Курсовая работа: Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга. Нейролептики реферат

Дипломная работа - Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга

Основные положения

• Нейролептики — блокаторы дофаминовых рецепторов Д2 типа
• в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга.
• Блокада этих рецепторов подавляет центральную дофаминергическую нейропередачу.
• Развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза
• и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга.

Фармакология

• Подавление возбуждающих эффектов агонистов дофаминовых
• рецепторов — апоморфина, амфетамина и др.
• Снижение двигательной гиперактивности, подавление стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных рефлексов.
• Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых
• нейронов группы А9, локализованных в черной субстанции.

Нейрохимия

• Блокада пост- и пресинаптических дофаминовых рецепторов.
• Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза и оборота
• дофамина.
• Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной
• гиперчувствительности, увеличением числа дофаминовых рецепторов.
• Взаимодействие с рецепторами других нейротрансмиттеров
• (норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина).

Таблица 2. Основные свойства атипичных нейролептиков

Фармакология

• Избирательность действия по отношению к мезолимбической
• и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга (в поведен- ческих тестах — избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза).
• Менее выраженное влияние на нигростриатную дофаминергическую систему.
• Отсутствие каталептогенного действия, слабое влияние
• на апоморфиновую стереотипию стриатного происхождения.

Нейрохимия

• Избирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга (высокое сродство
• к этим рецепторам).
• Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно
• в лимбических и корковых структурах мозга (прилежащее ядро,
• префронтальная кора).
• Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса высвобождения
• дофамина, облегчение дофаминергической передачи.
• Усиление дофаминергической активности в лимбических структурах
• и префронтальной коре, коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров:
• а) на уровне взаимодействия дофамин/серотонин;
• б) на уровне глутамат/дофаминергического взаимодействия
• в подкорковых структурах мозга, коррекция глутаматергического
• дефицита.

Данные ПЭТ исследований

Классические нейролептики На уровне клинически эффективных доз 70-80 % “занятости” Д2

дофаминовых рецепторов базальных ганглиев (как следствие — высокий риск развития ЭПС)

Атипичные нейролептики На уровне терапевтических доз “занятость” 80-90 % серотониновых рецепторов 5-НТ2 типа в корково-лимбической области (уменьшение риска развития ЭПС, благоприятный эффект на негативную

симптоматику психоза).

Клинические данные

• Эффективность в отношении негативной симптоматики психоза.
• Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств.
• Положительное влияние на когнитивные расстройства.

Отсутствие гиперпролактинемии.

Таблица 3. Характеристики рецепторного аффинитета атипичных нейролептиков и галоперидола

В связи с этим предпринимались неоднократные попытки найти корреляционные зависимости между активностью нейролептиков, оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах, и средними клинически эффективными дозами. Высокая степень корреляции была обнаружена в наших исследованиях, где большой ряд нейролептиков оценивался по их антагонизму с возбуждающим эффектом фенамина (К.С.Раевский, 1976). Позднее с использованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найдена хорошая корреляция между величиной Кi (константа ингибирования, отражающая способность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченым лигандом, обычно 3Н-спипероном, за связывание со специфическими участками нейрональных мембран мозга) для ряда нейролептиков, с одной стороны, и антиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой тех же препаратов — с другой. Ценность найденных корреляций определяется тем, что они служат подтверждением дофаминовой гипотезы шизофрении, опирающейся на ряд известных фактов, в том числе существование “амфетаминовых” психозов, ошибочно диагностируемых как проявление шизофрении. Важными аргументами в пользу этой гипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений, согласно которым нейролептики могут рассматриваться как антагонисты дофаминовых рецепторов мозга, о чем свидетельствуют данные радиорецепторных исследований, способность нейролептиков блокировать эффекты прямых (апоморфин) и непрямых (фенамин) агонистов дофаминовых рецепторов, каталептогенное действие нейролептиков, в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы — предполагаемый нейрохимический механизм нейролептического экстрапирамидного синдрома. Все эти данные послужили основанием для формулирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады, предложенной А.Саrlsson (1963-1987), чьи исследования удостоены в этом году Нобелевской премии в области медицины. Согласно этим представлениям при действии нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы нигро-стриатной системы мозга, ответственной за регуляцию психомоторных функций, по механизму обратной связи развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза и метаболизма дофамина за счет активации ключевого фермента биосинтеза катехоламинов — тирозингидроксилазы, следствием чего является накопление в мозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина — 3,4-диоксифенилуксусной (ДОФУК) и гомованилиновой (ГВК) кислот. С этим согласуется обнаруженное при посмертном изучении мозга больных шизофренией увеличение числа участков связывания (рецепторов) дофамина. Аналогичное явление имеет место при длительном введении нейролептиков животным в условиях хронического эксперимента, результатом чего является развитие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Основные положения гипотезы А.Сarlsson приведены в табл. 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады послужила отправной точкой для формирования стратегии направленного поиска веществ, которые обладали бы высокой степенью сродства (аффинитета) к дофаминовым рецепторам Д2 типа. Резюмируя сказанное, можно было заключить, что в основе механизма действия классических нейролептиков типа галоперидола лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы мозга, однако появление новой генерации антипсихотических препаратов — производных бензамида (сульпирид), индола (молиндон), гамма-карболина (карбидин) и в особенности дибенздиазепина (клозапин) заставило пересмотреть это положение. Нейролептики II поколения по целому ряду фармакологических свойств существенно отличаются от своих предшественников. Основные черты фармакологического “спектра” атипичных нейролептиков представлены в табл. 2. Главным отличием новых нейролептиков от их классических предшественников оказалось то, что они не вызывают или почти не вызывают экстрапирамидных расстройств (в связи с чем эти препараты и получили название атипичных), не обладают каталептогенным эффектом, не блокируют действие фенамина и апоморфина на уровне базальных ганглиев мозга, не вызывают гиперпролактинемии у больных. Наряду с этим атипичные нейролептики проявляют отчетливое антипсихотическое действие в клинике, причем их эффективность обнаруживается не только по отношению к позитивной, но также, что особенно важно, и при негативной симптоматике психозов. Имеются данные о том, что атипичные нейролептики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивные нарушения у больных шизофренией. Крупным шагом вперед в понимании механизмов действия нейролептиков явилось создание и широкое внедрение в практику клинических исследований новых методов интраскопии, в частности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), что открыло возможность прижизненной визуализации рецепторов мозга человека. Были разработаны методы, позволившие оценивать степень связывания нейролептиков с соответствующими участками мембраны нейронов мозга и тем самым судить о “рецепторном профиле” препарата, степени “занятости” рецептора в зависимости от использованной дозы и соответствующей плазменной концентрации. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, средняя терапевтическая доза типичного нейролептика (галоперидола) обеспечивает связывание 70-80 % дофаминовых рецепторов базальных ганглиев мозга, что коррелирует с высокой степенью риска возникновения экстрапирамидных расстройств. В противоположность этому применение атипичных нейролептиков (клозапина) сопровождается преимущественным связыванием препарата с серотониновыми рецепторами 5-НТ2 типа, чему соответствует низкая вероятность развития побочного экстрапирамидного эффекта. Таким образом, на основе представлений о множественности рецепторов нейротрансмиттеров мозга (дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и др.), их молекулярной и функциональной гетерогенности возникло и получило успешное развитие новое, молекулярно-биологическое направление в создании и изучении механизма действия психотропных препаратов, в том числе нейролептиков, а само понятие нейролептик приобрело новое содержание. Более адекватным термином для обозначения препаратов этого класса стало понятие “антипсихотические” (в американской литературе “антишизофренические”) вещества. Идеология поиска “идеального” нейролептика стала строиться на основе представления о необходимости сочетания в его фармакологическом и рецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам Д2 типа (по существу, к этому подсемейству относятся также Д3 и Д4 подтипы, к которым атипичные нейролептики проявляют высокое сродство) и одновременно к серотониновым рецепторам 5-HT2 типа. Исследования показали, что связывание с дофаминовым рецептором Д1 подтипа, широко представленным в области базальных ганглиев мозга, не является обязательным условием проявления антипсихотического действия, специально созданный селективный блокатор этого рецептора в клинике психозов оказался неэффективным. Результатом развития нового направления явилось создание и введение в практику III поколения антипсихотических препаратов, к которым можно отнести рисперидон, раклоприд, ремоксиприд, оланзапин и кветиапин. Все они, как и их предшественники (клозапин и др.), могут быть с некоторыми оговорками отнесены к атипичным антипсихотическим препаратам. Высокая фармакологическая активность, как и клиническая эффективность при лечении психозов, для препаратов этой группы продемонстрирована достаточно убедительно. С позиций современного понимания механизмов действия этих веществ несомненный интерес представляет сравнительная характеристика их рецепторного профиля, т.е. сочетания аффинитета к тем или другим нейротрансмиттерным рецепторам мозга (табл. 3). С целью сравнения здесь же представлены рецепторные характеристики галоперидола. Нетрудно заметить, что для последнего в отличие от атипичных нейролептиков характерно очень высокое сродство к дофаминовым рецепторам Д2 типа, включая все их разновидности, и относительно слабое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2. Важное значение для психофармакологического профиля галоперидола имеет, по-видимому, его способность связываться с адренорецепторами типа 1, а возможно, и с “сигма” участком рецепторно-канального комплекса глутаматного рецептора NMDA-типа. Для атипичных нейролептиков, как видно из представленных данных, характерен иной профиль рецепторного связывания. Сходным между собой профилем обладают клозапин и оланзапин, что определяется близостью их химической структуры. Оба препарата имеют высокое сродство к Д2 (клозапин также к Д4 ) подтипу дофаминовых рецепторов и одновременно к 5-HT2A и 5-HT6 подтипам рецепторов серотонина. Отметим, что сродство к 1 -адренорецепторам здесь также присутствует (в этом сходство с галоперидолом), имеется и способность связываться с рецептором гистамина типа h2, хотя функциональный смысл этой характеристики остается неясным. Предполагается, что важную роль может играть связывание с холинергическими рецепторами мускаринового типа, так как это свойство обеспечивает центральный холиноблокирующий эффект. Рецепторный профиль рисперидона, нейролептика, получившего в последнее время большую известность, прямо противоположен профилю галоперидола, здесь обращает на себя внимание очень высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2A типа при сохранении практически такого же уровня активности по отношению к Д2 дофаминовым рецепторам. Возможность воздействия на адренергические системы организма следует из высокого сродства к 1 и 2 -адренорецепторам, в чем можно видеть сходство с клозапином и отчасти оланзапином. Примером препарата с узким рецепторным профилем может служить производное бензамида рисперидон (сродство только к Д2 -рецепторам дофамина). В заключение следует отметить, что атипичные нейролептики последней генерации представляют собой новую группу психофармакотерапевтических средств, созданных на основе фундаментальных исследований и обладающих оригинальным спектром фармакологической активности, который сочетает в себе высокий аффинитет к определенным подтипам рецепторов дофамина и серотонина наряду со способностью блокировать 1 -адренорецепторы мозга. Тем самым подтверждается справедливость представления, согласно которому эффективный нейролептик должен обладать широким “мультирецепторным” спектром центрального действия, в основе которого лежит способность блокировать рецепторы не только дофаминергических, но и ряда других нейротрансмиттерных систем мозга.

Статья К.С. Раевского

www.ronl.ru

Реферат - Современные нейролептики взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга

Представления о механизмах действия нейролептических препаратов претерпели значительную эволюцию с начала 50-х годов, когда был создан и введен в клиническую практику первый представитель этого класса психотропных средств — аминазин. Классические наблюдения Delay и Deniker по существу открыли эру психофармакологии не только в психиатрии, но и в общей медицине. Широкий спектр фармакологических свойств аминазина наряду с многообразием его клинических эффектов создавали определенные трудности в понимании механизма действия этого препарата. Определяющим моментом явилось то, что аминазин подобно его предшественникам — другим производным фенотиазина, известным ранее как холиноблокаторы (динезин) и антигистамины (дипразин), наряду с мощным центральным действием угнетающего типа проявлял выраженные периферические эффекты, в частности способность блокировать адренергические рецепторы. Обнаруженное в электрофизиологических исследованиях свойство аминазина блокировать реакцию “пробуждения” на ЭЭГ (так называемая arousal reaction), что было убедительно показано как в эксперименте, так и в клинике, как будто хорошо объясняло наблюдаемый психиатрами психоседативный компонент в действии препарата. Возникло представление о центральной адренергической блокаде как основе механизма психотропного действия аминазина. Отсутствие в то время адекватных методических подходов к изучению рецепторов не давало возможности определить количественные и качественные характеристики способности препарата непосредственно взаимодействовать с тем или иным рецепторным образованием в структурах мозга.    Развитие нейрохимического и молекулярного направлений исследований в 60-70-х годах и особенно в последнее десятилетие определило существенный прогресс в понимании тонких механизмов действия нейролептиков, арсенал которых к этому времени значительно возрос. Появились новые нейролептики не только фенотиазинового ряда (трифтазин, фторфеназин, левомепромазин, тиоридазин и др.), но также представители других химических рядов — производные тиоксантена, структурно близкие к фенотиазинам (хлорпротиксен, флуанксол и их аналоги). Несомненным достижением явилось создание нового класса нейролептических препаратов — производных бутирофенона, к которым относятся галоперидол, спиперон, дроперидол и ряд других препаратов.    Согласно современной классификации все эти вещества могут быть отнесены к классическим нейролептикам, так как в целом для них характерны фармакологические и клинические свойства, присущие аминазину, а именно: психоседативное действие, антипсихотический эффект, выраженное влияние на вегетативные функции (артериальное давление, гладкую мускулатуру, терморегуляцию), способность вызывать экстрапирамидные расстройства у больных. Фармакологический спектр классических нейролептиков включает в себя такие свойства, как угнетающее влияние на поведение и условные рефлексы, антагонизм по отношению к эффектам фенамина и апоморфина, способность вызывать каталепсию (эквивалент экстрапирамидного синдрома), выраженное противорвотное действие, влияние на эндокринные функции и ряд других эффектов. Перечисленные свойства в той или иной степени отражают отдельные проявления классического нейролептического синдрома, наблюдаемого в клинике и описанного основателями клинической психофармакологии. Однако важно отметить, что ни одно из фармакологических свойств, присущих нейролептикам, не может рассматриваться в качестве эквивалента собственно антипсихотического действия, поскольку до настоящего времени не существует адекватной экспериментальной модели психоза.Таблица 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады (A.Carlsson, 1963-1987 )

Основные положения

Нейролептики — блокаторы дофаминовых рецепторов Д2 типа

в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга.

Блокада этих рецепторов подавляет центральную дофаминергическую нейропередачу.

Развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза

и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга.

Фармакология

Подавление возбуждающих эффектов агонистов дофаминовых

рецепторов — апоморфина, амфетамина и др.

Снижение двигательной гиперактивности, подавление стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных рефлексов.

Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых

нейронов группы А9, локализованных в черной субстанции.

Нейрохимия

Блокада пост- и пресинаптических дофаминовых рецепторов.

Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза и оборота

дофамина.

Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной

гиперчувствительности, увеличением числа дофаминовых рецепторов.

Взаимодействие с рецепторами других нейротрансмиттеров

(норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина).

Таблица 2. Основные свойства атипичных нейролептиков

Фармакология

Избирательность действия по отношению к мезолимбической

и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга (в поведен- ческих тестах — избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза).

Менее выраженное влияние на нигростриатную дофаминергическую систему.

Отсутствие каталептогенного действия, слабое влияние

на апоморфиновую стереотипию стриатного происхождения.

Нейрохимия

Избирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга (высокое сродство

к этим рецепторам).

Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно

в лимбических и корковых структурах мозга (прилежащее ядро,

префронтальная кора).

Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса высвобождения

дофамина, облегчение дофаминергической передачи.

Усиление дофаминергической активности в лимбических структурах

и префронтальной коре, коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров:

а) на уровне взаимодействия дофамин/серотонин;

б) на уровне глутамат/дофаминергического взаимодействия

в подкорковых структурах мозга, коррекция глутаматергического

дефицита.

Данные ПЭТ исследований

Классические нейролептики   На уровне клинически эффективных доз 70-80 % “занятости” Д2

дофаминовых рецепторов базальных ганглиев (как следствие — высокий риск развития ЭПС)

Атипичные нейролептики   На уровне терапевтических доз “занятость” 80-90 % серотониновых рецепторов 5-НТ2 типа в корково-лимбической области (уменьшение риска развития ЭПС, благоприятный эффект на негативную

симптоматику психоза).

Клинические данные

Эффективность в отношении негативной симптоматики психоза.

Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств.

Положительное влияние на когнитивные расстройства.

Отсутствие гиперпролактинемии.

Таблица 3. Характеристики рецепторного аффинитета атипичных нейролептиков и галоперидола

Тип рецептора

Клозапин

Оланзапин

Ремоксиприд

Рисперидон

Галоперидол

Дофаминовый

D1

85

31

нет

75

10

D2L

60

11

125

1,5

0,5

D2S

35

11

54

1,5

0,5

D3

300

-

нет

6,7

2,0

D4

9

27

нет

-

2,0

D5

35

-

-

-

27

Серотониновый

5-HT1A

875

нет

нет

16

нет

5-HT2A

8

5

нет

0,6

74

5-HT2C

12

23

нет

16

нет

5-HT3

170

140

нет

нет

нет

5-HT6

4

2,5

нет

425

нет

5-HT7

6,3

104

нет

1,4

263

Холинергический

M1

1,8

1,9

нет

нет

нет

M2

21

18

нет

нет

нет

M3

13

25

нет

нет

нет

M4

12

13

нет

нет

нет

M5

3,7

-

нет

нет

нет

Адренергический

1

7

19

нет

2

46

2

8

280

нет

3

360

1

нет

нет

нет

нет

нет

Прочие

Гистаминовый1

6

7

нет

155

нет

Сигма

нет

-

60

-

5

   В связи с этим предпринимались неоднократные попытки найти корреляционные зависимости между активностью нейролептиков, оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах, и средними клинически эффективными дозами. Высокая степень корреляции была обнаружена в наших исследованиях, где большой ряд нейролептиков оценивался по их антагонизму с возбуждающим эффектом фенамина (К.С.Раевский, 1976). Позднее с использованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найдена хорошая корреляция между величиной Кi (константа ингибирования, отражающая способность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченым лигандом, обычно 3Н-спипероном, за связывание со специфическими участками нейрональных мембран мозга) для ряда нейролептиков, с одной стороны, и антиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой тех же препаратов — с другой. Ценность найденных корреляций определяется тем, что они служат подтверждением дофаминовой гипотезы шизофрении, опирающейся на ряд известных фактов, в том числе существование “амфетаминовых” психозов, ошибочно диагностируемых как проявление шизофрении. Важными аргументами в пользу этой гипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений, согласно которым нейролептики могут рассматриваться как антагонисты дофаминовых рецепторов мозга, о чем свидетельствуют данные радиорецепторных исследований, способность нейролептиков блокировать эффекты прямых (апоморфин) и непрямых (фенамин) агонистов дофаминовых рецепторов, каталептогенное действие нейролептиков, в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы — предполагаемый нейрохимический механизм нейролептического экстрапирамидного синдрома. Все эти данные послужили основанием для формулирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады, предложенной А.Саrlsson (1963-1987), чьи исследования удостоены в этом году Нобелевской премии в области медицины. Согласно этим представлениям при действии нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы нигро-стриатной системы мозга, ответственной за регуляцию психомоторных функций, по механизму обратной связи развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза и метаболизма дофамина за счет активации ключевого фермента биосинтеза катехоламинов — тирозингидроксилазы, следствием чего является накопление в мозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина — 3,4-диоксифенилуксусной (ДОФУК) и гомованилиновой (ГВК) кислот. С этим согласуется обнаруженное при посмертном изучении мозга больных шизофренией увеличение числа участков связывания (рецепторов) дофамина. Аналогичное явление имеет место при длительном введении нейролептиков животным в условиях хронического эксперимента, результатом чего является развитие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Основные положения гипотезы А.Сarlsson приведены в табл. 1. --PAGE_BREAK--   Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады послужила отправной точкой для формирования стратегии направленного поиска веществ, которые обладали бы высокой степенью сродства (аффинитета) к дофаминовым рецепторам Д2 типа. Резюмируя сказанное, можно было заключить, что в основе механизма действия классических нейролептиков типа галоперидола лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы мозга, однако появление новой генерации антипсихотических препаратов — производных бензамида (сульпирид), индола (молиндон), гамма-карболина (карбидин) и в особенности дибенздиазепина (клозапин) заставило пересмотреть это положение.    Нейролептики II поколения по целому ряду фармакологических свойств существенно отличаются от своих предшественников. Основные черты фармакологического “спектра” атипичных нейролептиков представлены в табл. 2.    Главным отличием новых нейролептиков от их классических предшественников оказалось то, что они не вызывают или почти не вызывают экстрапирамидных расстройств (в связи с чем эти препараты и получили название атипичных), не обладают каталептогенным эффектом, не блокируют действие фенамина и апоморфина на уровне базальных ганглиев мозга, не вызывают гиперпролактинемии у больных. Наряду с этим атипичные нейролептики проявляют отчетливое антипсихотическое действие в клинике, причем их эффективность обнаруживается не только по отношению к позитивной, но также, что особенно важно, и при негативной симптоматике психозов. Имеются данные о том, что атипичные нейролептики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивные нарушения у больных шизофренией.    Крупным шагом вперед в понимании механизмов действия нейролептиков явилось создание и широкое внедрение в практику клинических исследований новых методов интраскопии, в частности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), что открыло возможность прижизненной визуализации рецепторов мозга человека. Были разработаны методы, позволившие оценивать степень связывания нейролептиков с соответствующими участками мембраны нейронов мозга и тем самым судить о “рецепторном профиле” препарата, степени “занятости” рецептора в зависимости от использованной дозы и соответствующей плазменной концентрации. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, средняя терапевтическая доза типичного нейролептика (галоперидола) обеспечивает связывание 70-80 % дофаминовых рецепторов базальных ганглиев мозга, что коррелирует с высокой степенью риска возникновения экстрапирамидных расстройств. В противоположность этому применение атипичных нейролептиков (клозапина) сопровождается преимущественным связыванием препарата с серотониновыми рецепторами 5-НТ2 типа, чему соответствует низкая вероятность развития побочного экстрапирамидного эффекта.    Таким образом, на основе представлений о множественности рецепторов нейротрансмиттеров мозга (дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и др.), их молекулярной и функциональной гетерогенности возникло и получило успешное развитие новое, молекулярно-биологическое направление в создании и изучении механизма действия психотропных препаратов, в том числе нейролептиков, а само понятие нейролептик приобрело новое содержание. Более адекватным термином для обозначения препаратов этого класса стало понятие “антипсихотические” (в американской литературе “антишизофренические”) вещества.    Идеология поиска “идеального” нейролептика стала строиться на основе представления о необходимости сочетания в его фармакологическом и рецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам Д2 типа (по существу, к этому подсемейству относятся также Д3 и Д4 подтипы, к которым атипичные нейролептики проявляют высокое сродство) и одновременно к серотониновым рецепторам 5-HT2 типа. Исследования показали, что связывание с дофаминовым рецептором Д1 подтипа, широко представленным в области базальных ганглиев мозга, не является обязательным условием проявления антипсихотического действия, специально созданный селективный блокатор этого рецептора в клинике психозов оказался неэффективным.    Результатом развития нового направления явилось создание и введение в практику III поколения антипсихотических препаратов, к которым можно отнести рисперидон, раклоприд, ремоксиприд, оланзапин и кветиапин. Все они, как и их предшественники (клозапин и др.), могут быть с некоторыми оговорками отнесены к атипичным антипсихотическим препаратам. Высокая фармакологическая активность, как и клиническая эффективность при лечении психозов, для препаратов этой группы продемонстрирована достаточно убедительно. С позиций современного понимания механизмов действия этих веществ несомненный интерес представляет сравнительная характеристика их рецепторного профиля, т.е. сочетания аффинитета к тем или другим нейротрансмиттерным рецепторам мозга (табл. 3). С целью сравнения здесь же представлены рецепторные характеристики галоперидола. Нетрудно заметить, что для последнего в отличие от атипичных нейролептиков характерно очень высокое сродство к дофаминовым рецепторам Д2 типа, включая все их разновидности, и относительно слабое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2. Важное значение для психофармакологического профиля галоперидола имеет, по-видимому, его способность связываться с адренорецепторами типа 1, а возможно, и с “сигма” участком рецепторно-канального комплекса глутаматного рецептора NMDA-типа. Для атипичных нейролептиков, как видно из представленных данных, характерен иной профиль рецепторного связывания.     Сходным между собой профилем обладают клозапин и оланзапин, что определяется близостью их химической структуры. Оба препарата имеют высокое сродство к Д2 (клозапин также к Д4) подтипу дофаминовых рецепторов и одновременно к 5-HT2A и 5-HT6 подтипам рецепторов серотонина. Отметим, что сродство к 1-адренорецепторам здесь также присутствует (в этом сходство с галоперидолом), имеется и способность связываться с рецептором гистамина типа h2, хотя функциональный смысл этой характеристики остается неясным. Предполагается, что важную роль может играть связывание с холинергическими рецепторами мускаринового типа, так как это свойство обеспечивает центральный холиноблокирующий эффект. Рецепторный профиль рисперидона, нейролептика, получившего в последнее время большую известность, прямо противоположен профилю галоперидола, здесь обращает на себя внимание очень высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2A типа при сохранении практически такого же уровня активности по отношению к Д2 дофаминовым рецепторам. Возможность воздействия на адренергические системы организма следует из высокого сродства к 1 и 2-адренорецепторам, в чем можно видеть сходство с клозапином и отчасти оланзапином. Примером препарата с узким рецепторным профилем может служить производное бензамида рисперидон (сродство только к Д2-рецепторам дофамина).    В заключение следует отметить, что атипичные нейролептики последней генерации представляют собой новую группу психофармакотерапевтических средств, созданных на основе фундаментальных исследований и обладающих оригинальным спектром фармакологической активности, который сочетает в себе высокий аффинитет к определенным подтипам рецепторов дофамина и серотонина наряду со способностью блокировать 1-адренорецепторы мозга. Тем самым подтверждается справедливость представления, согласно которому эффективный нейролептик должен обладать широким “мультирецепторным” спектром центрального действия, в основе которого лежит способность блокировать рецепторы не только дофаминергических, но и ряда других нейротрансмиттерных систем мозга.

Статья К.С. Раевского

www.ronl.ru

Курсовая работа - Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга

Основные положения

• Нейролептики — блокаторы дофаминовых рецепторов Д2 типа
• в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга.
• Блокада этих рецепторов подавляет центральную дофаминергическую нейропередачу.
• Развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза
• и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга.

Фармакология

• Подавление возбуждающих эффектов агонистов дофаминовых
• рецепторов — апоморфина, амфетамина и др.
• Снижение двигательной гиперактивности, подавление стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных рефлексов.
• Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых
• нейронов группы А9, локализованных в черной субстанции.

Нейрохимия

• Блокада пост- и пресинаптических дофаминовых рецепторов.
• Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза и оборота
• дофамина.
• Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной
• гиперчувствительности, увеличением числа дофаминовых рецепторов.
• Взаимодействие с рецепторами других нейротрансмиттеров
• (норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина).

Таблица 2. Основные свойства атипичных нейролептиков

Фармакология

• Избирательность действия по отношению к мезолимбической
• и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга (в поведен- ческих тестах — избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза).
• Менее выраженное влияние на нигростриатную дофаминергическую систему.
• Отсутствие каталептогенного действия, слабое влияние
• на апоморфиновую стереотипию стриатного происхождения.

Нейрохимия

• Избирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга (высокое сродство
• к этим рецепторам).
• Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно
• в лимбических и корковых структурах мозга (прилежащее ядро,
• префронтальная кора).
• Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса высвобождения
• дофамина, облегчение дофаминергической передачи.
• Усиление дофаминергической активности в лимбических структурах
• и префронтальной коре, коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров:
• а) на уровне взаимодействия дофамин/серотонин;
• б) на уровне глутамат/дофаминергического взаимодействия
• в подкорковых структурах мозга, коррекция глутаматергического
• дефицита.

Данные ПЭТ исследований

Классические нейролептики На уровне клинически эффективных доз 70-80 % “занятости” Д2

дофаминовых рецепторов базальных ганглиев (как следствие — высокий риск развития ЭПС)

Атипичные нейролептики На уровне терапевтических доз “занятость” 80-90 % серотониновых рецепторов 5-НТ2 типа в корково-лимбической области (уменьшение риска развития ЭПС, благоприятный эффект на негативную

симптоматику психоза).

Клинические данные

• Эффективность в отношении негативной симптоматики психоза.
• Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств.
• Положительное влияние на когнитивные расстройства.

Отсутствие гиперпролактинемии.

Таблица 3. Характеристики рецепторного аффинитета атипичных нейролептиков и галоперидола

В связи с этим предпринимались неоднократные попытки найти корреляционные зависимости между активностью нейролептиков, оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах, и средними клинически эффективными дозами. Высокая степень корреляции была обнаружена в наших исследованиях, где большой ряд нейролептиков оценивался по их антагонизму с возбуждающим эффектом фенамина (К.С.Раевский, 1976). Позднее с использованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найдена хорошая корреляция между величиной Кi (константа ингибирования, отражающая способность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченым лигандом, обычно 3Н-спипероном, за связывание со специфическими участками нейрональных мембран мозга) для ряда нейролептиков, с одной стороны, и антиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой тех же препаратов — с другой. Ценность найденных корреляций определяется тем, что они служат подтверждением дофаминовой гипотезы шизофрении, опирающейся на ряд известных фактов, в том числе существование “амфетаминовых” психозов, ошибочно диагностируемых как проявление шизофрении. Важными аргументами в пользу этой гипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений, согласно которым нейролептики могут рассматриваться как антагонисты дофаминовых рецепторов мозга, о чем свидетельствуют данные радиорецепторных исследований, способность нейролептиков блокировать эффекты прямых (апоморфин) и непрямых (фенамин) агонистов дофаминовых рецепторов, каталептогенное действие нейролептиков, в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы — предполагаемый нейрохимический механизм нейролептического экстрапирамидного синдрома. Все эти данные послужили основанием для формулирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады, предложенной А.Саrlsson (1963-1987), чьи исследования удостоены в этом году Нобелевской премии в области медицины. Согласно этим представлениям при действии нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы нигро-стриатной системы мозга, ответственной за регуляцию психомоторных функций, по механизму обратной связи развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза и метаболизма дофамина за счет активации ключевого фермента биосинтеза катехоламинов — тирозингидроксилазы, следствием чего является накопление в мозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина — 3,4-диоксифенилуксусной (ДОФУК) и гомованилиновой (ГВК) кислот. С этим согласуется обнаруженное при посмертном изучении мозга больных шизофренией увеличение числа участков связывания (рецепторов) дофамина. Аналогичное явление имеет место при длительном введении нейролептиков животным в условиях хронического эксперимента, результатом чего является развитие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Основные положения гипотезы А.Сarlsson приведены в табл. 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады послужила отправной точкой для формирования стратегии направленного поиска веществ, которые обладали бы высокой степенью сродства (аффинитета) к дофаминовым рецепторам Д2 типа. Резюмируя сказанное, можно было заключить, что в основе механизма действия классических нейролептиков типа галоперидола лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы мозга, однако появление новой генерации антипсихотических препаратов — производных бензамида (сульпирид), индола (молиндон), гамма-карболина (карбидин) и в особенности дибенздиазепина (клозапин) заставило пересмотреть это положение. Нейролептики II поколения по целому ряду фармакологических свойств существенно отличаются от своих предшественников. Основные черты фармакологического “спектра” атипичных нейролептиков представлены в табл. 2. Главным отличием новых нейролептиков от их классических предшественников оказалось то, что они не вызывают или почти не вызывают экстрапирамидных расстройств (в связи с чем эти препараты и получили название атипичных), не обладают каталептогенным эффектом, не блокируют действие фенамина и апоморфина на уровне базальных ганглиев мозга, не вызывают гиперпролактинемии у больных. Наряду с этим атипичные нейролептики проявляют отчетливое антипсихотическое действие в клинике, причем их эффективность обнаруживается не только по отношению к позитивной, но также, что особенно важно, и при негативной симптоматике психозов. Имеются данные о том, что атипичные нейролептики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивные нарушения у больных шизофренией. Крупным шагом вперед в понимании механизмов действия нейролептиков явилось создание и широкое внедрение в практику клинических исследований новых методов интраскопии, в частности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), что открыло возможность прижизненной визуализации рецепторов мозга человека. Были разработаны методы, позволившие оценивать степень связывания нейролептиков с соответствующими участками мембраны нейронов мозга и тем самым судить о “рецепторном профиле” препарата, степени “занятости” рецептора в зависимости от использованной дозы и соответствующей плазменной концентрации. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, средняя терапевтическая доза типичного нейролептика (галоперидола) обеспечивает связывание 70-80 % дофаминовых рецепторов базальных ганглиев мозга, что коррелирует с высокой степенью риска возникновения экстрапирамидных расстройств. В противоположность этому применение атипичных нейролептиков (клозапина) сопровождается преимущественным связыванием препарата с серотониновыми рецепторами 5-НТ2 типа, чему соответствует низкая вероятность развития побочного экстрапирамидного эффекта. Таким образом, на основе представлений о множественности рецепторов нейротрансмиттеров мозга (дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и др.), их молекулярной и функциональной гетерогенности возникло и получило успешное развитие новое, молекулярно-биологическое направление в создании и изучении механизма действия психотропных препаратов, в том числе нейролептиков, а само понятие нейролептик приобрело новое содержание. Более адекватным термином для обозначения препаратов этого класса стало понятие “антипсихотические” (в американской литературе “антишизофренические”) вещества. Идеология поиска “идеального” нейролептика стала строиться на основе представления о необходимости сочетания в его фармакологическом и рецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам Д2 типа (по существу, к этому подсемейству относятся также Д3 и Д4 подтипы, к которым атипичные нейролептики проявляют высокое сродство) и одновременно к серотониновым рецепторам 5-HT2 типа. Исследования показали, что связывание с дофаминовым рецептором Д1 подтипа, широко представленным в области базальных ганглиев мозга, не является обязательным условием проявления антипсихотического действия, специально созданный селективный блокатор этого рецептора в клинике психозов оказался неэффективным. Результатом развития нового направления явилось создание и введение в практику III поколения антипсихотических препаратов, к которым можно отнести рисперидон, раклоприд, ремоксиприд, оланзапин и кветиапин. Все они, как и их предшественники (клозапин и др.), могут быть с некоторыми оговорками отнесены к атипичным антипсихотическим препаратам. Высокая фармакологическая активность, как и клиническая эффективность при лечении психозов, для препаратов этой группы продемонстрирована достаточно убедительно. С позиций современного понимания механизмов действия этих веществ несомненный интерес представляет сравнительная характеристика их рецепторного профиля, т.е. сочетания аффинитета к тем или другим нейротрансмиттерным рецепторам мозга (табл. 3). С целью сравнения здесь же представлены рецепторные характеристики галоперидола. Нетрудно заметить, что для последнего в отличие от атипичных нейролептиков характерно очень высокое сродство к дофаминовым рецепторам Д2 типа, включая все их разновидности, и относительно слабое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2. Важное значение для психофармакологического профиля галоперидола имеет, по-видимому, его способность связываться с адренорецепторами типа 1, а возможно, и с “сигма” участком рецепторно-канального комплекса глутаматного рецептора NMDA-типа. Для атипичных нейролептиков, как видно из представленных данных, характерен иной профиль рецепторного связывания. Сходным между собой профилем обладают клозапин и оланзапин, что определяется близостью их химической структуры. Оба препарата имеют высокое сродство к Д2 (клозапин также к Д4 ) подтипу дофаминовых рецепторов и одновременно к 5-HT2A и 5-HT6 подтипам рецепторов серотонина. Отметим, что сродство к 1 -адренорецепторам здесь также присутствует (в этом сходство с галоперидолом), имеется и способность связываться с рецептором гистамина типа h2, хотя функциональный смысл этой характеристики остается неясным. Предполагается, что важную роль может играть связывание с холинергическими рецепторами мускаринового типа, так как это свойство обеспечивает центральный холиноблокирующий эффект. Рецепторный профиль рисперидона, нейролептика, получившего в последнее время большую известность, прямо противоположен профилю галоперидола, здесь обращает на себя внимание очень высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2A типа при сохранении практически такого же уровня активности по отношению к Д2 дофаминовым рецепторам. Возможность воздействия на адренергические системы организма следует из высокого сродства к 1 и 2 -адренорецепторам, в чем можно видеть сходство с клозапином и отчасти оланзапином. Примером препарата с узким рецепторным профилем может служить производное бензамида рисперидон (сродство только к Д2 -рецепторам дофамина). В заключение следует отметить, что атипичные нейролептики последней генерации представляют собой новую группу психофармакотерапевтических средств, созданных на основе фундаментальных исследований и обладающих оригинальным спектром фармакологической активности, который сочетает в себе высокий аффинитет к определенным подтипам рецепторов дофамина и серотонина наряду со способностью блокировать 1 -адренорецепторы мозга. Тем самым подтверждается справедливость представления, согласно которому эффективный нейролептик должен обладать широким “мультирецепторным” спектром центрального действия, в основе которого лежит способность блокировать рецепторы не только дофаминергических, но и ряда других нейротрансмиттерных систем мозга.

Статья К.С. Раевского

www.ronl.ru

Реферат - Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга

Основные положения

• Нейролептики — блокаторы дофаминовых рецепторов Д2 типа
• в стриатуме, прилежащем ядре, коре мозга.
• Блокада этих рецепторов подавляет центральную дофаминергическую нейропередачу.
• Развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза
• и метаболизма дофамина в соответствующих структурах мозга.

Фармакология

• Подавление возбуждающих эффектов агонистов дофаминовых
• рецепторов — апоморфина, амфетамина и др.
• Снижение двигательной гиперактивности, подавление стереотипного поведения, развитие каталепсии, угнетение условных рефлексов.
• Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых
• нейронов группы А9, локализованных в черной субстанции.

Нейрохимия

• Блокада пост- и пресинаптических дофаминовых рецепторов.
• Активация тирозингидроксилазы, ускорение синтеза и оборота
• дофамина.
• Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной
• гиперчувствительности, увеличением числа дофаминовых рецепторов.
• Взаимодействие с рецепторами других нейротрансмиттеров
• (норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина).

Таблица 2. Основные свойства атипичных нейролептиков

Фармакология

• Избирательность действия по отношению к мезолимбической
• и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга (в поведен- ческих тестах — избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза).
• Менее выраженное влияние на нигростриатную дофаминергическую систему.
• Отсутствие каталептогенного действия, слабое влияние
• на апоморфиновую стереотипию стриатного происхождения.

Нейрохимия

• Избирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга (высокое сродство
• к этим рецепторам).
• Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно
• в лимбических и корковых структурах мозга (прилежащее ядро,
• префронтальная кора).
• Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина, т.е. ослабление ингибиторного контроля процесса высвобождения
• дофамина, облегчение дофаминергической передачи.
• Усиление дофаминергической активности в лимбических структурах
• и префронтальной коре, коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров:
• а) на уровне взаимодействия дофамин/серотонин;
• б) на уровне глутамат/дофаминергического взаимодействия
• в подкорковых структурах мозга, коррекция глутаматергического
• дефицита.

Данные ПЭТ исследований

Классические нейролептики На уровне клинически эффективных доз 70-80 % “занятости” Д2

дофаминовых рецепторов базальных ганглиев (как следствие — высокий риск развития ЭПС)

Атипичные нейролептики На уровне терапевтических доз “занятость” 80-90 % серотониновых рецепторов 5-НТ2 типа в корково-лимбической области (уменьшение риска развития ЭПС, благоприятный эффект на негативную

симптоматику психоза).

Клинические данные

• Эффективность в отношении негативной симптоматики психоза.
• Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств.
• Положительное влияние на когнитивные расстройства.

Отсутствие гиперпролактинемии.

Таблица 3. Характеристики рецепторного аффинитета атипичных нейролептиков и галоперидола

В связи с этим предпринимались неоднократные попытки найти корреляционные зависимости между активностью нейролептиков, оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах, и средними клинически эффективными дозами. Высокая степень корреляции была обнаружена в наших исследованиях, где большой ряд нейролептиков оценивался по их антагонизму с возбуждающим эффектом фенамина (К.С.Раевский, 1976). Позднее с использованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найдена хорошая корреляция между величиной Кi (константа ингибирования, отражающая способность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченым лигандом, обычно 3Н-спипероном, за связывание со специфическими участками нейрональных мембран мозга) для ряда нейролептиков, с одной стороны, и антиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой тех же препаратов — с другой. Ценность найденных корреляций определяется тем, что они служат подтверждением дофаминовой гипотезы шизофрении, опирающейся на ряд известных фактов, в том числе существование “амфетаминовых” психозов, ошибочно диагностируемых как проявление шизофрении. Важными аргументами в пользу этой гипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений, согласно которым нейролептики могут рассматриваться как антагонисты дофаминовых рецепторов мозга, о чем свидетельствуют данные радиорецепторных исследований, способность нейролептиков блокировать эффекты прямых (апоморфин) и непрямых (фенамин) агонистов дофаминовых рецепторов, каталептогенное действие нейролептиков, в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы — предполагаемый нейрохимический механизм нейролептического экстрапирамидного синдрома. Все эти данные послужили основанием для формулирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады, предложенной А.Саrlsson (1963-1987), чьи исследования удостоены в этом году Нобелевской премии в области медицины. Согласно этим представлениям при действии нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы нигро-стриатной системы мозга, ответственной за регуляцию психомоторных функций, по механизму обратной связи развивается компенсаторное увеличение скорости биосинтеза и метаболизма дофамина за счет активации ключевого фермента биосинтеза катехоламинов — тирозингидроксилазы, следствием чего является накопление в мозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина — 3,4-диоксифенилуксусной (ДОФУК) и гомованилиновой (ГВК) кислот. С этим согласуется обнаруженное при посмертном изучении мозга больных шизофренией увеличение числа участков связывания (рецепторов) дофамина. Аналогичное явление имеет место при длительном введении нейролептиков животным в условиях хронического эксперимента, результатом чего является развитие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Основные положения гипотезы А.Сarlsson приведены в табл. 1. Гипотеза дофаминергической рецепторной блокады послужила отправной точкой для формирования стратегии направленного поиска веществ, которые обладали бы высокой степенью сродства (аффинитета) к дофаминовым рецепторам Д2 типа. Резюмируя сказанное, можно было заключить, что в основе механизма действия классических нейролептиков типа галоперидола лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы мозга, однако появление новой генерации антипсихотических препаратов — производных бензамида (сульпирид), индола (молиндон), гамма-карболина (карбидин) и в особенности дибенздиазепина (клозапин) заставило пересмотреть это положение. Нейролептики II поколения по целому ряду фармакологических свойств существенно отличаются от своих предшественников. Основные черты фармакологического “спектра” атипичных нейролептиков представлены в табл. 2. Главным отличием новых нейролептиков от их классических предшественников оказалось то, что они не вызывают или почти не вызывают экстрапирамидных расстройств (в связи с чем эти препараты и получили название атипичных), не обладают каталептогенным эффектом, не блокируют действие фенамина и апоморфина на уровне базальных ганглиев мозга, не вызывают гиперпролактинемии у больных. Наряду с этим атипичные нейролептики проявляют отчетливое антипсихотическое действие в клинике, причем их эффективность обнаруживается не только по отношению к позитивной, но также, что особенно важно, и при негативной симптоматике психозов. Имеются данные о том, что атипичные нейролептики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивные нарушения у больных шизофренией. Крупным шагом вперед в понимании механизмов действия нейролептиков явилось создание и широкое внедрение в практику клинических исследований новых методов интраскопии, в частности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), что открыло возможность прижизненной визуализации рецепторов мозга человека. Были разработаны методы, позволившие оценивать степень связывания нейролептиков с соответствующими участками мембраны нейронов мозга и тем самым судить о “рецепторном профиле” препарата, степени “занятости” рецептора в зависимости от использованной дозы и соответствующей плазменной концентрации. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, средняя терапевтическая доза типичного нейролептика (галоперидола) обеспечивает связывание 70-80 % дофаминовых рецепторов базальных ганглиев мозга, что коррелирует с высокой степенью риска возникновения экстрапирамидных расстройств. В противоположность этому применение атипичных нейролептиков (клозапина) сопровождается преимущественным связыванием препарата с серотониновыми рецепторами 5-НТ2 типа, чему соответствует низкая вероятность развития побочного экстрапирамидного эффекта. Таким образом, на основе представлений о множественности рецепторов нейротрансмиттеров мозга (дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и др.), их молекулярной и функциональной гетерогенности возникло и получило успешное развитие новое, молекулярно-биологическое направление в создании и изучении механизма действия психотропных препаратов, в том числе нейролептиков, а само понятие нейролептик приобрело новое содержание. Более адекватным термином для обозначения препаратов этого класса стало понятие “антипсихотические” (в американской литературе “антишизофренические”) вещества. Идеология поиска “идеального” нейролептика стала строиться на основе представления о необходимости сочетания в его фармакологическом и рецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам Д2 типа (по существу, к этому подсемейству относятся также Д3 и Д4 подтипы, к которым атипичные нейролептики проявляют высокое сродство) и одновременно к серотониновым рецепторам 5-HT2 типа. Исследования показали, что связывание с дофаминовым рецептором Д1 подтипа, широко представленным в области базальных ганглиев мозга, не является обязательным условием проявления антипсихотического действия, специально созданный селективный блокатор этого рецептора в клинике психозов оказался неэффективным. Результатом развития нового направления явилось создание и введение в практику III поколения антипсихотических препаратов, к которым можно отнести рисперидон, раклоприд, ремоксиприд, оланзапин и кветиапин. Все они, как и их предшественники (клозапин и др.), могут быть с некоторыми оговорками отнесены к атипичным антипсихотическим препаратам. Высокая фармакологическая активность, как и клиническая эффективность при лечении психозов, для препаратов этой группы продемонстрирована достаточно убедительно. С позиций современного понимания механизмов действия этих веществ несомненный интерес представляет сравнительная характеристика их рецепторного профиля, т.е. сочетания аффинитета к тем или другим нейротрансмиттерным рецепторам мозга (табл. 3). С целью сравнения здесь же представлены рецепторные характеристики галоперидола. Нетрудно заметить, что для последнего в отличие от атипичных нейролептиков характерно очень высокое сродство к дофаминовым рецепторам Д2 типа, включая все их разновидности, и относительно слабое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2. Важное значение для психофармакологического профиля галоперидола имеет, по-видимому, его способность связываться с адренорецепторами типа 1, а возможно, и с “сигма” участком рецепторно-канального комплекса глутаматного рецептора NMDA-типа. Для атипичных нейролептиков, как видно из представленных данных, характерен иной профиль рецепторного связывания. Сходным между собой профилем обладают клозапин и оланзапин, что определяется близостью их химической структуры. Оба препарата имеют высокое сродство к Д2 (клозапин также к Д4 ) подтипу дофаминовых рецепторов и одновременно к 5-HT2A и 5-HT6 подтипам рецепторов серотонина. Отметим, что сродство к 1 -адренорецепторам здесь также присутствует (в этом сходство с галоперидолом), имеется и способность связываться с рецептором гистамина типа h2, хотя функциональный смысл этой характеристики остается неясным. Предполагается, что важную роль может играть связывание с холинергическими рецепторами мускаринового типа, так как это свойство обеспечивает центральный холиноблокирующий эффект. Рецепторный профиль рисперидона, нейролептика, получившего в последнее время большую известность, прямо противоположен профилю галоперидола, здесь обращает на себя внимание очень высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT2A типа при сохранении практически такого же уровня активности по отношению к Д2 дофаминовым рецепторам. Возможность воздействия на адренергические системы организма следует из высокого сродства к 1 и 2 -адренорецепторам, в чем можно видеть сходство с клозапином и отчасти оланзапином. Примером препарата с узким рецепторным профилем может служить производное бензамида рисперидон (сродство только к Д2 -рецепторам дофамина). В заключение следует отметить, что атипичные нейролептики последней генерации представляют собой новую группу психофармакотерапевтических средств, созданных на основе фундаментальных исследований и обладающих оригинальным спектром фармакологической активности, который сочетает в себе высокий аффинитет к определенным подтипам рецепторов дофамина и серотонина наряду со способностью блокировать 1 -адренорецепторы мозга. Тем самым подтверждается справедливость представления, согласно которому эффективный нейролептик должен обладать широким “мультирецепторным” спектром центрального действия, в основе которого лежит способность блокировать рецепторы не только дофаминергических, но и ряда других нейротрансмиттерных систем мозга.

Статья К.С. Раевского

www.ronl.ru

Реферат - Атипичные нейролептики в психиатрии

Атипичныенейролептики в психиатрии: правда и вымысел В последнее десятилетие психиатры всех стран стали свидетелями появления в практике так называемых новых или атипичных нейролептиков, которые, попредварительным оценкам отдельных авторов, в будущем могут вытеснить классические антипсихотические препараты при лечении больных шизофренией. Всвязи с внедрением в деятельность психиатрических учреждений атипичных нейролептиков возникает ряд вопросов. Прежде всего, насколько применение этих новых соединений позволяет улучшить показатели эффективности терапии у больных шизофренией, и привносит лионо вообще что-то принципиально новое в судьбу больных шизофренией? Во-вторых, в какой мере позволительно вообще рассматривать новые соединения, в частности, оланзапин, рисперидон и кветиапин, как атипичные, или,иначе говоря, какие характеристики в структуре их психотропного многокомпонентного действия должны расцениваться как принципиально новые,собственно атипичные? В-третьих, имеются ли существенные различия между отдельными представителями атипичных нейролептиков, которые позволили бы уже до началатерапии ими выбрать наиболее эффективный препарат для конкретного больного? Приводимая статья призвана хотя бы частично ответить на эти вопросы, поскольку работа с атипичными нейролептиками находится еще на этапе “началапути” и далека от завершения. Общеизвестно, что нейролептическая терапия больных шизофренией классическими препаратами /таким как галоперидол, трифлуоперазин, пипотиазин и многимидругими/ на протяжении многих лет рассматривалась в качестве основной, поскольку была легка и относительно доступной и дешевой /1, 2, 5, 12/.Многолетнее применение классических нейролептиков, по мнению некоторых авторов, позволило сократить частоту распространенности форм шизофрении с грубойпрогредиентностью за счет более высокой представленности форм с более доброкачественным течением, что нашло свое выражение и в улучшении показателейсоциально-трудовой адаптации данного контингента больных. Не вызывает сомнения и тот факт, что многолетнее применение нейролептиков у больных шизофренией способствует сокращению числа очередных обострений иприступов, что, в свою очередь, позволяет избежать дополнительных госпитализаций, которые сопряжены с колоссальными экономическими тратами. Вместе с тем уже с конца семидесятых годов клиницисты отметили ряд уязвимых сторон в действии классических нейролептиков, что было, в частности, подытоженов работе B. Woggon, которую автор озаглавила: “Трудности при проведении нейролептической терапии”. К числу основных затруднений, возникающих при лечении больных шизофренией она относила непредсказуемый характер нейролептиков в наступлениитерапевтического эффекта, что фактически заставляло клиницистов использовать метод “проб и ошибок” при их назначении, довольно высокую частоту случаевнейролептической резистентности у больных шизофренией (порядка 20-30% у впервые заболевших лиц) и тяжелый, нередко и необратимый характер некоторых побочныхэффектов, в частности, поздней дискинезии. Последняя, по некоторым литературным данным, встречается у 5 - 45% больных шизофренией, проходящих черезнейролептическую терапию. Понятно, что отмеченные отрицательные особенности в действии классических нейролептиков не могли не вызвать сдержанного, а порой и отрицательного к нимотношения, что, в свою очередь, заставляло проводить изыскания в области нефармакогенных методов терапии психозов, как было в СССР и России и работы посинтезу нейролептиков, лишенных отмеченных выше недостатков, как было за рубежом. Своеобразной вехой в истории психофармакотерапии стало внедрение на фармацевтический рынок клозапина (лепонекса), который стал первым атипичнымнейролептиком, поскольку имел совершенно уникальный спектр фармакологической и клинической активности, что отличало его от старых препаратов. К числунесомненных достоинств препарата, отмеченных уже на первых этапах его применения, следовало отнести то, что он не вызывал развития традиционных побочныхневрологических эффектов, что позволяло надеяться на снижение риска возникновения поздней дискинезии. Спустя несколько лет стало ясно, что этим достоинства клозапина не ограничиваются, т.к. препарат позволял добиться терапевтического улучшения убольных, которые были резистентными к лечению традиционными классическими нейролептиками. Иначе говоря, применение клозапина позволило решить сразу двакруга задач, связанных как с возникновением побочных неврологических эффектов, так и явлениями нейролептической резистентности к традиционнымантипсихотическим препаратам. Более того, со временем было отмечено, что часть случаев резистентности обусловлена высокой выраженностью негативной симптоматики у больныхшизофренией. При этом устранение первой из них сопровождалось снижением выраженности второй и наоборот. Таким образом, клозапин позволял преодолетьрезистентность как бы за счет воздействия на негативную психотическую симптоматику. Дальнейшие изыскания в области синтеза атипичных нейролептиков касались изучения их механизма действия и получения на этой основе новых соединений,обладающих приниципиально новыми свойствами по сравнению с традиционными нейролептиками, механизм действия которых сводился к блокаде дофаминовыхрецепторов типа D2. При этом было установлено, что большинство атипичных нейролептиков по механизму действия подразделяются на две группы. Первая группа препаратов,включающая клозапин, оланзапин и кветиапин, характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми,серотониновыми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами. Вторая группа препаратов, состоящая из рисперидона, амперозида, сертиндола и зипразидона, оказывает свое действие преимущественно за счет влияниялишь на 2 типа рецепторов - дофаминовые и серотонинергические. При этом способность блокировать серотонинергические рецепторы у этих препаратовпревосходит способность связываться с дофаминовыми рецепторами типа D2. Полагают, что именно это и объясняет наступление так называемого “антинегативного” эффекта и отсутствие или слабую выраженность побочныхэкстрапирамидных эффектов, поскольку между дофаминергическими и серотонинергическими структурами в определенной мере существуют реципрокныеотношения. Все названные атипичные нейролептики к настоящему времени прошли исследования как в лабораторно-экспериментальных, так и клинических условиях, вкоторых в целом был подтвержден спектр антипсихотической активности этих соединений. Не останавливаясь подробно на них, лишь отметим, что в клинических исследованиях было установлено, что большинство атипичных нейролептиков неуступает традиционным в плане устранения продуктивной психотической симптоматики и превосходят последние в плане коррекции дефицитарных (негативных)расстройств. Не вызывает сомнения и тот факт, что большинство атипичных нейролептиков значительно реже вызывают побочные экстрапирамидные эффекты, либоне вызывают их вообще. Это позволяет сократить прием корректоров для их лечения и сокращает риск развития поздней дискинезии. Имеются также свидетельства того, что долгосрочноеприменение атипичных нейролептиков позволяет улучшить качество жизни больных шизофренией и сократить экономические расходы на содержание и реабилитационныемероприятия с больными, хотя стоимость затрат на приобретение атипичных нейролептиков намного превосходит стоимость терапии традиционными препаратами.В то же время необходимо отметить, что в большинстве исследований по изучению эффективности атипичных нейролептиков применялись, на наш взгляд, довольноскромные критерии эффективности терапии: о наступлении улучшения говорили, если редукции подвергалось не менее 20% симптоматики по шкале PANSS. При этом доля респондеров для оланзапина и рисперидона в одном из исследований соответственно составила 61,5% и 63%, тогда как доля респондеровна кветиапин в другой работе составляла 44%, когда за критерий эффективности принималось не менее 30% редукции симптоматики по шкале PANSS. Понятно, что при использовании более жестких критериев эффективности, например не менее 40% редукции симптоматики от долечебного уровня, доля больныхс положительными результатами терапии должна снижаться, что и было продемонстрировано в упомянутом выше исследовании, где она составляла 37% дляоланзапина и 27% для рисперидона. Наконец, при применении критерия в 50% редукции симптоматики представленность респондеров еще больше снижалась исоставляла для оланзапина 22%, тогда как для рисперидона - 12%. Из сказанного вытекает, что возможности атипичных нейролептиков при лечении больных не должны переоцениваться, поскольку снижение выраженностипсихотической симптоматики даже на 50% не может считаться достаточным в связи с сохранением психотических переживаний. Более того, в большинстве исследованийтакого рода об эффективности судят, основываясь на динамике именно глобальной обобщенной оценки, которая, как известно, включает не только негативную, но ипродуктивную, и так называемую общую психопатологическую симптоматику. Система отношений между указанными разновидностями симптоматики не всегдапредставляется ясной. Априорно можно предположить, что атипичные нейролептики, как, впрочем, и классические, оказывают свое действие преимущественно за счетвлияния на продуктивную симптоматику. Эта точка зрения разделяется большинством исследователей, хотя некоторые из них считают правомерным говорить онепосредственном влиянии атипичных нейролептиков на так называемую первичную негативную симптоматику, которая возникает вне связи с продуктивнымисимптомами, депрессией или экстрапирамидными побочными явлениями. Далее, здесь следует подчеркнуть, что исследований по эффективности атипичных нейролептиков у больных с преобладающей негативной симптоматикой, ксожалению, выполнено не было. Это не позволяет безоговорочно принять положение о первичном антидефицитарном эффекте этих соединений. Данный вывод был восновном получен в результате сложной математической обработки психопатологических квантифицированных данных у больных шизофренией как спродуктивной, так и негативной симптоматикой при терапии рисперидоном и оланзапином. Понятно, что он должен трактоваться с осторожностью. В данном контексте можно сослаться на результаты собственных исследований по изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией, полученные на материале30 больных. При этом, когда был проведен корреляционный анализ исходных показателей шкалы PANSS до начала терапии с выраженностью эффективностикурсовой терапии оланзапином, то оказалось, что между этими параметрами существует статистически значимая отрицательная корреляция (r=-0,43 p Наконец, следует особо остановиться и на проблеме плацебо-эффекта при проведении подобных исследований, поскольку часто выводы об антипсихотическомэффекте вообще и антинегативном, в частности, получались при сравнении с плацебо. Между тем величина выраженности плацебо-эффекта в некоторых из работ,в частности, при изучении кветиапина была сопоставимой с эффектом активного препарата. Так, в указанной работе доля респондеров к концу 6-й недели терапиипри применении плацебо составила 25%, тогда как при применении кветиапина - 28%. Понятно, что никаких значимых различий между активным препаратом и плацебов подобных случаях быть не может. Это может говорить либо о недостаточно высоком уровне доз препарата, либо о легкой выраженности психотическойсимптоматики, для которой оказалось достаточным эффекта плацебо. Из этого вытекает, что более корректным является сравнение с другими активнымипрепаратами. Однако при сравнении атипичных нейролептиков с классическими чаще всего приходят к выводам о сопоставимости их общей эффективности, о чем судят на основаниидоли больных, показавших заданную степень редукции суммарной оценки психотической симптоматики. Это, на наш взгляд, также несколько снижает впечатление о новых соединениях, тем более что при первоначальном отборе больных в исследование стараются невключать лиц с явлениями резистентности к традиционным нейролептикам. Правда, справедливости ради следует отметить, что при прицельном анализе влиянияпрепаратов на негативную симптоматику, как правило, удается обнаружить превосходство атипичных нейролептиков над классическими, но оно затрагиваетслияние лишь на часть негативных признаков. Так, в одном из подобных исследований оланзапин превосходил галоперидол по степени редукции некоторых,но не всех негативных явлений, и различий между препаратами по влиянию на фактор “ангедония” установлено не было. Понятно, что это не позволяет говоритьоб универсальном антидефицитарном эффекте атипичных нейролептиков. Рассматривая соотношение собственно антипсихотического и побочного экстрапирамидного эффекта при применении атипичных нейролептиков нельзя обойтивниманием вопрос о соотношении уровня доз, легкости возникновения побочных эффектов и собственно антидефицитарном эффекте препаратов. Здесь мы сноваприходим к неизбежному выводу об оптимальном уровне используемых доз препаратов, достаточном для наступления лечебного эффекта, в том числе иантидефицитарного, но недостаточного для появления побочных экстрапирамидных эффектов. В этом контексте можно сослаться на результаты исследования Marder исоавт. по изучению эффективности рисперидона в сопоставлении с галоперидолом. При этом оказалось, что наибольшего влияния на негативную симптоматику можнобыло достичь при суточной дозе препарата в 6 мг, но не в 10 и 16 мг. С другой стороны, как следует из этих данных, нарастание экстрапирамидной симптоматикипри применении рисперидона идет параллельно увеличению суточной дозы препарата. Существенно, что при применении рисперидона в суточной дозе 16 мг частотапобочных экстрапирамидных эффектов была примерно такой же, как и при применении галоперидола в суточной дозе 10 мг. Из этого вытекает простой, но важный вывод,что по мере увеличения суточной дозы рисперидона он все больше приближается по своим характеристикам к классическим нейролептикам, что заставляет использоватьего в жестком режиме доз от 4 до 6 мг в сутки. Исходя из рассмотренных данных, напрашивается вывод о том, что в определенной мере антидефицитарные свойства атипичных нейролептиков обусловленыотсутствием их способности вызывать побочные экстрапирамидные эффекты, главным образом паркинсонизм, при применении в оптимальном режиме доз. Иными словами,мы снова приходим к выводу о частичной обусловленности негативной симптоматики побочными экстрапирамидными эффектами. Понятно, что данная симптоматика должнарассматриваться как вторичная. Таковы самые общие вопросы, возникающие при знакомстве с атипичными нейролептиками безотносительно конкретного препарата. В то же время вопрос осходстве или различиях между отдельными представителями этой группы соединений остается открытым. Имеющиеся литературные данные говорят скорее о сходстве, чемразличиях между ними, хотя такая оценка характерна для большинства западных психиатров вообще в отношении всех нейролептиков. Признавая ряд общих особенностей спектра действия новых атипичных нейролептиков, нельзя не отметить некоторые свойства, которые отличают их другот друга. Так, рисперидон, на наш взгляд, является препаратом, который в наибольшей степени показан для лечения больных шизофренией с преобладающейсимптоматикой галлюцинаторно-параноидного круга на фоне уже имеющейся негативной симптоматики в виде аутизма, отрешенности, недоступности, социальнойдезадаптации и эмоционального снижения. Как показывают собственные предварительные данные, на препарат в первую очередь хорошо реагируют симптомыI-го ранга по Курту Шнайдеру, которые включают такие признаки, как бредовое восприятие, “голоса”, в том числе императивного характера, бредовые идеивоздействия на сому и бред отнятия мыслей и влияния на чувства, влечения и желания. Влияние рисперидона на симптомы II-го ранга не является стольоднородным и универсальным. При этом препарат показан больным, у которых имеются симптомы галлюцинаторного круга, а также признаки “закупорки” мыслей,т.е. так называемые шперрунги. В меньшей степени препарат влияет на переживания отчуждения, хотя и в этих случаях может наблюдаться положительная динамика.Наконец, на такие признаки II-го ранга, как навязчивости и нарушения настроения (депрессия), препарат практически не влияет. Иначе говоря, можно считать, чторисперидон противопоказан больным с преобладающей симптоматикой обсессий и депрессии, что вполне объяснимо с учетом антисеротонинергической активностисоединения. Собственно, антинегативное действие рисперидона проявляется в том, что больные уже практически с первой недели его применения становятся более живымии активными, у них возобновляется интерес к окружающим их событиям и людям, исчезает недоступность и на первое место выступают нормы человеческогоповедения, приветливость, откликаемость на события. Вопрос о том, в какой мере эта динамика поведения обусловлена непосредственным влиянием препарата нанегативную симптоматику, а в какой - опосредованным влияниемчерез устранение бреда и галлюцинаций, остается открытым. Побочные экстрапирамидные явления при лечении рисперидоном возникают лишь при высоком уровне доз - свыше 8-10 мг/сут. В этой связи рекомендуетсяприменять препарат в диапазоне 4-6 мг/сут. Имеющиеся литературные данные показывают, что рисперидон может с успехом применяться для лечения больных шизофренией с явлениями терапевтическойрезистентности к традиционным нейролептикам. Собственные наблюдения в целом подтверждают эту закономерность. При этом положительного терапевтическогоэффекта от применения рисперидона можно достичь у больных с резистентностью, когда их клиническая картина характеризуется мономорфной психопатологическойсимптоматикой, в частности, застывшими состояниями вербального галлюциноза у так называемых “носителей голосов”, либо поблекшими, но сохраняющимися параноиднымисимптомокомплексами. При лечении подобных состояний уже в течение первых двух недель происходит своеобразное “разрыхление” инертной структуры психотическихсостояний, что проявляется иногда в усилении бредовых и галлюцинаторных феноменов на фоне повышения активности больных, возбуждения при большейдоступности и открытости. Подобное усиление психотических феноменов, однако, в последующем сменяется довольно быстрой их редукцией и исчезновением, чтосопровождается продолжающейся нормализацией поведения больных. Профиль психотропного эффекта оланзапина имеет некоторые отличия от рисперидона. Для оланзапина в первую очередь характерно наступлениеактивирующего эффекта, что может проявляться в усилении психомоторного возбуждения, впрочем, не достигающего чрезмерного уровня. При этом на первый план выступает доступность больных в плане своих психотических переживаний и лишь в последующем снижается выраженность бредовыхи галлюцинаторных феноменов. К особенностям действия оланзапина следует отнести своеобразную гамму трофотропных эффектов, что проявляется в усилении аппетита, улучшении общегофизического тонуса, нормализации цвета кожных покровов и повышении массы тела. При этом, как следует из данных собственного исследования, имеетсяположительная корреляция между увеличением массы тела по крайней мере до 3 кг и наступлением терапевтического эффекта через 2, 4 и 6 недель терапии. Дальнейшийприрост массы тела, однако, уже значения для наступления терапевтического эффекта не имеет, но может продолжаться. Подобные трофотропные эффектыоланзапина обычно рассматриваются в качестве выраженных побочных эффектов. Тем не менее, как показывает собственный опыт, наибольшего прироста массы теласледует ожидать у больных с изначально низким весом. Из этого следует, что препарат можно использовать для лечения больных с истощением при широкой группесиндромов “нервной анорексии”, хотя это требует проведения специального исследования. Оланзапин может применяться в довольно узком диапазоне доз - от 5 до 20 мг/сут. Существенно, что этого уровня доз достаточно для лечения больных стерапевтической резистентностью. В случаях выраженной депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики назначать оланзапин не следует, посколькусуществует риск усиления названной симптоматики. Побочных экстрапирамидных эффектов в режиме названных доз препарата установлено не было, хотя у части больных возникали явления легкой акатизии. Кветиапин является самым молодым препаратом из атипичных нейролептиков. К достоинствам его следует отнести то, что он может применятьсяв довольно широком диапазоне доз - от 100 до 900 мг/сут., хотя эффективность кветиапина была установлена только для довольного высокого уровня, превышающего300 мг/сут. К преимуществам препарата относится и то, что он не вызывает ни побочных экстрапирамидных эффектов, ни гиперпролактинемии. Последнее отличаетего не только от традиционных, но и других атипичных нейролептиков. С учетом того, что гиперпролактинемия патогенетически связана не только с гинекомастиейи галакторреей, но и остеопорозом и водной интоксикацией у больных шизофренией, значение кветиапина как нейролептика переоценить трудно. Собственно, профиль психотропной активности кветиапина включает довольно равномерное воздействие на весь психоз в целом. Антипсихотический эффектстановится очевидным на 3-4-й неделе и характеризуется как устранением продуктивной психотической симптоматики, так и уменьшением выраженности явленийнегативного круга. В приведенной работе были рассмотрены лишь некоторые самые общие вопросы терапии больных шизофренией с помощью атипичных нейролептиков. При этомстановится ясно, что все рассмотренные препараты, несмотря на то, что относятся к категории атипичных, имеют больше сходства с классическими нейролептиками.Отличия, которые имеют на самом деле место, затрагивают способность вызывать побочные эффекты и влиять на негативную симптоматику, хотя по последнемупараметру новые препараты лишь количественно, а не качественно отличаются от классических. Тем не менее к несомненным преимуществам новых препаратов следуетотнести то, что они могут с успехом применяться для лечения форм с терапевтической резистентностью к классическим препаратам. Наконец, нельзя не затронуть и фармакоэкономического аспекта проблемы, поскольку полагают, что широкое внедрение атипичных препаратов будетспособствовать экономии средств, отпускаемых на социореабилитационные мероприятия больным шизофренией. Понятно, что внедрение атипичных нейролептиков расширяет возможности терапевтического выбора при лечении больных шизофренией при снижении рискавозникновения побочных эффектов, в том числе и необратимого характера. Авторский коллектив km.ru, http://www.megabook.ru Психологическое значение формы стола Форма стола имеет не только протокольное значение, но и психологическое, так как во многом может влиять на итоги вашихпереговоровс посетителем или партнером. Часто в рабочих кабинетах столы ставятся буквой Т. Чем выше положение занимает руководитель, тем больше эта буква. Посетителючасто предлагают сесть за такой стол, во главе которого находится хозяин данного кабинета. В этом случае сразу проявляются отношения доминирования.Сказанное не означает, что не следует иметь у себя подобные столы, просто надо хорошо себе представлять, что означает такая рассадка. Когда доминирование надоподчеркнуть, тогда она вполне оправдана. Бывают ситуации, в которых хозяин кабинета выступает на равных со своим собеседником. В этом случае, еслипозволяет площадь кабинета, можно отдельно поставить стол для проведения деловых бесед. Такой стол может также использоваться и для совещаний сподчиненными, когда руководитель не желает навязывать своего мнения, быть какое-то время с ними «на равных». Квадратный стол может создать атмосферу соревновательности или вызвать оборонительные реакции. Он может использоваться для проведениякоротких деловых обсуждений. Люди, расположенные по правую сторону от вас, скорее всего, будут более расположены к сотрудничеству с вами, чем те, которыесидят слева. А сидящие напротив вас — настроены наиболее оппозиционно. Прямоугольный стол чаще всего используется при проведении переговоров. Чем шире стол, тем больше не только физическая, но ипсихологическая дистанция между участниками переговоров. А это значит, что тем легче сказать «нет» противоположной стороне. Слишком узкий стол создаетдискомфорт у участников переговоров — кажется, что партнер «заглядывает» вам в записи. Круглый стол создает более свободную атмосферу. Он хорош при совместной работе над проектом. Не случайно существует выражение«беседа за круглым столом». Круглый стол снимает статусные различия между участниками переговоров или беседы. В результате этого руководитель иподчиненные психологически в значительной степени оказываются на одном уровне. Он подразумевает равноправие участников, а также часто неформальную беседу,свободный обмен мнениями и взглядами. При рассадке за круглым столом важно предусмотреть, чтобы его пространство в равной мере было распределено междуучастниками. Беседа за журнальным столиком будет носить еще более неформальный, неофициальный характер. Если при этом хозяин кабинета предлагает гостю чашкучая или кофе, то тем самым он настраивает его на дружеский тон. В такой беседе деловые отношения могут быть затронуты в самом общем виде. Но даже, если вкабинете есть только один Т-образный стол, а принимающий гостя не желает демонстрировать доминирование над своим собеседником, то он может выйти и сестьнапротив, или при менее официальном разговоре — наискось.

www.ronl.ru

Реферат - Сероквель – атипичный нейролептик

В психиатрии, как и в любой другой медицинской дисциплине, на протяжении многих десятилетийосновополагающим является принцип "The right drug for the right patient", что означает необходимость правильного выбора конкретногопрепарата для конкретного больного. Вместе с тем сам по себе данный принцип носит скорее декларативный характер, поскольку проблема индивидуальногоадекватного выбора психотропного препарата для психически больного до конца не решена. Эту задачу особенно трудно решить, если стремиться лечить психическибольных монотерапией, когда вероятность точного выбора одного из нескольких препаратов крайне мала. Именно поэтому и были созданы многочисленные классификации психотропных соединений (Г.ЯАвруцкий, А.А.Недува, 1988; С.Н.Мосолов, 1996),призванные дать практическим врачам определенные ориентиры в выборе препаратов. Клинический опыт, однако, убедительно показывает, что вреальных условиях метод "проб и ошибок" и полипрагмазия продолжают оставаться основными. Это может косвенно говорить о том, что врачи-психиатры несовсем точно представляют как спектр психотропной активности новых соединений, так и их возможности в плане наступления антипсихотического эффекта вообще. Все сказанное с полным основанием можно отнести к группе так называемых новых или атипичных нейролептиков, к которым принадлежит и препарат"Cероквель" (кветиапин). В настоящее время данный препарат довольно широко применяетсядля лечения больных шизофренией во всем мире, а также хорошо известен отечественным психиатрам. В данной работе обзорного характера предпринята попытка дать клиницистам четкие представления об особенностях его действия и круге показанийдля назначения. Строение и нейрорецепторные взаимодействия Сероквель (кветиапин) в химическом отношении являетсяпроизводным дибензотиазепина и по строению подобен клозапину. В фармакологическом плане препарат отличается мультирецепторным взаимодействием срядом нейрорецепторов, что, вероятно, и обусловливает разносторонние проявления его клинического эффекта. В самом общем виде сила нейрорецепторноговзаимодействия для кветиапина будет выглядеть следующим образом: h2>a>a1>5-HT2A>a2>D2>5-HT1A>D1>M1(Saller и Salama, 1993). Иначе говоря, у препарата максимально выражены антигистаминные свойства, несколько меньше – способность блокировать a1-адренергические,5-НТ2А-серотонинергические и a2-адренергические рецепторы, тогда как способность связываться с D2-дофаминергическими,5-НТ1А-серотонинергическими и D1-дофаминергическими рецепторами выражена слабо. С холинергическими рецепторами типа М1препарат практически не связывается. Сероквель является атипичным нейролептиком, поскольку тропизмк серотонинергическим рецепторам типа 5-НТ2А у него преобладает над сродством к дофаминергическим рецепторам D2, что якобы являетсяпрерогативой именно новых нейролептиков. Относительно высокий тропизм к a1- и a2-адренергическим рецепторам может предсказывать седативныйэффект кветиапина за счет устранения возбуждения и тревожного аффекта. Относительно слабое сродство с D2-дофаминергическими рецепторамипозволяет предсказать слабые экстрапирамидные побочные эффекты и отсутствие гиперпролактинемии. В то же время средневыраженный тропизм ксеротонинергическим рецепторам, особенно типа 5-НТ2А, позволяет рассчитывать и на снижение явлений гипофронтальности, т.е. на антинегативныйэффект препарата. С другой стороны, блокада h2-гистаминовых рецепторов указывает на неспецифический седативный эффект сероквеля, тогда какотсутствие холинолитических свойств кветиапина дает возможность применять его для лечения психозов у лиц пожилого и старческого возраста. Предполагаемый профиль психотропной активности Исходя из предложенной схемы нейрорецепторного профилясвязывания кветиапина, следует, что препарат может применяться для терапии острых психотических состояний (за счет выраженного неспецифическогоседативного компонента), при наличии так называемой вторичной негативной симптоматики (за счет влияния на 5-НТ2А-рецепторы) и при непереносимостиклассических нейролептических препаратов ( высокая выраженность экстрапирамидной симптоматики и гиперпролактинемия), а также у лиц пожилого истарческого возраста. Существует достаточно зарубежных публикаций, в которых эффективность и переносимость кветиапина подтверждена результатамимногочисленных клинических исследований. На русском языке были опубликованы как результаты первого отечественного клинического испытания препарата (С.Н.Мосолови соавт., 2000), так и обзоры (В.В.Калинин, Г.Ю.Сулимов, А.В.Еремин, 2000; С.Н.Мосолов и С.О.Кабанов, 2000). Спектр действия в сопоставлении с другими препаратами Знакомство с большинством работ по препарату, выполненныхво всем мире и отраженных в обзорах, показывает, что общая его эффективность, равно как и спектр психотропной активности, изучались на выборках острых иподострых больных шизофренией (Arvanitis и Miller, 1997; Borison и соавт., 1996; Fleischhacker и соавт. 1996; Gunasekara и Spencer, 1998; Peuskens и Link,1997; Small и соавт.1997). При этом эффективность препарата становилась значимой при условии использования его в суточной дозе не ниже 250 мг. Обычноприменялись более высокие дозы. При этих условиях можно было рассчитывать на наступление антипсихотического эффекта. Существенно, что пороговый критерийэффективности в большинстве этих исследований составлял не менее 30% редукции суммарной симптоматики по шкале PANSS (Fleischhacker и соавт., 1996), либо даже50% по шкале BPRS (Peuskens и Link, 1997). Из этого следует, что препарат действительно оказывал эффект при острых и подострых психозах. Во-вторых, следует подчеркнуть, что в 2 последних из упомянутых работ проводилось сравнение кветиапина с хлорпромазином (аминазином). Сероквель(в средней дозе 407 мг/ сут) несколько превосходил хлорпромазин (средняя доза 384 мг/сут). Соотношение респондеров было 65% против 53% (p=0,04). Сероквельпродемонстрировал преимущественно седативный антипсихотический эффект с учетом того, что хлорпромазин до сих пор остается эталоном седативного нейролептика. В других работах, в которых препарат сравнивали с галоперидолом (Arvanitis и соавт.,1997) также имеются указания насопоставимость и равный эффект препаратов по устранению продуктивной психотической симптоматики, в том числе психомоторного возбуждения иагрессивных действий. Сероквель и анализ его влияния на различную симптоматику Изучение собственно антиагрессивного действия кветиапинабыло проведено Hellewell и соавт. (1999) на основе данных исследования Arvanitis и Miller (1997). При этом была показана достаточно высокаяэффективность препарата, особенно в суточной дозе 600 мг при оценке его влияния на кластер симптоматики враждебности, напряжения, тревоги и возбуждения пошкале BPRS. Сероквель не отличался от галоперидола в дозе 12 мг в сутки. Тем не менее, различия между препаратами выявились, когда для каждой изтерапевтических групп были проанализированы связи между собственно симптоматикой враждебности и группой продуктивных признаков (дезорганизованноемышление, галлюцинаторная симптоматика, подозрительность и необычное содержание мышления). При этом оказалось, что если под влиянием галоперидола происходиласочетанная редукция собственно агрессивности и продуктивной симптоматики, то это не было характерным для кветиапина. Иными словами, редукция враждебности иагрессивности при применении сероквеля не зависит от редукции продуктивной симптоматики, тогда как в случае лечения галоперидолом собственноантиагрессивный, антибредовой и антигаллюцинаторный эффекты связаны между собой. На наш взгляд, данная интересная закономерность лишний раз подчеркиваетсвоеобразие спектра психотропной активности сероквеля, который сводится к избирательному антиагрессивному эффекту, что может объясняться преимущественнотропизмом препарата к a1- и a2-норадренергическим рецепторам при меньшем взаимодействии с D2-дофаминергическими рецепторами. Аналогично этому в исследовании Schneider и соавт. (1999) указывается на выраженное антиагрессивное действие препарата при лечении 80пациентов с болезнью Альцгеймера. Существенно, что по мере применения препарата на протяжении 13 мес удавалось добиться упомянутого эффекта и он в наибольшейстепени был выражен у больных с изначально высокими показателями агрессивности и враждебности. Влияние на аффективную симптоматику, включающую депрессию, чувство вины тревогу и напряжение, было предпринято также в несколькихисследованиях. Так, в упомянутых исследованиях Arvanitis и Miller (1997) и Small и соавт. (1997) сероквель в отличие от плацебо приводил к статистическизначимому снижению названой симптоматики. В исследовании Purdon и соавт. (2001), которое продолжалось 6 мес, кветиапин в отличие от галоперидола вызывалстатистически значимое снижение аффективной симптоматики, что позволяет рассматривать его как препарат выбора при лечении больных шизофренией сдепрессивной симптоматикой. Наряду с этим установлена эффективность кветиапина и в планеустранения симптоматики тревоги. Так, в исследовании Cutler (2001) проведен метанализ по изучению влияния препарата на симптоматику тревоги при рецидивахили обострениях психоза при шизофрении. О тревожной симптоматике судили на основании выраженности признака тревоги и фактора 1 шкалы BPRS (депрессивноенастроение, идеи вины, соматическая озабоченность и тревога). Сероквель превосходил как плацебо (0,59 Vs 0,29; p=0,0002), так и галоперидол (0,48 Vs0,34, p=0,0035) в широком диапазоне доз. Таким образом, благотворное влияние препарата на депрессивное и тревожное настроение в структуре острых психозов убольных шизофренией можно считать доказанным, что также можно связать с блокирующим действием на a1- и a2-норадренергические, атакже Н1-гистаминергические рецепторы головного мозга, хотя это требует подтверждения в специальных исследованиях. Получены первые данные и об антиманиакальном эффекте кветиапина. Так, в исследовании Dunayevich и соавт. (2001) препарат применяли(средняя доза 421 мг в сутки) у 7 больных с диагнозом биполярного расстройства в маниакальной фазе. В виде монотерапии препарат получал 1 больной, тогда как вкомбинации с нормотимиками – 6 больных. Положительные результаты (очень хороший эффект и хороший эффект) отмечены у 5 человек. Данное исследование выполнено намалочисленной выборке больных, и при этом кветиапин у большинства из них применяли в комбинации с другими препаратами. Публикации по антиманиакальномуэффекту кветиапина тем не менее продолжают появляться, хотя в них приводятся отдельные клинические описания, а не результаты верифицированных с помощьюстатистической обработки исследований. Так, Alson (2001) приводит клиническое описание наступленияремиссии у молодого больного 17 лет, страдающего биполярным аффективным расстройством 1-го типа. Существенно, что состояние больного характеризовалось картинойгневливой мании с агрессивностью, насилием, вспышками гнева, т.е. имело явно дисфорическую и брутальную окраску. Больной ранее безуспешно лечился различныминормотимиками, но выраженное улучшение наступило после применения кветиапина в суточной дозе до 400 мг в течение 2 лет. В данном разделе целесообразно также указать на исследование Zarate и соавт. (2000), в котором изучали предикторы эффективности терапиикветиапином у больных шизофренией, шизоаффективным психозом и биполярным расстройством. Дизайн данной работы не лишен явных недостатков. Сероквель визолированном виде получало лишь 29 (20%) больных, тогда как остальные 116 (80%) человек помимо сероквеля принимали другие различные нейролептики, в томчисле рисперидон и оланзапин. Тем не менее авторы посчитали возможным говорить об эффекте исключительно кветиапина и пришли в целом к банальным выводам о том,что его эффективность выше при аффективных и шизоаффективных психозах, чем при шизофрении, хотя статистически значимых различий при этом установлено не было.Каких-либо значимых положительных предикторов эффективности терапии также установлено не было, но оказалось, что диагноз большого депрессивного эпизода ибольшей длительности заболевания (не важно какого именно) имеют отрицательное прогностическое значение для наступления эффекта, что звучит также не менеебанально. Очевидно, что данная работа выявила не столько предикторы эффективности терапии безотносительно типа используемого препарата, сколькоуказала на общие закономерности течения эндогенных психозов. Понятно, что диагноз большого депрессивного эпизода требует в первую очередь назначенияантидепрессантов, в то время как терапия нейролептиками носит вспомогательный характер при наличии гетерономных психотических включений (бред, галлюцинации). Таким образом, можно считать, что кветиапин активно устраняет аффективную симптоматику, включающую не только депрессию, тревогу,растерянность, но и манию, но при условии их наличия в структуре более сложных психопатологических синдромов. Из этого вытекают определенные показания для егоназначения, а именно: острые и подострые состояния с большим удельным весом аффективной симптоматики, агрессией и высокой представленностью переживанийострого чувственного и образного бреда у больных шизофренией и шизоаффективными психозами, а также при биполярном расстройстве. Данные расстройствахарактеризуются гармоничным единством собственно аффективной и чувственно-образной бредовой симптоматики. Поэтому наличие острой бредовойсимптоматики чувственного характера должно косвенно указывать и на собственно аффективные переживания в структуре психоза. Это позволяет рассчитывать наположительный эффект препарата при лечении подобных состояний. Вместе с тем это характерно для большинства нейролептических препаратов, как, впрочем, инефармакогенных методов лечения больных шизофренией. Вопрос о влиянии препарата на бредовую симптоматикуперсекуторного круга, включающую идеи преследования, воздействия, а также явления психического автоматизма, галлюцинаторные и псевдогаллюцинаторныефеномены, пока не получил однозначного решения. В этой связи уместны ссылки на различные исследования, в которых указывается, что препарат по своей антипсихотическойэффективности не уступает галоперидолу (Arvanitis и Miller, 1997; Copolov и соавт., 2000), либо даже превосходит его (Purdon и соавт., 2001). Галоперидол,как известно, является эталоном нейролептика с антибредовым и антигаллюцинаторным спектром (Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1988). В то же времяследует иметь в виду, что в большинстве исследований не приводятся данные по влиянию препаратов на отдельные подгруппы симптомов, а указаны лишь обобщенныеданные по влиянию на суммарную симптоматику по шкале PANSS. Более информативными в этом отношении являются результаты Emsley и соавт. (2000),которые рассматриваются ниже. Влияние на негативную симптоматику у больных шизофренией приприменении кветиапина не вызывает сомнений. В то же время следует помнить, что основные выводы об этом в большинстве исследований были получены, какуказывалось, на больных с острой и подострой симптоматикой при разных типах течения шизофрении. Из этого можно предположить, что в большинстве случаев речьшла о так называемой вторичной негативной симптоматике, обусловленной либо продуктивными симптомами, либо аффективными включениями, либо даже побочнымиэкстрапирамидными эффектами классических нейролептиков. Вопрос о разграничении первичной и вторичной негативнойсимптоматики при шизофрении до сих пор окончательно не решен. Вместе с тем ответ на него имеет принципиальное значение, поскольку классическиенейролептики, устраняя в первую очередь продуктивную симптоматику, будут способствовать и редукции вторичной, но не первичной негативной симптоматики.При этом если между атипичным и классическим нейролептиком нет различий по влиянию на негативную симптоматику, то, скорее всего, можно предполагатьналичие именно вторичной симптоматики. С другой стороны, если атипичный нейролептик превосходит традиционный по влиянию на негативную симптоматику, тоона, вероятно, первичная. Все сказанное применимо и к кветиапину. При изучении оптимального уровня дозы кветиапина для снижениянегативной симптоматики в исследовании Arvanitis и Miller (1997) показано, что она (суммарная оценка по шкале SANS) снижалась в большей мере под влияниемсуточной дозы препарата в 300 мг. При этом различия достигали статистического уровня значимости при сравнении с плацебо, под влиянием которого происходило некотороеусиление негативных расстройств (-1,56+-0,51 Vs 0,76+-0,51; p С другой стороны, в работе Small и соавт. (1997), в которой онегативной симптоматике также судили на основании суммарной оценки по шкале SANS, наиболее выраженная ее динамика наблюдалась при лечении высокими дозами( Противоречивые, на первый взгляд, результаты двух упомянутых исследований по влиянию уровня доз кветиапина на негативную симптоматику могутбыть объяснены тем, что оптимальная доза должна превышать 250 мг, но быть меньше 600 мг в сутки. Однако в более поздних исследованиях (Emsley и соавт., 2000; Purdon и соавт., 2001) установлено, что по влиянию на негативную симптоматикукветиапин существенно превосходил галоперидол, что позволяет ее расценить как первичную. Применение при терапевтической резистентности Интересные данные в отношении влияния кветиапина нанегативную симптоматику при сравнении с галоперидолом были получены в работе Emsley и соавт. (2000), в которой изучали действие препаратов у больных счастичным эффектом предшествующей терапии флуфеназином, т.е. с резистентностью к классическим нейролептикам. Авторы показали, что как сероквель, так игалоперидол приводят к сходному эффекту у изученной категории больных. При этом имелся тренд к преобладанию эффективности кветиапина (600 мг в сутки) надгалоперидолом (20 мг в сутки), если в качестве результативного критерия эффективности использовали суммарную оценку по шкале PANSS. Различия, однако,не достигали статистически значимого уровня (p=0,06 и p=0,234) соответственно для 4 и 8 нед терапии. Прицельный анализ влияния препаратов на негативную ипродуктивную симптоматику в отдельности также не позволил выявить статистически значимых различий между препаратами. Больший интерес для клиницистов представляет анализ влияния препаратов на отдельные показатели шкалы PANSS у больных, у которых былодостигнуто улучшение состояния – оценка по шкале CGI при этом должна бытьне более 3 баллов (Emsley и соавт., 2000). При этом оказалось, что для кветиапинабыла характерна тенденция к более сильному снижению выраженности ряда признаков по сравнению с галоперидолом. В особености это касалось показателей нарушениямышления (53 и 45%), галлюцинаторной симптоматики (53 и 45%), возбуждения (69 и 54%), идей величия (55 и 39%), подозрительности и идей преследования (53 и 49%)и враждебности (94 и 60%). В отношении влияния на негативную симптоматику кветиапин также превосходил галоперидол. При этом наибольшие различия былихарактерны для показателя "притупленный аффект", что составило 50 и 27% соответственно, после чего следует эмоциональный аутизм (49 и 34%),отсутствие спонтанности в беседе (56 и 44%), стереотипное мышление (49 и 39%) и снижение речевого контакта (52 и 43%). Таким образом, были продемонстрированы определенные преимущества кветиапина по сравнению с галоперидолом. Они затрагивали величиныдоли респондеров среди этой выборки резистентных больных, которые составили 52,2 и 38% соответственно (p=0,043). Можно считать, что с целью преодолениятерапевтической резистентности кветиапин более предпочтителен, чем галоперидол, что, несомненно, расширяет круг показаний для его применения. Понятно, чтоблаготворное воздействие на негативную симптоматику кветиапина сопровождается и преодолением терапевтической резистентности. Вероятно, что механизмы негативнойсимптоматики и резистентности к классическим нейролептикам имеют общие звенья. Влияние на когнитивные функции у больных шизофренией Авторы, исследующие влияние препарата на когнитивные функции,подчеркивают благотворный эффект кветиапина (Purdon и соавт., 2001). Это проявляется в нормализации внимания, о чем судили по тесту непрерывногоисполнения – Continuous performance test (Sax и соавт., 1998), а также исполнительных функций и функции речи (Fleming и соавт., 1997; Velligan исоавт., 1999). В последней из работ кветиапин превосходил галоперидол. Это не зависело от влияния препарата на психопатологическую симптоматику и отвыраженности побочных эффектов. Сероквель оказывает глубинное влияние на протекание нейрокогнитивных процессов у больных шизофренией, что имеет значениев плане долгосрочной реабилитации и реадаптации, т.е. для повышения их качества жизни. Сероквель в сравнении с другими атипичными нейролептиками Наиболее интересным представляется вопрос о сравненииэффективности кветиапина с другими новыми нейролептиками. На сегодняшний день имеются лишь единичные публикации по сравнительному изучению препарата с другиматипичным нейролептиком рисперидоном, которое получило название QUEST (Reinstein и соавт., 1999; Mintzer и соавт., 2001; Tandon и соавт., 2001). Невдаваясь в подробное изложение характера исследования, отметим, что оно было многоцентровым. Сероквель применяли 553 человека, рисперидон – 175 человек(Mintzer и соавт., 2001). Препараты принимали в амбулаторных условиях в суточных дозах 254–346 мг и 4,4–5,4 мг соответственно. Результаты показали вцелом равную эффективность препаратов при меньшей частоте возникновения экстрапирамидных побочных эффектов на кветиапине, что снижало потребность вприеме корректоров холинолитического ряда. Наряду с этим было установлено, что под влиянием кветиапина происходило достоверно более выраженное снижениедепрессивной симптоматики у больных шизофренией, чем под влиянием рисперидона. Это избавляло от дополнительного назначения антидепрессантов при лечениикветиапином. Иными словами, в очередной раз была продемонстрирована мягкая антидепрессивная активность препарата, о чем говорилось выше. Вместе с тем данное исследование проводили исключительно на амбулаторном контингенте больных, т.е. на лицах, психическое состояние которых,очевидно, позволяло им находиться вне стационара и не было тяжелым. Это, вероятно, и объясняет сравнительно невысокий уровень доз обоих препаратов. Сероквель с успехом может применяться для длительной поддерживающей противорецидивной терапии больных шизофренией во внебольничныхусловиях. Исследование Kasper (2001) подтверждает его эффективность при применении в средней суточной дозе 472 мг на протяжении 130 нед. Таковы некоторые основные данные по общей эффективности и круге показаний для применения кветиапина. Из представленного обзора видно, чтопрепарат обладает особым спектром психотропного действия, который сводится к бимодальному действию. Сероквель подобно классическим седативным нейролептикамможет оказывать седативное, антиагрессивное воздействие на больных, что позволяет его использовать для лечения острых и подострых состояний с явлениямиострого чувственного бреда, инсценировкой, большим удельным весом аффективной симптоматики в виде тревоги, депрессии, растерянности и даже мании. С другойстороны, эффект препарата, направленный на редукцию персекуторных переживаний, разнообразных психических автоматизмов, галлюцинаций и псевдогаллюцинаций вспектре его действия играет меньшую роль. Сероквель обладает несомненным антинегативным эффектом и практически не вызывает побочных эффектов в видеэкстрапирамидного синдрома и гиперпролактинемии. Это позволяет использовать его в качестве поддерживающей противорецидивной терапии у больных шизофренией.

www.ronl.ru

Реферат на тему Атипичные нейролептики в психиатрии

: правда и вымысел

В последнее десятилетие психиатры всех стран стали свидетелями появления в практике так называемых новых или атипичных нейролептиков, которые, попредварительным оценкам отдельных авторов, в будущем могут вытеснить классические антипсихотические препараты при лечении больных шизофренией. Всвязи с внедрением в деятельность психиатрических учреждений атипичных нейролептиков возникает ряд вопросов.

Прежде всего, насколько применение этих новых соединений позволяет улучшить показатели эффективности терапии у больных шизофренией, и привносит лионо вообще что-то принципиально новое в судьбу больных шизофренией?

Во-вторых, в какой мере позволительно вообще рассматривать новые соединения, в частности, оланзапин, рисперидон и кветиапин, как атипичные, или,иначе говоря, какие характеристики в структуре их психотропного многокомпонентного действия должны расцениваться как принципиально новые,собственно атипичные?

В-третьих, имеются ли существенные различия между отдельными представителями атипичных нейролептиков, которые позволили бы уже до началатерапии ими выбрать наиболее эффективный препарат для конкретного больного?

Приводимая статья призвана хотя бы частично ответить на эти вопросы, поскольку работа с атипичными нейролептиками находится еще на этапе “началапути” и далека от завершения.

Общеизвестно, что нейролептическая терапия больных шизофренией классическими препаратами /таким как галоперидол, трифлуоперазин, пипотиазин и многимидругими/ на протяжении многих лет рассматривалась в качестве основной, поскольку была легка и относительно доступной и дешевой /1, 2, 5, 12/.Многолетнее применение классических нейролептиков, по мнению некоторых авторов, позволило сократить частоту распространенности форм шизофрении с грубойпрогредиентностью за счет более высокой представленности форм с более доброкачественным течением, что нашло свое выражение и в улучшении показателейсоциально-трудовой адаптации данного контингента больных.

Не вызывает сомнения и тот факт, что многолетнее применение нейролептиков у больных шизофренией способствует сокращению числа очередных обострений иприступов, что, в свою очередь, позволяет избежать дополнительных госпитализаций, которые сопряжены с колоссальными экономическими тратами.

Вместе с тем уже с конца семидесятых годов клиницисты отметили ряд уязвимых сторон в действии классических нейролептиков, что было, в частности, подытоженов работе B. Woggon, которую автор озаглавила: “Трудности при проведении нейролептической терапии”.

К числу основных затруднений, возникающих при лечении больных шизофренией она относила непредсказуемый характер нейролептиков в наступлениитерапевтического эффекта, что фактически заставляло клиницистов использовать метод “проб и ошибок” при их назначении, довольно высокую частоту случаевнейролептической резистентности у больных шизофренией (порядка 20-30% у впервые заболевших лиц) и тяжелый, нередко и необратимый характер некоторых побочныхэффектов, в частности, поздней дискинезии. Последняя, по некоторым литературным данным, встречается у 5 - 45% больных шизофренией, проходящих черезнейролептическую терапию.

Понятно, что отмеченные отрицательные особенности в действии классических нейролептиков не могли не вызвать сдержанного, а порой и отрицательного к нимотношения, что, в свою очередь, заставляло проводить изыскания в области нефармакогенных методов терапии психозов, как было в СССР и России и работы посинтезу нейролептиков, лишенных отмеченных выше недостатков, как было за рубежом.

Своеобразной вехой в истории психофармакотерапии стало внедрение на фармацевтический рынок клозапина (лепонекса), который стал первым атипичнымнейролептиком, поскольку имел совершенно уникальный спектр фармакологической и клинической активности, что отличало его от старых препаратов. К числунесомненных достоинств препарата, отмеченных уже на первых этапах его применения, следовало отнести то, что он не вызывал развития традиционных побочныхневрологических эффектов, что позволяло надеяться на снижение риска возникновения поздней дискинезии.

Спустя несколько лет стало ясно, что этим достоинства клозапина не ограничиваются, т.к. препарат позволял добиться терапевтического улучшения убольных, которые были резистентными к лечению традиционными классическими нейролептиками. Иначе говоря, применение клозапина позволило решить сразу двакруга задач, связанных как с возникновением побочных неврологических эффектов, так и явлениями нейролептической резистентности к традиционнымантипсихотическим препаратам.

Более того, со временем было отмечено, что часть случаев резистентности обусловлена высокой выраженностью негативной симптоматики у больныхшизофренией. При этом устранение первой из них сопровождалось снижением выраженности второй и наоборот. Таким образом, клозапин позволял преодолетьрезистентность как бы за счет воздействия на негативную психотическую симптоматику.

Дальнейшие изыскания в области синтеза атипичных нейролептиков касались изучения их механизма действия и получения на этой основе новых соединений,обладающих приниципиально новыми свойствами по сравнению с традиционными нейролептиками, механизм действия которых сводился к блокаде дофаминовыхрецепторов типа D2.

При этом было установлено, что большинство атипичных нейролептиков по механизму действия подразделяются на две группы. Первая группа препаратов,включающая клозапин, оланзапин и кветиапин, характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми,серотониновыми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами.

Вторая группа препаратов, состоящая из рисперидона, амперозида, сертиндола и зипразидона, оказывает свое действие преимущественно за счет влияниялишь на 2 типа рецепторов - дофаминовые и серотонинергические. При этом способность блокировать серотонинергические рецепторы у этих препаратовпревосходит способность связываться с дофаминовыми рецепторами типа D2.

Полагают, что именно это и объясняет наступление так называемого “антинегативного” эффекта и отсутствие или слабую выраженность побочныхэкстрапирамидных эффектов, поскольку между дофаминергическими и серотонинергическими структурами в определенной мере существуют реципрокныеотношения.

Все названные атипичные нейролептики к настоящему времени прошли исследования как в лабораторно-экспериментальных, так и клинических условиях, вкоторых в целом был подтвержден спектр антипсихотической активности этих соединений.

Не останавливаясь подробно на них, лишь отметим, что в клинических исследованиях было установлено, что большинство атипичных нейролептиков неуступает традиционным в плане устранения продуктивной психотической симптоматики и превосходят последние в плане коррекции дефицитарных (негативных)расстройств. Не вызывает сомнения и тот факт, что большинство атипичных нейролептиков значительно реже вызывают побочные экстрапирамидные эффекты, либоне вызывают их вообще.

Это позволяет сократить прием корректоров для их лечения и сокращает риск развития поздней дискинезии. Имеются также свидетельства того, что долгосрочноеприменение атипичных нейролептиков позволяет улучшить качество жизни больных шизофренией и сократить экономические расходы на содержание и реабилитационныемероприятия с больными, хотя стоимость затрат на приобретение атипичных нейролептиков намного превосходит стоимость терапии традиционными препаратами.В то же время необходимо отметить, что в большинстве исследований по изучению эффективности атипичных нейролептиков применялись, на наш взгляд, довольноскромные критерии эффективности терапии: о наступлении улучшения говорили, если редукции подвергалось не менее 20% симптоматики по шкале PANSS.

При этом доля респондеров для оланзапина и рисперидона в одном из исследований соответственно составила 61,5% и 63%, тогда как доля респондеровна кветиапин в другой работе составляла 44%, когда за критерий эффективности принималось не менее 30% редукции симптоматики по шкале PANSS.

Понятно, что при использовании более жестких критериев эффективности, например не менее 40% редукции симптоматики от долечебного уровня, доля больныхс положительными результатами терапии должна снижаться, что и было продемонстрировано в упомянутом выше исследовании, где она составляла 37% дляоланзапина и 27% для рисперидона. Наконец, при применении критерия в 50% редукции симптоматики представленность респондеров еще больше снижалась исоставляла для оланзапина 22%, тогда как для рисперидона - 12%.

Из сказанного вытекает, что возможности атипичных нейролептиков при лечении больных не должны переоцениваться, поскольку снижение выраженностипсихотической симптоматики даже на 50% не может считаться достаточным в связи с сохранением психотических переживаний. Более того, в большинстве исследованийтакого рода об эффективности судят, основываясь на динамике именно глобальной обобщенной оценки, которая, как известно, включает не только негативную, но ипродуктивную, и так называемую общую психопатологическую симптоматику. Система отношений между указанными разновидностями симптоматики не всегдапредставляется ясной. Априорно можно предположить, что атипичные нейролептики, как, впрочем, и классические, оказывают свое действие преимущественно за счетвлияния на продуктивную симптоматику. Эта точка зрения разделяется большинством исследователей, хотя некоторые из них считают правомерным говорить онепосредственном влиянии атипичных нейролептиков на так называемую первичную негативную симптоматику, которая возникает вне связи с продуктивнымисимптомами, депрессией или экстрапирамидными побочными явлениями.

Далее, здесь следует подчеркнуть, что исследований по эффективности атипичных нейролептиков у больных с преобладающей негативной симптоматикой, ксожалению, выполнено не было. Это не позволяет безоговорочно принять положение о первичном антидефицитарном эффекте этих соединений. Данный вывод был восновном получен в результате сложной математической обработки психопатологических квантифицированных данных у больных шизофренией как спродуктивной, так и негативной симптоматикой при терапии рисперидоном и оланзапином.

Понятно, что он должен трактоваться с осторожностью.

В данном контексте можно сослаться на результаты собственных исследований по изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией, полученные на материале30 больных. При этом, когда был проведен корреляционный анализ исходных показателей шкалы PANSS до начала терапии с выраженностью эффективностикурсовой терапии оланзапином, то оказалось, что между этими параметрами существует статистически значимая отрицательная корреляция (r=-0,43 p

Наконец, следует особо остановиться и на проблеме плацебо-эффекта при проведении подобных исследований, поскольку часто выводы об антипсихотическомэффекте вообще и антинегативном, в частности, получались при сравнении с плацебо. Между тем величина выраженности плацебо-эффекта в некоторых из работ,в частности, при изучении кветиапина была сопоставимой с эффектом активного препарата. Так, в указанной работе доля респондеров к концу 6-й недели терапиипри применении плацебо составила 25%, тогда как при применении кветиапина - 28%. Понятно, что никаких значимых различий между активным препаратом и плацебов подобных случаях быть не может. Это может говорить либо о недостаточно высоком уровне доз препарата, либо о легкой выраженности психотическойсимптоматики, для которой оказалось достаточным эффекта плацебо. Из этого вытекает, что более корректным является сравнение с другими активнымипрепаратами.

Однако при сравнении атипичных нейролептиков с классическими чаще всего приходят к выводам о сопоставимости их общей эффективности, о чем судят на основаниидоли больных, показавших заданную степень редукции суммарной оценки психотической симптоматики.

Это, на наш взгляд, также несколько снижает впечатление о новых соединениях, тем более что при первоначальном отборе больных в исследование стараются невключать лиц с явлениями резистентности к традиционным нейролептикам. Правда, справедливости ради следует отметить, что при прицельном анализе влиянияпрепаратов на негативную симптоматику, как правило, удается обнаружить превосходство атипичных нейролептиков над классическими, но оно затрагиваетслияние лишь на часть негативных признаков. Так, в одном из подобных исследований оланзапин превосходил галоперидол по степени редукции некоторых,но не всех негативных явлений, и различий между препаратами по влиянию на фактор “ангедония” установлено не было. Понятно, что это не позволяет говоритьоб универсальном антидефицитарном эффекте атипичных нейролептиков.

Рассматривая соотношение собственно антипсихотического и побочного экстрапирамидного эффекта при применении атипичных нейролептиков нельзя обойтивниманием вопрос о соотношении уровня доз, легкости возникновения побочных эффектов и собственно антидефицитарном эффекте препаратов. Здесь мы сноваприходим к неизбежному выводу об оптимальном уровне используемых доз препаратов, достаточном для наступления лечебного эффекта, в том числе иантидефицитарного, но недостаточного для появления побочных экстрапирамидных эффектов. В этом контексте можно сослаться на результаты исследования Marder исоавт. по изучению эффективности рисперидона в сопоставлении с галоперидолом. При этом оказалось, что наибольшего влияния на негативную симптоматику можнобыло достичь при суточной дозе препарата в 6 мг, но не в 10 и 16 мг. С другой стороны, как следует из этих данных, нарастание экстрапирамидной симптоматикипри применении рисперидона идет параллельно увеличению суточной дозы препарата. Существенно, что при применении рисперидона в суточной дозе 16 мг частотапобочных экстрапирамидных эффектов была примерно такой же, как и при применении галоперидола в суточной дозе 10 мг. Из этого вытекает простой, но важный вывод,что по мере увеличения суточной дозы рисперидона он все больше приближается по своим характеристикам к классическим нейролептикам, что заставляет использоватьего в жестком режиме доз от 4 до 6 мг в сутки.

Исходя из рассмотренных данных, напрашивается вывод о том, что в определенной мере антидефицитарные свойства атипичных нейролептиков обусловленыотсутствием их способности вызывать побочные экстрапирамидные эффекты, главным образом паркинсонизм, при применении в оптимальном режиме доз. Иными словами,мы снова приходим к выводу о частичной обусловленности негативной симптоматики побочными экстрапирамидными эффектами. Понятно, что данная симптоматика должнарассматриваться как вторичная.

Таковы самые общие вопросы, возникающие при знакомстве с атипичными нейролептиками безотносительно конкретного препарата. В то же время вопрос осходстве или различиях между отдельными представителями этой группы соединений остается открытым. Имеющиеся литературные данные говорят скорее о сходстве, чемразличиях между ними, хотя такая оценка характерна для большинства западных психиатров вообще в отношении всех нейролептиков.

Признавая ряд общих особенностей спектра действия новых атипичных нейролептиков, нельзя не отметить некоторые свойства, которые отличают их другот друга.

Так, рисперидон, на наш взгляд, является препаратом, который в наибольшей степени показан для лечения больных шизофренией с преобладающейсимптоматикой галлюцинаторно-параноидного круга на фоне уже имеющейся негативной симптоматики в виде аутизма, отрешенности, недоступности, социальнойдезадаптации и эмоционального снижения. Как показывают собственные предварительные данные, на препарат в первую очередь хорошо реагируют симптомыI-го ранга по Курту Шнайдеру, которые включают такие признаки, как бредовое восприятие, “голоса”, в том числе императивного характера, бредовые идеивоздействия на сому и бред отнятия мыслей и влияния на чувства, влечения и желания. Влияние рисперидона на симптомы II-го ранга не является стольоднородным и универсальным. При этом препарат показан больным, у которых имеются симптомы галлюцинаторного круга, а также признаки “закупорки” мыслей,т.е. так называемые шперрунги. В меньшей степени препарат влияет на переживания отчуждения, хотя и в этих случаях может наблюдаться положительная динамика.Наконец, на такие признаки II-го ранга, как навязчивости и нарушения настроения (депрессия), препарат практически не влияет. Иначе говоря, можно считать, чторисперидон противопоказан больным с преобладающей симптоматикой обсессий и депрессии, что вполне объяснимо с учетом антисеротонинергической активностисоединения.

Собственно, антинегативное действие рисперидона проявляется в том, что больные уже практически с первой недели его применения становятся более живымии активными, у них возобновляется интерес к окружающим их событиям и людям, исчезает недоступность и на первое место выступают нормы человеческогоповедения, приветливость, откликаемость на события. Вопрос о том, в какой мере эта динамика поведения обусловлена непосредственным влиянием препарата нанегативную симптоматику, а в какой - опосредованным влияниемчерез устранение бреда и галлюцинаций, остается открытым.

Побочные экстрапирамидные явления при лечении рисперидоном возникают лишь при высоком уровне доз - свыше 8-10 мг/сут. В этой связи рекомендуетсяприменять препарат в диапазоне 4-6 мг/сут.

Имеющиеся литературные данные показывают, что рисперидон может с успехом применяться для лечения больных шизофренией с явлениями терапевтическойрезистентности к традиционным нейролептикам. Собственные наблюдения в целом подтверждают эту закономерность. При этом положительного терапевтическогоэффекта от применения рисперидона можно достичь у больных с резистентностью, когда их клиническая картина характеризуется мономорфной психопатологическойсимптоматикой, в частности, застывшими состояниями вербального галлюциноза у так называемых “носителей голосов”, либо поблекшими, но сохраняющимися параноиднымисимптомокомплексами. При лечении подобных состояний уже в течение первых двух недель происходит своеобразное “разрыхление” инертной структуры психотическихсостояний, что проявляется иногда в усилении бредовых и галлюцинаторных феноменов на фоне повышения активности больных, возбуждения при большейдоступности и открытости. Подобное усиление психотических феноменов, однако, в последующем сменяется довольно быстрой их редукцией и исчезновением, чтосопровождается продолжающейся нормализацией поведения больных.

Профиль психотропного эффекта оланзапина имеет некоторые отличия от рисперидона. Для оланзапина в первую очередь характерно наступлениеактивирующего эффекта, что может проявляться в усилении психомоторного возбуждения, впрочем, не достигающего чрезмерного уровня.

При этом на первый план выступает доступность больных в плане своих психотических переживаний и лишь в последующем снижается выраженность бредовыхи галлюцинаторных феноменов.

К особенностям действия оланзапина следует отнести своеобразную гамму трофотропных эффектов, что проявляется в усилении аппетита, улучшении общегофизического тонуса, нормализации цвета кожных покровов и повышении массы тела. При этом, как следует из данных собственного исследования, имеетсяположительная корреляция между увеличением массы тела по крайней мере до 3 кг и наступлением терапевтического эффекта через 2, 4 и 6 недель терапии. Дальнейшийприрост массы тела, однако, уже значения для наступления терапевтического эффекта не имеет, но может продолжаться. Подобные трофотропные эффектыоланзапина обычно рассматриваются в качестве выраженных побочных эффектов. Тем не менее, как показывает собственный опыт, наибольшего прироста массы теласледует ожидать у больных с изначально низким весом. Из этого следует, что препарат можно использовать для лечения больных с истощением при широкой группесиндромов “нервной анорексии”, хотя это требует проведения специального исследования.

Оланзапин может применяться в довольно узком диапазоне доз - от 5 до 20 мг/сут. Существенно, что этого уровня доз достаточно для лечения больных стерапевтической резистентностью. В случаях выраженной депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики назначать оланзапин не следует, посколькусуществует риск усиления названной симптоматики.

Побочных экстрапирамидных эффектов в режиме названных доз препарата установлено не было, хотя у части больных возникали явления легкой акатизии.

Кветиапин является самым молодым препаратом из атипичных нейролептиков. К достоинствам его следует отнести то, что он может применятьсяв довольно широком диапазоне доз - от 100 до 900 мг/сут., хотя эффективность кветиапина была установлена только для довольного высокого уровня, превышающего300 мг/сут. К преимуществам препарата относится и то, что он не вызывает ни побочных экстрапирамидных эффектов, ни гиперпролактинемии. Последнее отличаетего не только от традиционных, но и других атипичных нейролептиков. С учетом того, что гиперпролактинемия патогенетически связана не только с гинекомастиейи галакторреей, но и остеопорозом и водной интоксикацией у больных шизофренией, значение кветиапина как нейролептика переоценить трудно.

Собственно, профиль психотропной активности кветиапина включает довольно равномерное воздействие на весь психоз в целом. Антипсихотический эффектстановится очевидным на 3-4-й неделе и характеризуется как устранением продуктивной психотической симптоматики, так и уменьшением выраженности явленийнегативного круга.

В приведенной работе были рассмотрены лишь некоторые самые общие вопросы терапии больных шизофренией с помощью атипичных нейролептиков. При этомстановится ясно, что все рассмотренные препараты, несмотря на то, что относятся к категории атипичных, имеют больше сходства с классическими нейролептиками.Отличия, которые имеют на самом деле место, затрагивают способность вызывать побочные эффекты и влиять на негативную симптоматику, хотя по последнемупараметру новые препараты лишь количественно, а не качественно отличаются от классических. Тем не менее к несомненным преимуществам новых препаратов следуетотнести то, что они могут с успехом применяться для лечения форм с терапевтической резистентностью к классическим препаратам.

Наконец, нельзя не затронуть и фармакоэкономического аспекта проблемы, поскольку полагают, что широкое внедрение атипичных препаратов будетспособствовать экономии средств, отпускаемых на социореабилитационные мероприятия больным шизофренией.

Понятно, что внедрение атипичных нейролептиков расширяет возможности терапевтического выбора при лечении больных шизофренией при снижении рискавозникновения побочных эффектов, в том числе и необратимого характера.

Авторский коллектив km.ru, http://www.megabook.ruПсихологическое значение формы стола

Форма стола имеет не только протокольное значение, но и психологическое, так как во многом может влиять на итоги вашихпереговоровс посетителем или партнером.

Часто в рабочих кабинетах столы ставятся буквой Т. Чем выше положение занимает руководитель, тем больше эта буква. Посетителючасто предлагают сесть за такой стол, во главе которого находится хозяин данного кабинета. В этом случае сразу проявляются отношения доминирования.Сказанное не означает, что не следует иметь у себя подобные столы, просто надо хорошо себе представлять, что означает такая рассадка. Когда доминирование надоподчеркнуть, тогда она вполне оправдана. Бывают ситуации, в которых хозяин кабинета выступает на равных со своим собеседником. В этом случае, еслипозволяет площадь кабинета, можно отдельно поставить стол для проведения деловых бесед. Такой стол может также использоваться и для совещаний сподчиненными, когда руководитель не желает навязывать своего мнения, быть какое-то время с ними «на равных».

Квадратный стол может создать атмосферу соревновательности или вызвать оборонительные реакции. Он может использоваться для проведениякоротких деловых обсуждений. Люди, расположенные по правую сторону от вас, скорее всего, будут более расположены к сотрудничеству с вами, чем те, которыесидят слева. А сидящие напротив вас — настроены наиболее оппозиционно.

Прямоугольный стол чаще всего используется при проведении переговоров. Чем шире стол, тем больше не только физическая, но ипсихологическая дистанция между участниками переговоров. А это значит, что тем легче сказать «нет» противоположной стороне. Слишком узкий стол создаетдискомфорт у участников переговоров — кажется, что партнер «заглядывает» вам в записи.

Круглый стол создает более свободную атмосферу. Он хорош при совместной работе над проектом. Не случайно существует выражение«беседа за круглым столом». Круглый стол снимает статусные различия между участниками переговоров или беседы. В результате этого руководитель иподчиненные психологически в значительной степени оказываются на одном уровне. Он подразумевает равноправие участников, а также часто неформальную беседу,свободный обмен мнениями и взглядами. При рассадке за круглым столом важно предусмотреть, чтобы его пространство в равной мере было распределено междуучастниками. Беседа за журнальным столиком будет носить еще более неформальный, неофициальный характер. Если при этом хозяин кабинета предлагает гостю чашкучая или кофе, то тем самым он настраивает его на дружеский тон. В такой беседе деловые отношения могут быть затронуты в самом общем виде. Но даже, если вкабинете есть только один Т-образный стол, а принимающий гостя не желает демонстрировать доминирование над своим собеседником, то он может выйти и сестьнапротив, или при менее официальном разговоре — наискось.

bukvasha.ru

Смотрите также

• 
  Реферат кератиты
• 
  Лувр реферат
• 
  Реферат холокост
• 
  Хамелеон реферат
• 
  Реферат хамелеон
• 
  Реферат астигматизм
• 
  Реферат гайморит
• 
  Тыква реферат
• 
  Реферат тыква
• 
  Реферат ирниту
• 
  Реферат барометр