Александрова 9 класс контрольные гдз: ГДЗ по алгебре 9 класс контрольные работы Александрова Решебник Базовый уровень

Содержание

Алгебра 9 класс александрова решебник

Алгебра. 9 класс. Самостоятельные работы. Александрова Л.А … Всё для школьников — решебники, сочинения, презентации, Гдз для 9 класса, тест-тренажёры, ГДЗ, рефераты, Алгебра. 9 класс. Самостоятельные …	Алгебра. 9 класс. Контрольные работы. Александрова \| Учимся … 28 дек 2010 … 8 класс. Ткачева · ГДЗ — готовые домашние задания. Алгебра. 8 класс. Алимов · ГДЗ … Александрова · Алгебра. 7-9 классы. Тесты.	Ответы@Mail.Ru: Алгебра. 9 класс. Самостоятельные работы … Алгебра. 9 класс. Самостоятельные работы. Александрова Л.А. решебник. дайте ссылку пож-та. Оценка: 0 Рейтинг: 0 …
Алгебра 9 класс александрова гдз — готовые задания в помощь . .. 14 мар 2010 … Множество разнообразных роботов; они держались за него даже мелькнуло подозрение — а как знать, что это вовсе не были …	Решебник контрольных работ по алгебре 9 класс александрова … jelsominocafe.ru/c/h — есть информация о решебник контрольных работ по алгебре 9 класс александрова! Свежие аргументы.	Контрольные по алгебре 9 класс Александрова ответы — Скачать … 16 сен 2011 … Пособие включает примерное тематическое планирование курса алгебры для 9-го класса и Контрольные работы в четырех вариантах …
Мордкович А.Г. (ред.) Алгебра 9 класс — Не решается алгебра … 12 окт 2010 … Л. А. Александрова. Алгебра. 9 класс. ….. где найти решебник для контрольных работ по алгебре 9 класс Дудницын Тульыинская под . ..	Поиск решебников — SLOVO.ws — гдз по алгебре и геометрии нужен решебник по алгебре Мордкович, 7 класс, 2007 год, 10-ое издание, … О.М.Александрова! нужен РУССКИЙ 9 класс ПИЧУШКИНА и алгебры 9 …	александрова 9 класс алгебра » Бесплатные решебники … 23 апр 2011 … Скачать бесплатно Алгебра. 9 класс. Контрольные работы. Александрова Л. А. (2010, 32с.) Пособие включает примерное тематическое …
Мордкович А.Г. (ред.) Алгебра 9 класс — Не решается алгебра … 12 окт 2010 … Л. А. Александрова. Алгебра. 9 класс. ….. где найти решебник для контрольных работ по алгебре 9 класс Дудницын Тульыинская под …

Ответы на контрольную работу 3 по алгебре 9 класс александрова :: hitebiko

Все домашние задания: 7 класс: решения, пояснения, рекомендации. — 5 е. Алгебра 8 класс самостоятельные работы для 8 класса общеобразовательных учреждений. Авторы: Александрова Л. А. М.: 20. . Алгебра и начала анализа.контрольные работы и другие. Самостоятельные работы. Алгебра.9 класс. Контрольные работы по алгебре 9 класс. Вариант:. Александрова 2016 Мнемозина. Предмет:. ГДЗ по Алгебре 9 класс Ю. Н. Макарычев. Вариант. Скачать бесплатно Алгебра.9 класс. Контрольные работы. Александровой Л. А., школьник найдёт без проблем. Н.2013 г. ГДЗ: 9 класс. Контрольные работы. К 1. К 2. Скачать: Алгебра.7 класс. Контрольные работы. Задание 2: 4:27. Гдз контрольные. Готовые.

Продолжением старой дисциплины,алгеброй. А где контрольная работа 5 вариант 1. Алгебра 9 класс Дидактические материалы Макарычев. ФГОС Мордкович, Александрова, Мишустина Мнемозина. ГДЗ по алгебре 9 класс Александрова. Готовые Домашние Задания, Решебник по Алгебре 9 класс. Макарычев Ю. Учебник по математике 11 класс: Мордкович, Смирнова2013 год. Картинка к. И именно поэтому использование решебника может значительно повысить вашу базу знаний и помочь подготовиться к столь сложным контрольным и экзаменам.

Дидактические материалы по алгебре 8 класс: Попов2014 год. Учебник по алгебре за 9 класс Контрольные работы: Александрова Л. А. Выполнение этой части контрольной.

Домашние задания и решебник контрольных и самостоятельных работ к дидактическим материалам по алгебре за 9. Поэтому ответы на контрольные работы по алгебре для 8 классов Александровой Л. А., школьник найдёт без проблем. Поэтому ответы на контрольные работы по алгебре для 8 классов. Контрольные работы ОНЛАЙН. Итоговая контрольная работа. Здесь представлены ответы по алгебре 9 класс Контрольные работы Александрова ФГОС решебник от Путина. Голосов: 4, в среднем: 3,75 из 5. Контрольная работа: В 7 классе ученики знакомятся с новой точной наукой, которая, в свою очередь, является.

Работы гарантирует ученику получение удовлетворительной оценки. Подробный решебник ГДЗ к контрольным работам по алгебре 9 класс Александрова Л. А.2014, онлайн ответы на домашнюю работу. ГДЗ по алгебре 9 класс Александрова контрольные и самостоятельные работы. Александрова Л. А. Останется только. Картинка к решебнику Контрольные и Самостоятельные работы Алгебра 9 класс Александрова 2016 Мнемозина. Предмет:. Решебник по алгебре для 9 класса к дидактическим материалам Мордкович. Алгебра Контрольные работы 9 класс Александрова. Алгебра.9 класс. Алгебра Контрольные работы 9 класс Александрова. Алгебра.9 класс. Контрольные работы.

Вместе с Ответы на контрольную работу 3 по алгебре 9 класс александрова часто ищут

контрольные работы по алгебре 9 класс александрова ответы

контрольные работы по алгебре 9 класс мордкович

готовые контрольные работы по алгебре 9 класс макарычев

контрольная работа по алгебре 9 класс алимов

контрольные работы по алгебре 9 класс дудницын

контрольная работа по алгебре 9 класс 1 четверть

самостоятельные работы по алгебре 9 класс александрова задания

контрольная работа по алгебре 9 класс квадратичная функция

Читайте также:

Старлайт 4 класс книга для учителя

Домашние задания по русскому языку 5 класс львов стр 147 упр

Гдз подготовка к гиа

Гдз контрольные 9 класс александрова

Гдз контрольные 9 класс александрова — azothaec.

willhigo.com

Гдз контрольные 9 класс александрова

гдз 9 класс Алгебра контрольные работы Александрова автор: Александрова Л.А. Издатель: Мнемозина 2016 год. Приветствуем на образовательном портале Еуроки. Здесь вы найдете ГДЗ с подробным и полным решением упражнений (номеров) по Алгебре контрольные работы за 9 класс, автор: Александрова Л.А. ГДЗ: Спиши готовые домашние задания контрольные работы по алгебре за 9 класс, решебник Александрова Л.А., Базовый уровень ФГОС, онлайн ответы на gdz.ru. 9 класс Алгебра ГДЗ 1 ГДЗ 2 ГДЗ 3 ГДЗ 4 ГДЗ 5 ГДЗ 6 ГДЗ 7 ГДЗ 8 ГДЗ 9 ГДЗ 10 ГДЗ 11 ГДЗ контрольные работы по Алгебре 9 класс Александрова Л.А. Качественные решения и подробные гдз по алгебре для учеников 9 класса контрольные работы Базовый уровень, авторы учебника:Александрова Л.А. ГДЗ решебник по алгебре 9 класс контрольные и самостоятельные работы Попов.

ГДЗ решебник по алгебре 9 класс КИМ Глазков Гаиашвили. ГДЗ контрольные работы по алгебре 9 класс Александрова Авторы: Александрова Л.А. 2010-2014г. Новые и подробные решебники и гдз по алгебре за 9 класс Контрольные работы Базовый уровень ФГОС . Авторы: Александрова Л.А. Издательство: Мнемозина. 23/10/2016 · Незаменимым помощником для подготовки к экзаменам, самостоятельным работам, тестам является сборник ГДЗ к контрольным работам по алгебре для 9 класса Александровой. Подробный решебник ГДЗ к контрольным работам по алгебре 9 класс Александрова Л.А. 2014, онлайн ответы на домашнюю работу.

Links to Important Stuff

ГДЗ по алгебре для 9 класса контрольные работы Александрова

Как найти хорошие и качественные ГДЗ по алгебре

Что делать, если срочно требуется помощь в вычислении уравнений? Контрольная вызывает тревогу, а постоянно усложняющиеся домашние задания – раздражение.

Так бывает, если школьник вовремя не понял материал в изложении учителя. Пробелы в рабочей программе накапливаются с каждым днем, и вот вы уже на грани двойки за год. Даже отличникам бывает сложно справиться с решением заданий – их слишком много, а требования ФГОС только усиливаются.

Сборник решебников по алгебре 9 класс контрольные работы Александрова Л.А. Базовый уровень — ваша палочка-выручалочка

Выручит всех учеников универсальный математический справочник по алгебре за 9 класс к контрольным работам, базовый уровень (автор: Александрова Л.А.). Представьте себе, в сети есть прекрасный и понятный источник сведений по всем предметам. Здесь вы найдете ответы к любым пунктам учебника по номеру страницы или упражнения. Доступ совершенно бесплатный – достаточно иметь гаджет и подключение к Интернету. В любой момент посмотреть подсказку – просто бесценно!

Если грядет проверочная работа или финальный экзамен – вы обязательно получите «отлично»! Оптимально, если найдется время заранее потренироваться с использованием шпаргалок. Просто решайте задачи и делайте расчеты, сверяйте свои варианты с источником. Будет понятнее принцип решения заданий, станет яснее каждая тема. В крайнем случае можно просто переписать готовые сведения.

Кто-то скажет, что это нечестно: подсказки не заменяют настоящих знаний. Но иногда ребятам очень важно получить поддержку и стимул для учебы. В конце концов, надо как-то закончить этот уровень и перейти в следующий класс. Ведь дальше будет сложнее, поэтому важно справиться уже сегодня с насущными проблемами.

Как пользоваться сайтом с ГДЗ

Допустим, вы занимаетесь по учебнику Александровой Л.А. для 9 класса. Как найти нужную информацию на портале? Принцип простой, достаточно нескольких действий:

откройте ссылку и на главной странице выберите нужный предмет;
в поисковой строке наберите фамилию автора и кликните по соответствующему изданию;
по номеру страницы отыщите необходимое упражнение;
откроются ключи, которыми можно воспользоваться для сдачи контрольной, проверочной или теста.
бонус: полезные видеоролики с разбором каждой темы и параграфа в книге. Их можно просмотреть на досуге и окончательно понять непростые места, которые создают трудности.

Решебник по алгебре (контрольные работы) для 9 класса от Александровой очень удобен, навигация простая, есть все сведения по любым направлениям обучения. Теперь вы легко справитесь с каждым математическим испытанием в школе.

ГДЗ к задачнику по алгебре за 9 класс Мордкович А.Г. (базовый уровень) можно посмотреть здесь.

ГДЗ к самостоятельным работам по алгебре за 9 класс Александрова Л.А. (базовый уровень) можно посмотреть здесь.

ГДЗ к тестам по алгебре за 7-9 классы Мордкович А. Г. (базовый уровень) можно посмотреть здесь.

ГДЗ к задачнику по алгебре 9 класс Мордкович (углубленный уровень) можно посмотреть здесь.

ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 7-9 классы Мордкович А.Г (углубленный уровень) можно посмотреть здесь.

ГДЗ к самостоятельным работам по алгебре за 9 классы Александрова Л.А. (углубленный уровень) можно посмотреть здесь.

ГДЗ к контрольным и самостоятельным работам по алгебре за 9 класс Попов М. А. можно посмотреть здесь.

Ответы на контрольную работу 9 клас

Скачать ответы на контрольную работу 9 клас txt

Подробные ГДЗ по алгебре за 9 класс, авторов Александрова к издательства Мнемозина. Тип пособия: Тетрадь для контрольных работ. Авторы: Александрова.

Издательство: «Мнемозина». Итоговая контрольная работа. 1 2 3 4. Варианты к/р №1. 1 2 3 4. Варианты к/р №2. 1 2 3 4. Домашняя контрольная работа №5, Вариант №1: задание №1 задание №2 задание №3 задание №4 задание №5 задание №6 задание №7. Домашняя контрольная работа №5, Вариант №2: задание №1 задание №2 задание №3 задание №4 задание №5 задание №6.

Итоговое повторение. Номера из решебника по алгебре 9 класса Мордковича А.Г., Александровой Л.А., Мишустиной Т.Н. с ответами на все вопросы из учебника части 2. ГДЗ по алгебре 9 класс к задачнику Мордковича – это уникальный решебник, смотреть который можно в любой момент онлайн на нашем сайте. Структурированная конструкция электронной книги полностью соответствует содержанию самого сборника заданий. 9 класс. ГДЗ. Алгебра. 9 класс. ГДЗ Решение контрольных и самостоятельных работ по алгебре 9 кл.

Дидактические материалы. Макарычев Ю.Н. Размер файла: 8,9 МБ Тип файла документа: pdf Скачана: 12 Последний раз скачана: 20 сентября Просмотров: Скачать. Email: [email protected] Недавно на ресурсе стали доступны ответы к рабочей тетради по алгебре за девятый класс авторов Дудницын Ю.П., Тульчинская Е.Е.

года выпуска. Делать уроки по алгебре легко с помощью нашего сервиса поиска решебников и ГДЗ. Ответы. Ответы на задания по алгебре за девятый класс к рабочей тетради Дудницын Ю.П., Тульчинская Е.Е.

Контрольная работа №1: Вариант 1: 1 2 3 4 Вариант 2: 1 2 3 4 Вариант 3: 1 2 3 4 Вариант 4: 1 2 3 4. Контрольная работа №2: Вариант 1: 1 2 3 4 5 Вариант 2: 1 2 3 4 5 Вариант 3: 1 2 3 4 5 Вариант 4: 1 2 3 4 5.

Контрольная работа №3: Вариант 1: 1 2 3 4 Вариант 2: 1 2. Готовые Домашние Задания, Решебник по Алгебре 9 класс. Контрольные работы. Дудницын.

Задания для девятого класса. Как были созданы эти материалы. Генерация тренировочных вариантов для подготовки к государственной итоговой аттестации (ГИА) по математике в 9 классе. АЛГЕБРА. Контрольные работы. Контрольная работа № 1 (pdf).

Контрольная работа № 2 (pdf). Контрольная работа № 3 (pdf). Контрольная работа № 4 (pdf). Контрольная работа № 5 (pdf). Контрольная работа № 6 (pdf). Контрольная работа № 8 (pdf). Контрольная работа за III четверть ( уч. год) (pdf). Тест. Самостоятельные работы. Подробные ГДЗ по алгебре за 9 класс, авторов Александрова к издательства Мнемозина. Тип пособия: Тетрадь для контрольных работ.

Авторы: Александрова. Издательство: «Мнемозина». Итоговая контрольная работа. 1 2 3 4. Варианты к/р №1. 1 2 3 4. Варианты к/р №2. 1 2 3 4. Алгебра 9 класс.

Дидактические материалы. Макарычев, Миндюк, Крайнева. Просвещение. Подготовка к экзаменам для учеников девятых классов – новое явление. До этого они сталкивались только с контрольными работами, и это тоже было достаточно серьезной проверкой знаний.

А как подготовиться к экзамену, не прибегая к помощи родителей, поскольку теперь изучение алгебры вышло на тот уровень, когда они и сами с трудом ориентируются в новых темах? Педагог не в состоянии заниматься с каждым из учеников по индивидуальной программе в зависимости от уровня подготовки.

Нужен помощник, который всегда придет на.

djvu, txt, doc, PDF

Похожее:

Польська мова для початківців скачать книгу

Математика 1 клас розробки уроків за підручником м в богдановича

Календарне планування 5 клас музичне мистецтво масол

Складання діалогів відповідно до запропонованої ситуації 9 клас

Відповіді до дпа 2010 9 клас

Мерзляк 8 клас геометрія збірник задач і контрольних робіт

Гдз з алгебр 9 клас кравчук

П о бех англійська мова онлайн

Решебник самостоятельные работы по Алгебре за 9 класс Александрова Л.А. на Гитем ми

автор: Александрова Л.А..

Данное пособие содержит решебник (ГДЗ) самостоятельные работы по Алгебре за 9 класс . Автора: Александрова Л.А. Издательство: Мнемозина. Полные и подробные ответы к упражнениям на Гитем

ГДЗ к задачнику по алгебре за 9 класс Мордкович А.Г. (базовый уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 9 класс Александрова Л.А. (базовый уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к тестам по алгебре за 7-9 классы Мордкович А.Г. (базовый уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к задачнику по алгебре 9 класс Мордкович (углубленный уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 7-9 классы Мордкович А.Г (углубленный уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к самостоятельным работам по алгебре за 9 классы Александрова Л.А. (углубленный уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к контрольным и самостоятельным работам по алгебре за 9 класс Попов М.А. можно скачать здесь.

Самостоятельная работа 1. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 2. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 3. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 4. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 5. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 6. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 7. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 8. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 9. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 10. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 11. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 12. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 13. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 14. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 15. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 16. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 17. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 18. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 19. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 20. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 21. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 22. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 23. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 24. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 25. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 26. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 27. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 28. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 29. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 30. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 31. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 32. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 33. Варианты

1 2 3 4

Самостоятельная работа 34. Варианты

1 2 3 4

Решебник самостоятельные работы по Алгебре для 9 класса Александрова Л.А. Базовый уровень

Автор: Александрова Л.А..

Онлайн решебник самостоятельные работы по Алгебре для 9 класса Александрова Л.А., гдз и ответы к домашнему заданию.

ГДЗ к задачнику по алгебре за 9 класс Мордкович А.Г. (базовый уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 9 класс Александрова Л.А. (базовый уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к тестам по алгебре за 7-9 классы Мордкович А.Г. (базовый уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к задачнику по алгебре 9 класс Мордкович (углубленный уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к контрольным работам по алгебре за 7-9 классы Мордкович А.Г (углубленный уровень) можно скачать здесь.

ГДЗ к контрольным и самостоятельным работам по алгебре за 9 класс Попов М.А. можно скачать здесь.

Упс! Какое-то из ваших приложений или расширений браузера ломает код сайта. Пожалуйста, выключите их и перезагрузите страницу.

Эффективность и безопасность ноотропов животного происхождения при когнитивных расстройствах: систематический обзор и метаанализ

Основные моменты

•: Ноотропы животного происхождения могут иметь потенциал при лечении когнитивных расстройств, особенно сосудистых когнитивных нарушений.
•: Несмотря на широкое распространение, существует несколько рандомизированных контролируемых испытаний ноотропов животного происхождения для лечения когнитивных расстройств.
•: В нашем обзоре предполагается умеренное положительное влияние этих ноотропов, но количество подтверждающих доказательств было ограниченным.
•: Клиническое значение рассмотренных ноотропов в лечении сосудистых когнитивных нарушений остается неясным.
•: Результаты этого обзора указывают на многообещающие доказательства для оправдания дальнейших крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований.

Реферат

Предпосылки

Ноотропы животного происхождения, Церебролизин, Актовегин и Кортексин, могут иметь потенциал в лечении нейрокогнитивных расстройств.Хотя эти препараты имеют международное применение, отчеты об их эффективности противоречивы. Эти агенты были предложены для всех типов деменции, но могут иметь особую полезность при сосудистых когнитивных нарушениях (VCI). Мы использовали систематический обзор и метаанализы, чтобы обобщить доказательства эффективности при деменции по всем причинам, с анализом подгрупп, ограниченным VCI.

Методы

Мы провели поиск в многопрофильных электронных базах данных с момента создания до августа 2020 года. Мы оценили риск систематической ошибки с помощью Кокрановского инструмента и сформировали результаты с использованием критериев GRADE.Мы использовали модели случайных эффектов для создания сводных оценок. Нашим основным результатом было изменение когнитивных функций на основе любой шкалы количественной когнитивной оценки с использованием стандартизированной разницы средних (SMD). Мы оценили различные вторичные исходы эффективности и исходы безопасности серьезных нежелательных явлений. Мы провели анализ подгрупп, ограниченный VCI.

Результаты

По суммарным оценкам Церебролизин потенциально полезен для улучшения когнитивных функций (8 испытаний, 793 участника, SMD: -0.16, 95% ДИ: от -0,30 до -0,03) и глобальной функции (4 испытания, 479 участников, ОШ: 2,64, 95% ДИ: от 1,17 до 5,98) в краткосрочной перспективе. Не было различий в частоте серьезных нежелательных явлений (6 испытаний, 1014 участников, ОР: 0,96, 95% ДИ: 0,78–1,18). В нашей подгруппе VCI результаты были аналогичны результатам основного анализа с положительным влиянием на когнитивные функции (SMD: -0,22, 95% ДИ: от -0,42 до -0,03) и общее клиническое впечатление (OR 2,99, 95% ДИ: от 1,02 до 8,73). ). Ограниченное количество подходящих исследований для Актовегина ( n = 2 испытания, 563 участника) и Кортексина ( n = 1 испытание, 80 участников) исключили возможность проведения метаанализов, но данные свидетельствуют о потенциальной эффективности и отсутствии проблем с безопасностью.Во всех включенных исследованиях риск систематической ошибки был от умеренного до высокого, была неточность, а достоверность доказательств считалась низкой или очень низкой.

Заключение

Хотя опубликованные данные предполагают потенциальную пользу и относительную безопасность ноотропов животного происхождения, подтверждающие доказательства являются слабыми. Размер продемонстрированных эффектов был скромным и, вероятно, меньше, чем можно было бы считать клинически значимым.

Ключевые слова

Актовегин

Церебролизин

Кортексин

Деменция

Систематический обзор

Сосудистые когнитивные нарушения

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Цитирующие статьи

Проведение экспериментов по редактированию генов CRISPRCas9 Вот ваши отрицательные контроли

Два нецелевых контрольных формата: синтетическая crRNA и лентивирусная sgRNA

Почему отрицательные контроли так важны?

В каждом эксперименте отрицательный контроль может помочь вам отделить эффекты экспериментальной переменной от общих экспериментальных условий. С помощью редактирования генов, опосредованного CRISPR-Cas9, создать качественный нецелевой элемент управления непросто.Самый простой отрицательный контроль — «необработанный», при котором клетки не подвергаются никаким манипуляциям, но это не говорит вам всего. Лучшие контроли используют все экспериментальные манипуляции, но с нецелевыми версиями направляющих РНК. Случайные или скремблированные последовательности гРНК — плохой контроль, так как они, вероятно, будут нацелены на один или несколько сайтов и могут привести к фенотипическому эффекту из-за непреднамеренной активности редактирования.

Что делает хороший отрицательный контроль для редактирования гена CRISPR-CAS9?

Синтетический (crRNA) нецелевой контроль должен иметь два качества:

низкое сходство последовательности направляющей РНК с целевым геномом.Исследования показали, что необходимо минимум 3 несоответствия или пробела, чтобы почти полностью гарантировать, что редактирование не произойдет.
содержат константную область, которая позволяет спариваться с tracrRNA, так что нуклеаза Cas9 может быть загружена. Таким образом, отрицательный контроль механически максимально приближен к использованию экспериментальных и положительных контрольных crRNA.

Нецелевые контрольные sgRNA, основанные на лентивирусных векторах, должны использовать один и тот же скелет вектора и промотор и, подобно синтетической crRNA, содержать только конструкции, биоинформатически определенные как имеющие не менее 3 или более несоответствий или пробелов с экспериментальным геномом.

Заключение

Если ваш эксперимент с CRISPR-Cas9 зависит от фенотипических измерений, использование одного или даже нескольких нецелевых контролей абсолютно необходимо для правильной интерпретации ваших результатов! Вы можете положиться на нецелевые контроли Dharmacon CRISPR-Cas9 с 5–10 биоинформатически подтвержденными дизайнами, имеющими 3 или более несовпадений для геномов человека, мыши и крысы.

Узнать больше

Дополнительные ресурсы

Воспалительное начало рака желчного пузыря

Biochim Biophys Acta.Авторская рукопись; доступно в PMC 2018, 10 декабря.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC6287912

NIHMSID: NIHMS997979

Хайме А. Эспиноза

^a SciLifeLab, Отдел переводов биологии Медицинской биохимии и биофизики, Каролинский институт, Сольна, Стокгольм SE171 76, Швеция

Каролина Бизама

^b Отделение патологии, Расширенный центр хронических заболеваний (ACCDiS), UC-Центр исследовательской онкологии (CITO), Школа Медицина, Папский католический университет Чили, Сантьяго 8330024, Чили

Патрисия Гарсия

^b Отделение патологии, Расширенный центр хронических заболеваний (ACCDiS), UC-Центр исследовательской онкологии (CITO), Медицинский факультет Университета Понтифисия Católica de Chile, Santiago 8330024, Chile

Catterina Ferreccio

^c Государственный департамент H ealth, Advanced Center for Chronic Diseases (ACCDiS), School of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago 8330024, Chile

Milind Javle

^d Отделение онкологии желудочно-кишечного тракта, Онкологический центр им. М. Д. Андерсона Техасского университета. , TX 77030, USA

Хуан Ф.Miquel

^e Отделение гастроэнтерологии, Школа медицины, Папский католический университет Чили, Сантьяго 8330024, Чили

Джилл Кошиол

^f Отделение эпидемиологии и генетики рака, Национальный институт рака, США, 20850

Хуан К. Роа

^b Отделение патологии, Advanced Center for Chronic Diseases (ACCDiS), UC-Center for Investigative Oncology (CITO), School of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago 8330024, Chile

^a SciLifeLab, Отдел трансляционной медицины и химической биологии, Департамент медицинской биохимии и биофизики, Каролинский институт, Сольна, Стокгольм, SE171 76, Швеция

^b Отделение патологии, Расширенный центр хронических заболеваний (ACCDiS), UC- Центр исследовательской онкологии (CITO), Школа медицины, Папский католический университет Чили, Сантьяго 8330024, Чили

^c Департамент общественного здравоохранения, Расширенный центр хронических заболеваний (ACCDiS), Школа медицины, Pontificia Universidad Católica de Chile, Сантьяго 8330024, Чили

^d Департамент гастроинтестинальной медицинской онкологии, Университет Мэриленд Андерсона Онкологический центр, Хьюстон, Техас 77030, США

^e Отделение гастроэнтерологии, Школа медицины, Папский университет Католики де Чили, Сантьяго 8330024, Чили

^f Отдел эпидемиологии и генетики рака, Национальный институт рака 20850, , Мэриленд, США

Отчет о вкладе авторов

Статья написана JAE, JK и JCR.CB, PG, CF, MJ и JFM просмотрели и отредактировали рукопись. ^* Автор, ответственный за переписку: Папский университет Католики Чили, Марколета 377, 7-й этаж, Сантьяго, Чили. lc.cup.dem@aorcj (J.C. Roa). См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Рак желчного пузыря — это смертельное заболевание с заметными географическими вариациями по всему миру и склонностью к женщинам. Его основной фактор риска — длительное воздействие камней в желчном пузыре, хотя с ним также связаны бактериальные инфекции и другие воспалительные состояния.Повторяющиеся циклы повреждения и восстановления эпителия желчного пузыря создают хроническую воспалительную среду, которая способствует прогрессирующему морфологическому нарушению через метаплазию-дисплазию-карциному, наряду с кумулятивной нестабильностью генома. Инактивация TP53 , который мутирует более чем в 50% случаев GBC, по-видимому, является самым ранним и одним из наиболее важных канцерогенных путей. Повышенный оборот клеток и окислительный стресс способствуют раннему изменению TP53 , нарушению регуляции клеточного цикла, апоптозу и репликативному старению.В этом обзоре мы обсудим доказательства роли воспаления в канцерогенезе желчного пузыря, полученные в результате эпидемиологических исследований, полногеномных ассоциативных исследований, экспериментального канцерогенеза, морфогенетических исследований и сравнительных исследований с другими злокачественными новообразованиями, вызванными воспалением. Доказательства убедительно подтверждают, что хроническое неразрешенное воспаление является основным канцерогенным механизмом рака желчного пузыря, независимо от первоначального этиологического триггера. Учитывая эту центральную роль воспаления, может быть оправдана оценка потенциала профилактики GBC, устраняющего причины воспаления, или использования противовоспалительных препаратов в группах высокого риска.

Ключевые слова: Рак желчного пузыря, камни в желчном пузыре, хроническое воспаление, метаплазия, Salmonella Typhi, TP53

1. Введение

Рак желчного пузыря (GBC) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием желчного дерева. В глобальном масштабе показатели GBC демонстрируют заметную региональную изменчивость, достигая уровней эпидемии для некоторых регионов и этнических групп, особенно в таких странах, как Чили, Боливия, Перу, Эквадор, Индия и Польша. Основание для этой вариации, вероятно, кроется в различиях в воздействии окружающей среды, взаимодействующих с генетической предрасположенностью к модуляции канцерогенеза.Риск GBC увеличивается с возрастом, и женщины поражаются в 2-6 раз чаще, чем мужчины [1,2].

Основным фактором риска GBC является желчнокаменная болезнь (GSD), которая приводит к постоянному воспалительному состоянию, стимулируемому повторяющимися циклами гибели клеток и регенерации эпителиального слоя [3,4]. Связь между GSD и GBC подтверждается доказательствами уровня II (многокомпонентные исследования) [5]. У субъектов с GSD риск развития GBC увеличивается в 21–57 раз [6]. Часто заболеваемость GSD коррелирует с заболеваемостью GBC географически, и оба состояния имеют общие факторы риска, такие как возраст, женский пол, паритет и этническая принадлежность [1], факторы, которые могут ускорить образование желчных камней [7].Еще одним важным фактором риска для GBC является хроническое носительство Salmonella Typhi (OR 4.0), особенно для эндемичных регионов, таких как Юго-Центральная Азия и Юго-Восточная Азия [8], где и инфекция, и рак коррелируют. Важно отметить, что недавние экспериментальные данные обрисовывают механизм GBC, индуцированного Salmonella [9], подтверждая роль этих бактерий в этиологии части случаев GBC во всем мире. Кроме того, другие патологические состояния, такие как первичный склерозирующий холангит, аномальное расположение панкреатобилиарного протока (AAPBD) и бактериальные инфекции, связаны с возникновением GSD и GBC, и все они имеют сильный хронический воспалительный компонент [1].

GBC уже давно представляет интерес как модель для понимания связи между хроническим воспалением и раком. В 20-е годы Арчибальд Лейтч решил изучать GBC из-за его связи с «… особым эндогенным раздражителем», желчным камнем. Лейтч имплантировал человеческие желчные камни, гальку и гранулы смолы в желчный пузырь морских свинок и наблюдал прогрессирование от десквамации эпителия к все более серьезным повреждениям и, в конечном итоге, к инвазивным аденокарциномам, в зависимости от продолжительности жизни животных.Напротив, расплавленный ланолин, мягкий материал, не способный вызывать повторное повреждение клеток, не вызывает никаких изменений в желчном пузыре. Лейтч предположил, что это повреждение, вызванное инородным телом, а не его состав, создал «… патологическое состояние тканей», подходящее для развития рака [10]. Сегодня мы знаем, что хроническое воспаление — это «патологическое состояние», которое связывает повреждение и рак, что приводит к признанию того, что «желчные пути являются непревзойденным примером связанной с воспалением карциномы» [11].Здесь мы рассматриваем доказательства связи воспаления с образованием GBC, чтобы пролить свет на малоизученный феномен и обозначить его значение для канцерогенеза и профилактики рака.

2. Воспаление и рак

Физиологическая цель воспаления — сдерживание и искоренение инфекции с последующим процессом разрешения, направленным на восстановление функции пораженных участков. В контексте повреждения ткани с повышенной гибелью клеток воспаление опосредует реакцию восстановления ткани, чтобы стимулировать пролиферацию и регенерацию [12].Однако, когда инициирующий стимул сохраняется во времени, процесс переходит в хроническое, неразрешимое воспаление. Хотя воспаление является необходимым процессом для восстановления гомеостаза, его постоянство способствует повреждению нормальных тканей и, в свою очередь, гибель клеток стимулирует усиление воспаления. Некоторые патологии имеют общий компонент неразрешенного воспаления, среди которых ожирение, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и рак [13].

Иммунная система эволюционировала, чтобы определять гибель некротических клеток как способ косвенного обнаружения распространения инфекции. По этой причине иммунная система может реагировать как на инфекционные (вирусы, бактерии), так и на неинфекционные (опухоли, травмы) сценарии некроза [14]. Во время некроза, который часто является результатом нефизиологического повреждения, умирающие клетки высвобождают эндогенные молекулы, называемые молекулярными паттернами, связанными с повреждениями, которые способны стимулировать Т- и дендритные клетки и обеспечивать воспалительную реакцию, расширяя артериолы и венулы для утечки жидкости и рекрутирования лейкоцитов из крови. в ткани, что приводит к нагреванию и отеку, классическим признакам воспалительной реакции [15].Было высказано предположение, что хроническое повреждение тканей может привести к аберрантному заживлению и регенеративному ответу, который в конечном итоге способствует расширению и прогрессированию инициированных клеток через механизмы, тесно связанные с воспалительными процессами. Если воспаление хронически спровоцировано повторяющимися травмами, гибелью клеток или другими факторами, возникающий в результате процесс может способствовать образованию рака [16]. Как описывает Гарольд Дворжак, «… опухоли предстают перед хозяином в виде ран или, вернее, нескончаемой серии ран, которые постоянно инициируют заживление, но никогда не заживают полностью» [17].В этом случае воспалительная реакция не устраняет первичный стимул, как это обычно происходит в большинстве случаев инфекции или травмы, и, таким образом, возникает хроническая форма воспаления, которая в конечном итоге способствует повреждению тканей.

Доказательства роли воспаления в развитии опухоли накапливались в течение некоторого времени [18], и сегодня большой объем данных поддерживает гипотезу о том, что воспаление является связующим звеном между повреждением тканей и происхождением рака. Это прораковое воспаление можно отделить от воспаления, вызванного опухолью, которое возникает, когда инвазивная опухоль уже сформировалась и вызывает инвазию и метастатические процессы [16].Существуют убедительные доказательства того, что химические и физические повреждения способствуют развитию рака желудочно-кишечного тракта и печени, вызывая хроническое воспаление [19], а примеры воспалительных состояний, способствующих развитию рака, можно найти во многих органах, включая яичники, поджелудочную железу, пищевод, желудок. , печень, мочевой пузырь, толстая кишка, легкие и эндометрий [20–22].

Воспаление может способствовать раннему изменению TP53 , возможно, за счет увеличения клеточного обмена и окислительного стресса, хотя точные механизмы неизвестны.Инактивация гена TP53 путем делеции или мутации является наиболее частым генетическим изменением, наблюдаемым при раке в различных анатомических участках [23], включая GBC [24,25]. TP53 Изменения наблюдаются даже в гистологически нормальном эпителии у пациентов с GDS с хроническим холециститом, а частота изменений TP53 увеличивается по мере того, как нарушение эпителиальной архитектуры прогрессирует от метаплазии до инвазивной карциномы [26,27]. Воздействие окружающей среды может привести к мутациям TP53 и повлиять на воспалительные и другие иммунные реакции.Например, воздействие афлатоксина B1 (AFB1) приводит к специфическим соматическим мутациям в TP53 с высокой частотой трансверсий в кодоне 249 [28], а исследования на животных показали, что воздействие AFB1 приводит к увеличению провоспалительных цитокинов и регуляторных цитокинов. экспрессия при уменьшении пролиферации лимфоцитов [29,30]. В недавнем коротком отчете было обнаружено, что в случаях GBC в 13 раз чаще обнаруживались аддукты афлатоксина и альбумина, чем в нормальной контрольной группе (OR, 13,2; 95% CI, 4.3–47.9) [31]. Хотя открытие необходимо воспроизвести в других исследованиях, оно представляет интерес из-за связи между афлатоксином, мутациями TP53 и воспалением.

Потеря функции TP53 наблюдается при других пренеоплазиях, связанных с вызывающими воспаление состояниями и повреждением тканей. Например, потеря функции TP53 является обычным явлением для пищевода Барретта, метаплазии, которая возникает в ответ на хронический желудочный рефлюкс с хроническим эзофагитом и является предшественником аденокарциномы пищевода [32].Аналогичным образом, изменение TP53 считается ранним событием для связанного с язвенным колитом (т.е. связанного с воспалением) колоректального рака [33], тогда как оно является поздним событием для спорадического колоректального рака. Гистологическое прогрессирование ассоциированного с колитом и спорадического колоректального рака также отличается; в то время как спорадический колоректальный рак проявляется прогрессированием от полипа к карциноме, связанный с язвенным колитом рак включает увеличение гистологической степени дисплазии, которая достигает кульминации в инвазивной карциноме [34] с морфогенетическим прогрессированием, аналогичным GBC.Кроме того, инфекция Helicobacter pylori и мультиатрофический гастрит, связанный с кишечной метаплазией желудка, предшественником рака желудка кишечного типа, часто проявляются мутациями, делециями и сверхэкспрессией IHC TP53 [35–37]. В печени самая высокая частота мутаций TP53 и обнаруживается при гепатоцеллюлярных карциномах [38] и внутрипеченочных холангиокарциномах, связанных с гепатитом B [39]. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что независимо от конкретных этиологических агентов, вовлеченных в развитие вышеупомянутых видов рака, хроническое воспаление и стойкое повреждение тканей вносят свой вклад в канцерогенез первоначально через инактивацию TP53 .

Интересно, что при холангиокарциноме, связанной с двуустками, рак, в основном вызванный колонизацией желчевыводящих путей Opisthorchis viverrini или Clonorchis sinensis двуустки, TP53 мутирует в 40–44% случаев по сравнению с ~ 10% в обычных случаях. -инфекционная холангиокарцинома [40,41]. Эта высокая частота мутаций TP53 и вместе с низкой частотой активации онкогенов, обобщенная в другом месте [42], аналогична той, что наблюдается в GBC [24]. Это сходство между этими двумя типами рака желчных путей можно частично объяснить повреждением тканей и воспалительным процессом, вызванным определенными факторами (паразитами или желчными камнями) внутри желчных путей.Это представление поддерживает идею о том, что хроническое воспаление, а не конкретный этиологический фактор, является движущей силой канцерогенеза желчевыводящих путей.

Взаимосвязь между воспалением и TP53 также изучалась при неопухолевых патологиях. TP53 Мутации и хромосомные изменения обнаруживаются в атеросклеротических бляшках и синовиях у пациентов с ревматоидным артритом, оба состояния сильно связаны с хроническим воспалением [43]. Это наблюдение поддерживает идею о том, что нарушение регуляции p53 стимулируется в контексте повреждения тканей и воспаления, что, по-видимому, происходит во время канцерогенеза желчного пузыря.Хотя механизмы, которые связывают TP53 с хроническим воспалением и канцерогенезом, неясны, TP53 активируется при остром повреждении ДНК, гиперпролиферативных сигналах, окислительном стрессе и истощении рибонуклеотидов. Активация TP53 делает возможным остановку клеточного цикла, позволяя клеткам восстанавливать повреждения генома до того, как пройти через клеточный цикл, и тем самым ограничивает распространение потенциально онкогенных мутаций [44]. Если репарация не выполняется, клетка может погибнуть в результате апоптоза или вступить в репликативное старение, что является наиболее важным механизмом устранения поврежденных клеток.Оба эти процесса часто управляются активацией TP53 [45]. В этом контексте было обнаружено, что предопухолевые поражения человека имеют широко распространенную активацию передачи сигналов повреждения ДНК (даже до появления мутаций р53), обеспечивая барьер против туморогенеза за счет индукции апоптоза или старения [46,47]. Следовательно, в стареющей ткани, подвергающейся в течение многих лет повреждению и хроническому воспалению, барьер, создаваемый p53 дикого типа, кажется, возможно, самым большим препятствием для преодоления, что может быть причиной того, что мутировавшие клоны так эффективно отбираются в контексте GBC.

3. Желчнокаменная болезнь, хроническое воспаление и риск рака желчного пузыря

GSD является основным фактором риска GBC, и его сложный патогенез подробно рассмотрен в другом месте [48]. Полиморфизм ABCG8-Dh29 у гетеродимерного партнера ABCG5 / G8 был первым генетическим фактором риска холестерина GSD, обнаруженным в исследовании GWAS и впоследствии воспроизведенным в различных популяциях [49]. Этот литогенный полиморфизм вызывает усиление функции белка, позволяя увеличить секрецию билиарного стерола из канальцевой мембраны гепатоцитов в желчное дерево, способствуя перенасыщению холестерина и тем самым способствуя образованию желчных камней [50].Интересно, что помимо роли фактора риска GSD, этот полиморфизм также был связан с повышенным риском развития GBC в различных этнических популяциях [51,52]. Механизм, с помощью которого усиление функции в гене ABCG5 / G8 может также увеличивать риск GBC, не выяснен, хотя он может быть связан с более высоким риском развития GSD в раннем возрасте [53] и / или способность транспортировать в желчное дерево другие субстраты, такие как растительные стерины или другие химические вещества с потенциально канцерогенными эффектами [54–57].Помимо сильного влияния этого модулирующего желчный камень полиморфизма на развитие GBC, полиморфизмы в генах, связанных с иммунной системой, воспалением и окислительным стрессом, были связаны с повышенным риском GBC, а именно PTGS2 [58], TLR2, TLR4 [59], IL1RN, IL1B [60], IL10 [61], IL8 [62], CCR5 [63], LXRβ [64] и OGG1 [65]. Таким образом, варианты генов, связанных с воспалением, могут под воздействием камней в желчном пузыре или других повреждений ускорять развитие GBC.

Исследования на моделях GSD мышиного холестерина, подвергнутых литогенной диете (содержащей большое количество холестерина и холевой кислоты), позволили получить представление о воспалительных изменениях, которые происходят в процессе образования желчных камней. В одном исследовании у мышей с кристаллами холестерина, ранней стадией образования камней в желчном пузыре, развились локальные изменения в желчном пузыре, характеризующиеся увеличением толщины слоя слизи, интерлейкина-1 и активности миелопероксидазы в стенке желчного пузыря [66].В другом исследовании с использованием той же модели морфологические изменения, включая гиперплазию эпителия, гипертрофию мышечной ткани и увеличение толщины стенки, наблюдались уже через четыре недели после того, как мыши начали литогенную диету. Эти изменения сопровождались воспалительным инфильтратом, состоящим из эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов в пропиационной пластинке [67]. Умеренный инфильтрат гранулоцитов также наблюдался в желчном пузыре с прогрессирующим нарушением опорожнения желчного пузыря [68].Маурер и его коллеги показали, что функциональные Т-клетки имеют решающее значение в развитии GSD, поскольку мыши Rag2 — / — с дефицитом В- и Т-клеток были устойчивы к образованию холестериновых желчных камней при питании литогенной диетой в течение 8 недель [69 ]. Таким образом, по крайней мере на мышиных моделях GSD, хроническое воспаление желчного пузыря возникает на ранних стадиях как местный ответ на присутствие литогенной желчи (т.е. желчи, перенасыщенной холестерином), даже до того, как будут обнаружены макроскопические желчные камни [68]. Кроме того, было обнаружено, что ткань желчного пузыря от пациентов с GSD содержит более высокие уровни инфильтрации COX-2 / iNOS-положительных макрофагов, iNOS-положительных гранулоцитов и тучных клеток, чем в контрольной группе без GSD.Эти уровни снизились, когда пациенты получали урсодезоксихолевую кислоту, гидрофильную желчную кислоту, которая снижает содержание холестерина в желчных путях (т.е. снижает индекс насыщения холестерина желчных путей) и улучшает сократимость мышц желчного пузыря за счет снижения содержания холестерина в плазматической мембране гладкомышечных клеток [70]. . Интересно, что межэтническое исследование, сравнивающее литогенные свойства желчи пациентов с холестериновым GSD из Чили (латиноамериканцы) и Нидерландов (голландцы), ясно показало значительные различия между образцами желчи из этих двух стран.Желчь чилийцев показала значительно более быстрое время зарождения холестерина и более высокое содержание белка (в основном IgA и, вероятно, также муцина), несмотря на более низкий индекс насыщения холестерином [71]. Несмотря на то, что гистологический анализ не проводился, это исследование предполагает, что литогенный процесс и степень воспалительной реакции желчного пузыря различаются между этническими группами с различным риском GSD GBC [71]. Следует отметить, что коренные американцы и латиноамериканцы с высоким уровнем коренного происхождения имеют тенденцию к развитию GSD в раннем возрасте и с большей вероятностью развивают симптомы или осложнения и имеют несколько желчных камней, а не одиночные камни в желчном пузыре [72].Действительно, больший или больший объем желчных камней (в случае одиночных или множественных камней, соответственно) коррелирует с более высоким риском GBC, что, скорее всего, отражает историю длительной стадии носительства желчных камней и / или более высокое литогенное состояние [3]. Наконец, хроническая воспалительная инфильтрация, наряду с другими гистологическими изменениями, почти всегда наблюдается в желчном пузыре у пациентов с GSD [73]. Хотя текущая парадигма утверждает, что эти гистологические изменения вызваны асептическим химическим стимулом (т.е. литогенная желчь), в эпоху взрывных знаний, связанных с кишечной микробиотой, эта парадигма могла измениться. Последние данные свидетельствуют о том, что среда желчного пузыря у пациентов с GSD не является асептической; одно недавнее исследование идентифицировало микробиоту кишечного происхождения почти повсеместно в желчи большинства пациентов с GSD [74]. Взятые вместе, данные показывают, что хронический воспалительный инфильтрат присутствует в желчном пузыре пациентов с GSD и что эти изменения могут происходить на ранних стадиях формирования GSD и, по-видимому, различаются по интенсивности между популяциями с более высоким и низким риском, что свидетельствует о генетической предрасположенности.

В желчном пузыре распознаются две модели злокачественной трансформации: метаплазия – дисплазия – карцинома и последовательность аденома – карцинома [75–80]. Однако канцерогенез желчного пузыря, связанный с желчными камнями, происходит в основном по метаплазии-дисплазии-карциноме, а не через трансформацию ранее существовавшего доброкачественного опухолевого образования [81]. Эпителиальная метаплазия определяется как трансформация дифференцированного эпителия в другой дифференцированный эпителий и связана с повреждением тканей и хроническим воспалением [32].Метаплазия — частая находка в тканях желчного пузыря, подверженных воздействию желчных камней, с частотой от 59,5 до 95,0% для псевдопилорической и 9,5-58,1% для кишечной метаплазии [82,83]. Метаплазия также обнаруживается в 66% желчных пузырей с инфильтрирующей карциномой [73]. Кроме того, тяжесть поражений, обнаруженных в эпителии желчного пузыря, ухудшается по мере увеличения веса, объема и размера желчных камней [84]. Учитывая высокую частоту метаплазии при хроническом холецистите вместе с доказательствами генетических и эпигенетических изменений, уже присутствующих в метаплазии [42], метаплазия считается местом инициации рака желчного пузыря, по аналогии с опухолями других анатомических участков (например.g., плоскоклеточная метаплазия легких, связанная с длительным воздействием сигаретного дыма, пищевод Барретта с кислотным рефлюксом желудочного сока, кишечная метаплазия желудка с инфекцией Helicobacter pylori и метаплазия ацинар-протоков с панкреатитом [85]. Кроме того, в желудке экспрессия человеческого интерлейкина-1β (IL-1β) у трансгенных мышей приводит к спонтанному воспалению желудка в отсутствие инфекции Helicobacter . Сверхэкспрессия IL-1β приводит к хроническому гастриту, метаплазии и дисплазии / карциноме высокой степени [86], что предполагает, что передача сигналов хронического воспаления в отсутствие инсульта может быть достаточной для запуска метаплазии.

Кроме того, метапластические поражения возникают при экспрессии ключевых факторов транскрипции, которые перенаправляют эпителиальный фенотип на другой тип, а метаплазия желчного пузыря часто коррелирует с экспрессией CDX2 [87], фактора транскрипции гомеобокса, участвующего в нормальном развитии кишечника. это также часто встречается при кишечной метаплазии пищевода и желудка [85]. Нормальный эпителий желчного пузыря не экспрессирует CDX2, а окружающие лейкоциты в основном состоят из Т-клеточных лимфоцитов (CD3 +; CD4 + и CD8 +) и популяций макрофагов (CD14 +; CD68 + и CD163 +) с низким или нулевым уровнем В-клеток (CD20 +) ().Напротив, CDX2-положительный метапластический эпителий желчного пузыря часто инфильтрируется более плотными популяциями Т- и В-лимфоцитов и макрофагов (). Кроме того, наличие метапластических изменений коррелирует с увеличением средней толщины стенки желчного пузыря [88]. Диффузное утолщение стенки желчного пузыря, определяемое как увеличение> 3 мм, измеренное ультразвуком, может наблюдаться при первичных воспалительных процессах желчного пузыря, таких как острый, хронический и бескаменный холецистит [89].

Популяции лейкоцитов на неметапластическом эпителии желчного пузыря.Популяции Т-клеток (CD3, CD4 и CD8) обычно наблюдаются в неметапластическом эпителии (отрицательный по CDX2) и подслизистой оболочке. Также в подслизистой оболочке желчного пузыря может наблюдаться низкая инфильтрация В-клеток (CD20) и макрофагов (CD14, CD68 и CD163).

Субпопуляции лейкоцитов в пропии пластинки желчного пузыря с эпителиальной атипией, связанной с кишечной метаплазией. Метапластический эпителий (CDX2-позитивный) часто инфильтрируется популяциями Т-клеток, В-клеток и макрофагов с более высокой плотностью, чем наблюдаемая в нормальном эпителии, что является признаком хронического воспаления.

PTGS2 (также называемый циклооксигеназой-2 ЦОГ-2) представляет собой фермент, который участвует в биосинтезе простагландинов и, таким образом, участвует в стимулировании и разрешении воспаления. PTGS2 обычно не экспрессируется в нормальном эпителии желчного пузыря, но проявляется при диспластических поражениях с повышенной экспрессией при высокой степени злокачественности по сравнению с поражениями низкой степени. Повышенная экспрессия ЦОГ-2 особенно характерна для образцов со сверхэкспрессией р53 [90,91]. Аспирин, ингибитор циклооксигеназы, был связан со снижением риска GBC [92], аналогично тому, что наблюдалось при колоректальном раке [93].Было высказано предположение, что это снижение риска GBC может быть связано с ослаблением образования желчных камней, связанным с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [94–96]; однако во многих исследованиях не удалось продемонстрировать снижение риска образования камней в желчном пузыре, связанного с применением НПВП [97–103]. Фактически, популяционное исследование случай-контроль в Шанхае, Китай, которое включало более 350 случаев GBC, более 1000 пациентов с камнями желчных путей и более 1000 здоровых взрослых, выявило обратную связь между использованием аспирина и GBC [отношение шансов (OR), 0.37; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,17–0,88 по сравнению со здоровым контролем и OR 0,44; 95% ДИ, 0,19–0,99 по сравнению с пациентами с камнями желчных путей], но нет связи между аспирином и камнями желчных путей (OR, 0,92; 95% ДИ, 0,59–1,44 по сравнению со здоровым контролем) [92]. Эти результаты показывают, что НПВП не влияют на риск образования камней в желчном пузыре, но могут помочь снизить риск GBC, даже в контексте GSD. Необходимы дополнительные исследования для оценки возможности использования НПВП в профилактике GBC.

С-реактивный белок острой фазы (СРБ) давно признан маркером воспаления и привлек внимание как прогностический маркер будущих сердечно-сосудистых событий [104]. Вложенное исследование случай-контроль в когорте Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC) показало, что высокие уровни CRP связаны с более высоким риском развития GBC. Хотя это исследование не сообщало истории GSD, вполне вероятно, что большинство случаев GBC были связаны с GSD в этой когорте, что предполагает, что GSD может вызывать воспалительное состояние, которое можно измерить в плазме за несколько лет до начала новообразования [105].В поддержку этой гипотезы, повышение уровня CRP в желчи было связано с увеличением количества присутствующих желчных камней [106]. Кроме того, недавнее исследование случаев GBC и контроля желчных камней в Китае и Чили обнаружило сильную связь между маркерами воспаления и GBC (Koshiol, представленный). В частности, CCL20, CRP, CXCL8, CXCL10, резистин и сывороточный амилоид A были сильно связаны в обеих исследуемых популяциях с OR в диапазоне от 7,2 (95% ДИ: 2,8–18,4) для CXCL10 до 58.2 (12,4–273,0) для CXCL8 (Koshiol, представлен). Хемокины часто ассоциировались с GBC по сравнению с желчными камнями, предполагая, что хемокиновые системы могут иметь важное значение для канцерогенеза желчного пузыря. Механистическая характеристика хемокиновых систем может помочь определить цели для лечения [107].

X-рецепторы печени (LXR), ядерные рецепторы, принадлежащие к семейству лиганд-активируемых факторов транскрипции, участвуют в контроле липидного гомеостаза, метаболизма глюкозы, пролиферации и развития ЦНС и были предложены в качестве мишени для лекарств при нескольких патологических состояниях из-за его связи с воспалительными состояниями [108].Важно отметить, что генотипы LXR-β были в значительной степени связаны с женщинами-пациентами с GBC или желчными камнями, предполагая, что полиморфизмы LXRβ влияют на предрасположенность к раку желчного пузыря через эстроген и желчные камни [64]. У самок мышей, у которых был инактивирован LXRβ, развивались предопухолевые поражения желчного пузыря, которые у старых животных переросли в рак. LXRβ — / — женский желчный пузырь демонстрирует тяжелое воспаление с участками дисплазии и высокой плотностью клеток, гиперхромазией, метаплазией и аденомами в возрасте 11 месяцев, а также с активацией компонентов сигнального пути TGF-β.Удаление эстрогенов у животных, подвергшихся овариэктомии, предотвратило любые признаки воспаления, дисплазии или метаплазии. Авторы пришли к выводу, что предопухолевые поражения желчного пузыря у мышей LXRβ обусловлены сложным взаимодействием между отсутствием антипролиферативного и противовоспалительного действия LXRβ и гиперактивацией передачи сигналов TGF-β и действием эстрогенов [109]. Эта модель на мышах представляет особый интерес, потому что у этих мышей развиваются раковые поражения на фоне воспалительного процесса, но без литиаза или инфекции, что позволяет предположить, что воспаление может приводить к канцерогенезу желчного пузыря независимо от агента, который его генерирует.

4. Другие воспалительные патологии, предрасполагающие к раку желчного пузыря

4.1. Аномальное расположение панкреатобилиарного протока (AAPBD)

AAPBD — это врожденная аномалия желчных протоков, связанная с высокой частотой GBC, с относительными рисками от 167,2 до 419,6 раз выше среди пациентов с AAPBD, чем в общей популяции [110]. Накопленные данные указывают на то, что канцерогенез в желчном пузыре и желчном эпителии у пациентов с AAPBD представляет собой многоступенчатый процесс, который прогрессирует через последовательность метаплазия-дисплазия-карцинома, управляемая хроническим воспалением, подобно GBC, вызванному желчными камнями.Этот процесс, по-видимому, связан со смесью желчи и панкреатического сока, которая застаивается в желчном пузыре и желчном протоке, особенно в расширенном общем желчном протоке. При этом хроническом воспалении могут активироваться ферменты поджелудочной железы, фракция желчных кислот может измениться, и могут образоваться мутагенные или иногда канцерогенные вещества, что приведет к генетическим и морфологическим изменениям [111]. В большинстве образцов желчного пузыря с AAPBD наблюдается инфильтрация мононуклеарных клеток и фиброз под столбчатым эпителием выстилки и в субсерозной фиброзной ткани, как и при хроническом холецистите, вместе с интенсивной иммунореактивностью ЦОГ-2 в эпителиальных клетках, фибробластах, эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках. [112].Интересно, что распространенность мутаций KRAS выше в GBC, связанном с AAPBD, чем в GBC, не связанном с AAPBD [113,114]. Эта картина предполагает, что возникновение мутаций KRAS у пациентов с AAPBD больше связано с этиологией рака поджелудочной железы [111, 115], где распространенность KRAS очень высока [116], по сравнению с GBC, связанным с желчными камнями, где частота из мутаций KRAS мало или отсутствует [117,118].

4.2. Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания связаны с повышенным риском рака [119, 120], включая GBC [121].Недавно пять аутоиммунных состояний были связаны с более высокими стандартизованными коэффициентами заболеваемости GBC: целиакия, болезнь Крона, пернициозная анемия, язвенный колит и полимиозит / дерматомиозит [122]. Однако это исследование не смогло оценить первичный склерозирующий холангит (ПСХ), который является установленным фактором риска GBC [1]. ПСХ является классическим гепатобилиарным проявлением воспалительного заболевания кишечника и других иммуноопосредованных заболеваний и характеризуется хроническим разрушением желчных протоков и прогрессированием до терминальной стадии заболевания печени.Хроническое повреждение происходит в малых, средних и крупных желчных протоках с воспалительным и облитерирующим концентрическим перидуктальным фиброзом, приводящим к стриктурам желчных протоков [123]. Метаплазия желчного пузыря, дисплазия и карцинома возникают с высокой частотой у пациентов с ПСХ. Последовательность метаплазия-дисплазия-карцинома, наблюдаемая в условиях PSC, аналогична последовательности, предложенной для спорадических GBC. При гистологическом исследовании 72 желчных пузырей, удаленных от пациентов с ПСХ, были обнаружены сильные морфологические изменения. Лимфоплазмоцитарный хронический холецистит присутствовал в 49%, псевдопилорическая метаплазия в 96%, кишечная метаплазия в 50%, дисплазия в 37% и аденокарцинома в 14% образцов.Тесная связь между неоплазией желчного пузыря и внутрипеченочной желчной неоплазией поддерживает концепцию неопластического «эффекта поля» в желчных путях пациентов с ПСХ [124]. Около половины пациентов с ПСХ имеют патологические изменения желчного пузыря, а камни желчных протоков обнаруживаются в 25% случаев [125]. В другой серии из 102 пациентов с ПСХ, перенесших холецистэктомию, у 13% было образование желчного пузыря, у 7 из них были аденокарциномы, а у других 6 — доброкачественные образования. Среди пациентов с доброкачественными новообразованиями у 33% была сопутствующая дисплазия эпителия, в то время как у пациентов с первичным GBC у 57% была сопутствующая дисплазия [126].В другом исследовании дисплазия / карцинома желчного пузыря была обнаружена в 30% оперативных образцов, а признаки воспаления и фиброза стенки желчного пузыря были обнаружены почти в половине случаев дисплазии и карциномы желчного пузыря, соответственно [127]. Как показано на примере PSC, аутоиммунные заболевания, вероятно, увеличивают риск GBC из-за обострения воспаления желчных путей.

4.3. Бактериальные инфекции

Из множества воспалительных причин восприимчивости к раку инфекция постепенно стала считаться основным фактором индуцированного воспалением туморогенеза, при этом до 20% всех случаев рака во всем мире связаны с микробной инфекцией [21].Лучшим доказательством причинного бактериального участия в вызванном воспалением раке является инфекция, вызванная H. pylori , известным фактором риска аденокарциномы желудка [128]. Несколько родов бактерий были идентифицированы путем посева или ПЦР в желчном пузыре пациентов с холециститом и холелитиазом, включая Salmonella, Escherichia, Klebsiella и Helicobacter , среди прочих [129]. Хотя роль этих микроорганизмов в канцерогенезе желчного пузыря до сих пор неизвестна, связь между S. Typhi и GBC являются одними из наиболее охарактеризованных.

Ранние доказательства связи S. Typhi с осложнениями со стороны желчного пузыря через десятилетия после первичного инфицирования были представлены Ботсфордом в 1941 году [130], который описал острый брюшной тиф и холелитиаз, возникшие через 43 года после брюшного тифа, и Axelrod et al. в 1971 г. [131], который описал холецистит и GBC у 80-летней женщины, перенесшей брюшной тиф в возрасте 13 лет. В 1979 году Welton et al. показали, что хронические носители брюшного тифа умирают от гепатобилиарного рака в шесть раз чаще, чем в контрольной группе [132].Подобные выводы были позже получены в других исследованиях, в которых обнаружена эпидемиологическая связь между хроническим носительством брюшного тифа и риском гепатобилиарного рака [133–136]. Исследования, проведенные в Северной Индии, области высокой эндемичности как для брюшного тифа, так и для GBC, показали OR для GBC 8,5 [137], 9,2 [138], 14 [139] и 22,8 [140] среди хронических носителей брюшного тифа, что подтверждает сильная связь между этими патологиями. В других регионах, таких как Шанхай, ассоциации между S. Тиф и рак желчных путей из-за очень низкой распространенности хронических носителей в этой популяции [141]. Однако в этой же исследуемой популяции липополисахарид (ЛПС), основной компонент внешней мембраны грамотрицательных бактерий, и два белка пути ЛПС были связаны с GBC по сравнению с желчными камнями, что позволяет предположить, что бактериальные инфекции в более широком смысле могут иметь отношение к переход от желчных камней к GBC (Ван Дайк, рукопись в стадии подготовки). В районах с более высокой распространенностью S. Typhi, исторически или в настоящее время, связь с GBC удивительно постоянна (Koshiol, рукопись в стадии подготовки).

Донгол и соавторы выполнили клинический анализ микробиологического посева желчи и профилирования антисывороток, классифицировав пациентов как положительных на S. Typhi и Paratyphi (N = 48), положительных на бактерии, отличные от Salmonella (N = 226). ) или отрицательный для Salmonella (N = 1103). По сравнению с контрольной группой, они обнаружили, что желчный пузырь с Salmonella имеет более высокую частоту вздутий, воспалений и эмпиемы (гной в полости желчного пузыря) и большую полиморфно-ядерную инфильтрацию, чем лимфоцитарную инфильтрацию, с 13% из Salmonella-положительных желчных пузырей . образцы с массивным инфильтратом нейтрофилов возле просвета по сравнению с 4% отрицательных культур (P <0.05) и 5% положительных результатов посева на Salmonella , отличных от (P <0,05), соответственно. Кроме того, еще 15% образцов желчного пузыря с положительным результатом на Salmonella имели острый или хронический холецистит (инфильтрат нейтрофилов вблизи просвета с лимфоцитарным инфильтратом и дисплазией слизистой оболочки) по сравнению с 5% (P <0,05) и 7% ( P <0,05) отрицательных посевов и положительных посевов Salmonella , отличных от , соответственно [142]. В инфицированном желчном пузыре наблюдается гистопатологическое повреждение, характеризующееся разрушением эпителия и массивной инфильтрацией нейтрофилов, сопровождающейся локальным увеличением провоспалительных цитокинов [143].

Эпидемиологические исследования, проведенные в эндемичных регионах, показали прочную связь между хроническим носительством брюшного тифа и желчными камнями; около 90% хронически инфицированных носителей имеют камни в желчном пузыре [144]. Salmonella , в частности S . Typhi особенно эффективен в производстве биопленок [145]. В модели мышей 129 × 1 / SvJ у мышей, получавших литогенную диету, постоянно образовывались желчные камни, которые усиливали колонизацию и сохранение серовара Typhimurium в ткани желчного пузыря и желчи после инфекции.Присутствие этого материала желчных камней было связано со значительным количеством Salmonellae , которое со временем увеличивалось, и у этих мышей, содержащих желчные камни, наблюдалось 3-логарифмическое увеличение выделения серовара Typhimurium из фекалий по сравнению с инфицированным контролем без желчных камней [146]. Кроме того, гены капсулы O-антигена Salmonella индуцируются желчью и специфически необходимы для образования биопленок на холестериновых камнях в желчном пузыре [147]. Эти результаты предполагают, что биопленка Salmonella на холестериновых камнях в желчном пузыре значительно облегчает колонизацию желчного пузыря во время персистирующей бессимптомной инфекции.

Недавно молекулярные данные связали инфекцию Salmonella с развитием GBC. Salmonella enterica индуцировала злокачественную трансформацию у предрасположенных мышей, органоидов желчного пузыря и фибробластов с мутациями TP53 и амплификацией MYC. Этот процесс зависел от активации путей MAPK и AKT для поддержания трансформации. Постинфекция Salmonella стабильно активирует ряд генов интерфероновой реакции, которые подавляют воспалительные реакции хозяина, что свидетельствует о отпечатке нормального ответа клетки-хозяина на бактериальную инфекцию [9].Кроме того, недавние исследования показывают, что разные серовары Salmonella вызывают разные иммунные ответы. Например, капсульный полисахарид S. Typhi, по-видимому, подавляет воспаление слизистой оболочки, в то время как нетифоидные серовары Salmonella (например, S . Typhimurium, Salmonella Enteritidis) вызывают сильные воспалительные реакции [148, 149]. S. Typhi может способствовать хроническому носительству, подавляя острое воспаление, потенциально приводя к хроническому измененному иммунному ответу.

Хотя на популяционном уровне мало что известно об истинном канцерогенном действии Salmonella в отсутствие камней в желчном пузыре, эпидемиологические данные, подтверждающие, что хроническая инфекция Salmonella является фактором риска для GBC, последовательны [8]. Мы знаем, что инфекция Salmonella особенно эффективна при наличии камней в желчном пузыре. И камни в желчном пузыре, и бактерии способны вызывать воспалительную реакцию, поэтому можно предположить, что совместное появление этих агентов повысит риск развития GBC.

5. Выводы и перспективы на будущее

Доказательства, собранные GBC, и сравнения с более изученными новообразованиями убедительно подтверждают гипотезу о том, что устойчивое хроническое воспаление способствует канцерогенезу в желчном пузыре, где литогенная желчь, желчные камни, токсины и, возможно, бактериальные инфекции вызывают воспалительный процесс. это не решено и сохраняется в течение десятилетий (). Этот сценарий открывает новые возможности для исследований. Во-первых, GBC — идеальная модель для изучения роли воспаления в канцерогенезе.Создание моделей на животных, которые воспроизводят процесс канцерогенеза желчного пузыря человека, все еще требует развития. Такие модели будут способствовать исследованиям канцерогенеза, профилактики и диагностики GBC. Во-вторых, хотя считается, что холецистэктомия способствует снижению заболеваемости Джи-би-си в западных странах [150, 151] и в настоящее время используется в качестве средства для снижения бремени Джи-би-си в Чили [152], все еще есть возможности для изучения реализации стратегий, направленных на то, чтобы уменьшить возникновение камней в желчном пузыре и / или ослабить хроническое воспаление, например, с помощью фармакологического вмешательства.Наконец, хотя GBC относительно редко встречается во всем мире и менее изучен, чем другие солидные опухоли, включая другие злокачественные опухоли печени и желчевыводящих путей, он представляет собой проблему общественного здравоохранения для нескольких стран. Существует потребность в механистических исследованиях и сложных экспериментальных моделях канцерогенеза желчного пузыря, чтобы получить знания, которые помогут улучшить профилактику и клиническое ведение групп высокого риска.

Хроническое воспаление и развитие рака желчного пузыря. Постоянное повреждение, наносимое литогенной желчью, желчными камнями и, возможно, инфекциями и аутоиммунными заболеваниями, делает возможными повторяющиеся циклы разрушения и регенерации эпителия.Изменение структуры эпителия прогрессирует от воспаленной ткани к накоплению метапластических и диспластических поражений, что в конечном итоге приводит к возникновению инвазивной карциномы. Высвобождение медиаторов воспаления вызывает набор популяций лейкоцитов (особенно лимфоцитов и макрофагов) с увеличением количества активных форм кислорода (АФК) и сверхэкспрессии ЦОГ-2. В этом контексте мутация TP53 и предпочтительно выбирается на ранних стадиях, способствуя дальнейшему повреждению ДНК и прогрессированию опухоли.ROS = активные формы кислорода; СОХ-2 = циклооксигеназа 2; IM = кишечная метаплазия; и PM = псевдопилорическая метаплазия.

Выражение признательности

Этот обзор был поддержан FONDECYT Fondo Nacional de Investigación y Tecnología (JAE-3140308, CA-3140426, PG-11130515, JFM-1130303 и JCR-1130204), FONDECYT Fondo de Centre Investigación Prioritarias ACCDiS (JCR-15130011) и общие средства из Программы внутренних исследований Национального института здоровья и Национального института рака, Отдел эпидемиологии и генетики рака (DCEG).Мы благодарим Марию Хосе Апуд за ее экспертную работу в дизайне фигур.

Сокращения:

GBC	рак желчного пузыря
GSD	желчнокаменная болезнь
PTGS2 (COX-2)	простагландин простагландин-простагландинсинтаза	простагландин-простаглода
AAPBD	аномальное расположение панкреатобилиарного протока
PSC	первичный склерозирующий холангит
LXRs стопы			Liver X-рецепторы 9048 противовоспалительный 9048 NSA 9048 9442 9048 противовоспалительный 9048 Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Прозрачный документ Прозрачный документ, связанный с этой статьей, можно найти в онлайн-версии. Ссылки [2] Lazcano-Ponce EC, Miquel JF, Munoz N, Herrero R, Ferrecio C, Wistuba II P Алонсо де Руис Джи Аристи Уриста Ф Нерви, Эпидемиология и молекулярная патология рака желчного пузыря, CA Cancer J. Clin. 51 (2001) 349–364. [PubMed] [Google Scholar] [3] Roa I, Ibacache G, Roa J, Araya J, de Aretxabala X, Munoz S, Желчные камни и рак желчного пузыря — объем и вес желчных камней связаны с раком желчного пузыря: исследование случай – контроль , Дж.Surg. Онкол 93 (2006) 624–628. [PubMed] [Google Scholar] [4] Wistuba II AF Газдар, Рак желчного пузыря: уроки редкой опухоли, Нац. Преподобный Рак 4 (2004) 695–706. [PubMed] [Google Scholar] [5] Pilgrim CH, Groeschl RT, Christians KK, Gamblin TC, Современные взгляды на факторы, предрасполагающие к развитию рака желчного пузыря, HPB (Оксфорд) 15 (2013) 839–844. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [6] Hsing AW, Bai Y, Andreotti G, Rashid A, Deng J, Chen J, Goldstein AM, Han TQ, Shen MC, Fraumeni JF Jr., Гао Ю.Т., Семейный анамнез камней в желчном пузыре и риск рака желчных путей и камней в желчном пузыре: популяционное исследование в Шанхае, Китай. Int. J. Рак 121 (2007) 832–838. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [7] Затонски В.А., Ловенфельс А.Б., Бойл П., Мезоннёв П., Буэно де Мескита Г.Б., Гадириан П., Джайн М., Пржевозняк К., Багхерст П., Моэрман К.Дж., Симард А., Хау Г.Р., МакМайкл А.Дж., Шей С.К., Уокер А.М., Эпидемиологические аспекты рака желчного пузыря: исследование случай-контроль программы ПОИСК Международного агентства по изучению рака, J.Natl. Институт рака 89 (1997) 1132–1138. [PubMed] [Google Scholar] [8] Нагараджа В., Эслик Г.Д., Систематический обзор с метаанализом: взаимосвязь между статусом хронического носителя Salmonella typhi и раком желчного пузыря, Алимент. Pharmacol. Ther 39 (2014) 745–750. [PubMed] [Google Scholar] [9] Скану Т., Спапен Р.М., Баккер Дж.М., Пратап С.Б., Ву Л.Е., Хофланд И., Брэкс А., Шукла В.К., Кумар М., Янссен Х., Сонг Дж.Й., Нифьес-Борст Е.А., те Риле. H, Holden DW, Nath G, Neefjes J, Сальмонелла, манипулирующая сигнальными путями хозяина, провоцирует клеточную трансформацию, связанную с карциномой желчного пузыря, Cell Host Microbe 17 (2015) 763–774.[PubMed] [Google Scholar] [10] Лейтч А., Лекция Британской медицинской ассоциации о желчных камнях и раке желчного пузыря: экспериментальное исследование, Br. Med. J 2 (1924) 451–454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [11] Adsay NV, Неопластические предшественники желчного пузыря и внепеченочной билиарной системы, Гастроэнтерол. Clin. N. Am 36 (2007) 889–900 (vii). [PubMed] [Google Scholar] [12] Меджитов Р. Происхождение и физиологическая роль воспаления, Природа 454 (2008) 428–435. [PubMed] [Google Scholar] [13] Натан С., Дин А., Неразбавляемое воспаление, Cell 140 (2010) 871–882.[PubMed] [Google Scholar] [14] Матцингер П., Терпимость, опасность и расширенная семья, Анну. Преподобный Иммунол 12 (1994) 991–1045. [PubMed] [Google Scholar] [17] Дворак Х. Ф., Опухоли: незаживающие раны. сходство между образованием стромы опухоли и заживлением ран, N. Engl. J. Med 315 (1986) 1650–1659. [PubMed] [Google Scholar] [18] Cerutti PA, Прооксидантные состояния и продвижение опухолей, Наука 227 (1985) 375–381. [PubMed] [Google Scholar] [19] Уилсон Г.С., Джордж Дж., Физические и химические воздействия вызывают воспаление и рак желудочно-кишечного тракта, Cancer Lett. 345 (2014) 190–195.[PubMed] [Google Scholar] [20] Kundu JK, Surh YJ, Воспаление: на пути к раку, Mutat. Res 659 (2008) 15–30. [PubMed] [Google Scholar] [21] Элинав Э., Новарски Р., Таис, Калифорния, Ху Б., Джин С., Флавелл Р.А., Рак, вызванный воспалением: перекрестные помехи между опухолями, иммунными клетками и микроорганизмами, Nat. Преподобный Рак 13 (2013) 759–771. [PubMed] [Google Scholar] [22] Hussain SP, Harris CC, Воспаление и рак: древняя связь с новыми возможностями, Int. J. Рак 121 (2007) 2373–2380. [PubMed] [Google Scholar] [23] Кандот К., Маклеллан, доктор медицины, Вандин Ф, Йе К., Ниу Б., Лу Ц., Се М., Чжан К., МакМайкл Дж. Ф., Вычалковски М.А., Лейзерсон, доктор медицинских наук, Миллер, Калифорния, Уэлч, Дж. С., Уолтер MJ, Wendl MC, Ley TJ, Wilson RK, Raphael BJ, Ding L, Мутационный ландшафт и значение в 12 основных типах рака, Природа 502 (2013) 333–339.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [24] Li M, Zhang Z, Li X, Ye J, Wu X, Tan Z, Liu C, Shen B, Wang XA, Wu W, Zhou D, Zhang D , Ван Т, Лю Би, Цюй К, Дин Кью, Вен Х, Му Дж, Шу И, Бао Р, Цао И, Чен П, Лю Т, Цзян Л., Ху И, Донг П, Гу Дж, Лу В, Ши У, Лу Дж, Гун У, Тан З, Чжан И, Ван Х, Чин Й., Вэн Х, Чжан Х, Тан В, Чжэн И, Хе Л, Ван Х, Лю Y, Целостный экзом и целевое секвенирование генов желчного пузыря Карцинома выявляет повторяющиеся мутации в пути ErbB Nat Genet 2014. [PubMed] [Google Scholar] [25] Накамура Х, Араи Й, Тотоки Й, Широта Т., Эльзавари А., Като М., Хама Н., Хосода Ф., Урушидате Т., Охаши С., Хираока Н., Одзима Х, Шимада К. , Окусака Т., Косуге Т., Миягава С., Шибата Т., Геномные спектры рака желчных путей Nat Genet 2015 г.[PubMed] [Google Scholar] [26] Морено М., Пиментел Ф., Газдар А.Ф., Вистуба II Дж. Ф. Патологии Miquel, TP53 — частые и ранние события в последовательном патогенезе карциномы желчного пузыря, Ann. Гепатол 4 (2005) 192–199. [PubMed] [Google Scholar] [27] Джайн К., Мохапатра Т., Дас П., Мисра М.К., Гупта С.Д., Гош М., Кабра М., Бансал В.К., Кумар С., Шринивас В., Гарг П.К., Последовательное возникновение пренопластических поражений и накопления потери гетерозиготности у пациентов с камнями желчного пузыря предполагают причинную связь с раком желчного пузыря, Ann.Surg 260 (2014) 1073–1080. [PubMed] [Google Scholar] [28] Гуа Д., Ши Х., Эно П., Вызванная афлатоксином мутация TP53 в кодоне 249 (R249S): биомаркер воздействия, раннее обнаружение и мишень для терапии, Cancer Lett. 286 (2009) 29–37. [PubMed] [Google Scholar] [29] Meissonnier GM, Pinton P, Laffitte J, Cossalter AM, Gong YY, Wild CP, Bertin G, Galtier P, Oswald IP, Иммунотоксичность афлатоксина B1: нарушение клеточно-опосредованного ответа на вакцинный антиген и модуляция экспрессии цитокинов, Toxicol.Прил. Pharmacol 231 (2008) 142–149. [PubMed] [Google Scholar] [30] Ли Й, Ма QG, Чжао Л. Х., Вей Х, Дуань Г. X, Чжан Дж. Й., Джи С., Влияние липоевой кислоты на иммунную функцию, систему антиоксидантной защиты и экспрессию генов, связанных с воспалением. цыплят-бройлеров, получавших рационы, загрязненные афлатоксином, Int. J. Mol. Наука 15 (2014) 5649–5662. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [31] Nogueira L, Foerster C, Groopman J, Egner P, Koshiol J, Ferreccio C, Ассоциация афлатоксина с раком желчного пузыря в Чили, JAMA 313 (2015) 2075–2077.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [32] Slack JM, Метаплазия и репрограммирование соматических клеток, Дж. Патол 217 (2009) 161–168. [PubMed] [Google Scholar] [33] Хуссейн С.П., Амстад П., Раджа К., Амбс С., Нагашима М., Беннетт В.П., Шилдс П.Г., Хэм А.Дж., Свенберг Д.А., Марроги А.Дж., Харрис С.К., Повышенная нагрузка мутации p53 в доброкачественной толстой кишке ткань от язвенного колита: склонное к раку хроническое воспалительное заболевание, Cancer Res. 60 (2000) 3333–3337. [PubMed] [Google Scholar] [34] Вест Н.Р., Маккуэйг С., Франкини Ф., Поури Ф., Новые цитокиновые сети в колоректальном раке Нат.Преподобный Иммунол 2015. [PubMed] [Google Scholar] [35] Ochiai A, Yamauchi Y, Hirohashi S, мутации p53 в неопухолевой слизистой оболочке желудка человека, демонстрирующие кишечную метаплазию, Int. J. Рак 69 (1996) 28–33. [PubMed] [Google Scholar] [36] Cesar AC, Borim AA, Caetano A, Cury PM, Silva AE, Aneuploidies, делеция и сверхэкспрессия гена TP53 при кишечной метаплазии у пациентов без рака желудка, Cancer Genet. Цитогенет 153 (2004) 127–132. [PubMed] [Google Scholar] [37] Роа Дж. К., Арая Дж. К., Вилласека М. А., Роа I, Корреа П., Микросателлитная нестабильность и потеря гетерозиготности при неопластических и пренеопластических поражениях желудка, Rev.Med. Chil 131 (2003) 1227–1236. [PubMed] [Google Scholar] [38] Шульце К., Имбо С., Летуз Э., Александров Л. Б., Кальдераро Дж., Ребуиссу С., Куши Г., Мейлер С., Шинде Дж., Сойсуван Ф., Калатаюд А. Л., Пиньоль Р., Пеллетье Л., Балабауд C, Laurent A, Blanc JF, Mazzaferro V, Calvo F, Villanueva A, Nault JC, Bioulac-Sage P, Stratton MR, Llovet JM, Zucman-Rossi J, Экзомное секвенирование гепатоцеллюлярных карцином выявляет новые мутационные сигнатуры и потенциальные терапевтические мишени, Nat. Genet 47 (2015) 505–511.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [39] Zou S, Li J, Zhou H, Frech C, Jiang X, Chu JS, Zhao X, Li Y, Li Q, Wang H, Hu J, Kong G , Wu M, Ding C, Chen N, Hu H, Мутационный ландшафт внутрипеченочной холангиокарциномы, Nat. Сообщество 5 (2014) 5696. [PubMed] [Google Scholar] [40] Чан-Он В., Наирисмаги М.Л., Онг С.К., Лим В.К., Дима С., Пайройкул С., Лим К.Х., Макферсон-младший, Каткутаке И., Хенг Х.Л., Оои Л. , Chung A, Chow P, Cheow PC, Lee SY, Choo SP, Tan IB, Duda D, Nastase A, Myint SS, Wong BH, Gan A, Rajasegaran V, Ng CC, Nagarajan S, Jusakul A, Zhang S, Vohra P, Yu W, Huang D, Sithithaworn P, Yongvanit P, Wongkham S, Khuntikeo N, Bhudhisawasdi V, Popescu I, Rozen SG, Tan P, Teh BT, секвенирование экзома выявляет различные мутационные паттерны в связанном с печеночным двуустником и неинфекционном рак желчных протоков, Nat.Genet 45 (2013) 1474–1478. [PubMed] [Google Scholar] [41] Онг С.К., Субимерб С., Пайройкул С., Вонгкхам С., Каткутаке И., Ю В., Макферсон Дж. Р., Аллен Г. Е., Нг СС, Вонг Б. Х., Мьин С. С., Раджасегаран В., Хенг Х. Л., Ган A, Zang ZJ, Wu Y, Wu J, Lee MH, Huang D, Ong P, Chan-on W, Cao Y, Qian CN, Lim KH, Ooi A, Dykema K, Furge K, Kukongviriyapan V, Sripa B, Wongkham C, Yongvanit P, Futreal PA, Bhudhisawasdi V, Rozen S, Tan P, Teh BT, Exome секвенирование холангиокарциномы, ассоциированной с двуустками печени, Nat. Genet 44 (2012) 690–693.[PubMed] [Google Scholar] [42] Espinoza JA, García P, Bizama C, Roa JC, Molecular Genetics of Gallbladder Cancer, eLS, John Wiley & Sons, Ltd, Чичестер, 2015. [Google Scholar] [43] Colotta F , Allavena P, Sica A, Garlanda C, Mantovani A, Воспаление, связанное с раком, седьмой признак рака: связь с генетической нестабильностью, канцерогенез 30 (2009) 1073–1081. [PubMed] [Google Scholar] [44] Bieging KT, Mello SS, Attardi LD, Распознавание механизмов подавления опухоли, опосредованного p53, Nat. Ред.Рак 14 (2014) 359–370. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [45] Муньос-Эспин Д., Серрано М., Клеточное старение: от физиологии к патологии, Nat. Rev. Mol. Cell Biol 15 (2014) 482–496. [PubMed] [Google Scholar] [46] Барткова Дж., Хорейси З., Коед К., Крамер А., Торт Ф., Зигер К., Гульдберг П., Сехестед М., Несланд Дж. М., Лукас К., Орнтофт Т., Лукас Дж., Бартек Дж., ДНК ответ на повреждение как кандидат в противораковый барьер в раннем онкогенезе человека, Природа 434 (2005) 864–870. [PubMed] [Google Scholar] [47] Горгулис В.Г., Василиу Л.В., Каракайдос П., Захаратос П., Коцинас А., Лилоглу Т., Венере М., Дитуллио Р.А. младший., Н.Г. Кастринакис, Б. Леви, Д. Клецас, А. Йонета, М. Херлин, К. Киттас, Т. Д. Халазонетис, Активация контрольной точки повреждения ДНК и геномная нестабильность в предраковых поражениях человека, Природа 434 (2005) 907–913. [PubMed] [Google Scholar] [49] Krawczyk M, Wang DQ, Portincasa P, Lammert F, Dissecting the генетическая гетерогенность образования камней в желчном пузыре, Semin. Печень дис 31 (2011) 157–172. [PubMed] [Google Scholar] [50] фон Кампен О., Бух С., Нотнагель М., Азокар Л., Молина Х., Брош М., Эрхарт В., фон Шонфельс В., Эгбертс Дж., Сигер М., Арльт А., Балшун Т., Франке А. , Lerch MM, Mayerle J, Kratzer W, Boehm BO, Huse K, Schniewind B, Tiemann K, Jiang ZY, Han TQ, Mittal B, Srivastava A, Fenger M, Jorgensen T, Schirin-Sokhan R, Tonjes A, Wittenburg H , Stumvoll M, Kalthoff H, Lammert F, Tepel J, Puschel K, Becker T., Schreiber S, Platzer M, Volzke H, Krawczak M, Miquel JF, Schafmayer C, Hampe J, Генетическая и функциональная идентификация вероятного причинного варианта для холестериновая желчнокаменная болезнь в литогенном локусе ABCG5 / 8, Гепатология 57 (2013) 2407–2417.[PubMed] [Google Scholar] [51] Xu HL, Cheng JR, Andreotti G, Gao YT, Rashid A, Wang BS, Shen MC, Chu LW, Yu K, Hsing AW, Полиморфизм генов метаболизма холестерина и риск желчевыводящих путей рак и камни: популяционное исследование случай – контроль в Шанхае, Китай. Канцероген 32 (2011) 58–62. [PubMed] [Google Scholar] [52] Шривастава А., Тулсян С., Пандей С.Н., Чоудхури Г., Миттал Б. Однонуклеотидный полиморфизм в гене транспортера ABCG8 связан с восприимчивостью к раку желчного пузыря, Liver Int 29 (2009) 831–837.[PubMed] [Google Scholar] [53] Stender S, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A, переносчик стеролов аденозинтрифосфат-связывающий кассетный переносчик G8, камни в желчном пузыре и рак желчных путей у 62 000 человек из населения в целом, Hepatology 53 (2011) 640–648. [PubMed] [Google Scholar] [54] Ван Дж., Гришин Н., Кинч Л., Коэн Дж. К., Хоббс HH, Xie XS, Последовательности в неконсенсусном нуклеотид-связывающем домене ABCG5 / ABCG8, необходимом для транспорта стеролов, J. Biol. Chem 286 (2011) 7308–7314.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [55] Kidambi S, Patel SB, переносчики холестерина и нехолестериновых стеролов: ABCG5, ABCG8 и NPC1L1: обзор, Xenobiotica 38 (2008) 1119–1139. [PubMed] [Google Scholar] [57] Krawczyk M, Lutjohann D, Schirin-Sokhan R, Villarroel L, Nervi F, Pimentel F, Lammert F, Miquel JF, уровни фитостерола и предшественников холестерина указывают на повышенную экскрецию холестерина и нарушение биосинтеза желчных камней. , Гепатология 55 (2012) 1507–1517. [PubMed] [Google Scholar] [58] Шривастава К., Шривастава А., Панди С.Н., Кумар А., Миттал Б. Функциональные полиморфизмы гена циклооксигеназы (PTGS2) и риск рака желчного пузыря у населения Северной Индии, Дж.Гастроэнтерол 44 (2009) 774–780. [PubMed] [Google Scholar] [59] Шривастава К., Шривастава А., Кумар А., Миттал Б., Значительная связь между полиморфизмом гена толл-подобных рецепторов и раком желчного пузыря, Liver Int. 30 (2010) 1067–1072. [PubMed] [Google Scholar] [60] Вишной М., Пандей С.Н., Чоудхури Г., Миттал B, полиморфизмы гена IL-1 и генетическая предрасположенность к раку желчного пузыря у населения Северной Индии, Cancer Genet. Цитогенет 186 (2008) 63–68. [PubMed] [Google Scholar] [61] Син А.В., Сакода Л.К., Рашид А., Андреотти Дж., Чен Дж., Ван Б.С., Шен М.С., Чен Б.Е., Розенберг П.С., Чжан М., Нива С., Чу Л., Велч Р., Йегер М., Фраумени Дж. Ф. мл., Ю.Т. Гао, С.Дж. Чанок, Варианты генов воспаления и риск рака желчных путей и камней: популяционное исследование в Китае, Cancer Res. 68 (2008) 6442–6452. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [62] Castro FA, Koshiol J, Hsing AW, Gao YT, Rashid A, Chu LW, Shen MC, Wang BS, Han TQ, Zhang BH, Niwa S, Yu K , Чжан Х., Чанок С., Андреотти Г., Варианты воспалительных генов и риск рака желчных путей и камней: популяционное исследование в Китае, BMC Cancer 12 (2012) 468.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [63] Шривастава А., Панди С.Н., Чоудхури Г., Миттал Б., полиморфизм CCR5 Delta32: связанный с предрасположенностью к раку желчного пузыря, Scand. J. Immunol 67 (2008) 516–522. [PubMed] [Google Scholar] [64] Шарма К.Л., Мисра С., Кумар А., Миттал Б., Ассоциация генетических вариантов Х-рецепторов печени (LXR) для восприимчивости к раку желчного пузыря, Tumor Biol. 34 (2013) 3959–3966. [PubMed] [Google Scholar] [65] Цзяо X, Хуанг Дж., Ву С., Lv M, Ху Цзяньфу Y, Су X, Луо С, Ce B, полиморфизм сер326Cys hOGG1 и предрасположенность к раку желчного пузыря у населения Китая, Int.J. Рак 121 (2007) 501–505. [PubMed] [Google Scholar] [66] Rege RV, Prystowsky JB, Воспаление и утолщенный слой слизи у мышей с холестериновыми камнями в желчном пузыре, J. Surg. Res 74 (1998) 81–85. [PubMed] [Google Scholar] [67] Лавуа Б., Науш Б., Зейн Е.А., Леонард М.Р., Балемба О.Б., Барту А.С., Уилкокс Р., Нельсон М.Т., Кэри М.С., Маве Г.М., Нарушение функции гладких мышц желчного пузыря является ранним признаком при развитии холестериновой желчнокаменной болезни, Нейрогастроэнтерол. Мотил 24 (2012) с313 – с324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [68] ван Эрпекум К.Дж., Ван Эрпекум К.Дж., Ван Д.К., Москетта А., Ферри Д., Свелто М., Портинкаса П., Хендриккс Дж. Дж., Шиппер М., Каламита Г., Гистопатология желчного пузыря при образовании желчных камней у мышей: связь с моторикой и концентрационной функцией, J.Липидный Res 47 (2006) 32–41. [PubMed] [Google Scholar] [69] Маурер К.Дж., Рао В.П., Ге З., Роджерс А.Б., Оура Т.Дж., Кэри М.С., Фокс Дж.Г., функция Т-клеток имеет решающее значение для образования желчных камней холестерина у мышей, Гастроэнтерология 133 (2007) 1304–1315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [70] Carotti S, Guarino MP, Cicala M, Perrone G, Alloni R, Segreto F, Rabitti C, Morini S, Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспалительный инфильтрат в мышцах желчного пузыря холестериновые желчнокаменные пациенты, нейрогастроэнтерол. Мотил 22 (2010) 866–873 (e232).[PubMed] [Google Scholar] [71] Микель Дж. Ф., Ван Дер Путтен Дж., Пиментел Ф., Мок К. С., Гроен А. К. Повышенная активность билиарной Con A-связывающей фракции объясняет разницу в кристаллизации желчи у чилийских пациентов с желчнокаменной болезнью. по сравнению с голландскими пациентами с желчнокаменной болезнью, Hepatology 33 (2001) 328–332. [PubMed] [Google Scholar] [72] Krawczyk M, Miquel JF, Stokes CS, Zuniga S, Hampe J, Mittal B, Lammert F, Генетика билиарного литиаза с этнической точки зрения, Clin. Res. Гепатол. Гастроэнтерол 37 (2013) 119–125.[PubMed] [Google Scholar] [73] Roa I, de Aretxabala X, Araya JC, Roa J, Пренеопластические поражения при раке желчного пузыря, J. Surg. Онкол 93 (2006) 615–623. [PubMed] [Google Scholar] [74] Ву Т, Чжан З., Лю Б., Хоу Д., Лян И, Чжан Дж., Ши П., Дисбиоз кишечной микробиоты и скопление бактериального сообщества, связанное с холестериновыми камнями в желчном пузыре, в крупномасштабном исследовании, BMC Genomics 14 (2013) 669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [75] Козука С., Цубоне Н., Ясуи А., Хатисука К., Связь аденомы с карциномой желчного пузыря, Рак 50 (1982) 2226–2234.[PubMed] [Google Scholar] [76] Роа И., Арая Дж. К., Вилласека М., Де Аретксабала Х, Ридеманн П., Эндох К., Роа Дж., Пренеопластические поражения и рак желчного пузыря: оценка периода, необходимого для прогрессирования, Гастроэнтерология 111 (1996) 232–236. [PubMed] [Google Scholar] [77] Роа I, Арая Дж. К., Вилласека М., Роа Дж., Де Аретксабала X, Ибакач Г., Рак желчного пузыря в зоне высокого риска: морфологические особенности и характер распространения, Гепато-гастроэнтерология 46 (1999) 1540–1546. [PubMed] [Google Scholar] [78] Доулинг, GP, Келли Дж. К., Гистогенез аденокарциномы желчного пузыря, Рак 58 (1986) 1702–1708.[PubMed] [Google Scholar] [79] Laitio M, Гистогенез эпителиальных новообразований желчного пузыря человека II. Классификация рака по морфологическим признакам, Патол. Res. Практика 178 (1983) 57–66. [PubMed] [Google Scholar] [80] Харбисон Дж., Рейнольдс Дж. В., Шихан К., Гибни Р. Г., Хайланд Дж. М., Доказательства последовательности полипа и рака при раке желчного пузыря, Ir. Med. J 90 (1997) 98. [PubMed] [Google Scholar] [81] Роа И., де Аретксабала Х, Арая Дж. К., Вилласека М., Роа Дж., Гусман П., Зарождающаяся карцинома желчного пузыря.клинико-патологическое исследование и прогноз в 196 случаях, Rev. Med. Chil 129 (2001) 1113–1120. [PubMed] [Google Scholar] [82] Дуарте И., Льянос О., Домке Х., Гарц К., Вальдивьесо В., Метаплазия и предшествующие поражения карциномы желчного пузыря. Частота, распределение и вероятность обнаружения в стандартных гистологических образцах, рак 72 (1993) 1878–1884. [PubMed] [Google Scholar] [83] Мухопадхьяй С., Ландас С.К., Предполагаемые предшественники дисплазии желчного пузыря: обзор 400 рутинно удаленных образцов, Arch.Патол. Лаборатория. Med 129 (2005) 386–390. [PubMed] [Google Scholar] [84] Матур С.К., Духан А., Сингх С., Аггарвал М., Аггарвал Г., Сен Р., Гарг С. Корреляция характеристик желчных камней с изменениями слизистой оболочки желчного пузыря, Trop. Гастроэнтерол 33 (2012) 39–44. [PubMed] [Google Scholar] [85] Регало Г., Лейтц А., Взлом дифференцировки клеток: изменение маршрута транскрипции при перепрограммировании, неверность клонов и метаплазия, EMBO Mol. Med 5 (2013) 1154–1164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [86] Tu S, Bhagat G, Cui G, Takaishi S, Kurt-Jones EA, Rickman B., Betz KS, Penz-Oesterreicher M, Bjorkdahl O, Fox JG, Wang TC, сверхэкспрессия интерлейкина-1beta вызывает воспаление желудка и рак и мобилизует миелоидные супрессорные клетки у мышей, Cancer Cell 14 (2008) 408–419.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [87] Сакамото Х., Муто Х., Идо К., Сато К., Хаякава Х., Сугано К., Тесная связь между кишечной метаплазией и экспрессией Cdx2 в желчном пузыре человека с холелитиазом, Hum. Патол 38 (2007) 66–71. [PubMed] [Google Scholar] [88] Серетис С., Лагоудианакис Э., Геменцис Г., Серетис Ф., Папас А., Гурджотис С., Метапластические изменения при хроническом холецистите: значение для ранней диагностики и хирургического вмешательства для предотвращения метаплазии желчного пузыря – дисплазии – карциномы. последовательность, J.Clin. Med. Res 6 (2014) 26–29. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [89] Runner GJ, Corwin MT, Siewert B, Eisenberg RL, Утолщение стенки желчного пузыря, AJR Am. J. Рентгенол 202 (2014) W1 – W12. [PubMed] [Google Scholar] [90] Legan M, Luzar B, Marolt VF, Cor A, Экспрессия циклооксигеназы-2 связана с накоплением p53 в предраковых и злокачественных поражениях желчного пузыря, World J. Gastroenterol 12 (2006) 3425–3429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [91] Ким Х., Сон Джи, Чо Джи, Юн Ю.С., Хан Х.С., Ли Х.С., Рю Х.С., Чхве Дж., Сильная цитоплазматическая экспрессия COX2 на инвазивных фронтах желчного пузыря рак связан с плохим прогнозом, J.Clin. Патол 63 (2010) 1048–1053. [PubMed] [Google Scholar] [92] Лю Э, Сакода Л.С., Гао Ю.Т., Рашид А., Шен М.К., Ван Б.С., Дэн Дж., Хан Т.К., Чжан Б.Х., Фраумени Дж. Ф. мл., А.В. Hsing, Использование аспирина и риск рака желчных путей: популяционное исследование, Шанхай, Китай. Cancer Epidemiol. Биомаркеры Назад 14 (2005) 1315–1318. [PubMed] [Google Scholar] [93] Sostres C, Lanas A, Желудочно-кишечные эффекты аспирина, Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол 8 (2011) 385–394. [PubMed] [Google Scholar] [94] Ли С.П., Кэри М.К., ЛаМонт Дж.Т., Аспирин, предотвращающий образование холестериновых камней в желчном пузыре у луговых собачек, Science 211 (1981) 1429–1431.[PubMed] [Google Scholar] [95] Худ К., Глисон Д., Руппин Д.К., Даулинг Р.Х., Предотвращение рецидива камней в желчном пузыре с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов, Ланцет 2 (1988) 1223–1225. [PubMed] [Google Scholar] [96] Marks JW, Bonorris GG, Schoenfield LJ, Влияние урсодиола или ибупрофена на сокращение желчного пузыря и желчи у пациентов с ожирением во время похудания, Dig. Дис. Наука 41 (1996) 242–249. [PubMed] [Google Scholar] [97] Адамек Х. Э., Буттманн А., Вебер Дж., Риман Дж. Ф., Может ли аспирин предотвратить рецидив желчных камней после успешной экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии? Сканд.J. Гастроэнтерол 29 (1994) 355–359. [PubMed] [Google Scholar] [98] Брумфилд PH, Чопра Р., Шейнбаум Р.К., Боноррис Г.Г., Сильверман А., Шонфилд Л.Дж., Маркс Дж.В., Влияние урсодезоксихолевой кислоты и аспирина на образование литогенной желчи и желчных камней во время потери веса. N. Engl. J. Med 319 (1988) 1567–1572. [PubMed] [Google Scholar] [99] Cohen BI, Mosbach EH, Ayyad N, Yoshii M, McSherry CK, Аспирин не подавляет холестериновый холелитиаз в двух известных моделях животных, Gastroenterology 101 (1991) 1109–1116.[PubMed] [Google Scholar] [100] Kurata JH, Marks J, Abbey D, Один грамм аспирина в день не снижает риск госпитализации по поводу желчнокаменной болезни, Dig. Дис. Наука 36 (1991) 1110–1115. [PubMed] [Google Scholar] [101] Ли Ю.Ф., Рассел Д.Х., Майерс С.И., Вайсбродт Н.В., Муди Ф.Г., Сократимость желчного пузыря у луговых собачек, получавших аспирин и холестерин, Гастроэнтерология 106 (1994) 1662–1667. [PubMed] [Google Scholar] [102] Pazzi P, Scagliarini R, Sighinolfi D, Govoni M, La Corte R, Gullini S, Использование нестероидных противовоспалительных препаратов и распространенность желчнокаменной болезни: исследование случай – контроль, Am.J. Гастроэнтерол 93 (1998) 1420–1424. [PubMed] [Google Scholar] [103] Аттили А.Ф., Капокачча Р., Карулли Н., Фести Д., Рода Э, Барбара Л., Капокачча Л., Менотти А., Околичани Л., Риччи Дж., Лаллони Л., Мариотти С., Сама К., Скафато E, Факторы, связанные с желчнокаменной болезнью в опыте MICOL. Многоцентровое итальянское исследование по эпидемиологии холелитиаза, гепатологии 26 (1997) 809–818. [PubMed] [Google Scholar] [104] Цимикас С., Виллерсон Дж. Т., Ридкер П. М., С-реактивный белок и другие новые биомаркеры крови для оптимизации стратификации риска уязвимых пациентов, Дж.Являюсь. Coll. Кардиол 47 (2006) C19 – C31. [PubMed] [Google Scholar] [105] Александрова К., Боинг Х, Нотлингс У, Дженаб М., Федирко В., Каакс Р., Луканова А., Тричопулу А., Трихопулос Д., Боффетта П., Трепо Е., Вестпал С., Дуарте-Саллес Т. , Stepien M, Overvad K, Tjonneland A, Halkjaer J, Boutron-Ruault MC, Dossus L, Racine A, Lagiou P, Bamia C, Benetou V, Agnoli C, Palli D, Panico S, Tumino R, Vineis P, Bueno- de-Mesquita B, Peeters PH, Gram IT, Lund E, Weiderpass E, Quiros JR, Agudo A, Sanchez MJ, Gavrila D, Barricarte A, Dorronsoro M, Ohlsson B, Lindkvist B, Johansson A, Sund M, Khaw KT, Wareham N, Travis RC, Riboli E, Pischon T., Воспалительные и метаболические биомаркеры и риск рака печени и желчевыводящих путей, Гепатология 60 (2014) 858–871.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [106] Кемп Т.Дж., Кастро Ф.А., Гао Ю.Т., Хильдесхайм А., Ногейра Л., Ван Б.С., Сан Л., Шелтон Дж., Пфайффер Р.М., Син А.В., Пинто Л.А., Кошиол Дж. , Применение мультиплексных массивов для цитокинового и хемокинового профилирования желчи, Цитокин 73 (2015) 84–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [107] Элинг Дж., Тэк Ф., Роль хемокиновых путей в гепатобилиарном раке, Cancer Lett (2015). [PubMed] [Google Scholar] [108] Стеффенсен К.Р., Якобссон Т., Густафссон Дж.А., Нацеливание на Х-рецепторы печени при воспалении, Мнение экспертов.Ther. Цели 17 (2013) 977–990. [PubMed] [Google Scholar] [109] Габби К., Ким Х. Дж., Баррос Р., Корах-Андре М., Уорнер М., Густафссон Дж. А., Эстроген-зависимый канцерогенез желчного пузыря у самок мышей LXRbeta — / -, Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ 107 (2010) 14763–14768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [110] Кобаяши С., Асано Т., Ямасаки М., Кенмоти Т., Сайго К., Очиай Т. Профилактическое иссечение желчного пузыря и желчных протоков у пациентов с панкреатобилиарной недостаточностью, Arch. Surg 136 (2001) 759–763.[PubMed] [Google Scholar] [111] Фунабики Т., Мацубара Т., Миякава С., Исихара С., Нарушение соединения поджелудочной железы и канцерогенез со злокачественными новообразованиями желчных и поджелудочной железы, Langenbeck’s Arch. Surg 394 (2009) 159–169. [PubMed] [Google Scholar] [112] Фумино С., Токива К., Оно С., Иваи Н., Экспрессия циклооксигеназы-2 в желчном пузыре у пациентов с аномальным расположением панкреатобилиарного протока, J. Pediatr. Surg 38 (2003) 585–589. [PubMed] [Google Scholar] [113] Ханада К., Цучида А., Ивао Т., Эгути Н., Сасаки Т., Моринака К., Мацубара К., Кавасаки И., Ямамото С., Кадзияма Г., Генные мутации K-ras в слизистой оболочке желчного пузыря и карцинома желчного пузыря с аномальным переходом панкреатобилиарного протока, Am.J. Гастроэнтерол 94 (1999) 1638–1642. [PubMed] [Google Scholar] [114] Matsubara T, Sakurai Y, Sasayama Y, Hori H, Ochiai M, Funabiki T, Matsumoto K, Hirono I, точечные мутации K-ras в злокачественном и доброкачественном желчном эпителии у пациентов с панкреатобилиарной недостаточностью , Рак 77 (1996) 1752–1757. [PubMed] [Google Scholar] [115] Мацубара Т., Цудзи Т., Мияма А., Ямагути Х., Фунабики Т., Мутагенность желчи и панкреатического сока у пациентов с панкреатобилиарной недостаточностью, Гепатогастроэнтерология 42 (1995) 113–116.[PubMed] [Google Scholar] [116] Джонс С., Чжан Х, Парсонс Д. В., Лин Дж. К., Лири Р. Дж., Ангенендт П., Манку П., Картер Х., Камияма Х., Джимено А., Хонг С. М., Фу Б., Лин М. Т., Калхун ES, Kamiyama M, Walter K, Nikolskaya T., Nikolsky Y, Hartigan J, Smith DR, Hidalgo M, Leach SD, Klein AP, Jaffee EM, Goggins M, Maitra A, Iacobuzio-Donahue C, Eshleman JR, Kern SE, Hruban RH, Карчин Р., Пападопулос Н., Пармиджани Г., Фогельштейн Б., Велкулеску В. Е., Кинзлер К. В., Основные сигнальные пути при раке поджелудочной железы человека, выявленные глобальным геномным анализом, Наука 321 (2008) 1801–1806.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [117] Джавле М., Рашид А., Чури С., Кар С., Зуо М., Этерович А. К., Ногерас-Гонсалес Г. М., Янку Ф., Шрофф Р. Т., Алоя Т. А., Вотти Дж. Н., Curley S, Mills G, Roa I. Молекулярная характеристика рака желчного пузыря с использованием профилей соматических мутаций, Hum. Патол (2013). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [118] Jiao Y, Pawlik TM, Anders RA, Selaru FM, Streppel MM, Lucas DJ, Niknafs N, Guthrie VB, Maitra A, Argani P, Offerhaus GJ, Roa JC , Робертс Л.Р., Горс Г.Дж., Попеску I, Александреску С.Т., Дима С., Фассан М., Симболо М., Маффичини А., Капелли П., Лоулор Р.Т., Рузцененте А., Гульельми А., Тортора Дж., Де Брауд Ф., Скарпа А., Джарнагин В., Klimstra D, Karchin R, Velculescu VE, Hruban RH, Vogelstein B, Kinzler KW, Papadopoulos N, Wood LD, секвенирование экзома выявляет частые инактивирующие мутации в BAP1, ARID1A и PBRM1 во внутрипеченочных холангиокарциномах, Nat.Genet 45 (2013) 1470–1473. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [119] Ландгрен А.М., Ландгрен О., Гридли Дж., Дорес Г.М., Линет М.С., Мортон Л.М., Аутоиммунное заболевание и последующий риск развития рака пищеварительного тракта среди 4,5 миллионов ветеранов мужского пола из США. Рак 117 (2011) 1163–1171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [120] Кошиол Дж., Лам Т.К., Гридли Дж., Чек Д., Браун Л.М., Ландгрен О., Расовые различия в хронических иммуностимулирующих состояниях и риск неходжкинской лимфомы у ветеранов из США, Дж.Clin. Онкол 29 (2011) 378–385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [121] Иоффе Н., Антониоли Д.А., Первичная карцинома желчного пузыря, связанная с хроническим воспалительным заболеванием кишечника, Clin. Радиол 32 (1981) 319–324. [PubMed] [Google Scholar] [122] Кастро Ф.А., Лю X, Форсти А., Джи Дж., Сандквист Дж., Сандквист К., Кошиол Дж., Хемминки К., Повышенный риск гепатобилиарного рака после госпитализации по поводу аутоиммунного заболевания, Clin. Гастроэнтерол. Гепатол 12 (2014) 1038–1045 e1037. [PubMed] [Google Scholar] [123] Хиршфилд Г.М., Карлсен Т.Х., Линдор К.Д., Адамс Д.Х., Первичный склерозирующий холангит, Lancet 382 (2013) 1587–1599.[PubMed] [Google Scholar] [124] Льюис Дж. Т., Талвалкар Дж. А., Розен С. Б., Смирк Т. К., Абрахам С. К., Распространенность и факторы риска неоплазии желчного пузыря у пациентов с первичным склерозирующим холангитом: доказательства последовательности метаплазия – дисплазия – карцинома, Am . J. Surg. Патол 31 (2007) 907–913. [PubMed] [Google Scholar] [125] Саид К., Глауманн Х., Бергквист А., Болезнь желчного пузыря у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, J. Hepatol. 48 (2008) 598–605. [PubMed] [Google Scholar] [126] Buckles DC, Lindor KD, Larusso NF, Petrovic LM, Gores GJ, При первичном склерозирующем холангите полипы желчного пузыря часто бывают злокачественными, Am.J. Гастроэнтерол 97 (2002) 1138–1142. [PubMed] [Google Scholar] [127] Саид К., Глауманн Х., Бьорнштедт М., Бергквист А., Значение белков семейства тиоредоксинов и маркеров пролиферации в диспластических и злокачественных желчных пузырях у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, Dig. Дис. Наука 57 (2012) 1163–1170. [PubMed] [Google Scholar] [129] Кумар С. Инфекция как фактор риска рака желчного пузыря, J. Surg. Онкол 93 (2006) 633–639. [PubMed] [Google Scholar] [130] Ботсфорд Т.В., Острый брюшной тиф и холелитиаз, возникшие через сорок три года после брюшного тифа — отчет о случае, Н.Англ. J. Med 224 (1941) 799–800. [Google Scholar] [131] Аксельрод Л., Мюнстер А.М., О’Брайен Т.Ф., Брюшной тиф и рак желчного пузыря после перерыва в 67 лет, JAMA 217 (1971) 83. [PubMed] [Google Scholar] [132] Велтон Дж. К., Марр Дж. С., Фридман С. М., Связь между гепатобилиарным раком и состоянием носительства брюшного тифа, Lancet 1 (1979) 791–794. [PubMed] [Google Scholar] [133] эль-Заяди А., Гонейм М., Кабил С.М., эль-Тавил А., Шериф А., Селим О., Карцинома желчных протоков в Египте: возможные этиологические факторы, Гепато-гастроэнтерология 38 (1991) 337–340.[PubMed] [Google Scholar] [134] Меллемгаард А., Гаарслев К. Риск гепатобилиарного рака у носителей Salmonella typhi , J. Natl. Институт рака 80 (1988) 288. [PubMed] [Google Scholar] [135] Caygill CP, Hill MJ, Braddick M, Sharp JC, Смертность от рака у хронических носителей брюшного тифа и паратифа, Lancet 343 (1994) 83–84. [PubMed] [Google Scholar] [136] Стром Б.Л., Солоуэй Р.Д., Риос-Даленц Дж. Л., Родригес-Мартинес Х.А., Вест С.Л., Кинман Дж. Л., Полански М., Берлин Дж. А. Факторы риска рака желчного пузыря.Международное совместное исследование случай-контроль, Рак 76 (1995) 1747–1756. [PubMed] [Google Scholar] [137] Шукла В.К., Сингх Х., Пандей М., Упадхьяй С.К., Нат Джи, Карцинома желчного пузыря — это продолжение брюшного тифа? Копать землю. Дис. Наука 45 (2000) 900–903. [PubMed] [Google Scholar] [138] Нат Дж., Сингх Х., Шукла В.К., Хроническое тифозное носительство и рак желчного пузыря, Eur. J. Рак Пред. 6 (1997) 557–559. [PubMed] [Google Scholar] [139] Датта У., Гарг П.К., Кумар Р., Тандон Р.К. Носители брюшного тифа среди пациентов с камнями в желчном пузыре имеют повышенный риск рака желчного пузыря, Am.J. Гастроэнтерол 95 (2000) 784–787. [PubMed] [Google Scholar] [140] Нат Дж., Сингх Ю.К., Кумар К., Гулати А.К., Шукла В.К., Кханна А.К., Трипати С.К., Джайн А.К., Кумар М., Сингх Т.Б., Ассоциация рака желчного пузыря с носительством брюшного тифа в эндемичный по брюшному тифу район с использованием вложенной ПЦР, J. Infect. Dev. Ctries 2 (2008) 302–307. [PubMed] [Google Scholar] [141] Сафаян М., Гао Ю.Т., Сакода Л.К., Кураиши С.М., Рашид А., Ван Б.С., Чен Дж., Пруклер Дж., Минц Э., Синг А.В., Хронический брюшной тиф и риск рака желчных путей и камни в Шанхае, Китай, инфекционный агент рака 6 (2011) 6.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [142] Донгол С., Томпсон С.Н., Клэр С., Нга ТВ, Дуй П.Т., Карки А., Арджял А., Коирала С., Хатри Н.С., Маски П., Пудель С., Джайсвал В.К. , Vaidya S, Dougan G, Farrar JJ, Dolecek C, Basnyat B, Baker S, Микробиологические и клинические характеристики инвазивной сальмонеллы в желчном пузыре у пациентов с холецистэктомией в Катманду, Непал, PLoS One 7 (2012) e47342. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [143] Menendez A, Arena ET, Guttman JA, Thorson L, Vallance BA, Vogl W., Finlay BB, Salmonella Инфекция эпителиальных клеток желчного пузыря вызывает локальное воспаление и повреждение модель острого брюшного тифа, J.Заразить. дис 200 (2009) 1703–1713. [PubMed] [Google Scholar] [144] Гонсалес-Эскобедо Дж., Маршалл Дж. М., Ганн Дж. С., Хроническая и острая инфекция желчного пузыря, вызываемая сальмонеллой Salmonella Typhi: понимание состояния носительства, Nat. Rev. Microbiol 9 (2011) 9–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [145] Диез-Гарсия М., Кэпита Р., Алонсо-Каллеха С., Влияние серотипа на кинетику роста и способность образовывать биопленки изолятов Salmonella от домашней птицы, Продукты питания Микробиол 31 (2012) 173–180.[PubMed] [Google Scholar] [146] Кроуфорд Р.У., Росалес-Рейес Р., Рамирес-Агилар Мде Л., Чапа-Асуэла О., Альпуч-Аранда С., Ганн Дж. С., камни в желчном пузыре играют значительную роль в Salmonella spp. Колонизация и носительство желчного пузыря, Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ 107 (2010) 4353–4358. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [147] Кроуфорд Р.В., Гибсон Д.Л., Кей В.В., Ганн Дж.С., Идентификация индуцированного желчью экзополисахарида, необходимого для образования биопленки Salmonella на поверхности желчных камней, Infect.Иммунная 76 (2008) 5341–5349. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [148] Раффателлу М., Чесса Д., Уилсон Р.П., Тукель С., Акчелик М., Баумлер А.Дж., Уклонение от иммунитета, опосредованное капсулами: новая гипотеза, объясняющая аспекты патогенеза брюшного тифа, Infect . Иммунная 74 (2006) 19–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [149] Raffatellu M, Santos RL, Chessa D, Wilson RP, Winter SE, Rossetti CA, Lawhon SD, Chu H, Lau T, Bevins CL, Adams LG, Baumler AJ Капсула, кодирующая локус viaB, снижает экспрессию интерлейкина-17 и врожденные ответы слизистой в слизистой оболочке кишечника крупного рогатого скота во время инфицирования Salmonella enterica серотипа Typhi, Infect.Иммунная 75 (2007) 4342–4350. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [150] Дил А.К., Берал В., Холецистэктомия и изменение смертности от рака желчного пузыря, Ланцет 2 (1981) 187–189. [PubMed] [Google Scholar] [151] Wood R, Fraser LA, Brewster DH, Garden OJ, Эпидемиология рака желчного пузыря и тенденции в частоте холецистэктомий в Шотландии, 1968–1998, Eur. J. Рак 39 (2003) 2080–2086. [PubMed] [Google Scholar] (PDF) Испытание ежегодных комплексных гериатрических обследований на дому для пожилых людей, проживающих в общине Vol.333 № 18 КОМПЛЕКСНАЯ ГЕРИАТРИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА НА ДОМУ 1185 , сформированная в их домах практикующими геронтологическими медсестрами. Оценка включала сбор анамнеза, медицинский осмотр, измерения гематокрита и глюкозы в образцах крови, полученных с помощью пальца , анализ мочи с помощью индикаторной полоски и тест на оккультную кровь , отправленный по почте. Субъекты также оценивались по функциональному статусу, 14 оральному здоровью, 15 психическому статусу (наличие или отсутствие депрессии 16 и cog- первичный статус 17 ) , походка и равновесие, 18 лекарства, 19 процент от идеального веса тела , 20 зрение, 21 слух, 21 обширность социальной сети 13 качество социальной поддержки, 13 и безопасность в доме и простота доступа к внешней среде.Практикующие медсестры обсуждали каждый случай с гериатрами, участвовавшими в исследовании, разработали ранжированные рекомендации исправлений и проводили последующие посещения на дому каждые три месяцев для мониторинга выполнения рекомендаций, дали дополнительные рекомендации если были обнаружены новые проблемы, и облегчить соблюдение требований. Если дополнительный контакт считался необходимым, практикующая медсестра звонила участнику или была доступна по телефону .Всем участникам было предложено принять активное участие в своем уходе и улучшить свою способность обсуждать проблемы со своими врачами. Только в сложных ситуациях медсестры практикующих врачей или врачей-исследователей напрямую связывались с врачами пациентов по телефону . 22 Из 215 человек в группе вмешательства 13 никогда не видели практикующих медсестер: 3 умерли и 10 отказались от посещения. Остальные 202 человека получили среднее значение (  SD) 10.9  3.2 посещения в течение трехлетнего периода обучения . Сорок девять человек не выполнили программу pro граммов, потому что они умерли (20 участников), покинули этот район (13), переехали в дом престарелых (9) или отказались продолжать (7). Ежегодно участникам давали в среднем 5,9 рекомендаций по уходу за собой (например, физические упражнения, сон, лечение недержания мочи, питание, использование безрецептурных лекарств, соблюдение требований ). с режимами, включающими рецептурные лекарства, использование вспомогательных средств и устройств и безопасность в доме; что составляет 51 процент всех рекомендаций), 3.3 рекомендации обсудить новые проблемы или потенциально субоптимальную терапию со своими личными терапевтами — человек (29 процентов) и 2,3 рекомендации, предусматривающие использование общественных услуг (20 процентов). В среднем участники отметили, что следовали 47 процентам всех рекомендаций, не придерживались 39 процентов и частично придерживались 14 процентов (обычно это касается изменений в долгосрочном поведении, таких как питание или упражнения. ).В дополнении практикующие медсестры усилили первичную и вторичную профилактику путем мониторинга частоты регулярной стоматологической помощи, вакцинации, осмотра глаз, самообследования груди, мазков Папаниколау и маммографического скрининга . . 23 Телефонные интервью с подгруппой из 102 участников в группе вмешательства показали, что 99 процентов из них были удовлетворены программой и что 84 процента хотели бы продолжить профилактические посещения на дому после завершения — т исследования. Показатели результатов Перед рандомизацией и ежегодно в дальнейшем в течение трех лет обученные интервьюеры, не участвующие в интервенции , которые использовали структурированный формат интервью, наблюдали дома пациентов. Было собрано информации об основных повседневных действиях (купание, одевание, кормление, уход, уход, перемещение с кровати на стул и перемещение по дому), 14 инструментальная деятельность повседневной жизни (например,g., кулинария, работа с финансами и лекарствами, ведение домашнего хозяйства и покупки), 14 и комбинированная базовая и инструментальная деятельность, 24 и иерархическая оценка . 25 Анализ выживаемости без инвалидности был основан на информации о дате смерти и функциональном статусе (основные виды деятельности повседневной жизни) на исходном уровне и через три года. Информация о госпитализации была основана на систематическом обзоре имен участников и номеров социального обеспечения и медицинской помощи во всех местных больницах приютов. В телефонных интервью, проводимых каждые четыре месяца независимыми постоянных интервьюеров, участники или, в случае серьезного ухудшения состояния здоровья , заранее назначенные доверенные лица предоставили информацию о медсестринских услугах и использовании общественных услуг. Информация о домах престарелых систематически проверялась путем анализа данных о расходах на лечение в больницах и обращения в местные дома престарелых. Информация о визитах к врачам была получена из регистрационных документов Medicare и местных организаций по поддержанию здоровья.Медсестринский уход случаев проживания в семье были классифицированы как постоянные или краткосрочные. Пребывание считалось постоянным, если участники оставались на 100 дней или на дольше, или если они были госпитализированы для оказания неизлечимой помощи. Краткосрочное пребывание было определено как продолжающееся менее 100 дней и заканчивалось выпиской в дом участника . 26 Статистический анализ Все анализы были основаны на априорных гипотезах с функциональным статусом и госпитализацией в качестве основных результатов. 27,28 Исходные характеристики участников были добавлены к моделям воздействия вмешательства «лечение-лечение». Для получения данных о выживаемости использовались модели пропорциональных опасностей. Для функционального статуса через три года мы использовали регрессионный анализ с повторными измерениями, добавив функционального статуса через один и два года к моделям после установления отсутствия взаимодействия между временем и эффектом лечения.В добавлении использовались стандартные и полихотомические методы логистической регрессии . Влияние вмешательства на количество госпитализаций для оказания неотложной помощи, краткосрочных госпитализаций в дома престарелых и посещений врачей было основано на многомерной регрессии Пуассона моделей, скорректированных с учетом избыточной дисперсии. 29 Мы оценили необходимый размер выборки, необходимый для альфа-уровня 0,05 (двухсторонний) на основе данных аналогичных испытаний. 2,7,8 Согласно этой оценке, выборки из 200 человек в каждой группе было достаточно (со статистической мощностью 0,8), чтобы обнаружить 40-процентное сокращение числа людей с нетрудоспособность и 25-процентное изменение числа госпитализаций для оказания неотложной помощи, с предельной возможностью (статистическая кал. мощность 0,5) выявить 50-процентное сокращение числа обращений в дома престарелых и госпитализаций . Анализы чувствительности проводились путем повторения анализов с исходными характеристиками исключенных участников, а также выбросов, если необходимо.Кроме того, анализ функционального статуса был повторен , при этом использовались условные (оценочные) значения для отсутствующих данных. условно исчисленных оценок были получены на основе известных исходных и исходящих данных с использованием методов максимального правдоподобия и моделирования. 30 Чтобы определить, получили ли определенные подгруппы больше пользы от вмешательства , чем другие, возраст, пол, функциональный статус, самооценка здоровья и образования были добавлены в качестве ковариант по взаимодействию с лечением. ковариантные модели.Все статистические тесты были двузначными: ed, со значением P 0,05, которое считается статистически значимым: раз. R ESULTS Исходные характеристики людей в группах вмешательства и контроля были схожими (Таблица 1). Выживаемость через три года также была одинаковой в двух группах : 24 случая смерти (11 процентов) в группе вмешательства и 26 (13 процентов) в контрольной группе (шансы отношение , 0.8; 95-процентный доверительный интервал от 0,5 до 1,5; P  0,8). Жизненный статус и место жительства были известны всем участникам в течение трех лет. Функциональный статус Через три года люди в группе вмешательства имели более высокий средний функциональный статус, чем в контрольной группе (таблица 2). Подробные результаты архивного анализа hier- показаны в таблице 3. С независимым в качестве эталонного состояния, шансы быть зависимым от помощи в основных видах повседневной жизни в три года были значительно ниже в группе вмешательства , чем в контрольной группе (скорректированное отношение шансов, 0.4; 95-процентный доверительный интервал от 0,2 до 0,8; П  0,02; P  0,03 для нескорректированного отношения шансов). Шансы быть- будут зависеть от помощи только для инструментального Copyright © 1995 Massachusetts Medical Society. Все права защищены. Загружено с www.nejm.org 7 июня 2010 г. Только для личного пользования. Никакое другое использование без разрешения. Преимущества и недостатки искусственного интеллекта Искусственный интеллект (AI) — одна из самых многообещающих технологий для роста сегодня.Согласно последним данным, опубликованным консалтинговой фирмой Gartner, организации внедрили AI выросли на с 4 до 14% в период с 2018 по 2019 год. Фактически, та же консалтинговая компания включает искусственный интеллект в свои технологические тенденции на 2020 год. В частности, ИИ сосредоточился на повышении безопасности ИТ. AI — это ключевая технология в Индустрии 4.0 , поскольку она дает компаниям все преимущества, и всем тем, кто хочет начать процесс цифровой трансформации, придется внедрить ее в свои процессы. Что такое искусственный интеллект? Концепция искусственного интеллекта существует уже давно. Фактически, Джон Маккарти создал термин «искусственный интеллект» в 1950 и Алан Тьюринг уже начал говорить об этой реальности в том же году в статье, озаглавленной «Вычислительные машины и интеллект». С тех пор эта дисциплина информатики претерпела значительные изменения. Для Массачусетского технологического института профессор Патрик Х.Winston, IA — это «алгоритмы с включенными ограничениями, представленные в представлениях, которые поддерживают циклические модели, связывающие мышление, восприятие и действие. ” Другие авторы, такие как генеральный директор DataRobot Джереми Ачин , определяют искусственный интеллект как компьютерную систему, которая используется машинами для выполнения работы, требующей человеческого интеллекта. По мнению главы технологической энциклопедии Tech Target, Маргарет Роуз, это система, имитирующая различные человеческие процессы, такие как обучение, рассуждение и самокоррекция. Как мы видим, три определения ИИ относятся к машинам или компьютерным системам, которые думают. Они излучают рассуждения, имитирующие человеческий интеллект, для выполнения задач, которые могут выполнять только люди. Вам также может понравиться: Что такое цифровая трансформация: мифы и правда Однако другие источники идут дальше и определяют ИИ как компьютерную систему, используемую для решения сложных проблем , которые выходят за рамки возможностей человеческого мозга. В этом смысле ИИ использует возможности машин для решения сложных проблем, недоступных человеческому разуму. Президент Института будущей жизни, Макс Тегмарк , стреляет в этом направлении и заявляет, что «поскольку все, что нам нравится в нашей цивилизации, является продуктом нашего интеллекта, усиление нашего человеческого интеллекта с помощью искусственного интеллекта может помочь цивилизации. процветать, как никогда раньше ». В отношении этой проблемы Google Deep Mind и Oxford University провели исследование, выводы которого показывают, что ИИ способен расшифровывать поврежденные и неразборчивые древнегреческие тексты.В то время как процент ошибок историков и эпиграфов составляет 57,3%, частота ошибок алгоритма, ответственного за этот подвиг, составляет 30,1%. Эти примеры показывают нам, как AI выходит за рамки человеческих возможностей для решения сложных проблем. Но как работает ИИ? Как работает ИИ? AI работает с помощью алгоритмов, которые действуют из правил программирования и его подмножества Машинное обучение (ML) и различных методов машинного обучения, таких как Deep Learning (DL). Машинное обучение (ML) Это ветвь Искусственного интеллекта и одна из наиболее распространенных, отвечающая за разработку методов для алгоритмов, которые были разработаны для обучения и улучшения с течением времени. Он включает в себя большой объем кода и сложные математические формулы , позволяющие машинам находить решение данной проблемы. Этот аспект ИИ является одним из наиболее развитых для коммерческих или деловых целей в настоящее время, поскольку он используется для быстрой обработки больших объемов данных и их размещения в понятной для людей манере. Ярким примером этого являются данные от производственных предприятий , где подключенные элементы передают постоянный поток данных о состоянии машины, производстве, функциональности, температуре и т. Д. В центральное ядро. Этот огромный объем данных , полученных в процессе производства, должен быть проанализирован для достижения постоянного улучшения и принятия соответствующих решений , однако объем этих данных означает, что люди должны тратить много времени (дней) на анализ и прослеживаемость. В этот момент в игру вступает машинное обучение , позволяющее анализировать данные по мере их включения в производственный процесс и быстрее и точнее определять паттерны или аномалии в работе. Таким образом, предупреждения или предупреждения могут быть инициированы для принятия решения . Однако ML — относительно широкая категория. Разработка этих узлов искусственного интеллекта дала начало тому, что теперь известно как Deep Learning (DL). Глубокое обучение (DL) Это еще более конкретная версия из Machine Learning (ML) , которая относится к набору алгоритмов (или нейронных сетей), которые предназначены для машинного обучения и участвуют в нелинейных рассуждениях . В этом методе алгоритмы сгруппированы в искусственные нейронные сети , которые предназначены для работы как человеческие нейронные сети, присутствующие в мозгу. Это метод, который позволяет вам глубоко учиться без специального кода. Глубокое обучение является основополагающим для выполнения многих более сложных функций , позволяющих одновременно анализировать широкий спектр факторов. Например, глубокое обучение используется для контекстуализации информации, полученной датчиками , используемых в автономных автомобилях: расстояние до объектов, скорость, с которой они движутся, прогнозы, основанные на движении, которое они совершают, и т. Д. эта информация, чтобы решить, , среди прочего, как и когда менять полосу движения. Мы все еще находимся на той стадии, когда DL все еще находится на очень ранней стадии развития своего полного потенциала. Мы видим, что именно все чаще используется в бизнесе за счет преобразования данных в гораздо более подробные и масштабируемые наборы . AI в бизнес-среде AI уже используется во многих коммерческих и производственных приложениях, включая автоматизацию, языковую обработку и анализ производственных данных. Этот позволяет , что на общем уровне компании оптимизируют как свои производственные процессы и операции , так и повышают свою внутреннюю эффективность. AI работает с помощью различных правил компьютерного программирования, которые позволяют машине вести себя как человек и решать проблемы. Заинтересованность компаний в , внедряющих методы искусственного интеллекта в свои процессы, заключается в преимуществах, которые он приносит. Преимущества AI Различные голоса в технологическом секторе защищают преимущества искусственного интеллекта (ИИ). Менеджер по продукту Infinia ML, Энди Чан, на конференции TED Talks с более чем 40 000 посещений на Youtube, рассказывает о различных преимуществах ИИ в работе. Кай-Фу Ли , основатель фонда венчурного капитала Sinovation Ventures и ведущая фигура в области технологий, также описывает основные преимущества ИИ в видео TED Talks, которое было воспроизведено более 600 000 раз. С учетом этих двух экспертов, это были бы основные преимуществ ИИ в применении к бизнес-сектору: 1. Автоматизирует процессы. Искусственный интеллект позволяет роботам автоматически и без вмешательства человека разрабатывать повторяющиеся рутинные задачи и задачи оптимизации процессов. 2. Улучшение творческих задач. AI освобождает людей от рутинных и повторяющихся задач и позволяет им тратить больше времени на творческие функции. Возможно, вам будет интересно прочитать: Как Nexus Integra может помочь с операционной средой вашего бизнеса 3. Обеспечивает точность. Применение ИИ способно обеспечить большую точность, чем люди, например, в промышленных средах машины могут принимать решения, которые ранее принимались вручную или контролировались без ИИ. 4. Уменьшает человеческий фактор. AI снижает количество отказов, вызванных человеческими ограничениями. На некоторых производственных линиях искусственный интеллект используется для обнаружения с помощью инфракрасных датчиков небольших трещин или дефектов в деталях, которые не обнаруживаются человеческим глазом. 5. Сокращает время, затрачиваемое на анализ данных. Позволяет анализировать и использовать данные, полученные в процессе производства, в режиме реального времени. 6.Профилактическое обслуживание. Позволяет проводить техническое обслуживание промышленного оборудования исходя из сроков и условий его эксплуатации, что позволяет увеличить его производительность и срок службы. 7. Улучшение принятия решений как на производственном, так и на коммерческом уровнях. Имея больше информации в структурированном виде, он позволяет каждому из ответственных лиц принимать решения быстрее и эффективнее. 8.Контроль и оптимизация производственных процессов и производственных линий Благодаря ИИ достигаются более эффективные и безошибочные процессы, что позволяет лучше контролировать производственные линии в компании. 9. Повышение производительности и качества продукции. AI не только увеличивает производительность на уровне оборудования, но и повышает продуктивность рабочих и повышает качество выполняемой ими работы. Наличие большего количества информации позволяет им иметь более сфокусированное представление о своей работе и принимать более обоснованные решения. Риски и препятствия AI Некоторые считают, что у искусственного интеллекта (ИИ) есть риски. Особенно, если потенциал ИИ исследуется, а не ограничивается только воспроизведением человеческих задач. Такие авторы, как Стивен Хокинг или Билл Гейтс, а также различные исследователи выразили обеспокоенность по поводу ИИ. Что касается барьеров для входа, это будут некоторые из , наиболее распространенных в деловой среде: Доступность данных. Часто данные по компаниям представлены изолированно или непоследовательны и низкого качества, что представляет собой серьезную проблему для компаний, стремящихся создать ценность с помощью ИИ в больших масштабах. Для преодоления этого барьера жизненно важно с самого начала разработать четкую стратегию, чтобы данные ИИ можно было извлекать организованным и последовательным образом. Отсутствие квалифицированных специалистов. Еще одно препятствие, которое часто встречается на бизнес-уровне при внедрении ИИ, — это нехватка профилей с навыками и опытом внедрения этого типа.В этих случаях очень важно иметь профессионалов, которые уже работали над проектами такого же масштаба. *Откройте для себя проекты, разработанные профессиональной командой Nexus Integra* Стоимость и сроки реализации AI-проектов. Стоимость реализации, как во времени, так и на экономическом уровне, является очень важным фактором при выборе реализации этого типа проекта. Компании, которым не хватает внутренних навыков или незнакомы с системами ИИ, должны ценить аутсорсинг как внедрения, так и обслуживания, чтобы добиться успешных результатов в своем проекте. Короче говоря, ИИ стал очень важным ресурсом для компаний , поскольку он позволяет им быть намного более конкурентоспособными и получать большие выгоды, особенно в производственной среде. Именно по всем этим причинам эти типы профессиональных профилей становятся все более востребованными в промышленном секторе, поэтому очень важно, чтобы группы экспертов разрабатывали эффективные стратегии цифровой трансформации. Вы думаете о цифровом преобразовании вашей компании? В Nexus Integra мы поможем вам с вашим проектом. Свяжитесь с нами! Пошаговое руководство Control — Руководство и советы по выполнению основных миссий • Eurogamer.net Наше пошаговое руководство по Control на PS4, Xbox One и ПК. Control — новейший сверхъестественный триллер для PS5, PS4, Xbox Series X, Series S, Xbox One, Nintendo Switch и ПК. Вы присоединяетесь к Джесси Фаден, когда она входит в таинственно зловещее Федеральное бюро контроля в поисках своего младшего брата Дилана.Бюро, однако, подвергается атаке со стороны силы, известной только как Шипение, мотивы которой неизвестны. Джесси становится директором — руководителем Федерального бюро контроля. Это делает ее единственным человеком, который может остановить шипение, и ей даже не платят. Наше пошаговое руководство Control скоро предоставит пошаговое руководство по основным миссиям, а также побочные миссии и другие полезные руководства. Мы также включили несколько полезных советов и уловок, которые помогут вам в путешествии по Старейшему дому. На этой странице: 13 способов управления Геймплей подключается к Alan Wake — Control + Alan Wake Пасхальные яйца! Прохождение Control Control разделен на ряд основных миссий. Каждая миссия перенесет вас в новое место в Старом доме, штаб-квартире Федерального бюро контроля, когда вы попытаетесь остановить Шипение и найти Дилана. Однако и шипение, и множество головоломок попытаются остановить вас. Руководства, представленные ниже, проведут вас через каждую миссию, объясняя, как решать сложные головоломки и побеждать трудный Шипение. Мы также включили расположение различных коллекционных предметов, которые вы можете найти во время своих путешествий по Старому дому. Они варьируются от жалоб сотрудников до научных презентаций, каждая из которых дает вам представление о жизни в Бюро. Имейте в виду, что эти руководства действительно содержат спойлеры. Control — Введение Control — Неизвестный вызывающий Control — Директорное управление Control — Old Boy’s Club Контроль — Порог Контроль — Хранитель моего брата Контроль — Лицо врага Control — Финское танго Control — Polaris Control — Final Mission Control DLC Руководства Control имеет два расширения DLC — The Foundation и AWE — для тех, кто хочет глубже погрузиться в Старый Дом. Каждое приключение DLC имеет разные стартовые требования, которым вы должны соответствовать, если хотите исследовать либо Фонд, либо Сектор расследований. Чтобы узнать, каковы эти требования, а также некоторые советы по загрузке расширений Control DLC, ознакомьтесь с нашим руководством ниже: :: 20 лучших игр для PS4, в которые можно играть прямо сейчас Расширения DLC построены так же, как основная сюжетная кампания Control, с набором основных миссий и рядом побочных миссий.В каждом DLC также спрятаны новые предметы коллекционирования, и мы включили их расположение, чтобы помочь вам завершить набор. Ниже вы можете найти пошаговое руководство для DLC The Foundation, которое проведет вас через каждую из его основных миссий. Однако будьте осторожны, эти руководства содержат спойлеры для DLC The Foundation, так что читайте на свой страх и риск. The Foundation DLC — The Foundation The Foundation DLC — Гвоздь The Foundation DLC — Пирамида Ниже вы можете найти наше пошаговое руководство для AWE DLC, которое проведет вас через каждую из основных миссий.Помните, что все эти руководства содержат спойлеры для AWE DLC, поэтому читайте на свой страх и риск. AWE DLC — Темное место AWE DLC — Третья вещь Eagle Limited AWE Площадь: Fra Mauro AWE Площадь: AWE DLC — Это снова происходит Руководства по дополнительным миссиям управления Путешествуя по странному миру Старого дома, вы столкнетесь с другими странностями, помимо вашей основной миссии по поиску Дилана. Это может быть что угодно, от борьбы с мошенническим Объектом Силы до помощи Ахти, совершенно нормального уборщика. Ахти думает, что вы его новый помощник, и он не хочет пропустить свой отпуск, так что вы можете сделать то, что он просит. Эти руководства содержат спойлеры. Objects of Powers Дополнительные задания: Ахти, дворник Побочные задания: Миссий начато в Исполнительном секторе: Заданий начато в Секторе содержания: Другие руководства по управлению Путешествуя по Старейшему дому, вы столкнетесь с целым рядом странностей, помимо Шипения.Если вы хотите выжить, вам нужно убедиться, что вы на вершине своей сверхъестественной игры. Ниже вы найдете список руководств, которые помогут вам уничтожить Шип и других темных обитателей Старого Дома: Советы и приемы управления Вот несколько советов и уловок, которые помогут вам пройти через самый старый дом: Не забудьте обновить Джесси! После завершения миссии вам дадут определенное количество очков способностей.Вы можете использовать их для улучшения здоровья и различных способностей Джесси. Вы можете сделать это в контрольной точке в Central Executive. Всегда оставайтесь в движении в бою. Combat in Control проходит быстро, и, если вы застряли в углу, вы можете очень быстро оказаться мертвым. По этой причине рекомендуется оставаться в движении, уклоняясь от пуль и бросая стулья во вражеского Шипа. Разобрать ненужные моды. Разборка нежелательных личных и оружейных модификаций предоставит вам небольшое количество исходной энергии.Затем вы можете использовать эту исходную энергию для создания новых форм оружия для вашего служебного оружия, чтобы помочь вам избавиться от шипения. Соберите как можно больше предметов коллекционирования. Самый старый дом полон коллекционных предметов, которые вы можете найти. Некоторые из них представляют собой небольшие пасхальные яйца, другие намекают на темные события в прошлом Бюро, а некоторые откроют для вас новые побочные миссии. Установить контрмеры платы. Board Countermeasures — это дополнительные небольшие задания, которые вы должны выполнить в битве с Хиссом.Контрмерой может быть что угодно, от получения определенного количества выстрелов в голову или убийства определенного врага. Завершение контрмер вознаградит вас рядом оружия и личных модов. Найдите новые объекты силы. Объекты Сил — это то, что наделяет Джесси ее сверхъестественными способностями. Вы найдете некоторые объекты силы, такие как дискета, как часть основной сюжетной линии, в то время как другие спрятаны в побочных миссиях. No related posts. Posted in Контрольная Навигация по записям Previous Next Leave a Reply Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт Рубрики Контрольная Советы 2024 © Все права защищены. Карта сайта