Rikkert MG, Verbeek MM. Соотношение амилоида бета42 / 40 спинномозговой жидкости в дифференциации болезни Альцгеймера от деменции, не связанной с болезнью Альцгеймера. Curr Alzheimer Res. 2010; 7: 470–6.

CAS Статья PubMed Google Scholar

30.

Slaets S, Le Bastard N, Martin JJ, Sleegers K, Van Broeckhoven C, De Deyn PP, Engelborghs S. Цереброспинальная жидкость Abeta1-40 улучшает дифференциальную диагностику деменции у пациентов с промежуточным уровнем P-tau181P.J. Alzheimers Dis. 2013; 36: 759–67.

CAS PubMed Google Scholar

31.

Портелиус Э., Вестман-Бринкмальм А., Зеттерберг Х., Бленноу К. Определение сигнатур бета-амилоидных пептидов в спинномозговой жидкости с использованием иммунопреципитации-масс-спектрометрии. J Proteome Res. 2006; 5: 1010–6.

CAS Статья PubMed Google Scholar

32.

Landqvist Waldo M, Frizell Santillo A, Passant U, Zetterberg H, Rosengren L, Nilsson C, Englund E.Уровни белка легкой цепи нейрофиламентов спинномозговой жидкости при подтипах лобно-височной деменции. BMC Neurol. 2013; 13:54.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

33.

Scherling CS, Hall T, Berisha F, Klepac K, Karydas A, Coppola G, Kramer JH, Rabinovici G, Ahlijanian M, Miller BL, et al. Концентрация нейрофиламентов в спинномозговой жидкости отражает тяжесть заболевания лобно-височной дегенерацией. Энн Нейрол.2014; 75: 116–26.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

34.

Skillback T, Farahmand B, Bartlett JW, Rosen C, Mattsson N, Nagga K, Kilander L, Religa D, Wimo A, Winblad B, et al. Свет нейрофиламентов CSF различается при нейродегенеративных заболеваниях и позволяет прогнозировать степень тяжести и выживаемость. Неврология. 2014; 83: 1945–53.

Артикул PubMed Google Scholar

35.

Zetterberg H, Skillback T, Mattsson N, Trojanowski JQ, Portelius E, Shaw LM, Weiner MW, Blennow K. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Связь концентрации нейрофиламентов спинномозговой жидкости с прогрессированием болезни Альцгеймера. JAMA Neurol. 2016; 73: 60–7.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

36.

Teunissen CE, Khalil M. Нейрофиламенты как биомаркеры рассеянного склероза. Мульт Склер.2012; 18: 552–6.

CAS Статья PubMed Google Scholar

37.

Sjogren M, Blomberg M, Jonsson M, Wahlund LO, Edman A, Lind K, Rosengren L, Blennow K, Wallin A. Белок нейрофиламентов в спинномозговой жидкости: маркер изменений белого вещества. J Neurosci Res. 2001; 66: 510–6.

CAS Статья PubMed Google Scholar

38.

Зеттерберг Х., Якобссон Дж., Розенгрен Л., Бленнов К., Андерсен П.М.Уровни света нейрофиламентов спинномозговой жидкости при боковом амиотрофическом склерозе: влияние генотипа SOD1. Eur J Neurol. 2007. 14: 1329–33.

CAS Статья PubMed Google Scholar

39.

Tortelli R, Ruggieri M, Cortese R, D’Errico E, Capozzo R, Leo A, Mastrapasqua M, Zoccolella S, Leante R, Livrea P, et al. Повышенные уровни нейрофиламентов спинномозговой жидкости у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом: возможный маркер тяжести и прогрессирования заболевания.Eur J Neurol. 2012; 19: 1561–7.

CAS Статья PubMed Google Scholar

40.

Антонелл А, Мансилла А, Рами Л., Лладо А, Иранзо А, Оливес Дж., Баласа М, Санчес-Валле Р., Молинуево Дж. Л. Уровень белка YKL-40 в спинномозговой жидкости при доклинической и продромальной болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2014; 42: 901–8.

CAS PubMed Google Scholar

41.

Beach TG, Monsell SE, Phillips LE, Kukull W. Точность клинического диагноза болезни Альцгеймера в Национальных центрах по проблемам старения и болезни Альцгеймера, 2005–2010 гг. J Neuropathol Exp Neurol. 2012; 71: 266–73.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

42.

Ковари Э., Хорват Дж., Борас К. Невропатология нарушений с тельцами Леви. Brain Res Bull. 2009; 80: 203–10.

CAS Статья PubMed Google Scholar

43.

Vandenberghe R. Классификация первичных прогрессирующих афазий: принципы и обзор прогресса с 2011 г. Alzheimers Res Ther. 2016; 8:16.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

44.

Джозефс К.А., Ходжес Дж. Р., Сноуден Дж. С., Маккензи И. Р., Нойман М., Манн Д. М., Диксон Д. В.. Невропатологические предпосылки фенотипической изменчивости лобно-височной деменции. Acta Neuropathol. 2011; 122: 137–53.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

45.

Чаре Л., Ходжес-младший, Лейтон К.Э., МакГинли К., Тан Р.Х., Крил Дж.Дж., Халлидей GM. Новые критерии синдромов лобно-височной деменции: клинические и патологические диагностические значения. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85: 865–70.

Артикул PubMed Google Scholar

46.

Rohrer JD, Schott JM. Первичная прогрессирующая афазия: определение генетических и патологических подтипов. Curr Alzheimer Res. 2011; 8: 266–72.

CAS Статья PubMed Google Scholar

47.

Wellington H, Paterson RW, Portelius E, Tornqvist U, Magdalinou N, Fox NC, Blennow K, Schott JM, Zetterberg H. Повышенная концентрация нейрогранина в спинномозговой жидкости специфична для болезни Альцгеймера. Неврология. 2016; 86 (9): 829–35.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

NfL как биомаркер нейродегенерации и выживаемости при болезни Паркинсона

Аннотация

Цель Определить, отражает ли белок легкой цепи нейрофиламента в спинномозговой жидкости (cNfL), чувствительный биомаркер нейроаксонального повреждения тяжесть заболевания или может ли он прогнозировать выживаемость при Болезнь Паркинсона (БП).

Методы Мы исследовали, коррелирует ли тяжесть заболевания, фенотип или выживаемость у пациентов с впервые возникшей БП с концентрациями кНфЛ во время постановки диагноза в когорте популяционного исследования «Новый паркинсонизм в Умео» (NYPUM) (n = 99) . Вторая, более крупная когорта впервые выявленных БП (n = 194) использовалась для независимой проверки. Связь патологии головного мозга с концентрацией cNfL изучали с помощью визуализации транспортера дофамина в полосатом теле и визуализации с повторным тензором диффузии на исходном уровне и через 1 и 3 года.

Результаты Более высокое значение cNfL в ранней фазе БП было связано с большей тяжестью всех основных двигательных симптомов, кроме тремора, в обеих когортах, а также с более короткой выживаемостью и нарушением обоняния. Концентрация cNfL выше среднего значения 903 нг / л означала в 5,8 раза повышение риска смерти во время последующего наблюдения. После корректировки по возрасту и полу более высокий cNfL коррелировал с дефицитом поглощения переносчика дофамина полосатым телом и более низкой фракционной анизотропией при визуализации тензора диффузии нескольких трактов аксонов.

Выводы cNfL демонстрирует полезность в качестве биомаркера тяжести заболевания и прогнозирования выживаемости при БП. Настоящие результаты показывают, что концентрация cNfL отражает интенсивность нейродегенеративного процесса, что может быть важно в будущих клинических испытаниях.

Классификация доказательств Это исследование предоставляет доказательства класса II, что у пациентов с БП концентрации cNfL связаны с более тяжелым заболеванием и более короткой выживаемостью.

Глоссарий

AUROC =: площадь под кривой рабочей характеристики приемника;
cNFL =: NfL в CSF;
DAT =: переносчик дофамина;
DTI =: визуализация тензора диффузии;
FA =: фракционная анизотропия;
HR =: коэффициент опасности;
HY =: Хоэн и Яр;
NfL =: белок легкой цепи нейрофиламента;
NYPUM =: Новый паркинсонизм в Умео;
PD =: болезнь Паркинсона;
PIGD =: нарушение равновесия осанки и трудности походки;
UPDRS =: Единая шкала оценки болезни Паркинсона

Прогноз, продолжительность жизни и клинические проявления болезни Паркинсона (БП) сильно различаются.^{1, -, 4} Например, пациенты с БП, у которых наблюдается тремор покоя, имеют более легкое заболевание и более длительную выживаемость по сравнению с пациентами с нарушением походки. ^{4, -, 6} Недостаточное понимание механизмов, управляющих нейродегенерацией, и отсутствие биомаркеров для динамического измерения их скорости препятствуют разработке модифицирующих болезнь методов лечения БП.

Многообещающим биомаркером нейродегенеративных заболеваний является белок легкой цепи нейрофиламента (NfL), который обеспечивает точное измерение нейроаксонального повреждения независимо от причины.⁷ NfL в CSF (cNfL) был выше у пациентов с PD по сравнению со здоровым контролем в некоторых, но не во всех исследованиях. ^8,9 В то время как многие пациенты с БП имеют нормальные уровни, ¹⁰ ранее мы показали, что высокий cNfL на ранней стадии БП предсказывает более позднее прогрессирование деменции БП. ⁸ В моделях БП на животных экспериментальная индукция отложения α-синуклеина в нейронах связана с заметным увеличением cNfL. ¹¹ Более высокие уровни cNfL можно объяснить более агрессивной и широко распространенной нейродегенерацией в подгруппе пациентов с БП.

Среди идиопатических паркинсонических расстройств повышенный cNfL особенно очевиден при множественной системной атрофии, прогрессирующем надъядерном параличе и кортикобазальном синдроме, ^9,12,13, то есть заболеваниях с более обширной нейродегенерацией, чем типичная БП. Технологический прогресс позволил провести точную количественную оценку NfL в крови, что может обеспечить доступный мониторинг. ⁷ Однако NfL недостаточно изучен как биомаркер нейродегенерации при БП. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить, связана ли тяжесть БП с уровнями cNfL и предсказывают ли уровни cNfL выживаемость.Для дальнейшего изучения возможной корреляции с нейродегенерацией, визуализация транспортера дофамина в полосатом теле (DAT) и специфические симптомы, такие как гипосмия, также были изучены в отношении cNfL в качестве вторичных конечных точек. Наконец, поскольку магнитно-резонансная диффузионная тензорная визуализация (DTI) является чувствительным маркером повреждения аксонального тракта при PD ¹⁴ на ранней стадии и может выявить региональные паттерны патологии заболевания в связи с увеличением cNfL, мы повторили DTI в популяционной PD. когорта.

Методы

Популяции исследования

Все пациенты исходной когорты участвовали в популяционном исследовании заболеваемости неизбираемых случаев впервые возникшего идиопатического паркинсонизма в географической зоне охвата ≈142000 жителей на севере Швеции (Новый паркинсонизм в Умео [NYPUM] исследование).Период включения длился с 1 января 2004 г. по 30 апреля 2009 г. Была проведена процедура скрининга населения, чтобы избежать систематической ошибки отбора и сделать идентификацию случаев БП как можно более полной. ¹⁵ Пациенты с атипичным паркинсонизмом (например, множественная системная атрофия или прогрессирующий надъядерный паралич, n = 31), вторичным паркинсонизмом (например, лекарственный паркинсонизм или инсульт) или деменцией на исходном уровне, определяемой по шкале мини-теста психического состояния < 24 и клинические симптомы были исключены.Эти пациенты описаны в предыдущих публикациях. ^4,8 Пациенты с инцидентной болезнью Паркинсона (n = 143) были включены в исследование, и их проспективно наблюдали с помощью стандартизированных клинических обследований, включая модифицированную шкалу Хоэна и Яра (HY) и унифицированную шкалу оценки болезни Паркинсона (UPDRS), по крайней мере, ежегодно. Прием лекарств подтверждался эквивалентной суточной дозой леводопы. МРТ и пресинаптическая визуализация DAT-статуса с помощью ¹²³ I-FP-CIT SPECT были выполнены повторно. Из 143 включенных пациентов с БП 99 согласились на получение спинномозговой жидкости с помощью люмбальной пункции при входе в исследование (исходный уровень).Пациенты, которые отказались от сбора CSF (n = 44), были старше, чем пациенты, которые участвовали (74,3 против 69,8 лет), но имели сопоставимые оценки по настроению, двигательной и когнитивной дисфункции.

Для валидации вторая когорта, состоящая из всех пациентов с впервые возникшим идиопатическим паркинсонизмом, направлена из первичного звена в неврологическое отделение университетской больницы Умео (единственное неврологическое отделение в этом районе) с мая 2009 по сентябрь 2018 г. когорта валидации).Всем пациентам с БП была предложена люмбальная пункция для анализа спинномозговой жидкости во время постановки диагноза. Сто девяносто четыре пациента с впервые возникшей болезнью Паркинсона согласились выполнить сбор спинномозговой жидкости и были включены в исследование. В соответствии с критериями исключения в исходной когорте (когорта NYPUM), пациенты с вторичным паркинсонизмом, атипичным паркинсонизмом или деменцией на исходном уровне были исключены. Все пациенты были обследованы путем неврологического осмотра и оценки моторики на исходном уровне. В обеих когортах для постановки диагноза БП требовалось согласие исследователей (неврологов, специализирующихся на двигательных расстройствах) о том, что клинические критерии диагноза соответствуют критериям Банка мозга Общества ПД Великобритании.¹⁶ Диагноз БП был невропатологически верифицирован при вскрытии в 6 случаях в популяционной когорте.

Для сравнения были отобраны 30 здоровых контрольных участников, которые были сопоставимы по возрасту и полу с первыми 50 пациентами, включенными в когорту NYPUM. Контроль осуществлялся по рекламе в местной газете и, в некоторых случаях, среди друзей и родственников участников ДП. Требования к контрольной группе заключались в том, что у них не было неврологических расстройств, у них был нормальный неврологический осмотр и нормальная визуализация мозга 123I-FP-CIT SPECT.

Утверждение стандартных протоколов, регистрация и согласие пациентов

Все участники предоставили информированное согласие. Исследование было одобрено Региональным советом по медицинской этике в Умео, Швеция (Um dnr 03-387, dnr 2014-163-31M) и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Клиническая оценка

В обеих когортах двигательная функция оценивалась на ранней стадии БП, до начала лечения дофаминергическими препаратами, с помощью шкалы HY и UPDRS.В когорте NYPUM баллы UPDRS были разделены на суббаллы для тремора (сумма пунктов 20 и 21), постурального дисбаланса и трудности походки (PIGD; сумма пунктов 13–15, 29 и 30). ¹⁷ Были исследованы брадикинезия (измеренная по сумме пунктов 23–26 и 31 UPDRS) и аксиальные симптомы (измеренные по сумме пунктов 18, 27–29 UPDRS и жесткость шеи по пункту 22). Данные по подшкалам UPDRS отсутствовали в когорте валидации. Вместо этого наиболее преобладающий симптом, который первым побудил пациента обратиться в службу здравоохранения, был зарегистрирован и классифицирован как (1) тремор покоя, (2) брадикинезия (включая, например, тремор покоя).ж., микрофотография и неуклюжесть) (3) нарушение равновесия или затруднение походки (например, шаркающая походка, застывание походки или дисбаланс осанки) или (4) другой симптом. В когорте NYPUM обонятельная функция была проверена на исходном уровне и через 1 год с помощью краткого теста на определение запаха из 12 пунктов. ¹⁸ Подвижность измерялась с помощью теста Timed Up and Go, который представляет собой время, необходимое для того, чтобы подняться со стула, пройти 3 м и снова сесть. ¹⁹

Выживаемость

После включения все выжившие пациенты в популяционной когорте (NYPUM) наблюдались ежегодно в течение ≈8 лет.От 5 до 13,5 лет, до 31 августа 2017 г. Выжившие пациенты в валидационной когорте наблюдались до 31 октября 2018 г. Данные о выживаемости были полными для обеих когорт. Смертность от всех причин была изучена как релевантный исход.

Визуализация с анализом ОФЭКТ и ЦСЖ

Все 99 пациентов с БП, у которых был собран ЦСЖ в когорте NYPUM, все 194 пациента в валидационной когорте и 30 здоровых людей соответствующего возраста в контрольной группе прошли пресинаптическую визуализацию DAT по ¹²³ I- FP-CIT (DaTSCAN; GE Healthcare BV, Эйндховен, Нидерланды) ОФЭКТ на исходном уровне.Всем пациентам было проведено патологическое сканирование. Протокол визуализации DAT в популяционном исследовании (NYPUM) был выполнен в рамках некоммерческого исследования (EU No. 2009-011748-20) и явился дополнительным исследованием в рамках исследовательского проекта. Полуколичественный анализ (на основе областей интереса) и визуальная оценка DAT SPECT были выполнены без предвзятости клинической информации. Нормальные контрольные значения были получены от здоровых контрольных участников, ^20,21, а снижение поглощения DAT скорлупой и хвостатым хвостом пациентов с БП измерялось в SD от нормальных значений.Протокол визуализации, оборудование и методы полуколичественной оценки были описаны ранее. ²⁰ В ходе популяционного исследования использовались две разные камеры SPECT; Одна камера SPECT для мозга (Neurocam) была позже заменена многофункциональной гибридной SPECT / CT (обе General Electric, Милуоки, Висконсин). Двадцать два пациента выполнили DAT-визуализацию в Neurocam и 77 — в гибридной SPECT / CT.

Были использованы стандартные процедуры люмбальной пункции для сбора спинномозговой жидкости, когда пациент лежал в положении лежа.В когорте валидации поясничная пункция обычно выполнялась несколько позже, чем в исследовании NYPUM, в течение 2–3 месяцев после первого визита (исходное / диагностическое). Во время лечения дофаминергическими препаратами сбор спинномозговой жидкости был повторен в когорте NYPUM через 1 и 3 года у 53 и 35 пациентов соответственно. Пациенты, которые участвовали в повторном сборе спинномозговой жидкости, имели более низкую стадию HY, чем другие пациенты с БП (1,9 против 2,3 через 1 год), но сопоставимый возраст и баллы по шкале UPDRS. Уровни NfL в спинномозговой жидкости измеряли с помощью сэндвич-ELISA (NF-Light; UmanDiagnostics AB, Умео, Швеция), как описано производителем.^22,23 Коэффициент вариации 14,0%. Все анализы были выполнены опытными сертифицированными лабораторными техниками с использованием процедур, утвержденных Шведским советом по аккредитации и оценке соответствия. Анализы CSF были выполнены исследователями, не имеющими отношения ко всем клиническим данным.

Визуализация тензора диффузии

В когорте NYPUM 45 из 99 пациентов с БП, у которых была собрана спинномозговая жидкость на исходном уровне, на исходном уровне была проведена МРТ 3,0 Тл. Двадцать и 14 пациентов прошли как МРТ, так и сбор спинномозговой жидкости через 1 и 3 года соответственно.Магнитно-резонансный DTI был выполнен с однократными последовательностями планарных изображений спинового эхо со следующими параметрами: наименьшее время повторения, время эхо-сигнала 77 миллисекунд, угол поворота 90 °, поле зрения 224 × 224 мм, матрица сбора данных 112 × 112, матрица реконструкции 256 × 256, значение b 1100 с / мм ², 70 срезов (непрерывные), 16 градиентов и толщина среза 2 мм. Также был отобран один нерадиентный (B0) объем. Извлеченное изображение B0 использовалось в процедуре перестройки и коррекции движения и вихревых токов, ²⁴ с линейными / квадратичными членами, применяемыми для пространственной модели поля, индуцированного вихревыми токами, и линейными членами для модели диффузионных градиентов.Постобработка изображений включала преобразование из формата Digital Imaging and Communications in Medicine в формат Neuroimaging Informatics Technology Initiative, коррекцию вихревых токов и извлечение мозга. Изображения были обработаны с помощью инструментария диффузии FSL (fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FDT). Все изображения были визуально проверены после коррекции, и ни один образец не был проигнорирован на основании неправильной коррекции. DTI-карта фракционной анизотропии (FA) была создана путем подбора тензоров диффузии к скорректированным данным.Постобработка выполнялась с использованием метода пространственной статистики на основе трактов, который является частью пакета FSL. ²⁵ Для нормализации был использован наиболее типичный пациент. В конце концов, рандомизация (часть пакета FSL) была использована для выявления областей в головном мозге, где FA отрицательно коррелировала с уровнями cNfL (то есть более низкая FA коррелировала с более высоким NfL).

Статистика

Исходные корреляции между фенотипом БП, шкалами тяжести, получением изображения DAT полосатым телом и концентрациями cNfL были протестированы с помощью Spearman? Или Pearson r , в зависимости от ситуации.Различия в концентрациях cNfL между когортами PD, между группами подтипов PD, а также между пациентами и контрольной группой были проверены с помощью одностороннего анализа ковариации, чтобы можно было скорректировать возраст, пол и продолжительность заболевания. Эти тесты были проведены после логарифмического преобразования значений cNfL для получения нормальных распределений. Связи между фенотипом БП, показателями тяжести и cNfL в более крупной объединенной когорте (n = 293) также были проанализированы с помощью множественной линейной регрессии, и различия на единицу изменения cNfL (измеренные значениями β) были оценены с поправками и без них.В этих анализах нормальность данных оценивалась путем проверки остатков. Возможное изменение cNfL с течением времени исследовали с помощью знакового рангового теста Вилкоксона. Регрессия пропорциональных рисков Кокса использовалась для исследования, предсказывает ли исходный уровень cNfL смертность. Графики Каплана-Мейера показывают влияние на выживаемость исходной концентрации cNfL ниже / выше общей медианы PD (903 нг / л) и в наивысшем и самом низком квартилях. Прогностическая ценность исходных уровней cNfL была описана площадью под кривой рабочих характеристик приемника (AUROC), а уровни ниже / выше пороговых значений с наивысшим индексом Юдена (чувствительность + специфичность — 1) были исследованы для всех пациентов, за которыми наблюдали до смерти. или 5 или 8 лет.Чтобы исследовать cNfL в связи с дофаминергической денервацией полосатого тела, коэффициенты поглощения DAT были нормализованы по средним SD выше или ниже нормального среднего (то есть z баллов), чтобы приравнять числовые значения, полученные с 2 разных сканеров. Была проанализирована отрицательная корреляция между целостностью белого вещества, измеренной с помощью FA, и концентрацией cNfL. Все корреляции скорректированы по возрасту и полу. Чтобы не исключать возможные области мозга, представляющие интерес априори, 10 крупнейших смежных кластеров корреляции (все> 30 вокселов) для каждого случая (исходный уровень, 1 год и 3 года), где все воксели превышают порог значимости p < 0.05 (неисправленные) сообщаются.

Значения p <0,05 считались значимыми. Однако при анализе с несколькими тестами (сравнения показаны в таблицах 1–3) для корректировки множественных сравнений применялись честная разница значимости Тьюки и поправка Холма-Бонферрони. Все статистические анализы были выполнены с помощью SPSS 23.0 (SPSS, Inc, Чикаго, Иллинойс).

Таблица 1

Характеристики 2 когорт PD и здоровых контролей

Таблица 2

Связь клинических признаков PD с уровнем cNfL

Таблица 3

Концентрации cNfL в различных подтипах PD

Доступность данных

Анонимные данные можно получить по запросу любой квалифицированный исследователь для воспроизведения процедур и результатов.

Результаты

Исходные характеристики когорт

В это исследование были включены в общей сложности 293 пациента с инцидентной, не получавшей лечения БП (38,6% женщин и 61,4% мужчин) и 30 неврологически здоровых контрольных пациентов. На исходном уровне не было значительных демографических различий между здоровыми контрольными группами и пациентами с БП или между пациентами с БП в популяционной (NYPUM) и проверочной когортах (таблица 1). Однако пациенты с БП в популяционной когорте были незначительно старше, чем пациенты в валидационной когорте (69.8 против 68,0 лет, p <0,05) и имели более высокие оценки HY и UPDRS ( p <0,001) и более высокие концентрации cNfL ( p <0,05). Их концентрации cNfL также были выше по сравнению со здоровым контролем ( p <0,05), и эта разница оставалась значимой после поправки на возраст и пол. В обеих когортах PD, а также в контроле, концентрации cNfL положительно коррелировали с возрастом ( r диапазон = 0,54–0,63). Дисперсия cNfL, как правило, была выше при БП, чем в контроле (рис. 1A), а концентрации cNfL были одинаковыми у пациентов мужского и женского пола (медиана 950 против 798 нг / л, p = 0.101). У 6 пациентов с подтвержденным на аутопсии диагнозом БП (средний возраст которых исходно составлял 73,3 года) исходная концентрация cNfL варьировала от 504 до 3490 нг / л, а исходная медиана составляла 1852 нг / л.

Рисунок 1 Выживаемость при БП относительно исходной концентрации cNfL

(A) Бокс-графики базовых уровней белка легкой цепи нейрофиламента в CSF (cNfL) при болезни Паркинсона (PD). Кумулятивная выживаемость пациентов с исходной cNfL ниже медианной концентрации 903 нг / л (синяя линия) по сравнению с пациентами с cNfL выше 903 нг / л (красная линия) в когорте (B) нового паркинсонизма в Умео (NYPUM) и ( C) когорта валидации.(D) Кумулятивная выживаемость в объединенной, объединенной когорте пациентов (n = 293) с исходными уровнями cNfL в самом низком (<660 нг / л; синяя линия) и самом высоком (> 1255 нг / л; зеленая линия) квартилях и с концентрацией между этими уровнями (красная линия).

cNfL, тяжесть заболевания и выживаемость в PD

В обеих когортах PD концентрация cNfL положительно коррелировала с тяжестью двигательных симптомов, измеренных по клиническим шкалам, за исключением тремора (таблица 2), с поправкой на возраст, пол и без нее. продолжительность заболевания и (через 1 год) лечение.На исходном уровне, после дополнительной корректировки для множественных сравнений, более высокая концентрация cNfL положительно коррелировала с общим баллом UPDRS, баллом UPDRS Part III, подшкалами брадикинезии и осевых симптомов, тестом Timed Up and Go и тяжестью гипосмии (при измерении с помощью краткого теста идентификации запаха) в когорте NYPUM. Корреляция между тяжестью симптомов и cNfL находилась в диапазоне r = 0,28–0,48 (значения p между 0,005 и <0,001, таблица 2).Тремор корреляции не выявил. При 1-летнем наблюдении в когорте NYPUM сохранялась положительная корреляция между исходной концентрацией cNfL и тяжестью всех тестируемых симптомов (PIGD, брадикинезия, аксиальные под-баллы и гипосмия), за исключением тремора. В когорте валидации положительная корреляция cNfL была подтверждена для UPDRS Part III и общих баллов UPDRS, и была выявлена значимая корреляция со стадией HY. В когорте NYPUM пациенты с тремор-доминантным БП при первом посещении имели концентрации cNfL, сходные с таковыми у здоровых контролей, в то время как пациенты со смешанными подтипами или подтипами PIGD имели более высокие концентрации (средняя разница 238 нг / л, p <0.05 и 440 нг / л, p <0,05 соответственно). Однако после поправки на возраст и пол пациенты со всеми фенотипами БП имели значительно более высокие концентрации cNfL, чем контрольная группа. Концентрация cNfL также различалась в зависимости от основного симптома в когорте валидации (таблица 3): пациенты с нарушением баланса или затруднением походки (n = 30) имели более высокую концентрацию cNfL, чем пациенты с брадикинезией ( p < 0,05) или тремор покоя ( p <0.01). Эти различия остались значительными после корректировки по возрасту. У пациентов с повторными измерениями cNfL существенно не изменилась между исходным уровнем и 1-летним наблюдением, но увеличилась между 1- и 3-летним периодами наблюдения (среднее увеличение 98 нг / л, p = 0,030).

В когорте NYPUM наблюдение длилось до 8 лет. Из 99 пациентов с образцами спинномозговой жидкости в этой когорте 13 (13,1%) умерли через 5 лет и 27 (27,3%) через 8 лет. Девять пациентов умерли во время наблюдения в когорте валидации.Наиболее частой причиной смерти у всех пациентов с БП была пневмония, что согласуется с данными предыдущего исследования. ⁴ Другие причины были описаны в том же исследовании. Более высокая концентрация cNfL на исходном уровне предсказывала более короткую выживаемость в когорте NYPUM ( p <0,001), и этот результат был подтвержден в когорте валидации ( p <0,001). Отношение рисков (HR) смерти во время последующего наблюдения увеличилось в 1,36 раза в когорте NYPUM и в 3,57 раза в когорте валидации на 1 – нг / мл увеличения cNfL (таблица 4).Принимая во внимание всех 293 пациентов в объединенной когорте PD, концентрации cNfL выше общей медианы 903 нг / л во время постановки диагноза (по данным исходной выборки) представляли в 5,8 раз более высокий риск смерти во время последующего наблюдения (95% достоверность интервал 2,82–11,85, p <0,001; таблица 4 и рисунок 1). Среди пациентов с низкой исходной концентрацией cNfL, ниже 965 нг / л и 925 нг / л (которые были пороговыми значениями с самым высоким индексом Юдена и аналогичными уровням в контроле), 100% и 91% пациентов выжили во время следующие 5 или 8 лет соответственно.AUROC для прогнозирования выживаемости по концентрации cNfL был немного выше в более ранний (AUROC 0,79, p <0,001) по сравнению с более поздним (AUROC 0,75, p <0,001) моментом времени.

Таблица 4

Смертность при БП по отношению к исходной концентрации cNfL

Относительное влияние возраста и cNfL на тяжесть заболевания

Пожилой возраст при PD коррелировал с более высокой концентрацией cNfL (увеличение ≈38 нг / л в год). Однако все ассоциации между cNfL и клиническими особенностями и выживаемостью оставались значимыми после поправки на возраст.Увеличение на 1 единицу cNfL на исходном уровне (в нг / мл) в объединенной когорте PD было связано с увеличением стадии HY на 0,2 ( p, <0,001), по шкале UPDRS Part III на 4,1 балла ( p <0,001), а в сумме баллов UPDRS - на 3,9 балла ( p <0,001). Увеличение клинических показателей было несколько ниже после поправки на возраст и пол (таблица 2). Однако, как показывают более высокие стандартизованные значения β в многомерных моделях, концентрация cNfL была более сильным предиктором оценок UPDRS, чем возраст.Стандартизованный β для cNfL составлял 0,24 ( p <0,001), а для возраста 0,13 ( p = 0,012) в прогнозе по шкале UPDRS Part III и 0,21 ( p = 0,002) и 0,18 ( p ). = 0,010), соответственно, при прогнозировании общего балла по шкале UPDRS (демонстрируя более сильное влияние cNfL, чем возраст). Возраст вносил немного больше, чем cNfL, чтобы предсказать стадию HY, но cNfL также вносил значительный вклад.

Связь между высоким исходным значением cNfL и более короткой выживаемостью при БП оставалась значительной после поправки на возраст и пол в обеих когортах, а также в объединенной когорте (таблица 4).В когорте валидации высокий исходный cNfL был более сильным предиктором смерти во время последующего наблюдения, чем возраст пациента, что сделало возраст на исходном уровне незначимой ковариатой ( p = 0,183).

cNfL по отношению к визуализации головного мозга

Степень тяжести полосатого тела ¹²³ Дефицит поглощения I-FP-CIT положительно коррелировал с исходной концентрацией cNfL (таблица 5). Наиболее сильная корреляция была обнаружена в правом полушарии и в хвостатом ядре.Анатомические места, где дезинтеграция аксональных волокон, измеренная по величине FA, полученной из DTI, коррелировала с более высоким cNfL в кластерах с по меньшей мере> 30 вокселов, показаны в таблице 5. Была обнаружена связь между концентрацией cNfL и поражениями аксонов на DTI, например, , в передней и задней конечностях внутренней капсулы односторонне (справа) на уровне таламуса на исходном уровне. Это открытие было более выражено и обнаружено с обеих сторон в аналогичном месте через 1 год вместе с несколькими cNfL-ассоциированными поражениями на DTI в трактах аксонов лобных долей в непосредственной близости от коры, а через 3 года в мостах и, среди других мест, лимбическая доля (таблица 5 и рисунок 2).

Таблица 5

Связь результатов визуализации головного мозга с концентрацией cNfL в PD

Рисунок 2 Визуализация нарушения диффузии, связанной с повышением cNfL в PD

Визуализация тензора диффузии мозга пациентов в когорте New Parkinsonism in Umeå (NYPUM). Визуализация проводилась у 45, 20 и 14 пациентов с болезнью Паркинсона (БП) на исходном уровне (слева) и при 1-летнем (в центре) и 3-летнем (справа) периодах наблюдения соответственно. Для всех смежных кластеров визуализации тензора диффузии значение фракционной анизотропии во всех отдельных вокселях значимо коррелировало с белком легкой цепи нейрофиламента на уровне CSF (cNfL) после корректировки по возрасту и полу.Более желтый цвет обозначает более крупный кластер.

Обсуждение

В этом популяционном клиническом исследовании инцидентной БП мы исследовали, отражают ли высокие уровни cNfL на ранней стадии заболевания тяжесть заболевания и риск повышенной смертности при последующем наблюдении. Мы показываем, что более высокий cNfL был связан с более тяжелыми симптомами БП, как измерено клиническими шкалами, и более короткой выживаемостью в популяционной когорте NYPUM, а также независимо в когорте валидации. Эти отношения были очевидны, хотя абсолютные значения cNfL на уровне группы не были особенно высокими при БП по сравнению со многими другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как лобно-височная деменция или боковой амиотрофический склероз.⁷ На уровне подгрупп, однако, значения cNfL были выше у пациентов с БП с постуральной нестабильностью или затруднением походки по сравнению с пациентами с другими фенотипами БП.

В популяционную когорту NYPUM были включены все пациенты с идиопатическим паркинсонизмом в изучаемой области, а не указанные случаи, чтобы избежать систематической ошибки отбора. Таким образом, эта когорта БП должна предоставлять информацию, которая может быть обобщена на реальный опыт населения с идиопатической БП.Следует отметить, что были обнаружены некоторые различия между популяционной и проверочной когортами (состоящими из направленных последовательно пациентов с впервые возникшей БП). Стадия HY и тяжесть заболевания, измеренные UPDRS, были выше в популяционной когорте. Уровень cNfL в популяционной когорте был выше, чем в валидационной когорте, и это не объяснялось незначительной разницей в возрасте. Тем не менее, взаимосвязь между более высоким cNfL, повышенной тяжестью PD и более высокой смертностью от всех причин была сходной в обеих когортах.

В когорте валидации период последующего наблюдения был короче и было меньше летальных исходов, чем в когорте NYPUM, но увеличение HR для смерти на единицу исходного увеличения cNfL (HR 3,6) было выше. cNfL был более сильным предиктором смерти во время последующего наблюдения, чем возраст в этой когорте. Эти характеристики могут указывать на то, что cNfL является особенно чувствительным маркером повышенной смертности при ранней БП.

Причина выраженной гетерогенности болезни при БП в значительной степени неизвестна, но может быть связана с различиями в характере или степени нейродегенерации.^{26, -, 28} БП с доминированием тремора неизменно ассоциируется с более благоприятным прогнозом и меньшим истощением дофамина в полосатом теле по сравнению с фенотипами без доминантного тремора. ^{29, -, 31} Фенотип с преобладанием тремора также связан с более низким риском деменции, меньшим количеством корковых патологий и большей продолжительностью жизни. ^4,5,32 В настоящем исследовании более тяжелые брадикинетически-ригидные или осевые симптомы, постуральная нестабильность и нарушение походки были связаны с более высоким cNfL, в то время как тремор не был связан.Это может быть связано с меньшей дегенерацией нигростриатума и меньшей корковой патологией при тремор-доминантном БП. Наши результаты дополняют гипотезу о том, что тремор в состоянии покоя может отражать относительно доброкачественную дисфункцию цепи при БП. ⁵

DTI — это метод МРТ, который измеряет диффузию воды в трактах аксонов белого вещества. FA представляет собой направленность диффузии, которая особенно чувствительна к микроструктурной целостности аксонов. ³³ Дегенерация аксонального тракта выявляется на ранней стадии БП, и есть свидетельства того, что изменения DTI предшествуют изменениям, наблюдаемым на обычной структурной МРТ, таким как атрофия.¹⁴ Области мозга, которые показали измененную диффузию при БП, включают проекции черной субстанции и таламуса, волокна проекции от черной субстанции к полосатому телу, а также подкорково-корковые, мозолистые и корковые пути, такие как верхний продольный пучок. ^{33, -, 39}

cNfL-коррелированные нарушения диффузии в этом исследовании были обнаружены, среди прочего, во внутренних трактах аксона капсулы в одностороннем порядке (с правой стороны) на уровне таламуса на исходном уровне и через 1 год более заметно. и двусторонне в аналогичном месте.Через 3 года такие поражения, связанные с cNfL, были обнаружены в правой верхней лучевой коронке (возможно, в трактах аксонов, отходящих от внутренней капсулы) в непосредственной близости от лобной коры, а также в поясной части и мосту. Этот продольно развивающийся паттерн разрушения волокон аксона, ассоциированного с cNfL, на DTI может отражать прогрессирующую, распространяющуюся патологию при PD. Хотя ограничения разрешения требуют некоторой осторожности, наблюдаемая картина может указывать на распространение патологии альфа-синуклеина в связанных аксональных проекционных системах мозга с преобладающим каудо-ростральным ходом.Раннее обнаружение (на исходном уровне и через 1 год наблюдения) нескольких поражений, связанных с cNfL, в ассоциированных волокнистых трактах полушарий головного мозга, таких как верхний продольный пучок и тракты аксонов лобной доли, согласуется с предыдущими находками при БП. . ^38,39

Исследования ОФЭКТ и ПЭТ при БП неизменно показывают более выраженную денервацию дофаминергических нейронов скорлупы, чем хвостатого ядра. Хвостатое ядро поражается позже, в результате прогрессирования заболевания.^21,40 Ранняя денервация в хвостатом ядре, которая была связана с более высоким cNfL в настоящем исследовании, поэтому может быть более чувствительным маркером быстро прогрессирующей нейродегенерации по сравнению с скорлупой. Нарушение функции хвостатого ядра также связано с более высоким риском развития деменции и меньшей продолжительностью жизни при БП. ^8,41 Причина возможного преобладания правостороннего заболевания в наших данных визуализации неизвестна, но это преобладание также наблюдалось в предыдущем исследовании.⁴¹

Наш центр имеет большой опыт использования DTI для визуализации дезинтеграции нервных волокон. ^37,42 Даже в этом случае неясно, что именно представляют собой поражения белого вещества, связанные с КНЖ, на DTI. Они могут представлять патологические процессы, отличные от протеопатии α-синуклеина при БП. Концентрация NfL также увеличивается, например, при ишемической болезни мелких сосудов ⁴³ и болезни Альцгеймера. ⁴⁴ Коморбидная патология головного мозга, такая как ишемическая болезнь мелких сосудов или патология болезни Альцгеймера, может способствовать повышению смертности при БП и ПДТ и может быть связана с нарушением равновесия и походки при БП.^45,46 Однако обнаружение того, что увеличение cNfL связано с более низким поглощением в полосатом теле ¹²³ I-FP-CIT, более высокими баллами в утвержденных шкалах тяжести PD и гипосмии, указывает на то, что увеличение cNfL, по крайней мере, частично специфично для PD нейродегенерация. Более того, связанные с cNfL поражения на DTI не были обнаружены в областях, обычно пораженных хроническим ишемическим повреждением сосудов, таких как перивентрикулярное белое вещество. ⁴⁷ Следовательно, уровни cNfL, по-видимому, отражают интенсивность нейродегенеративного процесса БП.При паркинсонизме высокий cNfL может усилить подозрение либо на более агрессивную форму БП, либо (при наличии атипичных признаков) на атипичный паркинсонизм. Из-за тесной корреляции между cNfL и NfL, измеренными в крови, биомаркерные качества cNfL также могут иметь отношение к еще более доступным NfL крови. ^48,49

Возможность неконтролируемых вмешивающихся факторов и ограниченное количество невропатологических диагнозов и здоровых участников контрольной группы являются дополнительными ограничениями этого обсервационного исследования.Тем не менее риск неправильного диагноза БП был сведен к минимуму благодаря длительному наблюдению специализированных неврологов в отделении двигательных расстройств и обнаружению патологического восприятия на изображениях DAT у всех пациентов. Сильными сторонами являются популяционные и проспективные исследования. Возможность получения неспецифических результатов по DTI, как обсуждалось выше, ограничивает выводы, касающиеся конкретно патологии БП. Однако повторный DTI у пациентов с БП позволяет искать паттерны заболевания, которые, вероятно, со временем изменятся.

При БП не существует подтвержденного нейрохимического биомаркера для измерения активности заболевания и прогнозирования прогноза. NfL, вероятно, будет иметь клиническое применение при БП для нескольких целей, например, как показывает способность прогнозировать тяжесть заболевания и долгосрочную выживаемость в 2 различных когортах БП. NfL может улучшить отбор пациентов с болезнью Паркинсона для клинических испытаний за счет увеличения числа пациентов с более быстрым прогрессированием заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли использовать NfL в спинномозговой жидкости или крови для длительного мониторинга прогрессирования БП или можно ли обратить вспять увеличение NfL с помощью нейромодулирующей терапии.

Финансирование исследования

Исследование было поддержано грантами Шведского совета медицинских исследований, Фонда Эрлинга-Перссона, Хьернфондена, Университета Умео, Совета округа Вестерботтен, Фонда короля Густава V и королевы Виктории масон, Шведского фонда Паркинсона, Фонда Кемпе, Швеция Ассоциация PD, Европейский исследовательский совет и Фонд Кнута и Алисы Валленберг. К.Б. имеет звание профессора медицины Торстена Сёдерберга в Шведской королевской академии наук и поддерживается Шведским исследовательским советом (No.2017-00915), Шведский фонд борьбы с болезнью Альцгеймера (№ AF-742881), Хьернфонден, Швеция (№ FO2017-0243), и грант (ALFGBG-715986) от шведского государства в соответствии с соглашением между правительством Швеции и округом. Советы, договор ALF.

Раскрытие информации

Д. Бэкстрем сообщает, что не было раскрытия информации, имеющей отношение к рукописи. Дж. Линдер сообщает о получении гонораров за лекции от GSK, Lundbeck, Boehringer Ingelheim, Abbott, AbbVie, Solvay, Orion Pharma, UCB, Nordic InfuCare, Medtronic и IPSEN, а также о работе в консультативных советах Boehringer Ingelheim, Lundbeck и GSK. .К. Бленноу был консультантом или членом консультативных советов компаний Alector, Alzheon, CogRx, Biogen, Lilly, Novartis и Roche Diagnostics. С. Якобсон Мо и К. Риклунд не сообщают о каких-либо раскрытиях, относящихся к рукописи. Х. Зеттерберг и К. Бленноу являются соучредителями Brain Biomarker Solutions в Гетеборге, AB, компании, занимающейся платформой GU Venture при Гетеборгском университете. Л. Форсгрен и Н. Ленфельдт не сообщают о каких-либо раскрытиях, относящихся к рукописи. Посетите Neurology.org/N для получения полной информации.

Благодарности

Авторы благодарят всех участников и их семьи за участие в исследовании.

Авторы приложения

Сноски

Для получения полной информации перейдите на Neurology.org/N. Информация о финансировании и раскрытия, которые авторы сочтут актуальными, если таковые имеются, приведены в конце статьи.
Плата за обработку статьи была профинансирована авторами.
Класс доказательств: NPub.org/coe

Получено 11 сентября 2019 г.
Принято в окончательной форме 13 февраля 2020 г.

Злоупотребление стероидами в современном обществе

Руководство по пониманию стероидов и родственных веществ

Март 2004

Злоупотребление стероидами, которое когда-то считалось проблемой, строго связанной с бодибилдерами, любителями фитнеса и профессиональными спортсменами, широко распространено в современном обществе. Это тревожная проблема из-за увеличения злоупотребления с годами и доступности стероидов и продуктов, связанных со стероидами.Проблема широко распространена во всем обществе, включая детей школьного возраста, спортсменов, любителей фитнеса, профессионалов бизнеса и т. Д. По оценкам Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA), более полумиллиона учеников 8 и 10 классов в настоящее время употребляют эти опасные наркотики. наркотики, и все большее число старшеклассников не считают, что стероиды опасны. Другое исследование показало, что 1 084 000 американцев, или 0,5 процента взрослого населения, сказали, что они принимали анаболические стероиды. Это всего лишь пара примеров того, насколько широко распространилась проблема.

Некоторые люди принимают пищевые добавки, которые действуют как предшественники стероидов, не подозревая об опасностях, связанных с их злоупотреблением. Пищевые добавки продаются в магазинах здорового питания, через Интернет и по почте. Люди могут полагать, что эти добавки будут производить те же желаемые эффекты, что и стероиды, но в то же время избежать медицинских последствий, связанных с использованием стероидов. Эта вера опасна. Добавки также могут иметь те же медицинские последствия, что и стероиды.

Это руководство поможет вам понять, почему злоупотребляют стероидами и как вы можете рассказать спортсменам и другим людям об опасности этих препаратов. В этом руководстве также будут обсуждаться опасные медицинские последствия незаконного использования стероидов для здоровья. Краткосрочные неблагоприятные физические эффекты злоупотребления анаболическими стероидами достаточно хорошо известны. Однако долгосрочные неблагоприятные физические эффекты злоупотребления анаболическими стероидами не изучались и как таковые не известны. Кроме того, злоупотребление анаболическими стероидами может привести к вредным побочным эффектам, а также к серьезным травмам и смерти.Обидчик в большинстве случаев не подозревает об этих скрытых опасностях. Работая вместе, мы можем значительно сократить злоупотребление анаболическими стероидами и продуктами, связанными со стероидами. Важно осознавать эту проблему и принимать профилактические меры для защиты спортсменов и других пользователей.

Что такое анаболические стероиды?

Анаболические стероиды — это синтетические варианты встречающегося в природе мужского гормона тестостерона. И у мужчин, и у женщин тестостерон вырабатывается в организме: у мужчин — в семенниках, у женщин — в яичниках и других тканях.Полное название этого класса препаратов — андрогенные, (способствующие маскулинным характеристикам) анаболические (наращивание тканей) стероиды (класс препаратов). Некоторые из стероидов, которыми больше всего злоупотребляют, включают Дека-Дураболин®, Дураболин®, Эквипойз® и Винстрол®. Распространенные уличные (сленговые) названия анаболических стероидов включают арнольды, леденцы для спортзала, памперы, роиды, укладчики, тренажеры для веса и сок.

Два основных эффекта тестостерона — это андрогенный эффект и анаболический эффект.Термин «андрогенный» относится к физическим изменениям, которые испытывает мужчина в период полового созревания, в процессе развития до зрелого возраста. Андрогенные эффекты аналогичным образом наблюдаются у женщин. Это свойство отвечает за большинство побочных эффектов при употреблении стероидов. Термин «анаболический» относится к стимулированию анаболизма, фактическому наращиванию тканей, в основном мышц, за счет стимулирования синтеза белка.

Почему злоупотребляют стероидами?

Анаболические стероиды в основном используются бодибилдерами, спортсменами и любителями фитнеса, которые утверждают, что стероиды дают им конкурентное преимущество и / или улучшают их физическую работоспособность.Также известно, что эти препараты принимают люди, занимающиеся видами деятельности, требующими повышенной физической силы (телохранители, строительные рабочие и сотрудники правоохранительных органов). Стероиды предназначены для увеличения безжировой массы тела, силы и агрессивности. Также считается, что стероиды сокращают время восстановления между тренировками, что позволяет тренироваться усерднее и тем самым дополнительно улучшать силу и выносливость. Некоторые люди, не являющиеся спортсменами, также принимают стероиды, чтобы повысить свою выносливость, размер и силу мышц, а также уменьшить жировые отложения, что, по их мнению, улучшает внешний вид.

Где взять стероиды?

Врачи могут назначать стероиды пациентам в законных медицинских целях, таких как потеря функции яичек, рак груди, низкое количество эритроцитов, задержка полового созревания и ослабленное состояние, возникшее в результате хирургического вмешательства или болезни. Ветеринары назначают стероиды животным (например, кошкам, крупному рогатому скоту, собакам и лошадям) в законных целях, таких как повышение эффективности корма и улучшение набора веса, силы и шерсти. Они также используются в ветеринарной практике для лечения анемии и противодействия разрушению тканей во время болезней и травм.Для целей незаконного использования есть несколько источников; наиболее распространенным незаконным источником является контрабанда стероидов в Соединенные Штаты из других стран, таких как Мексика и страны Европы. Ввоз контрабанды из этих мест проще, потому что для покупки стероидов не требуется рецепт. Реже стероиды, обнаруженные на незаконном рынке, утекают из законных источников (например, кражи или неправильное назначение) или производятся в подпольных лабораториях.

Как принимаются стероиды?

Анаболические стероиды, отпускаемые для законных медицинских целей, вводятся несколькими способами, включая внутримышечную или подкожную инъекцию, через рот, имплантацию гранул под кожу и путем нанесения на кожу (например,г. гели или пластыри). Эти же пути используются для злоупотребления стероидами, причем наиболее распространены инъекции и пероральный прием. Люди, злоупотребляющие стероидами, могут принимать от 1 до 100 раз больше обычных терапевтических доз анаболических стероидов. Это часто включает одновременный прием двух или более стероидов, практика, называемая «суммированием». Злоумышленники часто чередуют периоды (от 6 до 16 недель) приема высоких доз стероидов с периодами приема низких доз или вообще без наркотиков. Эта практика называется «езда на велосипеде».«Другой способ использования стероидов называется« пирамидингом ». С помощью этого метода пользователи медленно увеличивают потребление стероидов (увеличивая количество препаратов, используемых за один раз и / или дозу и частоту приема одного или нескольких стероидов), достигая пика в середине -циклируйте и постепенно уменьшайте дозу к концу цикла. Пожалуйста, см. «Приложение A» для получения дополнительной информации о схемах злоупотребления анаболическими стероидами.

Используемые дозы анаболических стероидов будут зависеть от конкретных целей потребителя стероидов. Спортсмены (средние или старшие школы, колледжи, профессионалы и олимпийцы) обычно принимают стероиды в течение ограниченного периода времени для достижения определенной цели.Другие, такие как бодибилдеры, сотрудники правоохранительных органов, любители фитнеса и телохранители, обычно принимают стероиды в течение длительных периодов времени. Продолжительность пребывания стероидов в организме варьируется от нескольких дней до более 12 месяцев.

Примеры пероральных и инъекционных стероидов:

Устные стероиды	Инъекционные стероиды
Anadrol® (оксиметолон) Оксандрин® (оксандролон) Dianabol® (метандростенолон) Winstrol® (станозолол)	Deca-Durabolin® (нандролон деканоат) Durabolin® (фенпропионат нандролона) Депо-Тестостерон® (ципионат тестостерона) Equipoise® (ундециленат болденона) (ветеринарный препарат) ®

Физические и психологические опасности

Возрастает озабоченность по поводу возможных серьезных проблем со здоровьем, связанных со злоупотреблением стероидами, включая как краткосрочные, так и долгосрочные побочные эффекты (см. Приложение B).Краткосрочные неблагоприятные физические эффекты злоупотребления анаболическими стероидами достаточно хорошо известны. Кратковременные побочные эффекты могут включать сексуальные и репродуктивные расстройства, задержку жидкости и сильные угри. Краткосрочные побочные эффекты у мужчин обратимы после прекращения приема стероидов. Эффекты маскулинизации, наблюдаемые у женщин, такие как огрубление голоса, рост волос на теле и лице, увеличение клитора и облысение, необратимы. Долгосрочные неблагоприятные физические эффекты злоупотребления анаболическими стероидами у мужчин и женщин, кроме маскулинизирующих эффектов, не изучались и как таковые не известны.Однако предполагается, что возможные долгосрочные эффекты могут включать неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, такие как повреждение сердца и инсульт.

Возможные физические побочные эффекты включают следующее:

Высокий уровень холестерина в крови — высокий уровень холестерина в крови может привести к сердечно-сосудистым проблемам
Угри тяжелой степени
Истончение волос и облысение
Удержание жидкости
Высокое кровяное давление
Заболевания печени (поражение печени и желтуха)
Стероиды могут повлиять на развитие плода во время беременности
Риск заражения ВИЧ и другими заболеваниями, передающимися через кровь, при совместном использовании инфицированных игл
Сексуальные и репродуктивные расстройства:

Мужчины	Женщины
Атрофия (истощение тканей или органов) яичек Потеря полового влечения Уменьшение или уменьшение количества сперматозоидов производство Увеличение груди и простаты Пониженный уровень гормонов Стерильность	Нарушение менструального цикла Бесплодие Эффекты маскулинизации, такие как растительность на лице, уменьшенная грудь, постоянно пониженный голос, и увеличение клитора.

Возможные психологические нарушения включают следующее:

Перепады настроения (включая маниакальные симптомы, ведущие к насилию)
Нарушение суждения (проистекающее из чувства непобедимости)
Депрессия
Нервозность
Сильная раздражительность
Заблуждения
Враждебность и агрессия

Законы и наказания за злоупотребление анаболическими стероидами

Закон о контроле над анаболическими стероидами 1990 года поместил анаболические стероиды в Список III Закона о контролируемых веществах (CSA) с 27 февраля 1991 года.В соответствии с этим законодательством анаболические стероиды определяются как любое лекарственное средство или гормональное вещество, химически и фармакологически связанное с тестостероном (кроме эстрогенов, прогестинов и кортикостероидов), которое способствует росту мышц.

Владение или продажа анаболических стероидов без действующего рецепта является незаконным. Простое хранение незаконно полученных анаболических стероидов влечет за собой максимальное наказание в виде одного года тюремного заключения и минимум 1000 долларов штрафа, если это первое правонарушение, связанное с наркотиками.Максимальное наказание за торговлю людьми составляет пять лет тюрьмы и штраф в размере 250 000 долларов, если это первое уголовное преступление, связанное с наркотиками. Если это второе уголовное преступление, связанное с наркотиками, максимальный срок тюремного заключения и максимальный штраф удваиваются. Хотя перечисленные выше наказания относятся к федеральным правонарушениям, отдельные штаты также ввели штрафы и взыскания за незаконное использование анаболических стероидов. Исполнительные органы штатов также признали серьезность злоупотребления стероидами и другими наркотиками в школах.Например, штат Вирджиния принял новый закон, разрешающий студентам проводить тестирование на наркотики в качестве законной школьной программы профилактики наркомании. Некоторые другие штаты и отдельные школьные округа рассматривают возможность реализации аналогичных мер.

Международный олимпийский комитет (МОК), Национальная студенческая спортивная ассоциация (NCAA) и многие профессиональные спортивные лиги (например, Высшая бейсбольная лига, Национальная баскетбольная ассоциация, Национальная футбольная лига (НФЛ) и Национальная хоккейная лига) запретили использование стероидов. спортсменами, как из-за их потенциально опасных побочных эффектов, так и потому, что они дают пользователю несправедливое преимущество.МОК, NCAA и NFL также запретили использование спортсменами прекурсоров стероидов (например, андростендиона) по той же причине, по которой были запрещены стероиды. МОК и профессиональные спортивные лиги используют анализ мочи для выявления употребления стероидов как во время соревнований, так и вне их.

Распространенные типы злоупотребляемых стероидов

Незаконный рынок анаболических стероидов включает стероиды, которые коммерчески недоступны в США, а также те, которые доступны. Стероиды, коммерчески доступные в США.S. включают флуксойместерон (Halotestin®), метилтестостерон, нандролон (Deca-Durabolin®, Durabolin®), оксандролон (Oxandrin®), оксиметолон (Anadrol®), тестостерон и станозолол (Winstrol®). Ветеринарные стероиды, коммерчески доступные в США, включают болденон (Equipoise®), миболерон и тренболон (Revalor®). Другие стероиды, обнаруженные на незаконном рынке, которые не одобрены для использования в США, включают этилэстренол, метандриол, метенолон и метандростенолон.

Альтернативные стероиды

На незаконном рынке анаболических стероидов обычно можно найти множество нестероидных препаратов.Эти вещества в основном используются по одной или нескольким из следующих причин: 1) служить альтернативой анаболическим стероидам; 2) для облегчения краткосрочных побочных эффектов, связанных с употреблением анаболических стероидов; или 3) для маскировки употребления анаболических стероидов. Примеры лекарств, выступающих в качестве альтернативы анаболическим стероидам, включают кленбутерол, гормон роста человека, инсулин, инсулиноподобный фактор роста и гамма-гидроксибутират (GHB). Примерами лекарств, используемых для лечения краткосрочных побочных эффектов злоупотребления анаболическими стероидами, являются эритропоэтин, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и тамоксифен.Кроме того, мочегонные и урикозурические средства могут использоваться для маскировки приема стероидов. В следующей таблице показано, как выполняется маскирование:

Лекарственная группа	Наркотик или эффект	Как лекарство маскирует употребление стероидов
Урикозурические средства	Пробенецид	Уменьшает поступление стероидов в моча
Диуретики	спиронолактон, фуросемид	Разбавляет концентрацию стероидов в моча
Эпитестостерон	Понижает уровень тестостерона до Соотношение эпитестостерона	Снижает обнаружение тестостерона использование

За последние несколько лет ряд метаболических предшественников тестостерона или нандролона был продан в качестве пищевых добавок в США.S. Эти диетические добавки можно купить в магазинах здорового питания без рецепта. Некоторые из этих веществ включают андростендион, андростендиол, норандростендион, норандростендиол и дегидроэпиандтростерон (ДГЭА), которые в организме могут превращаться в тестостерон или подобное соединение. Неизвестно, способствуют ли они росту мышц.

Вызывают ли анаболические стероиды зависимость?

Неустановленный процент лиц, злоупотребляющих стероидами, может стать зависимым от этого препарата, о чем свидетельствует их продолжение приема стероидов, несмотря на физические проблемы, негативное влияние на социальные отношения или нервозность и раздражительность.Пользователи стероидов могут испытывать такие симптомы отмены, как перепады настроения, усталость, беспокойство и депрессия. Известно, что без лечения некоторые депрессивные симптомы, связанные с отменой анаболических стероидов, сохраняются в течение года или более после того, как обидчик прекращает принимать наркотики.

Насколько распространена проблема?

В современном обществе люди готовы идти на большой риск, чтобы преуспеть в спорте и лучше выполнять свою работу. Кроме того, мы живем в обществе, где для некоторых людей имидж превыше всего.Таким образом, популярность препаратов для повышения производительности, таких как анаболические стероиды и продукты-заменители анаболических стероидов, является выбором некоторых людей для достижения этих целей. Злоупотребление стероидами по-прежнему является проблемой, несмотря на незаконность этого препарата и запрет стероидов различными спортивными властями и спортивными руководящими органами. Следующие примеры показывают, насколько разнообразна эта проблема и насколько широко она распространена во всех возрастных группах.

Общественность

Национальное обследование домашних хозяйств по проблеме злоупотребления наркотиками Управления по борьбе с наркотиками и психическим здоровьем определило 1 084 000 американцев, или 0.5 процентов взрослого населения заявили, что принимали анаболические стероиды. В возрастной группе от 18 до 34 лет около 1 процента когда-либо принимали стероиды.

Дети школьного возраста

Исследование «Мониторинг будущего», проведенное в 2002 году, показало, что с 1991 года наблюдается значительный рост употребления стероидов детьми школьного возраста. В этом ежегодном исследовании, проводимом при поддержке NIDA и Институте социальных исследований Мичиганского университета, изучается употребление наркотиков среди учащихся восьмых, десятых и двенадцатых классов в Соединенных Штатах.Первый год сбора данных о младших школьниках был в 1991 году. С 1991 года наблюдается значительный рост употребления стероидов подростками. Для всех трех классов уровни 2002 года представляют собой значительное увеличение по сравнению с 1991 годом. Следующая диаграмма иллюстрирует рост злоупотребления стероидами среди подростков, которые сообщили об употреблении стероидов хотя бы один раз в своей жизни:

Процент студентов, сообщивших об употреблении стероидов 1991 — 2002

Год	Восьмой класс	Десятый класс	Двенадцатый класс
1991	1.9%	1,8%	2,1%
1999	2,7%	2,7%	2,9%
2002	2,5%	3,5%	4,0%

Обследование 2002 г. также выявило дополнительные данные, касающиеся злоупотребления стероидами детьми школьного возраста:

Процент студентов, сообщивших об употреблении стероидов в 2002 г.

Использование стероидов для студентов	Восьмой класс	Десятый класс	Двенадцатый класс
Использование за последний месяц	0.8%	1,0%	1,4%
Использование в прошлом году	1,5%	2,2%	2,5%
Срок службы	2,5%	3,5%	4,0%

Кроме того, исследование 2002 года также определило, насколько легко детям школьного возраста получить стероиды. В опросе было указано 22% восьмиклассников, 33 года.2% десятиклассников и 46,1% двенадцатиклассников, опрошенных в 2002 году, сообщили, что стероиды «довольно легко» или «очень легко» получить. Более 57% двенадцатиклассников, опрошенных в 2002 году, сообщили, что употребление стероидов было «большим риском». Кроме того, другое исследование показало, что стероиды используются преимущественно мужчинами. Обследование показало, что годовые показатели распространенности среди мужчин в два-четыре раза выше, чем среди женщин.

Исследование «Мониторинг будущего» также определило, что неправильное употребление стероидов и злоупотребление ими является серьезной проблемой среди детей школьного возраста.Некоторые из их результатов вызывают тревогу и указывают на необходимость беспокойства:

Опрос, проведенный в 1999 году, показал, что 479 000 учащихся по всей стране, или 2,9 процента, принимали стероиды к старшему классу средней школы.
Опрос, проведенный в 2001 году, определил, что процент 12-классников, считающих, что прием этих препаратов вызывает «большой риск» для здоровья, снизился с 68 до 62 процентов.

Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) проводит исследование по надзору за поведением риска среди молодежи — опрос среди учащихся старших классов в Соединенных Штатах.Опрос, проведенный в 2001 году, показал, что 5% всех старшеклассников сообщили о пожизненном использовании стероидных таблеток / инъекций без рецепта врача. Опрос также показал, что 5,8% девятиклассников, 4,9% десятиклассников, 4,3% одиннадцатиклассников и 4,3% двенадцатиклассников сообщили о пожизненном незаконном употреблении стероидов.

Большинство исследований, посвященных злоупотреблению стероидами, показывают, что мужчины в два раза чаще злоупотребляют стероидами, чем женщины.

Профессиональный и студенческий спорт

НФЛ приостановила забег Майка Клауда из «Патриотов Новой Англии», защитника Ли Флауэрса из Денвер Бронкос и Кейта Ньюмана из «Атланта Фэлконз» за нарушение стероидной политики лиги.Все три игрока дали положительный результат на стероиды и были дисквалифицированы на четыре игры без оплаты в течение обычного сезона. Трое членов футбольной команды Норвикского университета (расположенного в Нортфилде, Вермонт) были арестованы за хранение 1000 таблеток анаболических стероидов. Во время интервью с тремя футболистами они сообщили властям, что несколько других студентов и футболистов принимают стероиды. В профессиональном бейсболе широко распространено злоупотребление стероидами. В средствах массовой информации сообщалось о бесчисленных случаях, когда игроки принимали стероиды или другие препараты, улучшающие спортивные результаты.В профессиональном бейсболе также ведутся постоянные дебаты о тестировании на стероиды и других наркотических веществах.

Правоохранительные органы

Несмотря на незаконность приема стероидов без рецепта и известные опасности злоупотребления стероидами, проблема в правоохранительных органах продолжает расти. В Миннеаполисе сержант полиции был обвинен в хранении стероидов. Он признался, что употреблял стероиды. В Майами полицейский был арестован за покупку у дилера наборов гормона роста человека (HGH).Дилер также сообщил федеральным властям, что полицейский еще четыре раза покупал у него анаболические стероиды. В Тампе полицейский был приговорен к 70 месяцам тюремного заключения за обмен 1000 таблеток экстази из полицейского участка на стероиды.

Как мы можем сократить их злоупотребления?

Наиболее важным аспектом сокращения злоупотреблений является информирование об опасных и вредных побочных эффектах и симптомах злоупотребления. Спортсмены и другие люди должны понимать, что они могут преуспеть в спорте и иметь отличное тело без стероидов.Им следует сосредоточиться на правильном питании, отдыхе и хорошем общем психическом и физическом здоровье. Все эти факторы являются факторами того, как тело сформировано и обусловлено. Миллионы людей преуспели в спорте и отлично выглядят без стероидов. Для получения дополнительной информации о стероидах посетите наш веб-сайт: www.DEAdiversion.usdoj.gov

Приложение A: Факты о стероидах и улучшении спортивных результатов (1)

Модели злоупотребления анаболическими стероидами

Велоспорт

Чередование периодов употребления анаболических стероидов (во время курса) с периодами неиспользования или использования низких доз анаболических стероидов (вне цикла)
Периоды цикла обычно длятся от 6 до 16 недель
Анекдотические причины для езды на велосипеде
- Снижение развития толерантности
- Уменьшение побочных эффектов
- Предотвратить обнаружение употребления стероидов
- Обеспечьте максимальную производительность во время соревнований

Укладка

Никогда не применялось в медицинской практике
Одновременное применение двух или более стероидов вместе
Инъекционные препараты можно складывать вместе с пероральными препаратами
Стероиды короткого действия можно комбинировать со стероидами длительного действия

Укладка пирамиды

Пакетный режим, при котором наблюдается постепенное увеличение доз и типов стероидов, используемых в начальной части цикла, и постепенное уменьшение доз и типов стероидов, используемых во второй половине цикла
Считается, что эта схема дает оптимальные желаемые эффекты стероидов, снижая при этом вероятность выявления употребления анаболических стероидов.

Альтернативы анаболическим стероидам

Хорионический гонадотропин человека
Гормон роста человека
Инсулиноподобный фактор роста
Инсулин
Кленбутерол
Эритропоэтин (EPO)
Гамма-гидроксибутират (GHB)
Витамины и аминокислоты

Злоупотребление дозами анаболических стероидов

Лица, злоупотребляющие стероидами, выбирают дозы в зависимости от их конкретных целей.Для спортсменов выбранные дозы в некоторой степени определяются спортивным мероприятием.

Спортсмены на выносливость : На уровне восполнения от 5 до 10 мг / день или немного ниже него.
Sprinters : в 1,5–2 раза больше уровней замены.
Тяжелоатлеты и культуристы : от 10 до 100 раз больше нормальных доз.
Женщины : Независимо от спорта, как правило, используют более низкие дозы, чем мужчины.

Приложение B: Физические и психические последствия злоупотребления стероидами для мужчин и женщин (1)

Краткосрочные неблагоприятные физические эффекты анаболических стероидов у мужчин

Угри
Повреждение кожной ткани в месте укола
Сморщивание яичек
Снижение выработки и подвижности сперматозоидов
Уменьшение объема спермы
Частые или продолжающиеся эрекции
Увеличение груди (гинекомастия)
Повышенное артериальное давление
Повышение уровня холестерина ЛПНП
Снижение уровня холестерина ЛПВП
Задержка жидкости, ведущая к набуханию
Нарушение функции печени
Увеличение простаты
Кровотечение (обычно из носа)

Краткосрочные неблагоприятные физические эффекты анаболических стероидов у мальчиков препубертатного возраста

Преждевременное половое развитие
Увеличение полового члена
Болезненная длительная эрекция полового члена
Повышенная частота эрекции полового члена
Преждевременное закрытие пластинок роста в длинных костях, приводящее к уменьшению достигнутой общей высоты
Задержка жидкости, приводящая к набуханию

Краткосрочные неблагоприятные физические эффекты анаболических стероидов у женщин

Угри
Жирная кожа
Повреждение ткани в месте инъекции
Углубление голоса
Повышенный рост волос на теле и лице
Увеличение клитора
Облысение по мужскому типу
Уменьшился размер груди
Нарушения менструального цикла (пропущенные или отсутствие менструаций)
Задержка жидкости, приводящая к набуханию

Неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты анаболических стероидов у мужчин и женщин

Повышенное кровяное давление ——> потенциальное поражение коронарной артерии
Повышенный уровень холестерина ЛПНП ——> потенциальное заболевание коронарной артерии
Увеличение сердца
Фактическая гибель сердечных клеток
Сердечные приступы (сердечная недостаточность)
- — Спазмы коронарных артерий
- — Повышенная свертываемость крови
Ход

Возможные долгосрочные последствия злоупотребления анаболическими стероидами у мужчин и женщин

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
Дисфункция печени
Опухоли печени
Рак печени
Рак простаты (только для мужчин)

Другие потенциальные риски, с которыми сталкиваются лица, злоупотребляющие анаболическими стероидами, у мужчин и женщин

Кожные инфекции
ВИЧ-инфекция (совместное использование игл) ———> СПИД
Инфекции гепатита
Сильная травма

Психологические эффекты злоупотребления анаболическими стероидами у мужчин и женщин

Психотические и маниакальные реакции (редко)

Чаще всего встречается у людей с предшествующим психическим заболеванием

Гнев, враждебность, агрессия и / или агрессивное поведение

Встречается у некоторых, но не у всех потребителей анаболических стероидов
Непредсказуемо, кто ответит
Повышенная вероятность при более высоких дозах
Мелкие провокации вызывают преувеличение
Представляет опасность для супруга, семьи и друзей
Представляет опасность для правоохранительных органов

1 Док.
No related posts.

Проверка контрольных соотношений 6 ндфл: Контрольные соотношения для 6-НДФЛ в 2021 году — Контур.Экстерн

Как налоговая проверяет 6-НДФЛ (контрольные соотношения)

Контрольные соотношения в 6-НДФЛ

Как налоговая проверяет 6-НДФЛ

Что еще проверяет налоговая

Форма 6-НДФЛ

Штраф за нарушение в отчете по форме 6-НДФЛ

контрольные соотношения 6-НДФЛ и 2-НДФЛ

Важное о сроках и правилах заполнения

Общие правила сверок

Показатели для проверки

Что делать при расхождении

О проверке формы 6-НДФЛ по контрольным соотношениям

Как налоговая проверяет 6-НДФЛ: контрольные соотношения

Как проверить контрольные соотношения 6-НДФЛ

Как налоговая проверяет годовой 6-НДФЛ

НДФЛ — строки 060, 070, 080, 090 в 2016 году

Как заполнить строки 060-090 Раздела 1 формы 6-НДФЛ

Контрольные соотношения для проверки строк 060, 070, 080, 090 в Разделе 1 формы 6-НДФЛ

Сверка с КРСБ НА (автоматизированная система «Карточка расчетов с бюджетом налогового агента»)

(строка 070 – строка 090) <= уплачено НДФЛ с начала налогового периода

Сверка с 2-НДФЛ и приложением №2 к ДНП

строка 080 = «Сумма налога, не удержанная налоговым агентом»

строка 060 = общее количество справок 2-НДФЛ и приложений №2 к ДНП

Расчет 6-НДФЛ в Зарплата и управление персоналом

1. Проверка расчета

2. Печать расчета

3. Выгрузка расчета 6- НДФЛ в электронном виде

4. Отправка расчета в налоговый орган

Контрольные соотношения в 2019 году: 6-НДФЛ и РСВ

контрольные соотношения 6-НДФЛ

Контрольные соотношения РСВ

Правовой сборник Консультант Плюс

Сравнение среднего отношения концентрации NfL при AD к (A) …

2 ndfl новый срок платежа

2-НДФЛ: срок сдачи 2017 г.

Штрафы за ошибки и несвоевременную сдачу отчетов

Условия поставки 2-НДФЛ в 2017 г.

При нарушении сроков сдачи 2-НДФЛ в 2017 году

От чего зависит срок сдачи 2-НДФЛ за 3 квартал 2017 года

В какие ведомства сдавать отчет 2-НДФЛ за 3 квартал 2017 года

Как заполнить отчет 2-НДФЛ за 3 квартал 2017 года

Многоцентровое валидационное исследование диагностической ценности нейрофиламентного света плазмы

Тестирование гормона роста человека (hGH)

NfL как биомаркер нейродегенерации и выживаемости при болезни Паркинсона

Аннотация

Глоссарий

Методы

Популяции исследования

Утверждение стандартных протоколов, регистрация и согласие пациентов

Клиническая оценка

Выживаемость

Визуализация с анализом ОФЭКТ и ЦСЖ

Визуализация тензора диффузии

Статистика

Доступность данных

Результаты

Исходные характеристики когорт

cNfL, тяжесть заболевания и выживаемость в PD

Относительное влияние возраста и cNfL на тяжесть заболевания

cNfL по отношению к визуализации головного мозга

Обсуждение

Финансирование исследования

Раскрытие информации

Благодарности

Авторы приложения

Сноски

Злоупотребление стероидами в современном обществе

Руководство по пониманию стероидов и родственных веществ

Что такое анаболические стероиды?

Почему злоупотребляют стероидами?

Где взять стероиды?

Как принимаются стероиды?

Физические и психологические опасности

Законы и наказания за злоупотребление анаболическими стероидами

Распространенные типы злоупотребляемых стероидов

Альтернативные стероиды

Вызывают ли анаболические стероиды зависимость?

Насколько распространена проблема?

Как мы можем сократить их злоупотребления?